平成２９年９月２８日判決言渡同日原本領収裁判所書記官平成２８年(ワ)第１４１３１号特許権侵害行為差止請求事件口頭弁論終結日平成２９年６月２２日判決 原告レオファーマアクティーゼルスカブ 同訴訟代理人弁護士城山康文 同訴訟代理人弁理士小野誠 被告中外製薬株式会社 被告マルホ株式会社 被告ら訴訟代理人弁護士尾崎英男 主文 １ 原告の請求をいずれも棄却する。 ２ 訴訟費用は原告の負担とする。 事実及び理由 第１ 請求 １ 被告らは，別紙被告物件目録記載の製剤（以下「被告物件」という。）を生産，使用，譲渡，貸渡し，輸出若しくは輸入又は譲渡若しくは貸渡しの申出をしてはならない。 ２ 被告らは，被告物件を廃棄せよ。 第２ 事案の概要 本件は，発明の名称を「医薬組成物」とする特許権を有する原告が，被告らにおいて被告物件を製造及び販売しようとしているところ，これらの行為は上記特許権を侵害するものであると主張して，被告らに対し，①特許法１００条１項に基づき，被告物件の生産，使用，譲渡，貸渡し，輸出若しくは輸入又は譲渡若しくは貸渡しの申出をしてはならない旨の差止めを求めるとともに，②被告物件を廃棄することを求めるものである。 うとしているところ，これらの行為は上記特許権を侵害するものであると主張して，被告らに対し，①特許法１００条１項に基づき，被告物件の生産，使用，譲渡，貸渡し，輸出若しくは輸入又は譲渡若しくは貸渡しの申出の差止めを，②同条２項に基づき，被告物件の廃棄を，それぞ れ求める事案である。 １ 前提事実（当事者間に争いがない事実及び証拠又は弁論の全趣旨により容易に認められる事実）⑴ 当事者ア原告は，医薬品製造，販売，輸出業務に従事する，デンマーク法に準拠し て設立された法人である。 イ被告中外製薬株式会社（以下「被告中外製薬」という。）は，医薬品の製造，販売及び輸出入等を業とする株式会社である。 ウ被告マルホ株式会社（以下「被告マルホ」という。）は，医薬品の製造，販売及び輸出入等を業とする株式会社である。 ⑵ 原告の特許権原告は，次の特許（以下「本件特許」といい，これに係る明細書を「本件明細書」という。）に係る特許権（以下「本件特許権」という。）を有する。 なお，本件特許出願は，平成１２年１月２７日に出願された（優先権主張平成１１年４月２３日，デンマーク王国）原出願（特願２０００－６１３４４１） からの分割出願（特願２００８－１９１１８２）の分割出願（特願２０１３－ １４０９８）の分割出願（特願２０１５－９０１０５）として平成２７年４月２７日に出願されたものである。 ア特許番号第５８８６９９９号イ発明の名称医薬組成物ウ出願日平成２７年４月２７日 エ優先日平成１１年４月２３日（以下「本件優先日」という。）オ登録日平成２８年２月１９日⑶ 特許請求の範囲の記載本件特許に係る特許請求の範囲の請求項１ないし４，１１及び１２の記載は，次のとおりである（以下， ２３日（以下「本件優先日」という。）オ登録日平成２８年２月１９日⑶ 特許請求の範囲の記載本件特許に係る特許請求の範囲の請求項１ないし４，１１及び１２の記載は，次のとおりである（以下，各請求項記載の発明を，請求項の番号に従い「本件 発明１」などといい，これらを併せて「本件各発明」と総称する。）。 なお，請求項１２については，本件特許に係る訂正審判事件（訂正２０１６－３９０１３４）における平成２９年１月３０日付け審決（以下「本件訂正審決」という。）の確定により訂正された後のものである。 ア請求項１ ヒトまたは他の哺乳動物において乾癬を処置するための皮膚用の非水性医薬組成物であって，マキサカルシトールからなる第１の薬理学的活性成分Ａ，およびベタメタゾンまたは薬学的に受容可能なそのエステルからなる第２の薬理学的活性成分Ｂ，ならびに少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリア，溶媒または希釈剤を含む，医薬組成物。 