平成19(行ケ)10270 審決取消請求事件

- 1 -平成２０年３月１９日判決言渡平成１９年（行ケ）第１０２７０号審決取消請求事件口頭弁論終結日平成２０年３月１２日判決原告フランシスカス・ウィルヘルムス・ヘンリカス・マリア・マーカス訴訟代理人弁理士志賀正武同渡邊隆同実広信哉同渡部崇同堀江健太郎被告特許庁長官肥塚雅博指定代理人森田ひとみ同瀬下浩一同唐木以知良同内山進主文 原告の請求を棄却する。 訴訟費用は原告の負担とする。 この判決に対する上告及び上告受理申立てのための付加期間を３０日と定める。 事実及び理由 第１請求特許庁が不服２００５－８１７８号事件について平成１９年３月１３日にした審決を取り消す。 - 2 -第２事案の概要本件は，原告が「ジヒドロエルゴタミン，アポモルヒネ及びモルヒネを鼻腔内へ投与するための薬剤」とする名称の後記発明（本願発明）につき国際特許出願をしたところ，日本国特許庁から拒絶査定を受けたので，これを不服として審判請求をしたが，同庁から請求不成立の審決を受けたことから，その取消しを求めた事案である。 争点は，本願発明が，下記引用例Ａ～Ｉとの関係で進歩性（特許法２９条２項）を有するかである。 記・引用例Ａ：T.VanLaaretal,"IntranasalApomorphineinParkinsonianOn-OffFluctuations",Archivesofneurology,Vol.49,No.5,p.482-484,1992〔テウス・ファン・ラールら「パーキンソン病患者のオン－オフ変動における鼻腔内アポモルヒネ，アーカイヴズオ」ブニューロロジー４９巻５号４８２～４８４頁平 o.5,p.482-484,1992〔テウス・ファン・ラールら「パーキンソン病患者のオン－オフ変動における鼻腔内アポモルヒネ，アーカイヴズオ」ブニューロロジー４９巻５号４８２～４８４頁平成４年以，〕（下これに記載された発明を「引用発明Ａ」という。甲７，２３）・引用例Ｂ：特開平４－２３５９２７号公報（発明の名称「シクロデキストリンを含むガレヌス製剤，出願人フアルミタリア・カルロ・エル」バ・エツセ・エルレ・エルレ，公開日平成４年８月２５日，甲８）・引用例Ｃ：特開平２－１１１号公報（発明の名称「経鼻投与用生理活性ペプチド製剤，出願人東洋醸造株式会社，公開日平成２年１月５」日，甲９）・引用例Ｄ：特開昭６３－１１５８２０号公報（発明の名称「アスコルビン酸類を含有する経鼻投与用粉末状組成物，出願人帝人株式会社，」公開日昭和６３年５月２０日，甲１０）・引用例Ｅ：特開昭６１－１９４０３４号公報（発明の名称「経鼻投与用粉末- 3 -状組成物，出願人帝人株式会社，公開日昭和６１年８月２８」日，甲１１）・引用例Ｆ：特開昭６０－３２７１４号公報（発明の名称「鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物，出願人帝人株式会」社，公開日昭和６０年２月１９日，甲１２）（「」，・引用例Ｇ：特開昭５８－１８９１１８号公報発明の名称経鼻投与製剤出願人武田薬品工業株式会社，公開日昭和５８年１１月４日，甲１３）・引用例Ｈ：特開昭５８－１３４０１７号公報（発明の名称「経鼻用医薬組成物，出願人サンド・アクチエンゲゼルシャフト，公開日昭和」５８年８月１０日，甲１４）・引用例Ｉ：特開昭５３－６６４４０号公報（発明の名称「有機化合物に関する改良，出願人ザンドツ・アクチエンゲゼルシャフト，公開日」昭和５３年６月１３日，甲 開日昭和」５８年８月１０日，甲１４）・引用例Ｉ：特開昭５３－６６４４０号公報（発明の名称「有機化合物に関する改良，出願人ザンドツ・アクチエンゲゼルシャフト，公開日」昭和５３年６月１３日，甲１５）第３当事者の主張 請求の原因(1)特許庁における手続の経緯原告は，平成６年（１９９４年）３月１８日，名称を「ジヒドロエルゴタミン，アポモルヒネ及びモルヒネを鼻腔内へ投与するための薬剤」とする発明につき，優先権主張を１９９３年（平成５年）３月２６日（ベルギー）として国際特許出願（ＰＣＴ／ＥＰ９４／００８９１，特願平６－５２１６３１号，以下「本願」という）をし，平成７年９月２５日日本国特許庁にそ。 の翻訳文を提出（公表特許公報は特表平８－５０８４７２号〔甲１６）し〕たところ，平成１６年３月３１日付けで拒絶理由通知（甲１７）を受けたので，平成１６年１０月６日付けで特許請求の範囲の変更を内容とする手続補正（請求項の数１１。以下「本件補正」という。甲１８）をしたが，平成１- 4 -７年１月２５日拒絶査定を受けた。そこで原告は平成１７年５月２日付けでこれに対する不服の審判請求をした。 特許庁は，同請求を不服２００５－８１７８号事件として審理した上，平成１９年３月１３日「本件審判の請求は，成り立たない」との審決をし，，その謄本は平成１９年３月２７日原告に送達された。 (2)発明の内容本件補正後の特許請求の範囲は，前記のとおり請求項１ないし１１から成，（「」。），るがそのうち請求項１に記載された発明以下本願発明というは次のとおりである。 「１．鼻内投与用のパウダー状の薬剤組成物であって，アポモルヒネ又はアポモルヒネ塩と賦形剤とを含有しており，前記賦形剤が糖類または糖アルコールを含んでいる，薬剤組成物」。 (3 次のとおりである。 「１．鼻内投与用のパウダー状の薬剤組成物であって，アポモルヒネ又はアポモルヒネ塩と賦形剤とを含有しており，前記賦形剤が糖類または糖アルコールを含んでいる，薬剤組成物」。 (3)審決の内容ア審決の詳細は，別添審決写しのとおりである。 その理由の要点は，本願発明は，前記引用例Ａ～Ｉに記載された発明に基づいて容易に発明をすることができたから，特許法２９条２項により特許を受けることができない，というものである。 イなお審決は，引用発明Ａの内容，本願発明と引用発明Ａとの一致点と相違点を次のとおりとした。 〈引用発明Ａの内容〉パーキンソン病の患者に対しアポモルヒネ１％溶液が鼻腔内投与用の薬剤組成物として使用されたこと。 〈一致点〉いずれも「アポモルヒネを含む鼻内投与用の薬剤組成物」である点。 〈相違点１〉，。 本願発明はパウダー状であるのに対し引用発明Ａは溶液状である点- 5 -〈相違点２〉本願発明は賦形剤として糖類又は糖アルコールを含むのに対し，引用発明Ａは賦形剤についての記載がされていない点。 (4)審決の取消事由しかしながら，審決は相違点１及び２についての判断を誤り，本願発明の進歩性についての判断を誤ったから，違法として取り消されるべきである。 ア取消事由１（相違点１についての判断の誤り）(ｱ)審決は，溶液状の鼻内投与用の薬剤組成物をパウダー状とすることに格別の創意を要するものではないとする。 しかし，アポモルヒネを有効成分とする薬剤組成物において，引用例Ａに記載される溶液状態の製剤から，上記相違点１を克服して本願発明のような粉末状態の製剤に至るには，以下に述べるとおり，多くの阻害要因が存在していた。すなわち，アポモルヒネは１９世紀に発見され，１９５４年にパーキンソン病の治療への使用が研究され，１９７ 本願発明のような粉末状態の製剤に至るには，以下に述べるとおり，多くの阻害要因が存在していた。すなわち，アポモルヒネは１９世紀に発見され，１９５４年にパーキンソン病の治療への使用が研究され，１９７２年には実際に当該治療への使用が開始されたという歴史を有しているが，それ以来，パーキンソン病の治療においてアポモルヒネは皮下注射用又は鼻内投与用の水溶液の形態でのみ使用され，鼻内投与用の粉末の形態では使用されていない。この事実は，上記阻害要因のために当業者がアポモルヒネの粉末形態での鼻内投与を忌避していたことを示すものである。 そして，原告は，これらの阻害要因に反して，アポモルヒネを有効成分として，糖類又は糖アルコールを賦形剤として含むパウダー状の薬剤組成物とすると，後記ウのとおり，顕著な効果を得ることができることを見出したのである。 したがって，これら阻害要因に鑑みれば，引用例Ｂ～Ｉに粉末状の鼻内投与製剤が記載されていたとしても，引用例Ａ記載のアポモルヒネ溶- 6 -液を粉末状とすることが当業者にとって容易想到であるとはいえない。 (ｲ)ａ阻害要因１アポモルヒネ溶液を鼻内投与した場合，アポモルヒネは広い領域に分散するので，局所的な高濃度部位の形成は回避される。 