- 1 -判決言渡平成２１年１２月３日平成２１年（行ケ）第１００９３号審決取消請求事件口頭弁論終結日平成２１年１１月２４日判決原告イミュネックス・コーポレーション訴訟代理人弁護士城山康文同岩瀬吉和同山本健策訴訟代理人弁理士山本秀策同森下夏樹同谷剛志馰同長谷部真久被告特許庁長官指定代理人穴吹智子同塚中哲雄同中田とし子同酒井福造主文 特許庁が不服２００７－３４６７８号事件について平成２０年１１月２５日にした審決を取り消す。 訴訟費用は被告の負担とする。 事実及び理由 第１請求主文同旨第２事案の概要 本件は，原告が，後記特許権について原告が存続期間の延長登録出願をした- 2 -ところ，拒絶査定を受けたので，これに対する不服の審判請求をしたが，特許庁が請求不成立の審決をしたことから，その取消しを求めた事案である。 争点は，上記特許権に係る特許発明の実施に後記行政処分（本件処分）が必要であったか（特許法６７条の３第１項１号），である。 第３当事者の主張 請求の原因(1)特許庁における手続の経緯ア原告は，「腫瘍壊死因子－αおよび－βレセプター」とする発明について，１９８９年（平成元年）９月５日米国・１９８９年（平成元年）９月１１日米国・１９８９年（平成元年）１０月１３日米国・１９９０年（平成２年）５月１０日米国の優先権を主張して，平成２年９月５日に特許出願（特願平２－２３５５０２号）し，平成９年１１月２１日に特許第２７２１７４５号として設定登録を受けた（請求項の数１５，甲６。以下「本件特許権」という。）。 イその後，原告は，平成１７年４月１８日に本件特許権について， ０２号）し，平成９年１１月２１日に特許第２７２１７４５号として設定登録を受けた（請求項の数１５，甲６。以下「本件特許権」という。）。 イその後，原告は，平成１７年４月１８日に本件特許権について，下記のとおり，その特許発明の実施に後記内容の本件処分を受けることが必要であったとして「５年０月０日」につき存続期間の延長登録の出願（特許権存続期間延長登録願２００５－７０００４０号，甲７）をし，平成１９年１月１１日付けでその補正（甲８）をしたが，拒絶査定を受けたので，平成１９年１２月２５日付けで不服の審判請求をした。 記・政令で定める処分を受けるに至った経緯①治験の開始日（治験計画届出日）平成１１年１２月１７日②承認日平成１７年１月１９日・特許発明の実施をすることができなかった期間特許権の設定登録の日が平成９年１１月２１日であり，治験の開始日が- 3 -平成１１年１２月１７日であるから，特許発明の実施をすることができなかった期間は，治験の開始日から承認日の前日までの５年０１月０１日である。 ウ特許庁は，上記審判請求を不服２００７－３４６７８号事件として審理した上，平成２０年１１月２５日，「本件審判の請求は，成り立たない。」との審決（出訴期間として９０日附加）をし，その謄本は平成２０年１２月５日原告に送達された。 (2)発明の内容本件特許の請求項の数は上記のとおり１５であるが，本件処分に関連する請求項１～６の内容は，次のとおりである（以下，請求項６記載発明を「本件発明」という。）。 ・【請求項１】（ａ）以下のアミノ酸配列：LeuProAlaGlnValAlaPheThr ProTyrAlaProGluProGlySerThrCysArgLeuArgGluTyr TyrAsp ProAlaGlnValAlaPheThr ProTyrAlaProGluProGlySerThrCysArgLeuArgGluTyr TyrAspGlnThrAlaGlnMetCysCysSerLysCysSerProGly GlnHisAlaLysValPheCysThrLysThrSerAspThrValCys AspSerCysGluAspSerThrTyrThrGlnLeuTrpAsnTrpVal ProGluCysLeuSerCysGlySerArgCysSerSerAspGlnVal GluThrGlnAlaCysThrArgGluGlnAsnArgIleCysThrCys ArgProGlyTrpTyrCysAlaLeuSerLysGlnGluGlyCysArg LeuCysAlaProLeuArgLysCysArgProGlyPheGlyValAla ArgProGlyThrGluThrSerAspValValCysLysProCysAla ProGlyThrPheSerAsnThrThrSerSerThrAspIleCysArg ProHisGlnIleCysを有するＴＮＦ受容体（ＴＮＦ－Ｒ）ポリペプチド；（ｂ）以下のアミノ酸配列：- 4 -ValProAlaGlnValValLeuThrProTyrLysProGluProGly TyrGlu ）ポリペプチド；（ｂ）以下のアミノ酸配列：- 4 -ValProAlaGlnValValLeuThrProTyrLysProGluProGly TyrGluCysGlnIleSerGlnGluTyrTyrAspArgLysAlaGln MetCysCysAlaLysCysProProGlyGlnTyrValLysHisPhe CysAsnLysThrSerAspThrValCysAlaAspCysGluAlaSer MetTyrThrGlnValTrpAsnGlnPheArgThrCysLeuSerCys SerSerSerCysThrThrAspGlnValGluIleArgAlaCysThr LysGlnGlnAsnArgValCysAlaCysGluAlaGlyArgTyrCys AlaLeuLysThrHisSerGlySerCysArgGlnCysMetArgLeu SerLysCysGlyProGlyPheGlyValAlaSerSerArgAlaPro AsnGlyAsnValLeuCysLysAlaCysAlaProGlyThrPheSer AspThrThrSerSerThrAspValCysArgProHisArgIleCys SerIleLeuAlaIleProGlyAsnAlaSerThrAspAlaValCys AlaProG rgProHisArgIleCys SerIleLeuAlaIleProGlyAsnAlaSerThrAspAlaValCys AlaProGluSerProThrLeuSerAlaIleProArgThrLeuTyr ValSerGlnProGluProThrArgSerGlnProLeuAspGlnGlu ProGlyProSerGlnThrProSerIleLeuThrSerLeuGlySer ThrProIleIleGluGlnSerThrを有するＴＮＦ－Ｒポリペプチド；および（ｃ）（ａ）または（ｂ）のアミノ酸配列から１つまたはそれ以上のアミノ酸残基が削除，追加もしくは置換によって変化したアミノ酸配列を有するＴＮＦ－Ｒポリペプチドからなるグループから選択されるＴＮＦ－Ｒポリペプチドをコードする単離されたＤＮＡ分子。 ・【請求項２】（ａ）以下のアミノ酸配列：LeuProAlaGlnValAlaPheThr ProTyrAlaProGluProGlySerThrCysArgLeuArgGluTyr TyrAspGlnThrAlaGlnMetCysCysSerLysCysSerProGly - 5 -GlnHisAlaLysValPheCysThrLysThrSerAspThrValCys AspSerCysGluAspSerThrTyrThrGlnLeuTrpAsnTrpVal ProGluCysLeuSerCysGl ValCys AspSerCysGluAspSerThrTyrThrGlnLeuTrpAsnTrpVal ProGluCysLeuSerCysGlySerArgCysSerSerAspGlnVal GluThrGlnAlaCysThrArgGluGlnAsnArgIleCysThrCys ArgProGlyTrpTyrCysAlaLeuSerLysGlnGluGlyCysArg LeuCysAlaProLeuArgLysCysArgProGlyPheGlyValAla ArgProGlyThrGluThrSerAspValValCysLysProCysAla ProGlyThrPheSerAsnThrThrSerSerThrAspIleCysArg ProHisGlnIleCysAsnValValAlaIleProGlyAsnAlaSer MetAspAlaValCysThrSerThrSerProThrArgSerMetAla ProGlyAlaValHisLeuProGlnProValSerThrArgSerGln HisThrGlnProThrProGluProSerThrAlaProSerThrSer PheLeuLeuProMetGlyProSerProProAlaGluGlySerThr GlyAspのアミノ酸１－Xaa（ここで，X ThrSer PheLeuLeuProMetGlyProSerProProAlaGluGlySerThr GlyAspのアミノ酸１－Xaa（ここで，Xaaは163から235のいずれかのアミノ酸残基である），および，以下のアミノ酸配列：ValProAlaGlnValValLeuThrProTyrLysProGluProGly TyrGluCysGlnIleSerGlnGluTyrTyrAspArgLysAlaGln MetCysCysAlaLysCysProProGlyGlnTyrValLysHisPhe CysAsnLysThrSerAspThrValCysAlaAspCysGluAlaSer MetTyrThrGlnValTrpAsnGlnPheArgThrCysLeuSerCys SerSerSerCysThrThrAspGlnValGluIleArgAlaCysThr LysGlnGlnAsnArgValCysAlaCysGluAlaGlyArgTyrCys AlaLeuLysThrHisSerGlySerCysArgGlnCysMetArgLeu SerLysCysGlyProGlyPheGlyValAlaSerSerArgAlaPro AsnGlyAsnValLeuCysLysAlaCysAlaProGlyThrPheSer - 6 -AspThrThrSer gAlaPro AsnGlyAsnValLeuCysLysAlaCysAlaProGlyThrPheSer - 6 -AspThrThrSerSerThrAspValCysArgProHisArgIleCys SerIleLeuAlaIleProGlyAsnAlaSerThrAspAlaValCys AlaProGluSerProThrLeuSerAlaIleProArgThrLeuTyr ValSerGlnProGluProThrArgSerGlnProLeuAspGlnGlu ProGlyProSerGlnThrProSerIleLeuThrSerLeuGlySer ThrProIleIleGluGlnSerThrからなるグループから選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ分子；並びに（ｂ）中程度のストリンジェント条件下（50℃，2XSSC）で（ａ）のＤＮＡ分子にハイブリダイズでき，かつＴＮＦに結合可能なポリペプチドをコードするＤＮＡ分子からなるグループから選択される単離されたＤＮＡ分子。 ・【請求項３】ＴＮＦ－Ｒポリペプチドが以下のアミノ酸配列：LeuProAlaGlnValAlaPheThr ProTyrAlaProGluProGlySerThrCysArgLeuArgGluTyr TyrAspGlnThrAlaGlnMetCysCysSerLysCysSerProGly GlnHisAlaLysVa LeuArgGluTyr TyrAspGlnThrAlaGlnMetCysCysSerLysCysSerProGly GlnHisAlaLysValPheCysThrLysThrSerAspThrValCys AspSerCysGluAspSerThrTyrThrGlnLeuTrpAsnTrpVal ProGluCysLeuSerCysGlySerArgCysSerSerAspGlnVal GluThrGlnAlaCysThrArgGluGlnAsnArgIleCysThrCys ArgProGlyTrpTyrCysAlaLeuSerLysGlnGluGlyCysArg LeuCysAlaProLeuArgLysCysArgProGlyPheGlyValAla ArgProGlyThrGluThrSerAspValValCysLysProCysAla ProGlyThrPheSerAsnThrThrSerSerThrAspIleCysArg ProHisGlnIleCysを有する，請求項１に記載のＴＮＦ－Ｒポリペプチドをコードする単離さ- 7 -れたＤＮＡ分子。 ・【請求項４】ＴＮＦ－Ｒポリペプチドが以下のアミノ酸配列：ValProAlaGlnValValLeuThrProTyrLysProGluProGly TyrGluCysGlnIleSerGlnGluTyrTyrAspArg GlnValValLeuThrProTyrLysProGluProGly TyrGluCysGlnIleSerGlnGluTyrTyrAspArgLysAlaGln MetCysCysAlaLysCysProProGlyGlnTyrValLysHisPhe CysAsnLysThrSerAspThrValCysAlaAspCysGluAlaSer MetTyrThrGlnValTrpAsnGlnPheArgThrCysLeuSerCys SerSerSerCysThrThrAspGlnValGluIleArgAlaCysThr LysGlnGlnAsnArgValCysAlaCysGluAlaGlyArgTyrCys AlaLeuLysThrHisSerGlySerCysArgGlnCysMetArgLeu SerLysCysGlyProGlyPheGlyValAlaSerSerArgAlaPro AsnGlyAsnValLeuCysLysAlaCysAlaProGlyThrPheSer AspThrThrSerSerThrAspValCysArgProHisArgIleCys SerIleLeuAlaIleProGlyAsnAlaSerThrAspAlaValCys AlaProGluSerProThrLeuSerAlaIleProArgT laIleProGlyAsnAlaSerThrAspAlaValCys AlaProGluSerProThrLeuSerAlaIleProArgThrLeuTyr ValSerGlnProGluProThrArgSerGlnProLeuAspGlnGlu ProGlyProSerGlnThrProSerIleLeuThrSerLeuGlySer ThrProIleIleGluGlnSerThrを有する，請求項１に記載のＴＮＦ－Ｒポリペプチドをコードする単離されたＤＮＡ分子。 ・【請求項５】請求項１－４のいずれか１項に記載のＤＮＡ分子を含む組換え発現ベクター。 ・【請求項６】請求項５に記載のベクターを含む適当な宿主細胞を発現促進条件下で培養することを含む，生物学的に活性なＴＮＦ－Ｒタンパク質の生産方法。 (3)延長登録出願の理由となる処分の内容- 8 -薬事法第１４条１項に規定する医薬品に係る同法２３条において準用する同法１４条１項に基づく下記承認処分（以下「本件処分」という。甲２９）記ア承認番号２１７００ＡＭＹ００００５０００イ処分の対象となった物エタネルセプトウ処分対象となった物について特定された用途関節リウマチ（既存治療で効果不十分な場合に限る）エ処分を受けた日平成１７年１月１９日(4)審決の内容審決の内容は，別添審決写しのとおりである。その理由の要点は，延長が認められるためには，政令で定める処分の範囲（物と用途）と延長登録出願の対象である特許発明の範囲（物と用途）とが重複していることが必要であるとした上，「エタネルセプト」は，本件特許の請求項１～４のＤＮＡ分子が めには，政令で定める処分の範囲（物と用途）と延長登録出願の対象である特許発明の範囲（物と用途）とが重複していることが必要であるとした上，「エタネルセプト」は，本件特許の請求項１～４のＤＮＡ分子がコードするポリペプチドに含まれないから，本件発明（請求項６）は「エタネルセプト」の製造方法であるとはいえず，本件発明の実施に本件処分が必要であったとは認められない（特許法６７条の３第１項１号），というものである。 (5)審決の取消事由しかしながら，「…本件特許の請求項６に係る発明がエタネルセプトの製造方法ということはできない。」（１２頁１９行～２０行）とした審決の判断は，次のとおり誤りである。 ア本件特許明細書（甲６）には「…欠失変異体の特定指示がない場合には，用語ＴＮＦ－ＲはＴＮＦ－Ｒの生物学的活性を有する変異体および類- 9 -縁体を含めて，あらゆる形態のＴＮＦ－Ｒを意味する。」（１３欄３８行～４０行）と記載されており，ＴＮＦ－Ｒタンパク質にはその類縁体も含まれ得る。すなわち，本件特許の請求項６に記載される「ＴＮＦ－Ｒタンパク質」には，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するタンパク質に加え，それ以外のポリペプチド等の化学成分が含まれていてもよいことになる。この点は審決も認めており（８頁２行～６行），当事者間に争いはない。 問題は，「ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチド以外のポリペプチド等の化学成分」に，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドが含まれるか否かである。 そこで，以下，「ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチド以外のポリペプチド等の化学成分」の意義について検討し（下記イ及びウ），ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドがこれに含まれること（下記エ），エタネルセプトは，本件特許の請求項６の「生物学的に活性なＴＮＦ－Ｒ 分」の意義について検討し（下記イ及びウ），ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドがこれに含まれること（下記エ），エタネルセプトは，本件特許の請求項６の「生物学的に活性なＴＮＦ－Ｒタンパク質」に該当すること（下記オ）を述べる。 イ「ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチド以外のポリペプチド等の化学成分」にいう「化学成分」とは，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドの生物学的活性を保持することができる化学成分を意味する。 (ア)本件特許の請求項６の「ＴＮＦ－Ｒタンパク質」は「生物学的に活性」でなければならない。この「生物学的に活性」の意義について，本件特許明細書（甲６）には，以下のように記載されており，「生物学的に活性」とＴＮＦ－Ｒ活性とは同義である。 「ＴＮＦレセプターの特性として明細書全体を通して用いられる"生物学的に活性"とは，特定の分子が検出可能な量のＴＮＦを結合でき，ＴＮＦ刺激を例えばハイブリッドレセプター構築物の一成分として細胞に伝達でき，または天然（つまり非組換え体）源からのＴＮＦ－Ｒに対して誘導された抗ＴＮＦ－Ｒ抗体と交差反応できるように，ここに開示- 10 -した本発明の具体例と十分なアミノ酸配列類似性を共有することを意味する。」（１５欄８行～１５行）(イ)してみると，請求項６の「生物学的に活性なＴＮＦ－Ｒタンパク質」とは，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチド及びこのポリペプチドに付加される「化学成分」からなるのであるから，「化学成分」とは，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加されても，そのＴＮＦ－Ｒ活性を阻害しない機能を有する化学成分を意味すると解される。 ウ「ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチド以外のポリペプチド等の化学成分」にいう「化学成分」は「低分子量」のものに限られない。 (ア)ＴＮＦ－Ｒ活性 しない機能を有する化学成分を意味すると解される。 ウ「ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチド以外のポリペプチド等の化学成分」にいう「化学成分」は「低分子量」のものに限られない。 (ア)ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる化学成分の意義に関し，審決は，「…本発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体として記載されているものは，いずれも，ＴＮＦ－ＲタンパクまたはＴＮＦ－Ｒ活性を有するその断片ペプチドを所望の構造形態（酸性，塩基性塩あるいは中性の形）としたり，ＴＮＦ－Ｒポリペプチド自体の精製，同定やアッセイを容易にするために標識となるＴＮＦ－Ｒポリペプチドに比して相対的に低分子量の化学成分（グリコシル基，脂質，ホスフェート，アセチル基，ポリ－His，ペプチドAsp－Tyr－Lys－Asp－Asp－Asp－Asp－Lys等）を付加する，あるいはＴＮＦ－Ｒポリペプチドをイムノアッセイ用の試薬やアフィニティ精製用の結合剤として使用するために，ＴＮＦ－Ｒポリペプチドに支持体との架橋のための低分子量の化学成分（Ｍ－マレイミドベンゾイルスクシンイミドエステル等）を付加するものである。」（１１頁２５行～３５行）と述べて，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる化学成分は「低分子量」のものに限定されると認定した。 しかし，以下に述べるとおり，この審決の認定は誤りである。 (イ)本件特許請求の範囲の記載には「化学成分」の意義を分子量により- 11 -限定する記載はない。 本件特許請求の範囲請求項１～６の記載は，前記第３，１(2)のとおりであり，その記載からは，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる「化学成分」の意義を分子量により限定解釈することはできない。 (ウ)本件特許明細書の「発明の詳細な説明」にも「化学成分 り，その記載からは，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる「化学成分」の意義を分子量により限定解釈することはできない。 (ウ)本件特許明細書の「発明の詳細な説明」にも「化学成分」の意義を分子量により限定する記載はない。 ａ本件特許明細書（甲６）には，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる「化学成分」を分子量により限定する記載はない。 ｂこの点に関し，上記(ア)のとおり，審決は，本件特許明細書に記載された具体的な化学成分（グリコシル基，脂質，ホスフェート，アセチル基，ポリ－His，ペプチドAsp－Tyr－Lys－Asp－Asp－Asp－Asp－Lys等，及びＭ－マレイミドベンゾイルスクシンイミドエステル等）は，いずれも低分子量の化学成分であるとして，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる「化学成分」として許容されるのは「低分子量」の化学成分のみであると認定している。 ｃしかし，審決が指摘する箇所（審決９頁１８行～１０頁２１行）は，以下のとおり，いずれも例示に過ぎない（例示であることを示す部分に下線を付した）。 ・「（イー１）本発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体には，生物学的活性を保持するいろいろな構造形態の一次蛋白が含まれる。イオン化可能なアミノ基およびカルボキシル基が存在するために，例えば，ＴＮＦ－Ｒ蛋白は酸性または塩基性塩の形をとることができ，また中性の形であってもよい。さらに，個々のアミノ酸残基は酸化または還元によ- 12 -って修飾されてもよい。 一次アミノ酸構造は，他の化学成分（例えば，グリコシル基，脂質，ホスフェート，アセチル基）との共有結合複合体または集合複合体を形成するか，あるいはアミノ酸配列変異体を形成することにより修飾される。共有結合誘導体は特定の官能 学成分（例えば，グリコシル基，脂質，ホスフェート，アセチル基）との共有結合複合体または集合複合体を形成するか，あるいはアミノ酸配列変異体を形成することにより修飾される。