イ請求項２単相組成物の形態である，請求項１に記載の組成物。 ウ請求項３軟膏である，請求項２に記載の組成物。 エ請求項４ 軟膏が，白色ワセリン，パラフィンオイル，ポリエチレンおよび流動パラ フィン，または微晶質ワックスのような基剤を含む，請求項３に記載の組成物オ請求項１１ヒトの乾癬を処置するための，請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物 カ請求項１２医学的有効量で１日１回局所適用される，請求項１１に記載の組成物⑷ 本件各発明の構成要件本件各発明を構成要件に分説すると，次のとおりである（以下，分説した構成要件をそれぞれの符号に従い「構成要件Ａ」のようにいう。）。 ア本件発明１の構成要件Ａ ヒトまたは他の哺乳動物におい 件各発明を構成要件に分説すると，次のとおりである（以下，分説した構成要件をそれぞれの符号に従い「構成要件Ａ」のようにいう。）。 ア本件発明１の構成要件Ａ ヒトまたは他の哺乳動物においてＢ 乾癬を処置するためのＣ 皮膚用のＤ 非水性医薬組成物であって， Ｅ マキサカルシトールからなる第１の薬理学的活性成分Ａ，およびＦ ベタメタゾンまたは薬学的に受容可能なそのエステルからなる第２の薬理学的活性成分Ｂ，ならびにＧ 少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリア，溶媒または希釈剤を含む， Ｈ 医薬組成物。 イ本件発明２の構成要件Ｉ 単相組成物の形態である，Ｊ 請求項１に記載の組成物ウ本件発明３の構成要件 Ｋ 軟膏である， Ｌ 請求項２に記載の組成物エ本件発明４の構成要件Ｍ 軟膏が，白色ワセリン，パラフィンオイル，ポリエチレンおよび流動パラフィン，または微晶質ワックスのような基剤を含む，Ｎ 請求項３に記載の組成物 オ本件発明１１の構成要件Ｏ ヒトの乾癬を処置するための，Ｐ 請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物カ本件発明１２の構成要件Ｑ’ 医学的有効量で１日１回局所適用される， Ｒ 請求項１１に記載の組成物(5) 被告らの行為被告らは，被告物件を共同開発し，被告中外製薬は，平成２７年５月２５日，被告物件について，厚生労働大臣に対し，製造販売承認申請を行い，平成２８年３月２８日，製造販売承認を得た。 被告中外製薬は，被告物件の製造販売元であり，被告マルホは，被告物件の販売会社である。 ⑹ 被告物件の構成及び構成要件充足性被告物件は，本件各発明の構成要件を充足する。 なお，被告物件の構成について， ，被告物件の製造販売元であり，被告マルホは，被告物件の販売会社である。 ⑹ 被告物件の構成及び構成要件充足性被告物件は，本件各発明の構成要件を充足する。 なお，被告物件の構成について，原告は，別紙被告物件説明書記載のとおり であるとし，被告は，上記記載のうち，①被告物件の効能・効果は「尋常性乾癬」であり，「乾癬」全般ではなく，②被告物件の添加物の成分が正確に記載されていないとし，その余の構成は認める。 (7) 本件訂正審決の内容本件訂正審決は，本件発明１２と乙１５（「合成活性型VitaminD3，1α，24- hydroxycholecalciferol 外用剤による乾癬の治療」皮膚科紀要８４巻３号（１ ９８９年））記載の発明（以下「乙１５発明」という。）を対比し，両者の相違点を次のとおり認定した（以下，単に「相違点１」などという。）上で，相違点３について当業者が容易に想到できたものとはいえない旨判断した。 ア相違点１本件発明１２はビタミンＤ３類似体である第１の薬理学的活性成分Ａとし てマキサカルシトールを含有しているのに対して，乙１５発明は1α，24-hydroxycholecalciferol（タカルシトールと同義）を含有している点。 