一方，アポモルヒネの粉末を鼻内投与すると，当該粉末は鼻腔内に不均一に分散・偏在するので，当該粉末が比較的多量に堆積した鼻腔内粘膜部位では，局所的に，アポモルヒネが鼻腔内粘液に溶解して高濃度のアポモルヒネ溶液が形成される。文献上も，アポモルヒネの投与量が増大すると患者に重い鼻前庭炎が生じ，これによって鼻粘膜からの吸収が阻害されることが示唆されているすなわち引用例Ａ甲。 ，（７）には，アポモルヒネ溶液を投与された７名のパーキンソン病患者のうち，４名に鼻前庭炎の副作用が現れた ，これによって鼻粘膜からの吸収が阻害されることが示唆されているすなわち引用例Ａ甲。 ，（７）には，アポモルヒネ溶液を投与された７名のパーキンソン病患者のうち，４名に鼻前庭炎の副作用が現れたことが記載されており（４８３頁右欄下１行～４８４頁左欄２１行，訳文〔乙３〕３頁下３行～４頁９行，そのうち，比較的大量にアポモルヒネを投与された１名）は投与を中断せざるを得ないほど重症であったとされている。また，甲３２（Neurology,Vol. 41, No. 5, pages 761-762）には，５人のパーキンソン病患者にアポモルヒネ溶液を鼻内投与したところ，５人全員が何らかの副作用を訴え，そのうちの２名が重度の副作用を呈したことが報告されている（７６２頁左欄下７行～同頁右欄１行。そう）すると，アポモルヒネを粉末形態で投与することは鼻前庭炎の危険性を一層高めることになる。 このように，アポモルヒネに関しては，アポモルヒネ溶液でさえ無視できない副作用を引き起こす以上，アポモルヒネの高濃度溶液を鼻腔内にもたらすパウダー状のアポモルヒネの投与は無理であろうとい（），う技術的な先入観technicalprejudice が存在していたのであってその鼻腔内投与製剤の形態を液体状からパウダー状とすることを妨げ- 7 -る特別な事情（阻害要因）があったものである。 なお，引用例Ａ（甲７）の摘要には，一部の患者に鼻前庭炎の症状がみられたことは，鼻腔内投与に対する総合的な評価に影響を与えるものではないかのような記載がみられるが，論文では著者が自己の研究成果のポジティブな面を強調する傾向があり，論文である引用例Ａの摘要において，その著者が引用例Ａに示される臨床試験データについて肯定的な見解を述べたとしても，特段驚くべきことではない。 ｂ阻 研究成果のポジティブな面を強調する傾向があり，論文である引用例Ａの摘要において，その著者が引用例Ａに示される臨床試験データについて肯定的な見解を述べたとしても，特段驚くべきことではない。 ｂ阻害要因２粉末は鼻腔内に固体として吸引された場合に物理的刺激を与える可能性があり，くしゃみ，鼻炎，鼻の不快感を更に増大させると考えられている一般に同一の医薬品について２つの形態例。 ，（えば溶液と粉末）が存在している場合，不快感を与える形態は使われないものである。 ，，，，したがって引用例Ａ記載のアポモルヒネ溶液をくしゃみ鼻炎鼻の不快感の物理的刺激の増大することが予想される粉末の形態とすることは，本願発明の属する技術分野の通常の感覚では推奨されることではなく，この点からも，アポモルヒネを粉末形態で投与することには阻害要因が存在する。 ｃ阻害要因３溶液を汎用のスプレー等で鼻内投与する場合，噴霧された溶液の粒径が大きいことから，当該溶液の粒子は鼻を通過することはできず，肺に到達してこれを刺激するリスクはない。 これに対し粉体を鼻から吸入する場合，粉体の通常の粒度分布において必然的に存在する小さい粒子（２μｍ以下）が肺内に到達し，これを刺激する潜在的なリスクがある。これを回避するため微粒子を排除するとしても，粉末形態のアポモルヒネを鼻腔内投与する場合，鼻- 8 -腔内で局所的に生成するアポモルヒネ溶液の濃度はその粒子サイズに比例するので，粒子のサイズが大きくなればより高濃度のアポモルヒ，。 ネ溶液が形成され鼻前庭炎等の副作用が更に悪化するおそれがあるまた，大きなサイズの粒子は溶解に時間がかかり鼻粘膜を介しての吸収が遅れるので，投与から効果発現までに時間がかかり，タイミングよく効果を発揮できないことも懸念される。さら が更に悪化するおそれがあるまた，大きなサイズの粒子は溶解に時間がかかり鼻粘膜を介しての吸収が遅れるので，投与から効果発現までに時間がかかり，タイミングよく効果を発揮できないことも懸念される。さらに，溶解に時間がかかるということは，その粒子が鼻腔内に長く存在することを意味するので，有効成分が放出される前にくしゃみ等で鼻腔内から排出されたり，不快感を生じさせることも意味する。 したがって，このような不都合に鑑みると，当業者であれば，粒子の大小にかかわらず，アポモルヒネの鼻内投与製剤の形態を溶液状からパウダー状とすることを忌避するものである。 ｄ阻害要因４アポモルヒネは，パーキンソン病における重症の運動能力低下を経験するフリーズ状態を一刻も早く回復させるために使用されるなど，その使用される疾患にはすべて即効性が望まれるものである。現在，アポモルヒネが注射で投与されていることも，迅速な効果の発現が求められていることを暗に示している。 一方，粉末形態の薬物では，鼻内投与すると鼻腔内粘液に溶解してから溶液となり，その後はじめて全身の循環系に取り込まれることになるので，当初から溶液形態にある薬物に比べて循環系に取り込まれるのが遅くなり，薬物の効果の発現が遅れると考えられる。 また，粉末形態の薬物では，溶液状態となるまで余分に時間を要する結果，鼻腔内に滞留する時間も必然的に長くなるが，その場合，鼻腔内の繊毛等によるフィルター機能により鼻腔内から除去される可能性が高まる。したがって，これは薬物の生物学的利用能を低下させて- 9 -治療効率を悪化させる原因となり得る。 したがって，当業者であれば，アポモルヒネを粉末形態で投与することはない。 ，（）（）(ｳ)これに対し審決は引用例Ｃ甲９の記載２頁右上欄４行～５行を挙げて，粉末状 因となり得る。 したがって，当業者であれば，アポモルヒネを粉末形態で投与することはない。 ，（）（）(ｳ)これに対し審決は引用例Ｃ甲９の記載２頁右上欄４行～５行を挙げて，粉末状経鼻投与製剤は既に昭和５０年にはインタール鼻炎用（）。 製剤において実用化されているとする審決５頁下１１行～下１０行しかし，インタールはクロモグリク酸ナトリウムの製品名であり，本願発明が対象とするアポモルヒネとは関係がない。しかも，インタールは副作用がほとんどない薬として知られており，重大な副作用を考慮する必要がほとんどないので，粉末状で鼻内投与して局所的に高濃度の溶液となっても実質的に問題はない。実際に，インタールは副作用のない抗アレルギー剤として，例えば長期にわたる薬の投与が必要な花粉症等の治療に使用されている。したがって，インタールの経鼻用粉末製剤が。 ，（）存在しても不思議ではないなおインタール点鼻液の添付文書乙１を見ても，インタールの「重大な副作用」として挙げられる「アナフィラキシー様症状」の発生率は０．１％未満であるし，くしゃみ，鼻炎，鼻の不快感に相当する鼻内刺激感ですらその発生率は１．１０％にすぎない。 一方，本願発明が対象とするアポモルヒネは，悪心・嘔吐等の好ましくない副作用が実質的に存在し，また，鼻前庭炎は炎症箇所が脳に近いこともあり，炎症箇所の血管が細菌等に感染すると致命的な合併症を引き起こすおそれがあるなど，インタールとは異なり副作用への配慮が必要な薬である。 したがって，インタールを粉末の形態で鼻内投与することが既知であるからといって，アポモルヒネについても粉末の形態で鼻内投与することが容易に実行できるものではない。 - 10 -(ｴ)また審決は，粉末組成物の偏在や物理的刺激については，引用例Ｄに とが既知であるからといって，アポモルヒネについても粉末の形態で鼻内投与することが容易に実行できるものではない。 - 10 -(ｴ)また審決は，粉末組成物の偏在や物理的刺激については，引用例Ｄに記載されるように粉末粒子径の調整により解決されている問題であるとして，上記阻害要因は本願発明を困難とする事由には当たらないとする（審決５頁下９行～下１行。 ）しかし，本願発明はアポモルヒネの粒径を規定していないから，本願発明のパウダー状の薬剤組成物には２μｍ以下の微細な粒子が当然に含まれる。