共有結合誘導体は特定の官能基をＴＮＦ－Ｒアミノ酸側鎖に，あるいはＮまたはＣ末端に結合させることによって作られる。」・「（イ－２）本発明の範囲内の他のＴＮＦ－Ｒ誘導体には，Ｎ末端またはＣ末端融合体として組換え体の培養により合成されるような，ＴＮＦ－Ｒまたはその断片と他の蛋白またはポリペプチドとの共有結合もしくは集合複合体が含まれる。例えば，結合されるペプチドは翻訳と同時にまたは翻訳後に蛋白をその合成部位から細胞膜または細胞壁の内側もしくは外側の機能部位へ移動させる蛋白のＮ末端領域にあるシグナル（またはリーダー）ポリペプチド配列（例．酵母α－因子リーダー）でありうる。 ＴＮＦ－Ｒ蛋白融合体はＴＮＦ－Ｒの精製または同定を容易にするために付加されたペプチド（例．ポリ－His）を含むことができる。また，ＴＮＦレセプターのアミノ酸配列はペプチドAsp－Tyr－Lys－Asp－Asp－Asp－Asp－Lys（DYKDDDDK）に結合させてもよい（Hoppetal., Bio/Technology 6:1204,1988）。後者の配列は高度に抗原性があり，特異的モノクローナル抗体が可逆的に結合するエピトープを提供して，発現された組換え蛋白の迅速なアッセイおよび容易な精製を可能にする。この配列またはAsp－Lys対のすぐ後の残基でウシ粘膜エンテロキナーゼにより特異的に切断される。このペプチドでキャップされた融合蛋白は，E.Coliによる細胞内分解に- 13 -抵抗するだろう。」・「（イ－３）また，ＴＮＦ－Ｒ誘導体は免疫原，レセプターに基づくイムノアッセイ用の試薬， のペプチドでキャップされた融合蛋白は，E.Coliによる細胞内分解に- 13 -抵抗するだろう。」・「（イ－３）また，ＴＮＦ－Ｒ誘導体は免疫原，レセプターに基づくイムノアッセイ用の試薬，またはＴＮＦや他の結合リガンドのアフィニティー精製用の結合剤として使用される。ＴＮＦ－Ｒ誘導体はシステインおよびリシン残基にＭ－マレイミドベンゾイルスクシンイミドエステルおよびＮ－ヒドロキシスクシンイミドのような作用物質を架橋することによっても得られる。また，ＴＮＦ－Ｒ蛋白は反応性側基を介して臭化シアン活性化，ビスオキシラン活性化，カルボニルジイミダゾール活性化またはトシル活性化アガロース構造物のような種々の不溶性支持体へ共有結合で結合させることができ，あるいはポリオレフィン表面（グルタルアルデヒド架橋を含むまたは含まない）へ吸着させることもできる。ひとたび支持体に結合されると，ＴＮＦ－Ｒは抗ＴＮＦ－Ｒ抗体またはＴＮＦを（アッセイや精製の目的で）選択的に結合させるべく用いられる。」ｄしたがって，審決は，本件特許明細書に例示として記載されているに過ぎない具体的な化学成分をもって，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる「化学成分」の意義を限定して解釈しているに過ぎず，このような解釈は誤りである。 (エ)本件特許明細書（甲６）には，「化学成分」としてエタネルセプトよりも大きな化学成分を付加できることが明記されている。 ａ本件特許明細書には，「本発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体には，生物学的活性を保持するいろいろな構造形態の一次蛋白が含まれる。」（１７欄３２行～３３行）と明記されており，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる「化学成分」は，分子量により限定されるものではないとするのが明細書の素直な解釈であ 含まれる。」（１７欄３２行～３３行）と明記されており，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる「化学成分」は，分子量により限定されるものではないとするのが明細書の素直な解釈であ- 14 -る。 ｂ加えて，本件特許明細書には，以下のような記載もある。 「また，ＴＮＦ－Ｒ誘導体は免疫原，レセプターに基づくイムノアッセイ用の試薬，またはＴＮＦや他の結合リガンドのアフィニティー精製用の結合剤として使用される。ＴＮＦ－Ｒ誘導体はシステインおよびリシン残基にＭ－マレイミドベンゾイルスクシンイミドエステルおよびＮ－ヒドロキシスクシンイミドのような作用物質を架橋することによっても得られる。また，ＴＮＦ－Ｒ蛋白は反応性側基を介して臭化シアン活性化，ビスオキシラン活性化，カルボニルジイミダゾール活性化またはトシル活性化アガロース構造物のような種々の不溶性支持体へ共有結合で結合させることができ，あるいはポリオレフィン表面（グルタルアルデヒド架橋を含むまたは含まない）へ吸着させることもできる。」（１８欄１７行～２９行）ｃ上記ｂの記載は，本件特許明細書における「蛋白および類縁体」（本件特許明細書の１７欄１５行～２１欄４０行），すなわち本件特許発明の範囲に含まれるＴＮＦ－Ｒ誘導体について説明された箇所における記載であることから，ここであげられたＴＮＦ－Ｒ誘導体も本件特許発明の範囲内に含まれると解される。 しかるところ，ポリオレフィンは分子量が数万程度のものから約１００万のものも汎用されている（特公平１－１８１００号公報［甲１８］５欄１１行～１７行）から，本件特許明細書の上記記載は，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる「化学成分」には，エタネルセプトよりも大きな化学成分が含まれることを示している。 ｄまた，本件特 ７行）から，本件特許明細書の上記記載は，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる「化学成分」には，エタネルセプトよりも大きな化学成分が含まれることを示している。 ｄまた，本件特許明細書には，以下のような記載もある。 「ＴＮＦ－Ｒの１価形態および多価形態は両方とも本発明の組成物- 15 -および方法において有用である。多価形態はＴＮＦリガンドの結合部位を複数もっている。例えば，２価の可溶性ＴＮＦ－Ｒはリンカー領域によって隔てられた第２Ａ図のアミノ酸１－２３５の直列反復から成っている。また，別の多価形態は，例えば，ＴＮＦ－Ｒを臨床的に許容しうる担体分子（フィコール，ポリエチレングリコールまたはデキストランより成る群から選ばれるポリマー）に通常のカップリング技術を使って化学的にカップリングすることにより構築できる。別法として，ＴＮＦ－Ｒはビオチンに化学的にカップリングすることができ，その後ビオチン－ＴＮＦ－Ｒ複合体をアビジンに結合させて，４価のアビジン－ビオチン－ＴＮＦ－Ｒ分子を得ることができる。ＴＮＦ－Ｒはさらにジニトロフェノール（ＤＮＰ）またはトリニトロフェノール（ＴＮＰ）に共有結合でカップリングさせ，生成した複合体を抗ＤＮＰまたは抗ＴＮＦ－ＩｇＭで沈澱させて，１０価のＴＮＦ－Ｒ結合部位をもつデカマー複合体を形成することができる。」（２１欄１０行～２７行）ｅ上記ｄの記載も，本件特許明細書における「蛋白および類縁体」（本件特許明細書の１７欄１５行～２１欄４０行），すなわち本件特許発明の範囲に含まれるＴＮＦ－Ｒ誘導体について説明された箇所における記載であることから，ＴＮＦ－Ｒの多価形態も本件特許発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体と解される。 したがって，多価形態を構築するために用いられる臨床的に許容しうる担体分子も いて説明された箇所における記載であることから，ＴＮＦ－Ｒの多価形態も本件特許発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体と解される。 したがって，多価形態を構築するために用いられる臨床的に許容しうる担体分子も，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加される「化学成分」に含まれると解されるが，本件特許明細書では，上記のとおり，このような「化学成分」として，フィコール，ポリエチレングリコール，デキストラン及びアビジンが挙げられている。 フィコールは分子量が約４０万（特公平１－１７１１１号公報［甲- 16 -１６］１欄２２行～２３行），ポリエチレングリコールの分子量は２万から２００万以上（特公昭６１－２１１５１号公報［甲１７］３欄４０行～４欄４行），デキストランは分子量が数十万（特公平１－１７１１１号公報［甲１６］８欄１１行～１３行），アビジンは分子量が約６．８万（「岩波生物学辞典第３版」１９８４年［昭和５９年］４月２０日株式会社岩波書店発行［甲１３］１８頁）である。これに対し，エタネルセプトは単量体が４６７アミノ酸である二量体（分子量：約１５万）からなり，その単量体の分子量は約７．５万であるから，本件特許明細書の上記記載は，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる「化学成分」には，エタネルセプトよりも大きな化学成分が含まれることを具体的に示している。 また，「ＴＮＦ－Ｒの多価形態」とは，ＴＮＦ－Ｒポリペプチドが二つ以上結合したものであるから，この記載も「化学成分」にはＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドよりも大きな分子が含まれることを示すものである。 ｆさらに，本件特許明細書には，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加される「化学成分」たるポリペプチドについても，以下のような記載がある。 ・「…本発明の範囲内の他のＴＮＦ－Ｒ誘 のである。 ｆさらに，本件特許明細書には，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加される「化学成分」たるポリペプチドについても，以下のような記載がある。 ・「…本発明の範囲内の他のＴＮＦ－Ｒ誘導体には，Ｎ末端またはＣ末端融合体として組換え体の培養により合成されるような，ＴＮＦ－Ｒまたはその断片と他の蛋白またはポリペプチドとの共有結合もしくは集合複合体が含まれる。」（１７欄４５行～４９行）・「…免疫グロブリン分子重鎖および軽鎖のいずれか一方または両方の可変部ドメインの代わりにＴＮＦ－Ｒ配列を有しかつ未修飾不変部ドメインを有する組換えキメラ抗体分子を作ることができる。 例えば，キメラＴＮＦ－Ｒ／ＩｇＧ１は，２つのキメラ遺伝子－－- 17 -ＴＮＦ－Ｒ／ヒトκ軽鎖キメラ（ＴＮＦ－Ｒ／Ｃκ）およびＴＮＦ－Ｒ／ヒトγ 重鎖キメラ（ＴＮＦ－Ｒ／Ｃγ）から作られる。２ -1つのキメラ遺伝子の転写・翻訳後に，これらの遺伝子産物は２価のＴＮＦ－Ｒをもつ単一のキメラ抗体分子に組み立てる。（２１欄２８行～３６行）ｇ上記ｆの記載のように，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる「化学成分」にはポリペプチドも含まれ，本件特許明細書の記載によれば，この「化学成分」として付加され得るポリペプチドも，以下に述べるとおり低分子量のものには限定されていない。 (ａ)審決も述べるように，本件特許明細書における「ポリペプチド」と「タンパク質」との表現の差異により，実質的な差異が生じるものではない（８頁１４行～２０行）。 (ｂ)もっとも，本件特許明細書には「低分子量（約１０残基以下）ポリペプチド」との記載がある（２９欄１行～２行）。このように，本件特許明細書において低分子量のポリペプチドが意図される場合には，特に「低分子量（約１０残基 許明細書には「低分子量（約１０残基以下）ポリペプチド」との記載がある（２９欄１行～２行）。このように，本件特許明細書において低分子量のポリペプチドが意図される場合には，特に「低分子量（約１０残基以下）」との限定が付されているのであるから，ポリペプチドについてそのような限定がない場合には，分子量による限定は意図されていないと解される。 (ｃ)してみれば，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができる「化学成分」たるポリペプチドに関し，本件特許明細書にはこのような限定が付されていないことから，当該ポリペプチドは「低分子量」のものには限られないことになる。 ｈ以上の本件特許明細書の記載に照らすと，本件特許において，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加される「化学成分」は分子量によって限定されるものではない。