イ相違点２本件発明１２は非水性医薬組成物であるのに対し，乙１５発明は非水性組成物であるか定かではない点。 ウ相違点３本件発明１２は医学的有効量で１日１回局所適用されるものであるのに対し，乙１５発明は医学的有効量で１日２回局所適用されるものである点。 ２ 争点本件特許の無効理由の有無であり，具体的には，次のとおりである。 (1) 無効理由１（特許法１７条の２第３項違反）の有無(2) 無効理由２（特許法２９条２項違反 のである点。 ２ 争点本件特許の無効理由の有無であり，具体的には，次のとおりである。 (1) 無効理由１（特許法１７条の２第３項違反）の有無(2) 無効理由２（特許法２９条２項違反）の有無 ３ 争点に関する当事者の主張(1) 無効理由１（特許法１７条の２第３項違反）の有無について《被告らの主張》 原告は，本件特許出願につき，平成２８年１月１８日付け手続補正で「ヒトまたは他の哺乳動物において乾癬を処置するための皮膚用の非水性医薬組成物」と下線部分を追加する補正により医薬品組成物の用途の限定を加えたが，これは，原出願の当初明細書及び本件特許出願の当初明細書の各記載事項の範囲内の補正ではなく，特許法１７条の２第３項の補正要件に違反している。したが って，本件特許の請求項１並びにこれに従属する請求項２，３，４，１１，１ ２は，いずれも特許法１２３条１項１号により無効とされるべきものである。 ア本件特許出願の原出願（特願２０００－６１３４４１）の出願当初の特許請求の範囲における請求項１は以下のとおりである。 「【請求項１】皮膚用の医薬組成物であって，少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミ ンＤ類似体からなる第１の薬理学的活性成分Ａ，および少なくとも１つのコルチコステロイドからなる第２の薬理学的活性成分Ｂを含む，医薬組成物。」原出願当初明細書に記載されている発明は，当初の請求項１が示すように，ビタミンＤ類似体からなる第１の薬理学的活性成分Ａ，およびコルチコステ ロイドからなる第２の薬理学的活性成分Ｂを含む，皮膚用の医薬組成物の発明であり，上記２種類の活性成分を含むことが特徴で，特定のビタミンＤ類似体に乾癬治療効果があることの発見は原出願当初明細書に記載されていない。 的活性成分Ｂを含む，皮膚用の医薬組成物の発明であり，上記２種類の活性成分を含むことが特徴で，特定のビタミンＤ類似体に乾癬治療効果があることの発見は原出願当初明細書に記載されていない。 原出願当初明細書に「乾癬および関連皮膚障害」の記載があるのは，当初 の請求項１の発明の医薬組成物に上記２種類の活性成分が含まれていることによって，単成分の組成物よりも治療上の効果があることを説明するためである。発明に係る上記医薬組成物の効果（２種類の成分の同時適用による効果）を説明する上で，治療の対象となる皮膚疾患の言及が必要である。その効果は，特定の皮膚障害の治療効果ではなく，上記医薬組成物に上記第１の 活性成分Ａと，第２の活性成分Ｂが含まれ，同時に適用されることによる治療上の効果，すなわち，治療における患者の便宜や，副作用の緩和等である。 したがって，原出願当初明細書で「乾癬および関連皮膚障害」の処置を記載しているのは，特定の活性成分による新規な治療用途の発見の記載ではなく，実験によるサポートを必要としない。 イこれに対し，本件補正は，マキサカルシトールとベタメタゾンを含む医薬 組成物の用途が乾癬治療剤であることを発明の特徴とする意図でなされたもので，本件明細書に記載された発明とは全く異なる発明に変質させるものである。 本件特許出願における平成２７年５月１９日付手続補正書による補正後の請求項１の記載は次のとおりであり（乙１０），原出願当初明細書の記載の 範囲内であった。 