そして，本願発明は粉末粒子径の調整により薬剤組成物の鼻腔内での偏在や物理的刺激を解決するものではなく，当該粉末の粒子径を調整せずとも，鼻腔内での偏在による鼻前庭炎や肺の刺激という副作用を有さない粉末状の薬剤組成物を得ることができるという意外な知見に基づいて，当該副作用を有さない粒子径調整無用のパウダー状の薬剤組成物を得るという，引用例Ｄからは到底認識することのできない技術的意義を有するものである。 このように，粉末状の薬の粒子径調整によって当該薬の肺への到達を防止して肺の刺激を防止したり，当該薬の鼻腔内での偏在を防止する技術が引用例Ｄによって既知であるとしても，本願発明はそのような技術とは無縁なものである以上，引用例Ｄの記載に基づいてアポモルヒネに関する引用例Ａ記載の溶液を粉末化することが容易であるということはできない。 イ取消事由２（相違点２についての判断の誤り）審決は，アポモルヒネをパウダー状鼻内投与剤とするに当たって，糖や糖アルコールを賦形剤とすることは当業者が容易に想起し得ることであるとする（審決５頁１行～１４行。 ）しかし，審決がその判断の根拠とする引用例Ｂ～Ｉのいずれにも，シクロデキストリン及びマンニトールに代表される糖又は糖アルコー とは当業者が容易に想起し得ることであるとする（審決５頁１行～１４行。 ）しかし，審決がその判断の根拠とする引用例Ｂ～Ｉのいずれにも，シクロデキストリン及びマンニトールに代表される糖又は糖アルコールを粉末形態でアポモルヒネの粉末とともに使用することについては記載も示唆も- 11 -ない。 しかも，本願の優先日（１９９３年〔平成５年〕３月２６日）前には，糖又は糖アルコール以外にも，様々な種類の賦形剤が製薬分野で既知であり，賦形剤の物理的形態としても粉体以外に液体も存在していた。 そうすると，引用例Ａのアポモルヒネの溶液を粉体化して賦形剤ととも，，にパウダー状の薬剤組成物とする場合に何らの指針も存在しない状態で当該賦形剤として既知の多くの物質群の中から粉体状の糖又は糖アルコールを選択することは，たとえ当業者であっても容易ではない。 ウ取消事由３（本願発明の効果に関する判断の誤り）(ｱ)審決は，本願発明の効果は当業者が容易に予測し得る範囲内のものであるとする（審決５頁１５行～１７行）が，粉末状である本願発明のアポモルヒネ製剤は，以下に述べるとおり，①副作用が少なく，かつ，②溶液状のアポモルヒネ製剤に対して生物学的利用能が高いという，顕著な効果を有するものである。 ａ本願発明を使用して行った臨床試験の結果である甲４（T.VanLaaretal,"NEWINTRANASALFREEZE-DRIEDPOWDERFORMULATIONOFAPOMORPHINEEFFECTIVEINPARKINSON'SDISEASE"，以下「甲４実験」という）では，噴霧乾燥した粉末混合物（アポモルヒネ：用量２． 。 ５ｍｇおよびシクロデキストリン）を５人のパーキンソン病患者に鼻から吸引させたところ，すべての患者に有効であり，鼻内での刺 甲４実験」という）では，噴霧乾燥した粉末混合物（アポモルヒネ：用量２． 。 ５ｍｇおよびシクロデキストリン）を５人のパーキンソン病患者に鼻から吸引させたところ，すべての患者に有効であり，鼻内での刺激もなく，かつ，他のいかなる副作用もみられなかった。 また，本願発明を使用して行った６人の健康な被験者における薬理学的研究である甲５（APharmacokineticStudyofSingle-DoseInternasalApomorphinePowder(1 mg,3 mgand 5 mg)in 6 HealthySubjects(studyno.APON1-001)，以下「甲５実験」という）では，デ。 キストロース及び３種類の異なる用量（１ｍｇ，３ｍｇ及び５ｍｇ）- 12 -のアポモルヒネを含む粉末を被験者に投与し，副作用を観察したところ，１人の被験者についてのみ５ｍｇの用量投与後に中程度の鼻刺激を感じたが，ここで発生したすべての副作用は軽いものであった。 これらの結果から，アポモルヒネ粉末は種々の用量で有効であり，しかも，予想された鼻前庭炎や肺の刺激は発生しないことが分かる。 ｂまた，本願発明の有効性は，６人のパーキンソン病患者についての別の研究（甲６，英国の神経学者団体の学会において発表されたポスター，以下「甲６実験」という）によっても評価されている。甲６。 実験では，当時，英国においてパーキンソン病の確立された治療方法であった注射によるアポモルヒネの水溶液の経皮投与に比較して，アポモルヒネの粉末組成物の経鼻投与によるパーキンソン病への治療効果を議論している。中央の欄の「Figure1」から明らかなように，６人中５人までもが（唯一の例外は被験者４である，アポモルヒネの）粉末組成物を鼻腔内投与した方が，アポモルヒネ ソン病への治療効果を議論している。中央の欄の「Figure1」から明らかなように，６人中５人までもが（唯一の例外は被験者４である，アポモルヒネの）粉末組成物を鼻腔内投与した方が，アポモルヒネの水溶液を注射により投与するよりも，治療開始速度が向上している（より早く治療効果が現れる。また，右欄の「Figure 2」は，同一の患者について，アポ）モルヒネの粉末組成物を投与した場合とアポモルヒネの溶液を注射し，，た場合とで治療効果の継続時間がどう違うかについて検討した結果６人中５人までもが（唯一の例外は被験者６である）アポモルヒネの粉末組成物の方が治療効果の継続時間が長いという結果を示している。また，甲６実験では，アポモルヒネの粉末組成物を投与した場合に予想されていた高い副作用が実際には現れなかったことを確認している。 これらの結果から，それまでの予想に反して，本願発明の組成物は高い生理学的利用能（ここでの生理学的利用能とは薬物の投与量に対して実際に体内に取り込まれる量の程度を意味する）に基づく早い治- 13 -療効果，長時間の治療持続効果及び副作用の低減をもたらすことは明らかである。 (ｲ)以上の①，②の効果に加え，更なる有利な効果として，本願発明はアポモルヒネ溶液を鼻内投与する場合の種々の問題点を解消することをも可能とする。 すなわち，溶液形態のアポモルヒネを鼻内投与する場合，鼻粘膜は，当該溶液の低いｐＨと，抗酸化剤として当該溶液に一般に含まれるメタ重亜硫酸ナトリウム（メタバイスルファイトナトリウム）によって刺激を受ける。しかし，本願発明ではそのようなｐＨ条件及び抗酸化剤は存在しないので，鼻粘膜への刺激を低減して副作用を更に抑制することができる。また，本願発明はパウダー状であるので，溶液形態の製剤におけるアポモルヒ かし，本願発明ではそのようなｐＨ条件及び抗酸化剤は存在しないので，鼻粘膜への刺激を低減して副作用を更に抑制することができる。また，本願発明はパウダー状であるので，溶液形態の製剤におけるアポモルヒネの分解をも回避することができる。 したがって，粉末状である本願発明のアポモルヒネ製剤は，前記①，②の効果に加えて，更に以下の有利な効果を奏する。 ③アポモルヒネを水溶液として製剤化した場合のアポモルヒネの分解を回避して安定性を高めることができる。 ④ポモルヒネを水溶液として製剤化した場合の当該水溶液の低いｐＨを回避することができる。実際に，アポモルヒネの粉末を鼻腔内粘膜上の粘液に溶解させた場合のｐＨは約６であり，かなり中性に近い。 ⑤刺激性のメタ重亜硫酸ナトリウムを使用する必要がない。 (ｳ)以上①ないし⑤の効果は引用例Ａ～Ｉのいずれにも記載も示唆もされていない。そうすると，本願発明が引用例Ａ～Ｉに記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたとする審決の判断は，上記①～⑤の効果を看過してなされたものであり，誤りである。 請求原因に対する認否- 14 -請求原因(1)ないし(3)の各事実はいずれも認めるが，同(4)は争う。 被告の反論審決の認定判断は正当であり，原告主張の取消事由はいずれも理由がない。 (1)取消事由１に対しア阻害要因１（鼻前庭炎の発症）について一部の患者に鼻前庭炎の症状がみられたとしても，それが鼻腔内投与に対する総合的な評価に影響を与えるほど重大なものとはいえない。このことは，引用例Ａ（甲７）に，患者１例につき鼻前庭炎の発症という副作用が報告されつつも「鼻腔内アポモルフィンの有効性を，パーキンソン病，および重度のレボドパ（L-ドーパ）関連の“オフ期間”障害の患者７例を対象に評価した。