これを「低分子量」に限られると- 18 -した審決の認定は誤りである。 エ「ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチド以外のポリペプチド等の化学成分」にいう「化学成分」にはヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドも含まれる。 (ア)エタネルセプトそのものが生物学的に活性であり，Ｆｃ領域がＴＮＦ－Ｒ活性を阻害するものではないことはエタネルセプトの存在自体から明らかである。 そして，前記ウのとおり，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加される「化学成分」たるポリペプチドは分子量によって限定されるものではなく，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドがＴＮＦ－Ｒポリペプチドと同程度の大きさであったとしても，これを理由に「化学成分」から排除されることはない。 したがって，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドは，「化学成分」に含まれる。 (イ)また，本件特許明細書（甲６）では，ＴＮＦ これを理由に「化学成分」から排除されることはない。 したがって，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドは，「化学成分」に含まれる。 (イ)また，本件特許明細書（甲６）では，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加されうる「化学成分」として，「臨床的に許容しうる担体分子」が挙げられている（２１欄１５行～１６行）。 ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域は，通常でも人体に豊富に存在する物質であり，ヒト免疫グロブリンは臨床応用されていたことから，本件特許優先日前の当業者は，ヒト免疫グロブリンのＦｃ領域が「臨床的に許容しうる」ことを理解していた（Ａ作成の鑑定意見書［甲９］７頁６行～１２行）。そして，本件優先日前において，ヒト免疫グロブリンのＦｃ領域は，多価形態の形成を媒介しうること，すなわち担体分子として機能することが知られていた（上記鑑定意見書［甲９］６頁，WilliamE. Paul「FUNDAMENTALIMMUNOLOGYSECONDEDITION」１９８９年［平成元年］発行［甲１９］２１１頁２７行～４０行）。してみると，- 19 -ヒト免疫グロブリンのＦｃ領域は，ＴＮＦ－Ｒの多価形態の形成を媒介する「臨床的に許容しうる担体分子」に該当するといえる。 したがって，本件優先日前の当業者は，ヒト免疫グロブリンのＦｃ領域はＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加しうる「化学成分」に含まれると理解する。 (ウ)本件特許明細書（甲６）では，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加される「化学成分」を含むポリペプチドには，「Ｎ末端またはＣ末端融合体として組換え体の培養により合成されるような，ＴＮＦ－Ｒまたはその断片と他の蛋白またはポリペプチドとの共有結合もしくは合複合体が含まれる」ことが明記されている（１７欄４５行～４９ たはＣ末端融合体として組換え体の培養により合成されるような，ＴＮＦ－Ｒまたはその断片と他の蛋白またはポリペプチドとの共有結合もしくは合複合体が含まれる」ことが明記されている（１７欄４５行～４９行）。 このような融合タンパク質の製造に関する周知技術として，本件優先日当時，例えば，中嶋暉躬ほか編「新基礎生化学実験法７遺伝子工学」昭和６３年１月３０日丸善株式会社発行（甲１４）が一般的教科書として知られていた。この教科書の１２８頁～１２９頁に「６発現プラスミドによる生産，６．１．３直接発現生産と融合タンパク質発現生産」との項があり，そこでは，β－ガラクトシダーゼタンパク質との融合タンパク質等を製造する方法が記載されている。ここで例示されているβ－ガラクトシダーゼは，分子量が約１１万６０００という大きなものである（今堀和友・山川民夫監修「生化学辞典」１９８６年［昭和６１年］３月１日株式会社東京化学同人第５刷発行［甲１５］２７０頁。 なお，甲１５には四量体の分子量が４６万５４００とあるため，これを４で割ると約１１万６０００になるものである）。このような融合タンパク質の製造において目的とするタンパク質に付加される１成分の例として，分子量が約４．１万のマルトース結合タンパク質（特開昭６４－２００９４号公報［甲１１］８頁左上欄１２行～１４行）及び分子量が- 20 -約５万のＴｙ－ＶＬＰ（MichaelH.Malimほか「TheproductionofhybridTy:IFNvirus-likeparticlesinyeast」１９８７年［昭和６２年］［甲１２］７５７１頁下１１行～下１０行）といった巨大なポリペプチドも知られていた。そして，AndreTrauneckerほか「Highlyefficientneutraliza ［昭和６２年］［甲１２］７５７１頁下１１行～下１０行）といった巨大なポリペプチドも知られていた。そして，AndreTrauneckerほか「HighlyefficientneutralizationofHIVwithrecombinantCD4-immunoglobuiinmolecules」１９８９年（平成元年）５月４日（甲３）６８頁FIG.1，６９頁左欄１行～２８行の記載を考慮すると，Ｆｃ領域は，融合タンパク質を製造するためのペプチドとして可能な代替物として使用されうるものであり，本件特許明細書のＴＮＦ－Ｒ誘導体に付加されうるポリペプチドの範囲にあるというべきである。 したがって，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドは，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができるポリペプチド等の「化学成分」の範囲に包含されるといえる。 (エ)前記ウ(エ)ｄ，ｅのとおり，ＴＮＦ－Ｒの多価形態も本件特許発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体と解され，多価形態を構築するために用いられる抗体分子も，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加される「化学成分」に含まれると解される。 そして，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドは，多価形態を構築するために用いられる担体分子として利用することが可能である（上記甲３，甲１１，甲１２，Ａ作成の鑑定意見書［甲９］６頁）。実際，エタネルセプトは，「医薬品インタビューホーム『エンブレル』」平成２０年７月（甲２０）の５枚目「３．構造式又は示性式」欄に「ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域と分子量７５ｋＤａ（ｐ７５）のヒト腫瘍壊死因子Ⅱ型受容体（ＴＮＦＲ－Ⅱ）の細胞外ドメインのサブユニット二量体からなる糖蛋白質」とあるように，ＴＮＦ－Ｒタンパク質の二量体（二価体）である。これは， と分子量７５ｋＤａ（ｐ７５）のヒト腫瘍壊死因子Ⅱ型受容体（ＴＮＦＲ－Ⅱ）の細胞外ドメインのサブユニット二量体からなる糖蛋白質」とあるように，ＴＮＦ－Ｒタンパク質の二量体（二価体）である。これは，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領- 21 -域を介して二価体が形成されているものと解される。 したがって，エタネルセプトにおいては，本件特許明細書に開示されたキメラ抗体を製造する場合と同様に，多価形態を構築する目的で，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドが使用されているといえる。 してみると，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドと融合したＴＮＦ－Ｒは，「ＴＮＦ－Ｒポリペプチドに包含される多価形態」に該当するから，本件特許明細書における「化学成分」には，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドが包含されているといえる。 オエタネルセプトは，本件特許の請求項６の「生物学的に活性なＴＮＦ－Ｒタンパク質」に該当する。 以上のとおり，本件特許において，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができるポリペプチド等の「化学成分」は分子量による限定を受けることはなく，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドも含まれる。 そして，エタネルセプトは，①ＴＮＦ－Ｒの一つであるｐ７５の細胞外ドメイン領域に対応するポリペプチド及び②ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドの共有結合複合体であることから，本件特許の請求項６の「ＴＮＦ－Ｒタンパク質」に該当する。 さらに，エタネルセプトには，ＴＮＦ－Ｒの細胞外ドメイン領域に対応するポリペプチドが含まれていることから，ＴＮＦ－Ｒの結合機能を保持する。そして，エタネルセプトは，このＴＮＦ－Ｒの結合機能により，関節リウマチに対する治療薬とし ＮＦ－Ｒの細胞外ドメイン領域に対応するポリペプチドが含まれていることから，ＴＮＦ－Ｒの結合機能を保持する。そして，エタネルセプトは，このＴＮＦ－Ｒの結合機能により，関節リウマチに対する治療薬としての薬効を有し，医薬品としての承認を受けている。すなわち，ＴＮＦ－Ｒの結合機能は，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドによって阻害されておらず，エタネル- 22 -セプトは「ＴＮＦ結合活性」を有する。 したがって，エタネルセプトは，本件特許の請求項６の「生物学的に活性なＴＮＦ－Ｒタンパク質」に該当するため，「…本件特許の請求項６に係る発明がエタネルセプトの製造方法ということはできない。」（１２頁１９行～２０行）とした審決の判断は誤りである。 請求原因に対する認否請求原因(1)～(4)の各事実は認めるが，(5)は争う。 被告の反論(1)取消事由イの主張に対し本件特許の請求項６の「生物学的に活性なＴＮＦ－Ｒタンパク質」という要件は，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加されたとき，そのＴＮＦ－Ｒ活性を阻害するようなものは，「生物学的に活性なＴＮＦ－Ｒタンパク質」を構成する「化学成分」には相当しないということを意味するものではあるが，ＴＮＦ－Ｒ活性を阻害しない機能を有する化学的な成分であれば直ちに，上記の請求項６の「生物学的に活性なＴＮＦ－Ｒタンパク質」を構成する「化学成分」に該当するということを意味するものではない。 当該「化学成分」に相当するというためには，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加されたとき，そのＴＮＦ－Ｒ活性を阻害しない機能を有するとともに，当該「化学成分」が満たすべき他の要件，すなわち，以下の(2)～(4)において反論するとおり，ＴＮＦ－Ｒポリペプチドに比して相対的に低分子量の化学成分である Ｒ活性を阻害しない機能を有するとともに，当該「化学成分」が満たすべき他の要件，すなわち，以下の(2)～(4)において反論するとおり，ＴＮＦ－Ｒポリペプチドに比して相対的に低分子量の化学成分であるものでなければならない。 したがって，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドが，「ＴＮＦ－Ｒ活性を阻害しない機能を有する」ものであるとしても，このことをもって，直ちに，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドが，「ポリペプチドに付加される『化学成分』」であるとはいえない。 - 23 -(2)取消事由ウの主張に対しア「本発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体」として本件特許明細書に記載されているものは，いずれも，ＴＮＦ－ＲタンパクまたはＴＮＦ－Ｒ活性を有するその断片ペプチドを所望の構造形態（酸性，塩基性塩あるいは中性の形）としたり，ＴＮＦ－Ｒポリペプチド自体の精製，同定やアッセイを容易にするために標識となるＴＮＦ－Ｒポリペプチドに比して相対的に低分子量の化学成分（グリコシル基，脂質，ホスフェート，アセチル基，ポリ－His，ペプチドAsp－Tyr－Lys－Asp－Asp－Asp－Asp－Lys等）を付加する，あるいはＴＮＦ－Ｒポリペプチドをイムノアッセイ用の試薬やアフィニティ精製用の結合剤として使用するために，ＴＮＦ－Ｒポリペプチドに支持体との架橋のための低分子量の化学成分（Ｍ－マレイミドベンゾイルスクシンイミドエステル等）を付加するものであり，審決の「本発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体として記載されているものは，…ＴＮＦ－Ｒポリペプチドに比して相対的に低分子量の化学成分…を付加するものである。」（１１頁２５行～下３行）との認定に誤りはない。 イ原告は，審決が指摘する箇所（審決９頁１８行～１０頁２１行）は，いずれも例 リペプチドに比して相対的に低分子量の化学成分…を付加するものである。」（１１頁２５行～下３行）との認定に誤りはない。 イ原告は，審決が指摘する箇所（審決９頁１８行～１０頁２１行）は，いずれも例示であり，本件特許請求の範囲にも，「発明の詳細な説明」にも，「化学成分」の意義を分子量により限定解釈する記載はないと主張しているが，「発明の詳細な説明」に開示されている種々の例示が，すべてＴＮＦ－Ｒポリペプチドに比して相対的に低分子量の化学成分であるのであるから，「化学成分」は「ＴＮＦ－Ｒポリペプチドに比して相対的に低分子量の化学成分」を想定していると理解することは自然である。 ウ原告は，本件特許明細書（甲６）の１８欄１７行～２９行の記載を根拠として，あたかも，本件特許明細書には，ＴＮＦ－Ｒタンパク質が表面に吸着したポリオレフィンがＴＮＦ－Ｒ誘導体の例として記載されているように主張している。 - 24 -しかし，本件特許明細書は，ＴＮＦ－Ｒタンパク質が表面に吸着したポリオレフィンをＴＮＦ－Ｒ誘導体の例として記載するものではなく，ＴＮＦ－Ｒ誘導体の使用形態の一つとして記載するものである。すなわち，原告の指摘した上記記載には「ＴＮＦ－Ｒ誘導体は免疫原，レセプターに基づくイムノアッセイ用の試薬，またはＴＮＦや他の結合リガンドのアフィニティー精製用の結合剤として使用される。」（１８欄１７行～１９行）と記載されているように，ＴＮＦ－Ｒ誘導体は免疫原，イムノアッセイ用の試薬，アフィニティー精製用の結合剤として使用されるものであり，「ＴＮＦ－Ｒ蛋白は反応性側基を介して…種々の不溶性支持体へ共有結合で結合させることができ，あるいはポリオレフィン表面へ吸着させることもできる。」（１８欄２３行～２９行）とあるように，ＴＮＦ－Ｒ蛋白（ＴＮＦ－Ｒ誘導体）を各種 を介して…種々の不溶性支持体へ共有結合で結合させることができ，あるいはポリオレフィン表面へ吸着させることもできる。」（１８欄２３行～２９行）とあるように，ＴＮＦ－Ｒ蛋白（ＴＮＦ－Ｒ誘導体）を各種の不溶性の支持体に共有結合あるいは吸着により結合して不溶性とすることにより，免疫原，イムノアッセイ用の試薬，アフィニティー精製用の結合剤としての使用における操作性等を向上させるというものである。したがって，不溶性支持体であるポリオレフィンとして分子量が数万程度のものから約１００万のものも汎用されていることをもって，本件特許明細書に「化学成分」としてエタネルセプトより大きな化学成分が記載されているということはできない。 エ原告は，「化学成分」としてエタネルセプトよりも大きな化学成分を付加できることが明記されているとして，本件特許明細書（甲６）の２１欄１０行～２７行の記載を挙げている。 本件特許明細書は，「蛋白および類縁体」の前半（１７欄１５行～２１欄９行）にＴＮＦ－Ｒポリペプチドに「化学成分」を付加したＴＮＦ－Ｒ誘導体について記載されており，ＴＮＦ－Ｒ誘導体とは別の範疇に属する物として「蛋白および類縁体」の後半（２１欄１０行～４０行）にＴＮＦ－Ｒの多価形態について記載されている。本件特許の請求項６の発明は，- 25 -上記前半の記載に基づくものである。上記後半の記載に基づいて，本件特許の請求項７～９には，生物学的に活性なＴＮＦ－ＲポリペプチドにＩｇＧ分子の定常領域を機能的に結合させたものを含むキメラ分子をコード する単離された核酸配列の発明，請求項１０には，キメラ分子をコードする核酸配列を有する組換えベクターの発明，請求項１１には，そのベクターで形質転換または感染させた宿主細胞の発明，請求項１２には，キメラ分子を製造する方法の発明，請求 項１０には，キメラ分子をコードする核酸配列を有する組換えベクターの発明，請求項１１には，そのベクターで形質転換または感染させた宿主細胞の発明，請求項１２には，キメラ分子を製造する方法の発明，請求項１３～１５には，キメラ抗体に関する発明が記載されている。このうち，請求項１３は，１６３個のアミノ酸配列を有する生物学的に活性な溶解性ＴＮＦ－ＲポリペプチドとＩｇＧ分 子の定常領域は別のもの，すなわち，「ＴＮＦ－Ｒポリペプチド」は，ＴＮＦ－Ｒの多価形態を含まないものとの前提で記載されている。そして，本件特許の請求項６の発明は，上記請求項１３の１６３個のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列である請求項１の（ａ）の１６３個のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするＤＮＡ分子を発現させて生物学的に活性なＴＮＦ－Ｒタンパク質を生産する方法であるから，生産物である生物学的に活性なＴＮＦ－Ｒタンパク質は，請求項１の（ａ）の１６３個のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。本件特許の請求項６の「生物学的に活性なＴＮＦ－Ｒタンパク質」は，請求項１３の生物学的に活性な溶解性「ＴＮＦ－Ｒポリペプチド」とは，前者が「タンパク質」，後者が「ポリペプチド」と表現が異なるが，タンパク質とは生物体の主要構成成分であり，約２０種のＬ-α-アミノ酸（グリシンを含む）がペプチド結合により連結したポリペプチド鎖であり（今堀和友・山川民夫監修「生化学辞典（第２版）」１９９６年［平成８年］１０月１日株式会社東京化学同人第７刷発行［乙２］８１０頁），ポリペプチド鎖の一種であるから，請求項１３の「ＴＮＦ－Ｒポリペプチド」が，ＴＮＦ－Ｒの多価形態を含まない以上，同じ１６３個のアミノ酸配列を有する請求項６の生物学的に活性な- 26 -「ＴＮＦ－Ｒタンパク質」も，ＴＮＦ－Ｒの多価形態を含 ３の「ＴＮＦ－Ｒポリペプチド」が，ＴＮＦ－Ｒの多価形態を含まない以上，同じ１６３個のアミノ酸配列を有する請求項６の生物学的に活性な- 26 -「ＴＮＦ－Ｒタンパク質」も，ＴＮＦ－Ｒの多価形態を含まないことは明らかである。なお，本件特許明細書の「発明の詳細な説明」には，ＴＮＦ－Ｒポリペプチドとヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドとが結合したキメラ分子（エタネルセプトが含まれる）については，何ら記載されていない。 したがって，ＴＮＦ－Ｒの多価形態がＴＮＦ－Ｒ誘導体と解されるという原告の主張は誤りである。 ＴＮＦ－Ｒの多価形態を構築するために用いられる担体分子は，ＴＮＦ－Ｒ誘導体の構成成分，すなわち，ＴＮＦ－Ｒポリペプチドに付加された「化学成分」には当たらず，フィコールの分子量が約４０万，ポリエチレングリコールの分子量が２万から２００万以上，デキストランの分子量が数十万，アビジンの分子量が約６．８万であることをもって，「化学成分」としてエタネルセプトよりも大きな化学成分を付加できることが明記されているということはできない。 オ原告は，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するタンパク質に付加される「化学成分」たるポリペプチドは低分子量のものに限定されないとして，本件特許明細書（甲６）の１７欄４５行～４９行，２１欄２８行～３６行の記載を挙げている。 上記エで述べたとおり，本件特許明細書の「蛋白および類縁体」には，ＴＮＦ－Ｒ誘導体とＴＮＦ－Ｒの多価形態とは別の範疇に属する物として記載されているのであり，ＴＮＦ－Ｒ誘導体であるＴＮＦ－Ｒと他の蛋白またはポリペプチドとの共有結合もしくは集合複合体の例示として，ＴＮＦ－Ｒの多価形態である２価のＴＮＦ－Ｒをもつ単一のキメラ抗体分子が記載されているという原告の主張は誤りである。 本件特許明細書には，Ｔ はポリペプチドとの共有結合もしくは集合複合体の例示として，ＴＮＦ－Ｒの多価形態である２価のＴＮＦ－Ｒをもつ単一のキメラ抗体分子が記載されているという原告の主張は誤りである。 本件特許明細書には，ＴＮＦ－Ｒ誘導体であるＴＮＦ－Ｒと他の蛋白またはポリペプチドとの共有結合もしくは集合複合体について，原告の上記- 27 -引用部分に続いて，「…例えば，結合されるペプチドは翻訳と同時にまたは翻訳後に蛋白をその合成部位から細胞膜または細胞壁の内側もしくは外側の機能部位へ移動させる蛋白のＮ末端領域にあるシグナル（またはリーダー）ポリペプチド配列（例．酵母α－因子リーダー）でありうる。ＴＮＦ－Ｒ蛋白融合体はＴＮＦ－Ｒの精製または同定を容易にするために付加されたペプチド（例．ポリ－Ｈｉｓ）を含むことができる。また，ＴＮＦ－Ｒレセプターのアミノ酸配列はペプチドＡｓｐ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ｌｙｓ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）に結合させてもよい（Hoppetal., Bio/Technology 6:1204, 1988)。後者の配列は高度に抗原性があり，特異的モノクローナル抗体が可逆的に結合するエピトープを提供して，発現された組換え蛋白の迅速なアッセイおよび容易な精製を可能にする。この配列はまたＡｓｐ－Ｌｙｓ対のすぐ後の残基でウシ粘膜エンテロキナーゼにより特異的に切断される。このペプチドでキャップされた融合蛋白は，E.coli による細胞内分解に抵抗するだろう。」（１７欄４９行～１８欄１６行）と記載されている。ここに例示されているものは，いずれもＴＮＦ－Ｒポリペプチドに比して相対的に低分子量のポリペプチドであり，２価のＴＮＦ－Ｒをもつ単一のキメラ抗体分子等は想定されていない。 カ原告は，本件特許明細書において低分子量のポリペプチ いずれもＴＮＦ－Ｒポリペプチドに比して相対的に低分子量のポリペプチドであり，２価のＴＮＦ－Ｒをもつ単一のキメラ抗体分子等は想定されていない。 カ原告は，本件特許明細書において低分子量のポリペプチドが意図される場合には，特に「低分子量（約１０残基以下）」との限定が付されているのであるから，ポリペプチドについてそのような限定がない場合には，分子量による限定は意図されていないと解されると主張している。 本件特許明細書（甲６）には，「治療用途の場合，精製した可溶性ＴＮＦ－Ｒ蛋白は，症状に適したやり方で処置するために患者（好ましくはヒト）に投与される。…通常，この種の組成物の調製はＴＮＦ－Ｒと緩衝剤，酸化防止剤（例．アスコルビン酸），低分子量（約１０残基以下）ポ- 28 -リペプチド，蛋白，アミノ酸，炭水化物（グルコース，スクロース，デキストリンを含む），キレート剤（例．ＥＤＴＡ），グルタチオン，他の安定剤または賦形剤とを組み合わせることを必要とする。」（２８欄４１行～２９欄５行）と記載されているとおり，「低分子量（約１０残基以下）ポリペプチド」という記載は，医療用途の場合に患者に投与される組成物の調製において，ＴＮＦ－Ｒと組み合わされるポリペプチドに関する記載であり，ＴＮＦ－Ｒに関する記載ではなく，この記載をもって，ＴＮＦ－Ｒに関する記載において「低分子量」との限定がなければ，分子量による限定は意図されないと解されるということはできない。 (3)取消事由エの主張に対しアヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドが，「ＴＮＦ－Ｒ活性を阻害しない機能を有する」ものであるとしても，このことをもって，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドが，「ポリペプチドに付加される『化学成分』」であるとはいえないことは，前記 性を阻害しない機能を有する」ものであるとしても，このことをもって，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドが，「ポリペプチドに付加される『化学成分』」であるとはいえないことは，前記(1)で反論したとおりである。 また，本件特許明細書（甲６）に「化学成分」として記載されているものは，「ＴＮＦ－Ｒポリペプチドに比して相対的に低分子量の化学成分」であることは，前記(2)アで反論したとおりである。 イ前記(2)エで述べたとおり，本件特許明細書（甲６）には，ＴＮＦ－Ｒ誘導体とは別の範疇に属する物として「蛋白および類縁体」の後半（２１欄１０行～４０行）にＴＮＦ－Ｒの多価形態について記載されている。 したがって，本件特許明細書に接した本件優先日前の当業者は，ヒト免疫グロブリンのＦｃ領域は，多価形態の形成を媒介する「臨床的に許容しうる担体分子」に関連するものであると考えることはあるとしても，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するタンパク質に付加しうる「化学成分」に含まれるとは理解しない。 - 29 -ウ本件特許明細書では，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加される「化学成分」を含むポリペプチドについて，「…Ｎ末端またはＣ末端融合体として組換え体の培養により合成されるような，ＴＮＦ－Ｒまたはその断片と他の蛋白またはポリペプチドとの共有結合もしくは集合複合体が含まれる」（１７欄４５行～４９行）と記載されているが，この部分に続いて，具体的に記載されている他の蛋白またはポリペプチドは，前記(2)オのとおり，いずれもＴＮＦ－Ｒポリペプチドに比して相対的に低分子量のポリペプチドである。したがって，ＴＮＦ－Ｒポリペプチドと同程度の大きさであるヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドは，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するタンパク質に付加することができるポリ のポリペプチドである。したがって，ＴＮＦ－Ｒポリペプチドと同程度の大きさであるヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドは，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するタンパク質に付加することができるポリペプチド等の「化学成分」の範囲に包含されるといえない。 そして，この認定は，本件特許明細書の「本発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体」に関する「化学成分」という用語の意味についての本件特許明細書の記載に基づく認定であり，原告が主張するように「甲１１，甲１２，甲３を考慮すると，Ｆｃ領域は，融合タンパク質を製造するためのペプチドとして可能な代替物として使用されうるものである」かどうかにより，影響を受けるものではない。 エ上記ウと同じ理由により，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドは，ＴＮＦ－Ｒ活性を有するポリペプチドに付加することができるポリペプチド等の「化学成分」の範囲に包含されるといえない。 そして，この認定は，本件特許明細書の「本発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体」に関する「化学成分」という用語の意味についての本件特許明細書の記載に基づく認定であり，ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドが多価形態を構築するために用いられる担体分子として利用することが可能であるかどうかにより，影響を受けるものではない。 (4)取消事由オの主張に対し- 30 -エタネルセプトは，①ＴＮＦ－Ｒの一つであるｐ７５の細胞外ドメイン領域に対応するタンパク質及び②ヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドの共有結合複合体であるが，既に述べたとおり，本件特許の請求項６の「ＴＮＦ－Ｒタンパク質」に該当するものでないことは明らかであるから，原告の主張は失当である。 第４当裁判所の判断 請求原因(1)（特許庁における手続の経緯），( たとおり，本件特許の請求項６の「ＴＮＦ－Ｒタンパク質」に該当するものでないことは明らかであるから，原告の主張は失当である。 第４当裁判所の判断 請求原因(1)（特許庁における手続の経緯），(2)（発明の内容），(3)（延長登録出願の理由となる処分の内容），(4)（審決の内容）の各事実は，当事者間に争いがない。 本件発明（請求項６）が処分対象物「エタネルセプト」の製造方法ということができないとした審決の判断の適否(1)前記第３，１(4)のとおり，審決は，本件発明（請求項６）は，平成１７年１月１９日になされた本件処分の対象となった物である「エタネルセプト」の製造方法ということはできないから，本件発明の実施に本件処分が必要であったとは認められない（特許法６７条の３第１項１号）としたものであるが，原告はこれを争うので，以下検討する。 (2)「エタネルセプト」の意義証拠（甲２０）及び弁論の全趣旨によれば，本件処分の対象となった物である「エタネルセプト」は，次のような内容を有する医薬品であることが認められる。 ア・剤形エンブレル皮下注用２５mg：凍結乾燥注射剤エンブレル皮下注２５mgシリンジ０．５ｍＬ：水性注射剤・規格・含量エンブレル皮下注用２５mg１バイアル中エタネルセプト（遺伝子組換え）２５mg含有- 31 -エンブレル皮下注２５mgシリンジ０．５ｍＬ１シリンジ０．５ｍＬ中エタネルセプト（遺伝子組換え）２５mg含有・一般名和名：エタネルセプト（遺伝子組換え）洋名：Etanercept（geneticalrecombination)[ＪＡＮ］・製造・輸入製造承認年月日：エンブレル皮下注用２５mg：２００５承認年月日年１月１９日薬価基準収載・エンブレル皮下注２５mgシリンジ発売年月日０．５ｍＬ：２００ nation)[ＪＡＮ］・製造・輸入製造承認年月日：エンブレル皮下注用２５mg：２００５承認年月日年１月１９日薬価基準収載・エンブレル皮下注２５mgシリンジ発売年月日０．５ｍＬ：２００８年３月１４日薬価基準収載年月日：エンブレル皮下注用２５mg：２００５年３月１８日エンブレル皮下注２５mgシリンジ０．５ｍＬ：２００８年６月２０日発売年月日：エンブレル皮下注用２５mg：２００５年３月３０日エンブレル皮下注２５mgシリンジ０．５ｍＬ：２００８年６月３０日・開発・製造・輸入・発売・製造販売元：ワイス株式会社提携・販売会社名販売：武田薬品工業株式会社イ開発の経緯についてみると，エンブレル（一般名：エタネルセプト）は，腫瘍壊死因子（TumorNecrosisFactor：ＴＮＦ）の可溶性レセプターが生体内でＴＮＦの作用を抑制する役割を果たしていることに着目し，原告によって開発された完全ヒト型可溶性ＴＮＦα／ＬＴαレセプター製剤である。 米国では１９９８年に，欧州では２０００年以降抗リウマチ薬として順- 32 -次承認され，２００８年３月現在，凍結乾燥製剤として世界７７の国又は地域で承認又は発売されている。また，２５mgシリンジ製剤は，欧州（ＥＵ）では２００６年９月２６日に，米国では２００７年２月１日に承認されている。 わが国においては，１９９９年より凍結乾燥製剤の開発を開始し，第Ⅰ相試験で，わが国と米国での薬物動態が類似することを確認した。また，米国での第Ⅲ相二重盲検比較試験と同様のプロトコールで実施したわが国での第Ⅱ相用量反応試験で，米国での第Ⅲ相二重盲検比較試験と有効性・安全性が類似したことから，わが国では第Ⅲ相二重盲検比較試験を実施せず，既存治療で効果不十分な関節リウマチに対し，エタネルセプトとして 第Ⅱ相用量反応試験で，米国での第Ⅲ相二重盲検比較試験と有効性・安全性が類似したことから，わが国では第Ⅲ相二重盲検比較試験を実施せず，既存治療で効果不十分な関節リウマチに対し，エタネルセプトとして１０～２５mgを１日１回，週２回の皮下注射の用法・用量で，２００５年１月に承認された。また，溶解操作が不要なキット製剤であるエンブレル皮下注２５mgシリンジ０．５ｍＬが２００８年３月に承認された。 ウエタネルセプト「遺伝子組換え」［ＪＡＮ］の構造式又は示性式は，ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域と分子量７５ｋＤａ（ｐ７５）のヒト腫瘍壊死因子Ⅱ型受容体（ＴＮＦＲ－Ⅱ）の細胞外ドメインのサブユニット二量体からなる糖蛋白質である。 (3)本件発明の意義本件発明（請求項６）の内容は，前記第３，１(2)のとおりであり，また，その特許明細書（甲６）の「発明の詳細な説明」には，次の記載がある。 ア産業上の利用分野「本発明は一般にサイトカインレセプターに関し，より詳細には腫瘍壊死因子レセプターに関する。」（１０欄下７行～下６行）イ課題を解決するための手段(ア)定義- 33 -「本明細書中で用いる“ＴＮＦレセプター”および“ＴＮＦ－Ｒ”なる用語は，天然哺乳類ＴＮＦレセプターアミノ酸配列に実質的に類似したアミノ酸配列を有し，かつＴＮＦ分子を結合することができる；細胞へのＴＮＦ分子の結合により開始される生物学的信号を伝達することができる；または天然（すなわち，非組換え）源由来のＴＮＦ－Ｒに対して誘導された抗ＴＮＦ－Ｒ抗体と交差反応することができるという点で，以下で定義するように，生物学的に活性である蛋白を意味する。成熟全長ヒトＴＮＦ－Ｒは約８０キロダルトン（ｋＤａ）の分子量をもつ糖蛋白である。本明細書全体を通して用いられる“成熟”なる用語は，天然遺伝子の全 義するように，生物学的に活性である蛋白を意味する。成熟全長ヒトＴＮＦ－Ｒは約８０キロダルトン（ｋＤａ）の分子量をもつ糖蛋白である。本明細書全体を通して用いられる“成熟”なる用語は，天然遺伝子の全長転写物に存在しうるリーダー配列を欠いた形態で発現される蛋白を意味する。全長ヒトＴＮＦ－ＲをコードするｃＤＮＡでトランスフェクトしたＣＯＳ細胞を用いた実験により，ＴＮＦ－Ｒは約５ -1 -1×１０Ｍの見掛けＫａでＩ－ＴＮＦαを結合し，また約２×１０Ｍの見掛けＫａでＩ－ＴＮＦβを結合することが判明した。“ＴＮＦレ セプター”または“ＴＮＦ－Ｒ”なる用語には，限定するものではないが，少なくとも２０個のアミノ酸を有する天然蛋白の類縁体またはサブユニットであって，少なくともいくらかのＴＮＦ－Ｒと共通した生物学的活性を示すもの，例えばトランスメンブラン領域を欠く（従って細胞から分泌される）がＴＮＦを結合する能力を保持する可溶性ＴＮＦ－Ｒ構築物が含まれる。種々の生物学的に均等な蛋白およびアミノ酸類縁体は以下で詳しく述べることにする。 本明細書中で用いるＴＮＦ－Ｒ類縁体の命名法は，ｈｕ（ヒト）またはｍｕ（マウス）が先行し，Δ（欠失を表す）とＣ末端アミノ酸の番号が後に続く蛋白（例．ＴＮＦ－Ｒ）の慣例的な命名法に従う。例えば，ｈｕＴＮＦ－ＲΔ２３５はＣ末端アミノ酸としてＡｓｐをもつヒトＴ ＮＦ－Ｒ（つまり，第２Ａ図のアミノ酸１－２３５の配列をもつポリペ- 34 -プチド）を表す。ヒトまたはマウスの種指示がない場合には，ＴＮＦ－Ｒは総称的に哺乳類ＴＮＦ－Ｒを意味する。同様に，欠失変異体の特定指示がない場合には，用語ＴＮＦ－ＲはＴＮＦ－Ｒの生物学的活性を有する変異体および類縁体を含めて，あらゆる形態のＴＮＦ－Ｒを意味する。」（１ 的に哺乳類ＴＮＦ－Ｒを意味する。同様に，欠失変異体の特定指示がない場合には，用語ＴＮＦ－ＲはＴＮＦ－Ｒの生物学的活性を有する変異体および類縁体を含めて，あらゆる形態のＴＮＦ－Ｒを意味する。」（１３欄５行～４０行）(イ)蛋白および類縁体ａ「本発明は，単離された組換え哺乳類ＴＮＦ－Ｒポリペプチドを提供する。