「ヒトまたは他の哺乳動物の皮膚用の非水性医薬組成物であって，マキサカルシトールからなる第1の薬理学的活性成分Ａ，およびベタメタゾンまたは薬学的に受容可能なそのエステルからなる第２の薬理学的活性成分Ｂ，ならびに少なくとも１つの薬学的に 性医薬組成物であって，マキサカルシトールからなる第1の薬理学的活性成分Ａ，およびベタメタゾンまたは薬学的に受容可能なそのエステルからなる第２の薬理学的活性成分Ｂ，ならびに少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリア，溶媒または希釈剤 を含む，医薬組成物。」しかし，平成２７年１１月１９日付（起案日）拒絶理由通知（乙１１）を受けて，原告（出願人）は，平成２８年１月１８日付手続補正（乙１２）を行い，特許請求の範囲に「乾癬を処置するため」という文言を追加した。 この補正文言は，形式的には，原出願当初明細書に記載されている「乾癬 および関連皮膚障害処置」と同じであるが，その実際の内容は全く異なる。 そのことは，原告が同日付意見書（乙１３）で，上記補正により，マキサカルシトールとベタメタゾンを含む医薬組成物の用途を限定したと述べ，この補正によって，進歩性欠如の拒絶理由が解消されると主張していることから明らかである。 すなわち，原告は，同意見書で，「本願発明にしたがってマキサカルシトールとベタメタゾンを同時使用すると，単独使用した場合との比較において，乾癬に関与するT細胞によるサイトカインIL-17A，IL-22，TNF-αの分泌を相乗的に抑制することができる。この効果は，資料１として添付する実験報告書（平成２７年１１月２日付早期審査に関する事情説明書に資料１として添 付したものと同じ）において確認される。」と述べている。つまり，原告は， 補正に係る発明について，２成分の同時使用の特徴だけでなく，乾癬に関与する細胞の試験に基づく，乾癬治療の用途発明の特徴が含まれていると述べているのである。 そもそも，原出願日から１５年も後にこのような実験報告書を提出しても，原出願当初明細書の記載を補えるはずもないことは の試験に基づく，乾癬治療の用途発明の特徴が含まれていると述べているのである。 そもそも，原出願日から１５年も後にこのような実験報告書を提出しても，原出願当初明細書の記載を補えるはずもないことは明らかである。しかし， 原告のこのような意見書は，乙１２の手続補正が，原出願明細書と同じ「乾癬を処置する」という文言を用いていても，その意味において，原出願当初明細書の記載内容とまったく異なっていることを明らかに示すものである。 なぜなら，上記のとおり，原出願当初明細書では，実験をすることなく，ビタミンＤ類似体とコルチコステロイドの２成分を含む医薬組成物が，「乾癬 および関連皮膚障害処置」における患者の便宜や，単成分の場合と比較しての副作用の緩和等の効果を奏することを記載しているに過ぎないのに対し，上記意見書は，「乾癬に関与するT細胞によるサイトカインIL-17A，IL-22，TNF-αの分泌」の実験を示して，補正に係る発明を「乾癬を処置するため」の用途に限定し，この補正事項によって，進歩性欠如の拒絶理由を解消する と主張しているからである。このように実験に基づいて追加された「乾癬を処置するため」という文言に託された意味内容は，原出願当初明細書に記載されている「乾癬および関連皮膚障害処置」の意味内容と全く異なることは明らかである。 したがって，本件補正の「乾癬を処置するため」が，原出願当初明細書の 記載事項の範囲内でないことは，乙１３の意見書の記載から明らかである。 ウなお，上記意見書（乙１３）では，原告は，上記補正について，「請求項１において，明細書段落０００６に基づき，医薬組成物の用途を『乾癬を処置するため』と限定した」と述べている。段落【０００６】の記載は次のとおりである。 「本発明の課題は， ついて，「請求項１において，明細書段落０００６に基づき，医薬組成物の用途を『乾癬を処置するため』と限定した」と述べている。