全患者が鼻腔内ア 鼻前庭炎の発症という副作用が報告されつつも「鼻腔内アポモルフィンの有効性を，パーキンソン病，および重度のレボドパ（L-ドーパ）関連の“オフ期間”障害の患者７例を対象に評価した。全患者が鼻腔内アポモルフィンによる治療に良好な反応を示した。運動反応の速度および質と薬物動態プロファイルは，インスリンペン型注入器によって投与されたアポモルフィンの皮下注射後に認められたのと類似した結果を示した。鼻腔内アポモルフィン投与法の簡便さの優秀性は全患者において認められた（乙３〔甲７の訳文〕１頁５行～１。」０行）として，鼻腔内アポモルフィン投与法が肯定されていることから明らかである。 また原告は，粉末投与により局所的に高濃度の溶液が形成され副作用のリスクが高まるという懸念があるとするが，鼻腔内投与剤は，本願の優先日（１９９３年〔平成５年〕３月２６日）前に，各種の薬剤について液体状のみならず固体（粉体）状でも製剤化可能であることが広く知られていたのであるから，上記の点は粉末投与への変更を格別阻害する要因となるものではない。 イ阻害要因２（くしゃみ，鼻炎，不快感）について原告は，鼻内への粉末投与が，くしゃみ，鼻炎，鼻の不快感を更に増大させると一般に考えられているとするが，それらが粉末製剤を阻害する程- 15 -重大なものであったとする根拠は何ら示されていない。 審決の引用する引用例Ｂ～Ｉの記載（審決２頁１９行～４頁８行）のとおり，本願の優先日前に既に各種の薬剤について粉末や粒状の固体形態で鼻内投与することが検討され，実施もされていたのであるから，粉末投与によるくしゃみ，鼻炎，鼻の不快感については，仮にそのような現象が生じることがあっても，当業界においては粉末製剤化を阻害するほどの重大性をもって受け止められるものではなかったと考えられる。 ウ阻 によるくしゃみ，鼻炎，鼻の不快感については，仮にそのような現象が生じることがあっても，当業界においては粉末製剤化を阻害するほどの重大性をもって受け止められるものではなかったと考えられる。 ウ阻害要因３（肺への刺激）について粉末の鼻内投与用組成物が採り得る粒子の大きさについては，有効粒子径が１０～２５０ミクロンμｍの間にあるのが好ましいものとされ引（）（用例Ｄ〔甲１０〕５頁右下欄１行～８行，また，有効粒子径が１０ミク）ロン（μｍ）より小さな粒子が１０重量％より多い量を占めるものでは，噴霧などの方法によって投与したときに肺まで到達するが（引用例Ｅ〔甲１１〕５頁左上欄８行～下３行，１０ミクロン（μｍ）より大きい粒子）は鼻を透過しない（したがって，肺には到達しない）ものとされている（NielsMygind, "NasalAllergy",2nded.,1979, BlackwellScientificPublications，甲２。したがって，肺に到達するような小さい粒子を多）く含まない粉末製剤とするならば阻害要因３について回避できることは当業者にとって自明である。 なお原告は，本願発明は粉末粒子径の調整により薬剤組成物の鼻腔内での偏在や物理的刺激を解決するものではなく，２μｍ以下の粒子が当然に含まれると主張するが，本願の特許請求の範囲の請求項１には２μｍ以下の粒子を含有することについて何ら特定されていないし，仮に２μｍの粒子が存在するとしても，上記のとおり１０μｍより小さな粒子が１０重量％より少なければ肺への刺激は回避可能というのであるから，この点は特段の阻害要因とはならない。 - 16 -エ阻害要因４（効果の発現の遅れ）について原告は，粉末形態で投与すると，溶液状態で投与する場合に比べて，治療効果が発揮され というのであるから，この点は特段の阻害要因とはならない。 - 16 -エ阻害要因４（効果の発現の遅れ）について原告は，粉末形態で投与すると，溶液状態で投与する場合に比べて，治療効果が発揮されるタイミングが遅れ，かつ，生物学的利用能が低下することが予想できるとする。 しかし，液状製剤は投与後に流出しやすく，長時間保持の困難性や安定性に問題があり，この問題は粉末製剤とすることによって解決できることは当業者がよく知るところであり（審決４頁下１１行～下５行，そのこ）とが粉末製剤の開発への動機付けとされている。 また，鼻内における粉末薬物の吸収が遅いという点に関しては，副作用のない吸収増進剤としてシクロデキストリン，水溶性有機酸などの各種の吸収増進剤引用例Ｂ甲８段落００１４００２０引用例Ｃ甲（〔〕【】【】，〔９〕１頁の特許請求の範囲）がその改善手段として既に知られている。 したがって原告の指摘する点は，なんら阻害要因となるものではない。 ，，オなお原告はインタール粉末製剤は副作用がほとんどないと主張するが。 （）「」事実ではないインタール点鼻液の添付文書乙１には重大な副作用としてアナフィラキシー様症状が挙げられ，その他の副作用として発疹，鼻内刺激，鼻出血，頭痛が挙げられている。医薬は人体にとって異物である以上，期待する作用のほかに副作用を伴うことは避け難く，それはクロモグリク酸であろうとアポモルヒネであろうと変わりはない。また，粉末，〔〕化は薬物の種類やその作用にかかわらず行いうることは引用例Ｂ甲８の段落【００２４】～【００２６】に多くの作用や化学構造の異なる種類の薬物が経鼻投与製剤の対象として記載されていることからも明らかである。 (2)取消事由２に対し原告は，アポモルヒネの粉末 甲８の段落【００２４】～【００２６】に多くの作用や化学構造の異なる種類の薬物が経鼻投与製剤の対象として記載されていることからも明らかである。 (2)取消事由２に対し原告は，アポモルヒネの粉末をシクロデキストリンの粉末又はマンニトールの粉末とともに鼻内投与した場合，副作用はほとんど観察されていないと- 17 -主張する。しかし，取消事由３について後述するように，本願明細書（甲１），６には原告主張の副作用の抑制等の効果を裏付ける記載はないのであって原告の主張は明細書に記載されていない効果に基づくものである。 また原告は，賦形剤として既知の多くの物質群から粉体状の糖又は糖アルコールを選択することの困難性を主張する。しかし，各種の薬物を鼻粘膜表面に適用するための粉末製剤に配合される賦形剤として，糖類（シクロデキストリン，デキストラン）や糖アルコール（ソルビトール，マンニトール）は汎用のものであるから（審決５頁９行～１１行，アポモルヒネの粉末化）に当たって，まず糖類を適用してみることは当業者の常道であって，これを格別困難とする理由はない。 (3)取消事由３に対しア原告は，粉末状である本願発明のアポモルヒネ製剤に①～⑤の効果があると主張する。しかし，本願明細書（甲１６）におけるアポモルヒネ製剤についての詳細な説明は９頁～１３頁のみであって，効果についてもわずかに「…製剤形態パウダーは，驚くほど高い生物学的利用能及び優れた安定性のアポモルヒネを示している。… （１１頁３行～４行）という極め」，，て漠然とした主観的な記載があるだけで副作用についての記載はないし生物学的利用能についても具体的なデータはなく，粉末と溶液との比較も示されていない。 したがって，溶液よりは粉末の方が安定であるという，当業界における従来の知見から予測で 作用についての記載はないし生物学的利用能についても具体的なデータはなく，粉末と溶液との比較も示されていない。 したがって，溶液よりは粉末の方が安定であるという，当業界における従来の知見から予測できる効果③（アポモルヒネを水溶液として製剤化した場合のアポモルヒネの分解を回避して安定性を高めることができるとの効果）以外の効果については，明細書の記載に基づものではなく，したがって，審決に効果の看過はない。 イなお，念のため，原告の主張する他の効果について反論する。 (ｱ)効果①及び⑤について- 18 -原告は，①副作用が少ない，⑤刺激性のメタ重亜硫酸ナトリウムを使用する必要がないことを，本願発明の効果として主張する。 しかし，鼻腔内投与液剤の副作用の原因が溶液に添加する成分に存在していたことは既に知られていた（引用例Ｃ〔甲９〕４頁左下欄下９行～下５行）のであるから，これらの添加を要しない粉末製剤であれば，少なくともこれらに起因する副作用がなくなることは当業者が容易に予測し得ることである。 