本発明の単離ＴＮＦ－Ｒポリペプチドは実質的に天然または内因性起源の他の汚染物質を含まず，生産プロセスの残留蛋白汚染を約１％より少ない量で含む。天然ヒトＴＮＦ－Ｒ分子はＳＤＳ－ＰＡＧＥにより約８０キロダルトン（ｋＤａ）の見掛け分子量をもつ糖蛋白として細胞リゼイトから回収される。本発明のＴＮＦ－Ｒポリペプチドには，天然パターンのグリコシル化結合が存在しなくてもよい。 本発明の哺乳類ＴＮＦ－Ｒには，例えば霊長類，ヒト，マウス，イヌ，ネコ，ウシ，ヒツジ，ウマ，およびブタＴＮＦ－Ｒが含まれる。 哺乳類ＴＮＦ－Ｒは，哺乳類ｃＤＮＡライブラリーからＴＮＦ－ＲｃＤＮＡを単離するためのハイブリダイゼーションプローブとしてヒトＴＮＦ－ＲＤＮＡ配列から誘導された一本鎖ｃＤＮＡを使って，交差種ハイブリダイゼーションにより得ることができる。 本発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体には，生物学的活性を保持するいろいろな構造形態の一次蛋白が含まれる。イオン化可能なアミノ基およびカルボキシル基が存在するために，例えば，ＴＮＦ－Ｒ蛋白は酸性または塩基性塩の形をとることができ，また中性の形であってもよい。さらに，個々のアミノ酸残基は酸化または還元によって修飾されてもよい。 一次アミノ酸構造は，他の化学成分（例えば，グリコシル基，脂- 35 -質，ホスフェート，アセチル基）との共有結合複合体または集合複合体を形成するか，あるいはアミノ酸配列変異体を形成することにより 次アミノ酸構造は，他の化学成分（例えば，グリコシル基，脂- 35 -質，ホスフェート，アセチル基）との共有結合複合体または集合複合体を形成するか，あるいはアミノ酸配列変異体を形成することにより修飾される。共有結合誘導体は特定の官能基をＴＮＦ－Ｒアミノ酸側鎖に，あるいはＮまたはＣ末端に結合させることによって作られる。 本発明の範囲内の他のＴＮＦ－Ｒ誘導体には，Ｎ末端またはＣ末端融合体として組換え体の培養により合成されるような，ＴＮＦ－Ｒまたはその断片と他の蛋白またはポリペプチドとの共有結合もしくは集合複合体が含まれる。例えば，結合されるペプチドは翻訳と同時にまたは翻訳後に蛋白をその合成部位から細胞膜または細胞壁の内側もしくは外側の機能部位へ移動させる蛋白のＮ末端領域にあるシグナル（またはリーダー）ポリペプチド配列（例．酵母α－因子リーダー）でありうる。ＴＮＦ－Ｒ蛋白融合体はＴＮＦ－Ｒの精製または同定を容易にするために付加されたペプチド（例．ポリ－Ｈｉｓ）を含むことができる。また，ＴＮＦ－Ｒレセプターのアミノ酸配列はペプチドＡｓｐ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ｌｙｓ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）に結合させてもよい（Hoppetal., Bio/Technology6:1204, 1988)。後者の配列は高度に抗原性があり，特異的モノクローナル抗体が可逆的に結合するエピトープを提供して，発現された組換え蛋白の迅速なアッセイおよび容易な精製を可能にする。この配列はまたＡｓｐ－Ｌｙｓ対のすぐ後の残基でウシ粘膜エンテロキナーゼにより特異的に切断される。このペプチドでキャップされた融合蛋白は，E.Coli による細胞内分解に抵抗するだろう。 また，ＴＮＦ－Ｒ誘導体は免疫原，レセプターに基づくイムノアッセイ用の試薬，またはＴＮＦや 異的に切断される。このペプチドでキャップされた融合蛋白は，E.Coli による細胞内分解に抵抗するだろう。 また，ＴＮＦ－Ｒ誘導体は免疫原，レセプターに基づくイムノアッセイ用の試薬，またはＴＮＦや他の結合リガンドのアフィニティー精製用の結合剤として使用される。ＴＮＦ－Ｒ誘導体はシステインおよびリシン残基にＭ－マレイミドベンゾイルスクシンイミドエステルお- 36 -よびＮ－ヒドロキシスクシンイミドのような作用物質を架橋することによっても得られる。また，ＴＮＦ－Ｒ蛋白は反応性側基を介して臭化シアン活性化，ビスオキシラン活性化，カルボニルジイミダゾール活性化またはトシル活性化アガロース構造物のような種々の不溶性支持体へ共有結合で結合させることができ，あるいはポリオレフィン表面（グルタルアルデヒド架橋を含むまたは含まない）へ吸着させることもできる。ひとたび支持体に結合されると，ＴＮＦ－Ｒは抗ＴＮＦ－Ｒ抗体またはＴＮＦを（アッセイや精製の目的で）選択的に結合させるべく用いられる。 本発明はまた，天然パターンのグリコシル化結合を含むまたは含まないＴＮＦ－Ｒを包含する。酵母または哺乳類発現系（例．ＣＯＳ－７細胞）により発現されたＴＮＦ－Ｒは，発現系に応じて，天然分子と類似しているか，あるいは分子量およびグリコシル化パターンがわずかに異なる。E.coliのような細菌によるＴＮＦ－ＲＤＮＡの発現は非グリコシル化分子をもたらす。不活性化Ｎグリコシル化部位をもつ哺乳類ＴＮＦ－Ｒの機能的な変異類縁体は，オリゴヌクレオチドの合成および連結により，または特定部位の突然変異誘発法により作ることができる。これらの蛋白類縁体は，酵母発現系を使って，良好な収量で均質な還元炭水化物形態として生産される。真核生物蛋白のＮグリコシル化部位はアミノ酸トリプレット：Ａｓ の突然変異誘発法により作ることができる。これらの蛋白類縁体は，酵母発現系を使って，良好な収量で均質な還元炭水化物形態として生産される。真核生物蛋白のＮグリコシル化部位はアミノ酸トリプレット：Ａｓｎ－Ａ－Ｚ（ここ で，ＡはＰｒｏ以外のアミノ酸で，ＺはＳｅｒまたはＴｈｒであ る）により特徴づけられる。この配列において，アスパラギンは炭水化物の共有結合のための側鎖アミノ基を提供する。このような部位はＡｓｎまたは残基Ｚを他のアミノ酸で置換するか，ＡｓｎまたはＺを欠失させるか，あるいはＡとＺの間にＺ以外のアミノ酸を，または ＡｓｎとＡの間にＡｓｎ以外のアミノ酸を挿入することにより排除 - 37 -しうる。 さらに，ＴＮＦ－Ｒ誘導体はＴＮＦ－Ｒまたはそのサブユニットの突然変異によっても得られる。本明細書中で述べるＴＮＦ－Ｒ変異体はＴＮＦ－Ｒに相同であるが，欠失，挿入または置換のために天然ＴＮＦ－Ｒと相違するアミノ酸配列をもつポリペプチドである。 ＴＮＦ－Ｒ蛋白の生物学的均等類縁体は，例えば残基または配列の各種置換をつくるか，あるいは末端残基，内部残基もしくは生物学的活性に必要でない配列を欠失させることにより構築できる。例えば，システイン残基を欠失させたり（例．Ｃｙｓ），再生の際の不必要 なまたは不正確な分子内ジスルフィド橋の形成を防ぐために他のアミノ酸と置換させたりすることができる。その他の突然変異誘発法には，ＫＥＸ２プロテアーゼ活性が存在する酵母系での発現を高めるための隣接二塩基性アミノ酸残基の修飾が含まれる。一般に，置換は保存的に行われるべきである；すなわち，最適な代替アミノ酸は置換しようとする残基の物理化学的特性と似通った特性をもつものである。 同様に，欠失または挿入戦略を採用する場合，欠失または挿入が生物学的活性に与 に行われるべきである；すなわち，最適な代替アミノ酸は置換しようとする残基の物理化学的特性と似通った特性をもつものである。 同様に，欠失または挿入戦略を採用する場合，欠失または挿入が生物学的活性に与える影響を考慮すべきである。先に定義した実質的に類似したポリペプチド配列は，一般に同数のアミノ酸配列から成るが，可溶性ＴＮＦ－Ｒを構築するためのＣ末端切断はより少ないアミノ酸配列を含むであろう。ＴＮＦ－Ｒの生物学的活性を保持するために，欠失および置換は好ましくは相同なまたは保存的に置換された配列（すなわち，所定の残基が生物学的に類似した残基によって置換されることを意味する）をもたらすだろう。保存的置換の例には，ある細胞族残基の他の細胞族残基との置換（例えば，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ，またはＡｌａの互いとの置換），あるいはある極性残基の別の極性残基との置換（例えば，ＬｙｓとＡｒｇ；ＧｌｕとＡｓｐ；または- 38 -ＧｌｎとＡｓｎ間の置換）が含まれる。その他のこのような保存的置換，例えば類似の疎水特性をもつ全領域の置換もよく知られている。 さらに，ヒト，マウスおよび他の哺乳類ＴＮＦ－Ｒ間の特定のアミノ酸の差異は，ＴＮＦ－Ｒの本質的な生物学的活性を変えずに行うことのできる別の保存的置換を示唆している。 ＴＮＦ－Ｒのサブユニットは末端または内部の残基もしくは配列を欠失させることにより構築される。特に好適な配列には，ＴＮＦ－Ｒのトランスメンブラン領域および細胞内ドメインが培地へのレセプターの分泌を促すために欠失されたか，または親水性残基で置換されたものが含まれる。生成した蛋白はＴＮＦ結合能を保持する可溶性ＴＮＦ－Ｒ分子と呼ばれる。特に好適な可溶性ＴＮＦ－Ｒ構築物はＴＮＦ－ＲΔ２３５（第２Ａ図のアミノ酸１－２３５の配列）であり，これはトランスメンブラ れる。生成した蛋白はＴＮＦ結合能を保持する可溶性ＴＮＦ－Ｒ分子と呼ばれる。特に好適な可溶性ＴＮＦ－Ｒ構築物はＴＮＦ－ＲΔ２３５（第２Ａ図のアミノ酸１－２３５の配列）であり，これはトランスメンブラン領域に隣接したＡｓｐで終わるＴＮＦ－Ｒの 全細胞外領域を含んでいる。追加のアミノ酸がＴＮＦ結合活性を保持しつつトランスメンブラン領域から欠失される。例えば，第２Ａ図のアミノ酸１－１８３の配列から成るｈｕＴＮＦ－ＲΔ１８３，および第２Ａ図のアミノ酸１－１６３の配列から成るＴＮＦ－ＲΔ１６３は，以下の実施例１で述べる結合検定を使って調べたとき，ＴＮＦリガンド結合能を保持している。しかし，ＴＮＦ－ＲΔ１４２はＴＮＦリガンド結合能をもっていない。これはＣｙｓとＣｙｓの一方ま たは両方がＴＮＦ－Ｒの適切な折りたたみ（folding)のための分子内ジスルフィド橋の形成に必要であることを暗示している。可溶性ＴＮＦ－ＲのＴＮＦ結合能に対して明らかな悪影響を及ぼすことなく欠失されたＣｙｓは，ＴＮＦ－Ｒの適切な折りたたみに必要ではないら しい。従って，Ｃ末端からＣｙｓまでのいずれの欠失も生物学的に 活性な可溶性ＴＮＦ－Ｒをもたらすことが期待される。本発明はＣｙ- 39 -ｓ以後のアミノ酸で終わるＴＮＦ－Ｒの細胞外領域の全部または一 部に相当するこの種の可溶性ＴＮＦ－Ｒ構築物を包含するものである。ＴＮＦ－ＲΔ１５７のような他のＣ末端欠失物は，便宜上，ＴＮＦ－ＲｃＤＮＡを適当な制限酵素で切断し，必要に応じて，合成オリゴヌクレオチドリンカーを用いて特定配列を再構築することにより作られる。その後，得られた可溶性ＴＮＦ－Ｒ構築物は適当な発現ベクターに挿入して発現させ，実施例１に記載するようにＴＮＦ結合能を検定する。このような ドリンカーを用いて特定配列を再構築することにより作られる。その後，得られた可溶性ＴＮＦ－Ｒ構築物は適当な発現ベクターに挿入して発現させ，実施例１に記載するようにＴＮＦ結合能を検定する。このような構築から得られた生物学的に活性な可溶性ＴＮＦ－Ｒも本発明の範囲内に含まれるものである。 ＴＮＦ－Ｒ類縁体の発現のために構築されたヌクレオチド配列中の突然変異は，もちろん，コード配列のリーディング・フレームを保持しなければならず，好ましくはレセプターｍＲＮＡの翻訳に悪影響を及ぼすループやヘアピンのような二次ｍＲＮＡ構造をもたらすようにハイブリダイズする相補領域を形成しないであろう。変異部位は前以て特定しうるが，突然変異の性質それ自体を予め決定することは必要でない。例えば，特定部位の突然変異体の最適性質を選ぶために，標的コドンでランダムな突然変異誘発を行い，発現されたＴＮＦ－Ｒ変異体を目的の活性についてスクリーニングすることができる。 ＴＮＦ－Ｒをコードするヌクレオチド配列中のすべての変異が最終産物において発現されるわけではなく，例えば，発現を高めるために，主として転写されたｍＲＮＡ中の二次構造ループを避けるために（欧州特許公開第７５４４４Ａ号参照），あるいは所定の宿主によって翻訳されやすいコドン（例．E.coli発現の場合はよく知られたE.coli優先コドン）を与えるために，ヌクレオチド置換が行われる。 突然変異は，天然配列の断片への連結を可能にする制限部位が両末端に存在する変異配列を含むオリゴヌクレオチドを合成することによ- 40 -り，特定の箇所に導入することができる。連結後に得られる再構築配列は目的のアミノ酸の挿入，置換または欠失を含む類縁体をコードする。 また，オリゴヌクレオチドにより誘導される特定部位の突然変異誘発法は，必要な置換 に導入することができる。