段落【０００６】の記載は次のとおりである。 「本発明の課題は，乾癬および爪疾患を含む他の炎症性皮膚疾患を処置する ための２成分または多成分投薬計画の不都合を改善する皮膚用の医薬組成物を提供することにある。前記組成物の提供により，乾癬患者の大多数，特に非遵守者群（遵守者群よりも乾癬自己評価重症度が高く，若年で，発症年齢が若い）の生活の質を実質的に改善し得る。」本件特許の当初明細書は，原出願の当初明細書と実質上同じであるから， 段落【０００６】に記載の「本発明」は原出願の当初の請求項１の医薬組成物の発明を意味する。この医薬組成物は，ビタミンＤ類似体からなる第１の薬理学的活性成分Ａ，およびコルチコステロイドからなる第２の薬理学的活性成分Ｂを含む，皮膚用の医薬組成物である。段落【０００６】の「本発明の課題」の記載は，段落【０００２】～【０００５】の，カルシポトリオー ルの従来技術の課題をベースに記載されているので，「乾癬患者」の生活の質を改善することが記載されているが，段落【０００６】の「本発明の課題」のポイントは「皮膚疾患を処置するための２成分または多成分投薬計画の不都合を改善する」ことにあり，段落【０００６】は，原出願当初明細書の，広い範囲のビタミンＤ類似体およびコルチコステロイドを成分とする医薬組 成物が乾癬治療効果を有することを記載しているのではない。 エなお，原告は，マキサカルシトールとベタメタゾンを活性成分として含む本件各発明の医薬組成物について，ヒト及び哺乳動物における「乾癬を処置するため」の医薬組成物は，具体的には段落【００１９】に記載があるとする。 サカルシトールとベタメタゾンを活性成分として含む本件各発明の医薬組成物について，ヒト及び哺乳動物における「乾癬を処置するため」の医薬組成物は，具体的には段落【００１９】に記載があるとする。 しかし，段落【００１９】は，原出願当初明細書の段落【００１９】と同じであるが，「本発明」は同段落に明記されているとおり「少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体および少なくとも１つのコルチコステロイドを含」む医薬組成物の発明である。同段落では，単独で使用されたいずれの薬理学的活性成分よりも皮膚疾患の処置において高い有効性を示すこ とを記載しているが，それは医薬組成物がビタミンＤ類似体とコルチコステ ロイドの２成分を含むことによる効果として記載されているものである。同段落では，その皮膚疾患を「ヒトおよび他の哺乳動物における乾癬および他の炎症性皮膚疾患」と表現している。しかし，原出願当初明細書には，カルシポトリオールとベタメタゾンを含む実施例の医薬組成物以外の医薬組成物に関しては，実験データの記載はなく，段落【００１９】の「乾癬」の記載 も実験データによってサポートされているものではない。 これに対して，平成２８年１月１８日付手続補正及び意見書では，本件各発明の「乾癬を処置するため」の補正文言は，マキサカルシトールとベタメタゾン（及びそのエステル）を活性成分として含む医薬組成物の発明について，用途を「乾癬を処置するため」に限定したので，進歩性欠如の拒絶理由 を解消すると主張しているのであり，段落【００１９】の記載は，そのような補正の根拠となるものではない。 《原告の主張》ビタミンＤ類似体及びステロイド剤並びに両者を含有する医薬組成物が，乾癬を処置するための医薬組成物として扱われていることは，原出願及 は，そのような補正の根拠となるものではない。 《原告の主張》ビタミンＤ類似体及びステロイド剤並びに両者を含有する医薬組成物が，乾癬を処置するための医薬組成物として扱われていることは，原出願及び本件特 許の各当初明細書の全体を通じて明らかであるから，本件特許の平成２８年１月１８日付手続補正における「乾癬を処置するため」との用途限定は，新規事項の追加には当たらず，特許法１７条の２第３項の補正要件の違反はない。 