なお，引用例Ａの溶液には保存剤であるメタ重亜硫酸ナトリウムは含まれていないというべきであるが，仮に当該成分が含まれるとしても，上記のとおり，粉末製剤であれば使用しなくて済むものである。 (ｲ)効果②について原告は，粉末製剤は溶液製剤に対して生物学的利用能が高いとする。 しかし，生物学的利用能（バイオアベイラビリティー）とは，投与される薬物がどの程度有効に生体に利用されるかを示す指標であり，血中薬物濃度と時間との関係を表す曲線とＸ軸との間にはさまれた部分からの面積（ＡＵＣという）と同量の薬物を静脈注射したときのＡＵＣを比較して評価されるものであり（佐藤公道・橋田充著「薬理学のまとめ」株式会社金芳堂・１９８８年〔昭和６３年〕３月１日第１刷発行，８４頁 の面積（ＡＵＣという）と同量の薬物を静脈注射したときのＡＵＣを比較して評価されるものであり（佐藤公道・橋田充著「薬理学のまとめ」株式会社金芳堂・１９８８年〔昭和６３年〕３月１日第１刷発行，８４頁～８５頁，乙２，原告の主張は，このようなＡＵＣに関するデータ）に基づくものではないから，当を得ない。 仮に「生物学的利用能」を「反応の持続時間」という程度の意味に，解したとしても，甲４実験によれば，反応の持続時間は既存の鼻内投与アポモルヒネ調合物と比肩できるという程度の評価であり，特に高いというものではない。 また甲６実験をみても，甲６実験には，第１，２図の効果発現と効果持続に関して「全ての患者について，アポモルヒネ５ｍｇ鼻用パウダ，- 19 -ーは『オン』応答を誘発し，アポモルヒネの皮下投与と比べて，同等の。」（），効果発現と効果持続を有する甲６訳文４頁２行～３行と記載され鼻内粉末投与と皮内投与の効果は同等と評価されている。 したがって，粉末製剤が溶液製剤より効果発現も効果持続も優れているとの主張は誤りである。 (ｳ)効果③について原告は，アポモルヒネを水溶液として製剤化した場合のアポモルヒネの分解を回避して安定性を高めることができる点を効果③として主張するが，上記(1)エのとおり，液状製剤においては薬剤の流出や保持，薬剤の安定性が問題であり，この問題は粉末製剤とすることによって解決できることは既に知られていたことである。 したがって，効果③は当業者が十分に予測できる範囲のものである。 (ｴ)効果④について原告は，本願発明はアポモルヒネ水溶液の低いｐＨを回避し，かなり中性に近くすることができると主張する。 しかし，本願明細書（甲１６）には，処方のアポモルヒネ溶液のｐＨは５．８に調整される旨が記載されており（１０頁７行，こ モルヒネ水溶液の低いｐＨを回避し，かなり中性に近くすることができると主張する。 しかし，本願明細書（甲１６）には，処方のアポモルヒネ溶液のｐＨは５．８に調整される旨が記載されており（１０頁７行，これは粉末）が粘膜上で溶解した場合のｐＨ６に非常に近い値である。また，溶液製剤を皮膚や粘膜に適用するに当たり，そのｐＨを弱酸性～中性に調整することは通常行われることであるから，原告の主張は当を得ないものである。 ウなお原告は，本願発明の効果を示す証拠として甲４～６実験を提出するが，甲５，６実験の研究において使用されたアポモルヒネについては，単に「アポモルヒネ粉末「アポモルヒネの鼻用パウダー」と記載されてい」，るのみであって，賦形剤の有無が不明であり，本願発明に該当する薬剤組成物であるかどうか明らかではない。また原告は，甲５実験についてマン- 20 -ニトールが含まれると主張するが，甲５実験のどの部分の記載に基づくのか不明である。 エ以上のとおり，原告の主張する効果は根拠がないか，当業者の予測可能な範囲のものであって，審決がなした本願発明の容易想到性の判断に誤りはない。 第４当裁判所の判断 請求原因(1)（特許庁における手続の経緯，(2)（発明の内容，(3)（審決））の内容）の各事実は，いずれも当事者間に争いがない。 取消事由１（相違点１の判断の誤り）について(1)本願発明の意義ア本願発明は，前記１(2)によれば，次のとおりである。 「１．鼻内投与用のパウダー状の薬剤組成物であって，アポモルヒネ又はアポモルヒネ塩と賦形剤とを含有しており，前記賦形剤が糖類または糖アルコールを含んでいる，薬剤組成物」。 イ一方，本願明細書（甲１６）には次の記載がある。 (ｱ)「本発明は，ジヒドロエルゴタミン，アポモルヒネ及びモルヒネ 含有しており，前記賦形剤が糖類または糖アルコールを含んでいる，薬剤組成物」。 イ一方，本願明細書（甲１６）には次の記載がある。 (ｱ)「本発明は，ジヒドロエルゴタミン，アポモルヒネ及びモルヒネを鼻腔内へ投与するための薬剤，並びにそのような組成物を投与する方法に関する（５頁４行～５行）。」(ｲ)「アポモルヒネは，とても強力なドパミンの作用薬である。運動彷徨変異により悪化するパーキンソン病の治療に補助薬として用いられている。最近，関心を引く研究結果において，彷徨変異反応が見られる患者の『オフ－ピリオド（off-period 』症状を和らげる為に，パーキンソ）ン病患者にアポモルヒネを鼻腔内投与することが報告されている（T.vanLaaretal, Arch.Neurol 1992;49:482-484 参照。これらの著者たち）により用いられている鼻腔内に適用されるアポモルヒネは，１０ｍｇ／ｍℓのアポモルヒネ－ＨＣℓ水溶液から成り立っている。この製剤もまた- 21 -非経口投与に用いられており，このことは様々な薬局方に掲載されている（９頁１７行～下４行）。」(ｳ)「ネブライザーにより計量された，薬剤分量アポモルヒネ－ＨＣℓ１ｍｇ（溶液０．１ｍℓ）が，パフを用いて患者によって各鼻腔適用で送り込まれる。この水溶液の最大欠点は，アポモルヒネに安定性が欠けていることである（１９頁４行～６行）。」(ｴ)「本発明の目的は，アポモルヒネの生物学的利用能及び安定性を高めると共に，アポモルヒネの鼻腔薬剤を提供することである。 本発明によると，鼻腔内投与の薬剤は，アポモルヒネ及び／又はアポモルヒネの塩，及びシクロデキストリン及び／又は他の糖類及び／又は糖アルコールを含んでいる。そのような薬剤から，アポモルヒネの驚くほど高い 明によると，鼻腔内投与の薬剤は，アポモルヒネ及び／又はアポモルヒネの塩，及びシクロデキストリン及び／又は他の糖類及び／又は糖アルコールを含んでいる。そのような薬剤から，アポモルヒネの驚くほど高い生物学的利用能及び優れた安定性を得ることができる。 用語『シクロデキストリン（cyclodextrins 』は，…シクロデキスト）リンとそれらの誘導体…のような環状オリゴ糖を言及している用語糖。 『類（Saccharides 』は，ラクトース，マルトース，スクロースのような）二糖類及び…デキストランのような多糖類を言及している。用語『糖アルコール（Sugaralcohols 』は，マンニトール及びソルビトールを言及）している（２０頁３行～１８行）。」(ｵ)「本発明による鼻腔製剤は，鼻腔スプレー，鼻腔点剤，懸濁剤，ゲル剤，軟膏，クリーム又はパウダーとして投与されることができる。…特に，製剤形態パウダーは，驚くほど高い生物学的利用能及び優れた安定性のアポモルヒネを示している（２０頁１９行～２３行）。」(ｶ)「鼻腔パウダー製剤組成物は，望まれる粒度をもつ活性化剤及び賦形剤を混合することにより作られることができる。… （１１頁８行～９」行）(ｷ)「…本発明の製剤組成物において，薬学的文献からよく知られている- 22 -，，，，，多くの他の賦形剤例えば保存剤界面活性剤相互溶媒粘着性物質反オキシダント，緩衝剤，粘着性を高める製剤，及びｐＨ又は浸透圧モル濃度を調整するための製剤は，添加することができる（１１頁下６。」行～下２行）ウ本願発明は，上記アによれば，アポモルヒネ又はアポモルヒネ塩を，糖類又は糖アルコールを含む賦形剤によりパウダー状とした鼻腔投与用の薬剤組成物であり，これに上記イの記載を参酌する 」行～下２行）ウ本願発明は，上記アによれば，アポモルヒネ又はアポモルヒネ塩を，糖類又は糖アルコールを含む賦形剤によりパウダー状とした鼻腔投与用の薬剤組成物であり，これに上記イの記載を参酌すると，本願発明は，強力なドパミンの作用薬であり運動彷徨変異により悪化するパーキンソン病の治療に補助薬として用いられているアポモルヒネを含む薬剤を，上記賦形剤によりパウダー化したものであり，これにより驚くほど高い生物学的利用能及び優れた安定性を得ることができる，というものである。 (2)取消事由１についての判断ア原告は，溶液状の鼻内投与用の薬剤組成物をパウダー状とすることに格別の創意を要しないとした審決の判断は誤りであると主張する。 この点，審決が「２．引用例の記載の概要（２頁６行～４頁８行）に」おいて引用するとおり，引用例Ｂ（甲８）は，タンパク質及びペプチド，抗生物質及び抗菌剤，局所麻酔剤，血管拡張剤，降圧剤，鎮静剤，抗炎症剤抗アレルギー剤など多岐にわたる薬剤につき段落００２３～ ，（【】【 「経鼻投与に適する本発明の組成物は，薬物，増進剤及びシク】），ロデキストリンを同じ水性媒質中に溶解して得られる投与用の水溶液の形態であり得る（段落【００３２）として，経鼻投与に適する形態とし。」】て薬剤溶液を挙げるほか「経鼻デリバリーに適する固体組成物は，たと，えば粉状組成物の形態であり，ＥＰ－Ａ－２８３５９号に記載のセルロースの低級アルキルエーテルを少くとも約９０重量％を含み得る。セルロースエーテルはメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく，もっとも好ましくはヒドロ- 23 -キシプロピルセルロースである。もう一つの適切な組成物は，吸水性で非水溶性の塩基，た ロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく，もっとも好ましくはヒドロ- 23 -キシプロピルセルロースである。もう一つの適切な組成物は，吸水性で非水溶性の塩基，たとえばＥＰ－Ａ－０１２２０３６号に記載の微結晶セルロースを含む（段落【００３４）として，経鼻デリバリーに適する個。」】体組成物の例として粉状組成物の形態を挙げている。 同様に，引用例Ｃ（甲９）には「(1)生理活性ペプチド類を有効成分と，する経鼻投与用粉末組成物において，吸収促進剤として水溶性有機酸を含有し，さらに必要に応じて増量剤を含有することを特徴とする経鼻投与用粉末組成物（特許請求の範囲第１項）などとして，経鼻投与用生理活性。」ペプチド製剤について鼻粘膜から効率よく吸収されるように改良された粉末組成物の例が，引用例Ｄ（甲１０）には「本発明は粉末状の経鼻投与，に有用なポリペプチド類組成物に関する。更に詳細には，本発明はカルシトニン，インシュリンなどの生理活性を有するポリペプチド類と吸収促進剤としてのアスコルビン酸類及び水吸収性の固形基剤とからなる粉末状組成物であって，鼻腔内に噴霧投与したとき，極めて効率よくポリペプチド類が鼻粘膜より吸収される，経鼻投与に有用なポリペプチド類組成物に関する（２頁左下欄３行～１１行）などとして，鼻腔内に噴霧投与したと。」き極めて効率よくポリペプチド類が鼻粘膜より吸収される経鼻投与に有用な粉末状組成物であるポリペプチド類組成物に関する記載が引用例Ｅ甲，（）（），「， 及び引用例Ｇ甲１３には生理活性を有するポリペプチド類第４級アンモニウム化合物およびセルロース低級アルキルエーテルからなる経鼻投与用粉末状組成物（甲１１，特許請求の範囲第１項「生理活。」），性を有する には生理活性を有するポリペプチド類第４級アンモニウム化合物およびセルロース低級アルキルエーテルからなる経鼻投与用粉末状組成物（甲１１，特許請求の範囲第１項「生理活。」），性を有するポリペプチドとシクロデキストリンとを含有する経鼻投与製剤（甲１３，特許請求の範囲「本発明の経鼻投与用ポリペプチド含有。」），製剤は固状，液状あるいは半固状のものに形成される。固状の場合は，上記の各成分を混合し単なる粉状の組成物としてもよい（甲１３，３頁左」下欄９行～１２行）などとして，引用例Ｄと同様にペプチド類薬剤の粉末- 24 -状組成物に関する記載が，引用例Ｆ（甲１２）には「本発明は，消炎ス，テロイド薬であるベクロメサゾンジプロピオネートの鼻腔投与用の持続性粉末状薬学的組成物に関する（１頁右下欄下１行～２頁左上欄２行）な。」どとして，消炎ステロイド薬であるベクロメサゾンジプロピオネートの鼻，（）腔投与用の持続性粉末状薬学的組成物に関する記載が引用例Ｈ甲１４及び引用例Ｉ（甲１５）には「…本発明はジヒドロエルゴタミンと線毛，機能を上昇せしめ得る非毒性剤とを含む経鼻用医薬組成物を提供するものである。このような経鼻用医薬組成物は液体または粉末の状態にあることが好ましい（甲１４，４頁右上欄４行～８行「微粒化したジヒドロエ。」），ルゴタミンメタンスルホン酸塩と乳糖との混合物をゼラチンカプセルに充てんする。…鼻用には，ゴム球又は他のアトマイザーを用いてこの内容物を鼻孔に噴霧して投薬する（甲１５，５頁右上欄下５行～左下欄３行）。」など，粉末状経鼻用医薬組成物としてジヒドロエルゴタミンの記載例があることが認められる。 以上によれば，鼻内投与用の薬剤組成物についてパウダー状組成物の構成を採用することは，本願発明の属す ）。」など，粉末状経鼻用医薬組成物としてジヒドロエルゴタミンの記載例があることが認められる。 以上によれば，鼻内投与用の薬剤組成物についてパウダー状組成物の構成を採用することは，本願発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者（当業者）にとって容易に想到できるものであることは明らかである。 イこれに対し原告は，アポモルヒネ水溶液を用いた引用例Ａ（甲７）記載の事例において，患者１例に重い鼻前庭炎の副作用が生じたことを挙げ，アポモルヒネを鼻内投与した場合に生ずる鼻前庭炎の副作用の存在が阻害要因になる旨主張する（阻害要因１。 ）確かに，引用例Ａ（甲７）には，アポモルヒネ溶液を投与された７名のパーキンソン病患者のうち，４名に鼻前庭炎の副作用が現れ，そのうち，比較的大量にアポモルヒネを投与された１名は重度の鼻腔内前庭炎であり（〔〕），投与が中断された旨の記載があり訳文乙３３頁下３行～４頁４行- 25 -また鼻腔内アポモルフィン投与による治療に関する別の文献Neurology,，（，），「，，Vol. 41, No. 5, p. 761-762甲３２には全患者が鼻内塗布直後に一時的な鼻づまり又は火傷感を訴え，そのうち２名は（おそらくは化学，的炎症による）鼻内洗浄又はクロルヘキシジンクリームの局所塗布には満足に反応しない重度の鼻前庭部痂皮のため，それぞれ７及び８週後に治療を中止せざるをえなかった（７６２頁左欄下７行～同頁右欄１行，訳文。」１頁）との記載がある。 しかし，一般に薬剤に副作用が存在し得ることはアポモルヒネやインタール（乙１）の例を挙げるまでもなく公知の事実であって，むしろある薬，，剤を現実に製造できるか否かは薬剤の有用性ないし効果や副作用の頻度軽重その他の諸般の事情を考慮して とはアポモルヒネやインタール（乙１）の例を挙げるまでもなく公知の事実であって，むしろある薬，，剤を現実に製造できるか否かは薬剤の有用性ないし効果や副作用の頻度軽重その他の諸般の事情を考慮して検討されるべきことがらというべきであるから，副作用が生じる可能性があるからといって，そのことが直ちに阻害要因となるものではない。 この点，引用例Ａ（甲７）には，アポモルフィン溶液について「鼻腔，内アポモルフィンの有効性を，パーキンソン病および重度のレボドパ（L-ドーパ）関連の“オフ期間”障害の患者７例を対象に評価した。全患者が鼻腔内アポモルフィンによる治療に良好な反応を示した。運動反応の速度および質と薬物動態プロファイルは，インスリンペン型注入器によって投与されたアポモルフィンの皮下注射後に認められたのと類似した結果を示した。鼻腔内アポモルフィン投与法の簡便さの優秀性は全患者において認められた（乙３〔甲７の訳文〕１頁５行～１０行）として，原告主張の。」副作用の発生にもかかわらず，鼻腔内アポモルフィン投与法について肯定的な評価がされていることが認められる。 また，上記甲３２文献には，上記記載のほか「…２名の患者が鼻腔内，アポモルフィンを継続するために選ばれ，そして，長期の副作用がおこることなく現在６ヶ月間鼻腔内アポモルフィン治療を受けている。…５人の- 26 -患者のうち３人には，鼻腔内アポモルフィンは皮下注射に対する有効で安全な代替手段であることが証明された。両方の投与経路で治療された４人の患者における反応の早さ，質，期間は同等であった。