連結後に得られる再構築配列は目的のアミノ酸の挿入，置換または欠失を含む類縁体をコードする。 また，オリゴヌクレオチドにより誘導される特定部位の突然変異誘発法は，必要な置換，欠失，または挿入により変更された特定のコドンをもつ変異遺伝子を与えるために使用される。上記の変異を作る方法は，例えば，Walderetatl.(Gene 42:133, 1986);Baueretal.,(Gene 37:73, 1985);Craik(BioTechniques,January 1985,12-19);Smithetal.,(GeneticEngineering: PrinciplesandMethods,PlenumPress,1981);米国特許第４５１８５８４号および同第４７３７４６２号に記載されている。これらの文献は適切な技術を開示しており，参照によりここに引用される。」（１７欄１６行～２１欄９行）ｂ「ＴＮＦ－Ｒの１価形態および多価形態は両方とも本発明の組成物および方法において有用である。多価形態はＴＮＦリガンドの結合部位を複数もっている。例えば，２価の可溶性ＴＮＦ－Ｒはリンカー領域によって隔てられた第２Ａ図のアミノ酸１－２３５の直列反復から成っている。また，別の多価形態は，例えば，ＴＮＦ－Ｒを臨床的に許容しうる担体分子（フィコール，ポリエチレングリコールまたはデキストランより成る群から選ばれるポリマー）に通常のカップリング技術を使って化学的にカップリングすることにより構築できる。別法として，ＴＮＦ－Ｒはビオチンに化学的にカップリングすることができ，その後ビオチン－ＴＮＦ－Ｒ複合体をアビジンに結合させて，４価のアビジン－ビオチン－ＴＮＦ－Ｒ分子を得ることができる。ＴＮＦ－Ｒはさらにジニトロ －Ｒはビオチンに化学的にカップリングすることができ，その後ビオチン－ＴＮＦ－Ｒ複合体をアビジンに結合させて，４価のアビジン－ビオチン－ＴＮＦ－Ｒ分子を得ることができる。ＴＮＦ－Ｒはさらにジニトロフェノール（ＤＮＰ）またはトリニトロフェノール（ＴＮＰ）に共有結合でカップリングさせ，生成した複合体を- 41 -抗ＤＮＰまたは抗ＴＮＰ－ＩｇＭで沈澱させて，１０価のＴＮＦ－Ｒ結合部位をもつデカマー複合体を形成することができる。 また，免疫グロブリン分子重鎖および軽鎖のいずれか一方または両方の可変部ドメインの代わりにＴＮＦ－Ｒ配列を有しかつ未修飾不変部ドメインを有する組変えキメラ抗体分子を作ることができる。例えば，キメラＴＮＦ－Ｒ／ＩｇＧ１は，２つのキメラ遺伝子－－ＴＮＦ－Ｒ／ヒトκ軽鎖キメラ（ＴＮＦ－Ｒ／Ｃκ）およびＴＮＦ－Ｒ／ヒトγ 重鎖キメラ（ＴＮＦ－Ｒ／Ｃγ）から作られる。２つのキメ －１ラ遺伝子の転写・翻訳後に，これらの遺伝子産物は２価のＴＮＦ－Ｒをもつ単一のキメラ抗体分子に組み立てる。このようなＴＮＦ－Ｒの多価形態はＴＮＦリガンドに対する結合親和性が増強される。この種のキメラ抗体分子の構築に関する細部は，国際出願ＷＯ８９／０９６２２および欧州特許第３１５０６２号に記載されている。」（２１欄１０行～４０行）(4)検討ア審決は，本件処分の対象となった物である「エタネルセプト」と本件発明について，本件特許明細書（甲６）の「発明の詳細な説明」中の「定義」び「蛋白および類縁体」に関する記載を引用（９頁８行～１１頁１行）した上，「…本発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体として記載されているものは，いずれも，ＴＮＦ－ＲタンパクまたはＴＮＦ－Ｒ活性を有するその断片ペプチドを所望の構造形態（酸性，塩基性塩あるいは中性の形）としたり，Ｔ 本発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体として記載されているものは，いずれも，ＴＮＦ－ＲタンパクまたはＴＮＦ－Ｒ活性を有するその断片ペプチドを所望の構造形態（酸性，塩基性塩あるいは中性の形）としたり，ＴＮＦ－Ｒポリペプチド自体の精製，同定やアッセイを容易にするために標識となるＴＮＦ－Ｒポリペプチドに比して相対的に低分子量の化学成分（グリコシル基，脂質，ホスフェート，アセチル基，ポリ－His，ペプチドAsp－Tyr－Lys－Asp－Asp－Asp－Asp－Lys等）を付加する，あるいはＴＮＦ－Ｒポリペプチドをイムノアッセイ用の試薬やアフィ- 42 -ニティ精製用の結合剤として使用するために，ＴＮＦ－Ｒポリペプチドに支持体との架橋のための低分子量の化学成分（Ｍ－マレイミドベンゾイルスクシンイミドエステル等）を付加するものである。そうすると，ＴＮＦ－Ｒポリペプチドと，２３２のアミノ酸からなり，ＴＮＦ－Ｒポリペプチドと同程度の大きさであるヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域に対応するポリペプチドとの複合体であって，医薬の有効成分として機能するエタネルセプトが，上記の『本発明の範囲内のＴＮＦ－Ｒ誘導体』として開示されているものということはできない。」（１１頁下１３行～１２頁３行）と判断している。 イしかしながら，審決の上記判断は，以下に述べる理由により，是認することができない。 (ア)本件特許請求の範囲「請求項６」は，前記第３，１(2)のとおりであって，請求項５を引用しており，請求項５は請求項１～４を引用しているところ，これらの請求項の記載には，「ＴＮＦ－Ｒタンパク質」について，審決が上記で判断しているような，「ＴＮＦ－ＲタンパクまたはＴＮＦ－Ｒ活性を有するその断片ペプチドを所望の構造形態としたり，ＴＮＦ－Ｒポリペプチド自体の精製，同定やアッセイ Ｒタンパク質」について，審決が上記で判断しているような，「ＴＮＦ－ＲタンパクまたはＴＮＦ－Ｒ活性を有するその断片ペプチドを所望の構造形態としたり，ＴＮＦ－Ｒポリペプチド自体の精製，同定やアッセイを容易にするために標識となるＴＮＦ－Ｒポリペプチドに比して相対的に低分子量の化学成分を付加する，あるいはＴＮＦ－Ｒポリペプチドをイムノアッセイ用の試薬やアフィニティ精製用の結合剤として使用するために，ＴＮＦ－Ｒポリペプチドに支持体との架橋のための低分子量の化学成分を付加するもの」に限定する文言はない。 (イ)また，本件特許明細書（甲６）の「発明の詳細な説明」には，「定義」として，「…欠失変異体の特定指示がない場合には，用語ＴＮＦ－ＲはＴＮＦ－Ｒの生物学的活性を有する変異体および類縁体を含めて，あらゆる形態のＴＮＦ－Ｒを意味する。」と記載されている上，審決が- 43 -引用している「蛋白および類縁体」に関する前記(3)イ(イ)ａの記載（１７欄３２行～１９欄２行）は，その記載内容からすると，例示であることは明らかである。 (ウ)さらに，本件特許明細書（甲６）の「発明の詳細な説明」には，「ＴＮＦ－Ｒの１価形態および多価形態は両方とも本発明の組成物および方法において有用である。」，「別の多価形態は，例えば，ＴＮＦ－Ｒを臨床的に許容しうる担体分子…の通常のカップリング技術を使って化学的にカップリングすることにより構築できる。」と記載され，「免疫グロブリン分子重鎖および軽鎖のいずれか一方または両方の可変部ドメインの代わりにＴＮＦ－Ｒ配列を有しかつ未修飾不変部ドメインを有する組換えキメラ抗体分子を作ることができる。」，「２つのキメラ遺伝子の転写・翻訳後に，これらの遺伝子産物は２価のＴＮＦ－Ｒをもつ単一のキメラ抗体分子に組み立てる。」と記載されてい 変部ドメインを有する組換えキメラ抗体分子を作ることができる。」，「２つのキメラ遺伝子の転写・翻訳後に，これらの遺伝子産物は２価のＴＮＦ－Ｒをもつ単一のキメラ抗体分子に組み立てる。」と記載されているから，本件発明には，臨床的に許容しうる担体分子を含むＴＮＦ－Ｒタンパク質の二量体も含まれ，その担体分子として免疫グロブリン分子の未修飾不変部ドメインも含まれる。しかるところ，前記(2)のとおり，本件処分の対象となった物である「エタネルセプト」は，「ヒトＩｇＧのＦｃ領域 と分子量７５ｋＤａ（ｐ７５）のヒト腫瘍壊死因子Ⅱ型受容体（ＴＮＦＲ－Ⅱ）の細胞外ドメインのサブユニット二量体からなる糖タンパク質」であり，甲９（東京大学大学院薬学系研究科教授Ａ作成の鑑定意見書）によれば，本件優先日当時（平成元年９月５日，平成元年９月１１日，平成元年１０月１３日，平成２年５月１０日），ヒトＩｇＧの Ｆｃ領域は，免疫グロブリン分子の未修飾不変部ドメインに含まれるものであって，二量体を形成する役割を担い，臨床的に許容しうる担体分子であることが広く知られていたと認められることからすると，当業者（その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者）は，- 44 -「エタネルセプト」について，審決が上記判断する点において本件発明と相違するものと理解するとは解されない。 (エ)そうすると，審決の上記判断は是認することができず，「エタネルセプト」は，審決が上記判断する点において本件発明と相違するものということはできない。 ウ被告の主張に対する補足的判断(ア)被告は，本件特許明細書（甲６）は，「蛋白および類縁体」の前半（前記(3)イ(イ)ａ）にＴＮＦ－Ｒポリペプチドに「化学成分」を付加したＴＮＦ－Ｒ誘導体について記載されており，ＴＮＦ－Ｒ誘導体とは別の範 は，本件特許明細書（甲６）は，「蛋白および類縁体」の前半（前記(3)イ(イ)ａ）にＴＮＦ－Ｒポリペプチドに「化学成分」を付加したＴＮＦ－Ｒ誘導体について記載されており，ＴＮＦ－Ｒ誘導体とは別の範疇に属する物として「蛋白および類縁体」の後半（前記(3)イ(イ)ｂ）にＴＮＦ－Ｒの多価形態について記載されているところ，本件特許の請求項６の発明は，上記前半の記載に基づくものであると主張するが，本件特許明細書（甲６）の「発明の詳細な説明」では，前記(3)イ(イ)ａ，ｂの記載は「蛋白および類縁体」の表題の下に連続して記載されており，前記(3)イ(イ)ｂのとおり，被告が「後半」と主張する部分の冒頭には「ＴＮＦ－Ｒの１価形態および多価形態は両方とも本発明の組成物および方法において有用である。」と記載されている上，被告の主張を裏付ける技術常識が存するとも認められないから，被告が「後半」と主張する部分（前記(3)イ(イ)ｂ）も，本件発明に関する記載であるというべきである。 (イ)また，被告は，本件特許の請求項１３は，１６３個のアミノ酸配列を有する生物学的に活性な溶解性ＴＮＦ－ＲポリペプチドとＩｇＧ分 子の定常領域は別のもの，すなわち，「ＴＮＦ－Ｒポリペプチド」は，ＴＮＦ－Ｒの多価形態を含まないものとの前提で記載されているから，請求項１３と同じ１６３個のアミノ酸配列を有する請求項６の生物学的に活性な「ＴＮＦ－Ｒタンパク質」も，ＴＮＦ－Ｒの多価形態を含まな- 45 -いことは明らかである，と主張する。 確かに，本件特許明細書（甲６）によれば，本件特許の請求項１，３には，１６３個のアミノ酸配列を有するＴＮＦ受容体（ＴＮＦ－Ｒ）ポリペプチドについて記載されており，請求項６は，請求項５を介して請求項１，３を引用しているところ，請求項１３には，同じ１６３個 １，３には，１６３個のアミノ酸配列を有するＴＮＦ受容体（ＴＮＦ－Ｒ）ポリペプチドについて記載されており，請求項６は，請求項５を介して請求項１，３を引用しているところ，請求項１３には，同じ１６３個のアミノ酸配列を有する生物学的に活性な溶解性ＴＮＦ－ＲポリペプチドにＩｇＧ分子の定常領域を機能的に結合させたものが記載されている が，上記イの(ア)(イ)及び上記(ア)で述べたところに照らすと，請求項１，３の「ＴＮＦ－Ｒポリペプチド」に「１６３個のアミノ酸配列を有する生物学的に活性な溶解性ＴＮＦ－ＲポリペプチドにＩｇＧ分子の 定常領域を機能的に結合させたもの」が含まれないと解することはできない（この場合，請求項１，３と請求項１３とでは「ＴＮＦ－Ｒポリペプチド」の意味が一見異なることになるが，文言にとらわれることなく，発明の意義から理解すべきである。）から，請求項１，３を引用している本件発明（請求項６の発明）について，ＴＮＦ－Ｒの多価形態を含まないと解することはできない。 (ウ)したがって，被告の上記主張を採用することはできない。 結論 以上によれば，原告主張の取消事由は理由がある。 よって，原告の請求を認容することとして，主文のとおり判決する。 知的財産高等裁判所第２部- 46 -裁判長裁判官中野哲弘裁判官森義之裁判官澁谷勝海
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