ア本件特許の当初明細書（乙９）は，請求項１「皮膚用の医薬組成物であって，少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体からなる第１の薬 理学的活性成分Ａ，および少なくとも１つのコルチコステロイドからなる第２の薬理学的活性成分Ｂを含む，医薬組成物。」のもと，請求項３及び４においてマキサカルシトールをビタミンＤ類似体の１つとして記載し，請求項５において，「前記ビタミンＤ類似体は，ヒトおよび他の哺乳動物の乾癬および関連皮膚障害に有効である，請求項１～４のいずれか１項に記載の組成 物。」と，乾癬を処置する用途を明確に記載している。 さらに，請求項１６において，「ヒトおよび他の哺乳動物の乾癬および関連皮膚障害処置において，前記成分ＡまたはＢの一方のみを含む任意の組成物を使用した場合に達成される効果よりも高い効果を示す，請求項１～１５のいずれか１項に記載の組成物。」として，ビタミンＤ類似体とコルチコステロイド（以下「ステロイド剤」ともいう。）の双方を含む乾癬を処置する用 途の医薬組成物が記載されている。 本件特許の当初明細書には，「乾癬および爪疾患を含む他の炎症性」という記載がある（乙９段落【０００６】）。すなわち，原出願当初明細書の段落【０００６】には，「乾癬および爪疾患を含む他の炎症性皮膚疾患 本件特許の当初明細書には，「乾癬および爪疾患を含む他の炎症性」という記載がある（乙９段落【０００６】）。すなわち，原出願当初明細書の段落【０００６】には，「乾癬および爪疾患を含む他の炎症性皮膚疾患を処置するための２成分または多成分投与計画の不都合を改善する」と記載されてい るのである。本件特許の当初明細書が，乾癬を処置することを用途とした医薬組成物を記載していることは明らかである。 したがって，本件特許の審査過程における「乾癬を処置するため」との用途限定の補正は，本件特許の当初明細書に明示的に記載された事項を付加する補正であるから，新規事項を追加する補正には当たらず，適法な補正であ る。 イ本件特許の原出願である特願２０００－６１３４４１の当初明細書（乙１４）にも，本件特許の当初明細書と同様の記載がある。 すなわち，請求項１「皮膚用の医薬組成物であって，少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体からなる第１の薬理学的活性成分Ａ，およ び少なくとも１つのコルチコステロイドからなる第２の薬理学的活性成分Ｂを含む，医薬組成物。」のもと，請求項３及び４においてマキサカルシトールをビタミンＤ類似体の１つとして記載し，請求項５において，「前記ビタミンＤ類似体は，ヒトおよび他の哺乳動物の乾癬および関連皮膚障害に有効である，請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。」と，乾癬を処置する 用途を明確に記載している。 さらに，請求項１６において，「ヒトおよび他の哺乳動物の乾癬および関連皮膚障害処置において，前記成分ＡまたはＢの一方のみを含む任意の組成物を使用した場合に達成される効果よりも高い効果を示す，請求項１～１５のいずれか１項に記載の組成物。」として，ビタミンＤ類似体とステロイド剤の双方を含む乾癬を 分ＡまたはＢの一方のみを含む任意の組成物を使用した場合に達成される効果よりも高い効果を示す，請求項１～１５のいずれか１項に記載の組成物。」として，ビタミンＤ類似体とステロイド剤の双方を含む乾癬を処置する用途の医薬組成物が記載されている。 したがって，本件特許の審査過程における「乾癬を処置するため」との用途限定の補正は，原出願の当初明細書に明示的に記載された事項を付加する補正でもあるから，本件特許の出願は，適法な分割出願として，原出願の時にしたものとみなされる。 (2) 無効理由２（特許法２９条２項違反）の有無について 《被告らの主張》本件発明１ないし４，１１は，乙１５発明に，乙１６，１７記載の発明（以下「乙１６発明」などという。）を組み合わせて，また，本件発明１２は，これらに加えて，乙２４，２５記載の発明（以下「乙２４発明」などという。）を組み合わせて，本件優先日当時の当業者が容易に発明をすることができたも のであるから，本件特許は，特許法２９条２項，同１２３条１項２号の規定により，特許無効審判手続により無効とされるべきものである。したがって，原告は，本件特許権を被告らに対して行使できない。 なお，本件の請求原因は，本件発明１ないし４，１１及び１２に基づくところ，本件特許に係る請求項１１は請求項１ないし４の従属項であり，請求項１ ２は請求項１１の従属項であるから，本件発明１２に進歩性欠如の無効理由が存在することを示せば，無効理由２の主張として十分であるため，以下では，本件発明１２についての無効理由２を主張する。 ア乙１５について乙１５（「合成活性型VitaminD3，1α，24-hydroxycholecalciferol 外用 剤による乾癬の治療」皮膚科紀要８４巻３号（１９８９年））は 。 ア乙１５について乙１５（「合成活性型VitaminD3，1α，24-hydroxycholecalciferol 外用 剤による乾癬の治療」皮膚科紀要８４巻３号（１９８９年））は，本件優先 日（平成１１年４月２３日）より前に刊行された（平成元年９月６日大阪大学図書館受入）論文である。 乙１５は，ビタミンＤ類似体からなる第１の薬理学的活性成分Ａ，およびコルチコステロイドからなる第２の薬理学的活性成分Ｂを含む医薬組成物の発明を記載している。すなわち，乙１５では，ビタミンＤ類似体はタカルシ トールであり，コルチコステロイドは，ベタメタゾン吉草酸エステルである。 乙１５では，タカルシトールの軟膏（2μｇ／ｇ濃度のＴＶ－０２軟膏）とベタメタゾンエステルの軟膏（0.12％ＢＭＶ軟膏）を等量混合して作製した軟膏（ＴＶ－０２・ＢＭＶ）を試験に供している。 乙１５においては，乾癬の治療剤であるベタメタゾン軟膏とタカルシトー ル軟膏を同時に塗布することによる相乗効果の検討のために，上記の混合軟膏（ＴＶ－０２・ＢＭＶ）を作製し，試験している。その結果，混合軟膏では各成分の濃度が半分になっているが，ＢＭＶ軟膏単独塗布の効果に匹敵し，かつ，相乗効果として，ＴＶ－０２軟膏単純塗布における遅効性が改善され，また，濃度が半分になることからステロイドの副作用を軽減できることが記 載されている。 すなわち，乙１５には，乾癬治療剤としてのベタメタゾン軟膏とタカルシトール軟膏を混合した組成物により，乾癬治療効果を維持しながら，タカルシトールの治療効果の遅効性を改善し，ステロイドであるベタメタゾンの副作用を軽減するという効果が得られることが記載されている。 イ本件発明１２と乙１５発明の対比本件発明１２と乙１５発明は トールの治療効果の遅効性を改善し，ステロイドであるベタメタゾンの副作用を軽減するという効果が得られることが記載されている。 イ本件発明１２と乙１５発明の対比本件発明１２と乙１５発明は，相違点１（本件発明１２はビタミンＤ３類似体である第１の薬理学的活性成分Ａとしてマキサカルシトールを含有しているのに対して，乙１５発明は1α，24-dihydroxycholecalciferol（タカルシトールと同義）を含有している点。）及び相違点３（本件発明１２は医学 的有効量で１日１回局所適用されるものであるのに対し，乙１５発明は医学 的有効量で１日２回局所適用されるものである点。）で相違し，他の構成は一致する。 なお，乙１５は，タカルシトール軟膏とベタメタゾン軟膏の混合物が非水性であることを実質的に開示しているから，本件訂正審決が認定した相違点２（本件発明１２は非水性医薬組成物であるのに対し，乙１５発明は非水性 組成物であるか定かではない点。）