…局部の副作用の感受性に著しい固体相互の違いがあることを示唆するものである… （乙」４〔訳文〕６行～２３行）とされており，鼻前庭炎の副作用が生じる蓋然性が一般的に高いということはできない。なお原 局部の副作用の感受性に著しい固体相互の違いがあることを示唆するものである… （乙」４〔訳文〕６行～２３行）とされており，鼻前庭炎の副作用が生じる蓋然性が一般的に高いということはできない。なお原告は，粉末状のアポモルヒネを鼻内投与することにより上記副作用はより重篤になるとか，パウダー状のアポモルヒネの投与は無理であろうという技術的な先入観が存在した旨主張するが，本願明細書にはそのような課題の存在を窺わせる記載はないし，そのような先入観の存在を認めるべき根拠も見当たらない。 以上によれば，鼻腔内アポモルフィン投与に関し上記のような副作用の存在が認められるとしても，当業者において上記副作用の発生する蓋然性と薬剤の有用性や安定性その他の事情を考慮し，その上でパウダー状のアポモルヒネ薬剤組成物の製剤化を検討することは優に考えられるところであって，これが阻害要因になるということはできない。原告の上記主張は採用することができない。 ウまた原告は，粉末の鼻内への投与が，くしゃみ，鼻炎，鼻の不快感を更に増大させると一般に考えられるから，一般に，同一の医薬品について溶液と粉末といった２つの形態が存在する場合，不快感を与える形態は使われないと主張する（阻害要因２。 ）しかし，仮に粉末状薬剤組成物一般の鼻腔内投与について上記のような不快感の存在を考慮できるとしても，上記アに述べたとおり，種々の薬剤において現実にパウダー状の鼻内投与が試みられていることからすれば，そのような不快感が容認し得ない程度のものであるとは認め難い。そうすると，これが阻害要因になるということはできず，原告の上記主張は採用することができない。 - 27 -エまた原告は，粉体を鼻から吸入する場合，粒径（２μｍ以下）によっては肺内に到達してこれを刺激する潜在的なリスクがあると主張す ことはできず，原告の上記主張は採用することができない。 - 27 -エまた原告は，粉体を鼻から吸入する場合，粒径（２μｍ以下）によっては肺内に到達してこれを刺激する潜在的なリスクがあると主張する（阻害要因３。 ）しかし，甲２（NielsMygind,"NasalAllergy"(2nded.),BlackwellScientificPublications,1979）には，４６頁下８行～下４行に「鼻は粒子が堆積する主要な部位であるけれども，しかしこの鼻フィルターの効率は，吸入された粒子の粒径に完全に依存している（図２・６（ミューア）１９７２年。１０μｍより粒径の大きい粒子は，呼吸の間に鼻をほとん）ど透過しない。一方，１μｍの粒子は通常は濾過されない（訳文１頁）。」として，１０μｍより大きい粒子は鼻を透過しないとの記載があり，したがって，粒径が１０μｍより大きければ肺に到達するリスクは回避できると考えられるところ，引用例Ｄ（甲１０）には「本発明の粉末状組成物，は，その９０重量％以上の粒子が有効粒子径１０～２５０ミクロンの間にあるのが好ましい。かかる範囲の粒子径の粒子とすることによって，鼻腔内に投与したとき鼻粘膜上に広く分布し，付着局所によく滞留するようになるとともに，…効率よく鼻腔内に投与することができる（５頁右下欄。」１行～８行）と，引用例Ｅ（甲１１）には「有効粒子径が１０ミクロン，より小さな粒子が１０重量％より多い量を占めるものでは，噴霧などの方法によって投与した時に，肺まで到達したり，あるいは噴霧した際鼻孔外へ散逸するものが比較的多くなる。…一方有効粒子径が２５０ミクロンを越える粒子が１０重量％より多い量を占めるものでは鼻腔内へ投与したとき，鼻粘膜上に付着しても粘膜から離れやすく，薬物の局所滞留性 外へ散逸するものが比較的多くなる。…一方有効粒子径が２５０ミクロンを越える粒子が１０重量％より多い量を占めるものでは鼻腔内へ投与したとき，鼻粘膜上に付着しても粘膜から離れやすく，薬物の局所滞留性が低く。 」（）。 ，なる…５頁左上欄８行～下３行と記載されているこれによれば一般論として粉末状の鼻内投与薬剤組成物に原告の主張するようなリスクがあり得るとしても，それは粒径の調節により回避できるものであり，実際にもそのようなリスクのない薬剤組成物が存在することが認められるか- 28 -ら，上記のようなリスクが本願発明の阻害要因になるということはできない。 なお原告は，粒子サイズが大きい場合の種々の懸念についても言及するが，それも結局は粒径の調節の問題に尽きるというべきであるから，いずれにせよ阻害要因になるものではない。 したがって，原告の上記主張は採用することができない。 オさらに原告は，粉末形態の薬物では効果の発現が遅れ，鼻腔内に滞留する時間が長くなるため鼻腔内から除去される可能性が高まり，これが生物学的利用能を低下させて治療効率を悪化させる原因となり得ると主張する（阻害要因４。 ）しかし，引用例Ｃ（甲９）には「(1)生理活性ペプチド類を有効成分とする経鼻投与用粉末組成物において，吸収促進剤として水溶性有機酸を含有し，さらに必要に応じて増量剤を含有することを特徴とする経鼻投与用粉末組成物特許請求の範囲第１項と引用例Ｄ甲１０には(a)。」（），（）「生理活性を有するポリペプチド類(b)吸収促進剤としてのアスコルビン。」（），酸類…とからなる経鼻投与用粉末状組成物特許請求の範囲第１項と引用例Ｇ（甲１３）には「本発明者らは，かかる消化管吸収性に乏しい生理活性を有するポリペプチドの薬理効果を スコルビン。」（），酸類…とからなる経鼻投与用粉末状組成物特許請求の範囲第１項と引用例Ｇ（甲１３）には「本発明者らは，かかる消化管吸収性に乏しい生理活性を有するポリペプチドの薬理効果を有効に発揮させるべく，バイオアベイラビリティを改善する製剤について鋭意研究した結果，該ポリペプチドに，それらと相互作用がほとんどないシクロデキストリンを併用することにより，経鼻投与において該ポリペプチドの吸収が著しく増大することを見出し，これに基づいてさらに研究した結果本発明を完成した（１。」頁右下欄下６行～２頁左上欄３行）と記載されていて，鼻内における粉末薬物の吸収が遅いという点に関しては，副作用のない吸収増進剤として水溶性有機酸，アスコルビン酸，シクロデキストリンなどの各種の吸収増進剤がその改善手段として既に知られていたのであるから，この点が阻害要- 29 -因になるということはできない。 また，粉末形態の薬物が鼻腔内から除去される可能性に関しては，引用例Ｃ（甲９）に「…剤型が液状であるため投与後流出しやすく，また，界面活性剤の添加や微生物の混入により安全性や薬剤の安定性が損なわれるという問題もあり，満足すべきものではなかった。これに対して粉末状の経鼻投与用製剤が提案された。… （２頁左上欄下２行～右上欄４行）と」記載され，引用例Ｆ（甲１２）に「…点鼻液剤，噴霧剤では薬物を鼻腔内。 ，に長時間保持しておくことが困難である鼻腔内投与を目的とした製剤で製剤から薬物を徐々に放出させて薬物の効力を長時間持続させる所謂持続性製剤としては，特開昭５６－２０５０９号公報，特開昭５７－３２２１５号公報に記載された製剤が知られている（２頁右上欄６行～１３行）。」と記載されているとおり，本願の優先日（平成５年３月２６日）前において薬剤が鼻腔 ５６－２０５０９号公報，特開昭５７－３２２１５号公報に記載された製剤が知られている（２頁右上欄６行～１３行）。」と記載されているとおり，本願の優先日（平成５年３月２６日）前において薬剤が鼻腔内から除去される可能性は薬剤が液状である場合の課題として理解されていたのであって，むしろそれを克服する手段として鼻腔内投与製剤の粉末化が検討されていたというべきであるから，この点もまた阻害要因になるということはできない。 したがって，原告の上記主張は採用することができない。 取消事由２（相違点２の判断の誤り）について(1)原告は，引用例Ｂ～Ｉのいずれにも，糖又は糖アルコールを粉末形態でアポモルヒネの粉末とともに使用することについて記載も示唆もされていないから，相違点２について容易想到とした審決の判断は誤りである旨主張するので，この点について検討する。 (2)本願明細書（甲１６）によれば，アポモルヒネ溶液０．１ｍℓを鼻内投与する場合のアポモルヒネの薬剤分量は１ｍｇ（１９頁４行～６行）というのであるから，このような微量のアポモルヒネのみを粉末状にして鼻内投与することが現実的でないことは明らかである。したがって，アポモルヒネを含- 30 -有する薬剤組成物をパウダー状とするに当たり，薬剤とともに製薬的に受容し得る担体ないし希釈剤，すなわち賦形剤を混合して増量する必要性があることは，本願発明のような薬剤に関する技術の分野における通常の知識を有する者（当業者）にとって自明のものであると認められる。 そして，この場合の賦形剤の組成についても，本願の優先日（平成５年３月２６日）前において，粉末鼻内投与製剤における賦形剤ないし増量剤として，グルコースやラクトース（乳糖）などの糖類や，マンニトール，ソルビトールなどの糖アルコールが広く用いられていたこと 平成５年３月２６日）前において，粉末鼻内投与製剤における賦形剤ないし増量剤として，グルコースやラクトース（乳糖）などの糖類や，マンニトール，ソルビトールなどの糖アルコールが広く用いられていたことは，引用例Ｂ～Ｉ（甲８～１５）の記載（例えば，引用例Ｃ〔甲９〕では糖類が増量剤として使用できることのほか，本願明細書が賦形剤の例として挙げるシクロデキストリン（サイクロデキストリン，マンニトール，乳糖等が好ましいものとして）。 ），挙げられている３頁左下欄～４頁左上欄参照から明らかであるのに対しこれら糖類や糖アルコール類がアポモルヒネと製薬的に受容し難い性質のものであるとの証拠はない。 そうすると，アポモルヒネを含有する薬剤組成物をパウダー状とするに当たり，賦形剤として糖類又は糖アルコールを含むものとする相違点２の構成は，当業者において容易想到であると認められる。 (3)これに対し原告は，本願の優先日（平成５年３月２６日）前には，既に糖又は糖アルコール以外にも様々な種類の賦形剤が製薬分野で知られており，このような既知の多くの物質群の中から本願発明と同様の賦形剤を選択することは，当業者にとって容易ではなかったと主張するが，上記(2)に述べたとおり，本願の優先日前において糖又は糖アルコールの賦形剤自体が一般的であったと認められるのであるから，賦形剤として他に多くの物質が既知であるからといって，そのことから直ちに糖又は糖アルコールを賦形剤として用いることが困難となるものではない。原告の上記主張は採用することができない。 - 31 - 取消事由３（本願発明の効果に関する判断の誤り）について(1)原告は，甲４実験，甲５実験，甲６実験を挙げつつ，本願発明は①副作用が少なく②生物学的利用能が高いという顕著な効果を有する旨主張する。 しかし， ３（本願発明の効果に関する判断の誤り）について(1)原告は，甲４実験，甲５実験，甲６実験を挙げつつ，本願発明は①副作用が少なく②生物学的利用能が高いという顕著な効果を有する旨主張する。 しかし，甲４～６実験の内容は本願明細書に開示されておらず，いずれも本願の出願後に公表ないし実験されたものであるから（甲２４～２６によれば，甲４は１９９７年〔平成９年〕１０月３日ユトレヒト会議場における学，〔〕会プログラムとして頒布されたものであり甲５は１９９８年平成１０年９月３０日から同年１０月１４日にかけて実施された臨床試験の最終臨床試験報告として作成されたものであり，甲６は２００３年〔平成１５年〕４月２日～４日カーディフ，キャセイ公園，市ホールで行われた英国神経学者協会春の学会において報告されたものである，同実験の結果をもって本願発。）明についての効果を論ずることは失当といわなければならない。 そして，本願明細書（甲１６）には，処方例が３例（例１Ａ～１Ｃ）示されているだけで１２頁具体的に適用した試験例は記載がなくただ…（），，，「，。」この水溶液の最大欠点はアポモルヒネに安定性が欠けていることである（１０頁１１行～１２行）として従来技術の液剤の欠点を述べた上で「…，本発明によると，…アポモルヒネの驚くほど高い生物学的利用能及び優れた安定性を得ることができる」と記載されているにすぎない（１０頁１５行。 ～１８行）のであるから，このような記載をもって本願発明が顕著な効果を有すると認めることはできない。 なお，原告が提出した甲４～甲６実験は，甲５実験は糖類としてデキストロースを用いたもの，甲６実験は糖アルコールとしてマンニトールを用いたものであり，特定の糖類又は糖アルコールを用いた粉末製剤が既存の水溶液調合物や皮下投 ４～甲６実験は，甲５実験は糖類としてデキストロースを用いたもの，甲６実験は糖アルコールとしてマンニトールを用いたものであり，特定の糖類又は糖アルコールを用いた粉末製剤が既存の水溶液調合物や皮下投与と比べて同等の効果発現や効果持続を示し，副作用が軽い旨を報告しているにすぎないから，原告主張の上記①，②の効果が格別顕著であることを示すものではない。 - 32 -(2)次に原告は，本願発明は，更なる有利な効果として，アポモルヒネ水溶液を鼻内投与する場合の種々の問題点を解消することをも可能にするとして，③安定性を高められること，④低いｐＨを回避できること，⑤刺激性の重亜硫酸ナトリウムを使用する必要がないことを顕著な効果として主張する。 しかし，上記③の効果については，前記２(2)オに述べたとおり，引用例Ｃ（甲９）には「…界面活性剤の添加や微生物の混入により安全性や薬剤の安定性が損なわれるという問題もあり，満足すべきものではなかった。これに対して粉末状の経鼻投与用製剤が提案された。… （２頁左上欄下１行～」右上欄４行）と記載されており，鼻腔内投与薬剤が水溶液である場合の安定性という課題と，これを克服するための薬剤の粉末化という方法は本願発明当時既に知られていたものというべきであるから，それ自体顕著な効果ということはできない。 また，上記④の効果については，原告は相当なｐＨ値として約６を挙げるところ，本願明細書（甲１６）には「ｐＨ５．８に調整するためのＮａＯＨ１Ｍ（１０頁７行）として，アポモルヒネ水溶液を上記相当なｐＨ値に」近似したｐＨ５．８に調整することを前提とする記載がある。したがって，水溶液による場合とパウダー状による場合とで，そのｐＨ値に顕著な差異があるということはできない。 さらに，上記⑤の効果については，引用例Ｅ（甲１１）に経 整することを前提とする記載がある。したがって，水溶液による場合とパウダー状による場合とで，そのｐＨ値に顕著な差異があるということはできない。 さらに，上記⑤の効果については，引用例Ｅ（甲１１）に経鼻投与用粉末状組成物は酸化防止剤を「必要に応じ」て「含んでいてもよい」との記載があり（５頁右上欄１行～６行，引用例Ｈ（甲１４）には粉末形態の経鼻用）医薬組成物にメタ重硫酸ナトリウムのような抗酸化剤が「存在してもよい」が「当然のことながら，医薬的助剤の使用量はなるべく少量にするのが好まし」いと記載され（６頁左上欄９行～左下欄２行，引用例Ｉ（甲１５）に）は鼻施療用溶液の組成において「ピロ亜硫酸ナトリウム…等のような安定剤を例えばメントールのような香料物質とともに全溶液量に対して多くとも１- 33 -重量％加えることが可能である」としつつ（２頁右下欄７行～３頁左上欄。 ５行，粉末の組成においては「鼻用又は肺用粉末噴霧には，この活性剤を）微粒化又は非微粒化の乳糖と混合し，…微粒子形にすることもできる。活性剤の乳糖に対する重量比は…でよい。この混合物は硬質ゼラチンカプセル…に充てんし，通常の方法例えば適当な吹付器を用いて噴霧することができる（３頁右下欄２行～１１行参照）として，ピロ亜硫酸ナトリウム（メタ。」重亜硫酸ナトリウム）を加えていない。以上によれば，粉末組成物の場合，一般に酸化防止剤が必須の成分であるとは認められないから，抗酸化剤であるメタ重亜硫酸ナトリウムを使用しないことによる効果をもって顕著な効果ということはできない。 したがって，原告の上記主張はいずれも採用することができない。 結論 以上によれば，原告主張の取消事由はすべて理由がない。 よって，原告の請求を棄却することとして，主文のとおり判決する。 知的財産高等裁判所第２部 主文 以上によれば，原告主張の取消事由はすべて理由がない。よって，原告の請求を棄却することとして，主文のとおり判決する。 理由 知的財産高等裁判所第２部裁判長裁判官中野哲弘裁判官森義之裁判官澁谷勝海

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