は誤りである。 ウ相違点１について(ア) 乙１６（「ＯＣＴのウサギにおける経皮投与による胚・胎児発生への影響に関する試験」薬理と治療(JpnPharmacolTher) Vol. 27 Supplement‘99 177-183頁）は，本件優先日より前の平成１１年３月３０日に頒布さ れた刊行物であり，被告中外製薬のマキサカルシトール軟膏の臨床治験薬の動物実験の結果について記載されている。そして，乙１６には，乾癬治療剤として，エタノール及びMiglyol（中鎖脂肪酸トリグリセライド）を加えた白色ワセリンを基剤とするマキサカルシトールの軟膏が開示されている。 (イ) 乙１７(「NoveltopicalvitaminD3 analoguefor リグリセライド）を加えた白色ワセリンを基剤とするマキサカルシトールの軟膏が開示されている。 (イ) 乙１７(「NoveltopicalvitaminD3 analogueforpsoriasis.」Br.J.Dermatol. (139， Suppl. 51， 56， 1998)）は，本件優先日前に刊行された（平成１０年８月５日東邦大学医学部図書館受入）BritishJournalofDermatology（英国皮膚科学雑誌）に掲載された，１９９８年（平成１０年）７月７－１１日開催の英国皮膚科学会の学会報告の抄 録で，被告中外製薬のマキサカルシトール軟膏の，第Ⅱ相の二重盲検無作為化左右比較，濃度反応性臨床試験の結果を報告するものである。そして，乙１７は，ＯＣＴが，カルシポトリオール及びタカルシトールと比べてインビトロにおけるケラチノサイトの増殖抑制効果が約１０倍高いこと，１日１回のＯＣＴ軟膏の処方が尋常性乾癬の治療に効果的であ り，その効果が１日１回のカルシポトリオールよりも高いことを開示し ているといえる。 (ウ) 上記のとおり，本件優先日当時，乾癬治療剤としてマキサカルシトール軟膏は乙１６，１７の公知文献に記載されていた。したがって，当業者が，乙１５のタカルシトール軟膏に代えて，乙１６，１７のマキサカルシトール軟膏を用いて，ベタメタゾン軟膏と混合した，乾癬を処置するため の非水性医薬組成物の発明を想到することは容易である。 なぜならば，マキサカルシトールも，タカルシトールと同じくビタミンＤ類似体であり，乙１６，１７が示すように乾癬治療効果を有する。したがって，乙１５，１６，１７に接する当業者は，マキサカルシトール軟膏とベタメタゾン軟膏を混合した軟膏によっても，乙１５に記載され ンＤ類似体であり，乙１６，１７が示すように乾癬治療効果を有する。したがって，乙１５，１６，１７に接する当業者は，マキサカルシトール軟膏とベタメタゾン軟膏を混合した軟膏によっても，乙１５に記載された，乾 癬治療効果を維持しながら，マキサカルシトールの遅効性の改善と，ベタメタゾンによる副作用の軽減の効果が得られることを予想できるからである。乙１５で言及されているタカルシトール軟膏単独塗布の遅効性は，軟膏を塗布してから乾癬治療効果が現れるまでに時間を要することであり，その原因はビタミンＤ類似体の作用（細胞の分化誘導能）の現れ方にある。 したがって，タカルシトールと同様，マキサカルシトールにおいても遅効性が予想されるが，効果が現れるまでに時間を要さない（すなわち即効性のある）ベタメタゾンの軟膏との混合軟膏による同時適用で，遅効性の問題が改善されることは乙１５から予想される。また，タカルシトール軟膏に代えて，マキサカルシトール軟膏をベタメタゾン軟膏との混合に用いる 場合でも，混合軟膏中のベタメタゾンの濃度が半分になるから，ステロイドによる副作用の軽減効果は，同じく現れることが予想できる。 (エ) マキサカルシトール軟膏とベタメタゾン軟膏の混合軟膏について，特段の阻害事由は存在しない。すなわち，乙１５には，タカルシトールの軟膏（2μｇ／ｇ濃度のＴＶ－０２軟膏）とベタメタゾンエステルの軟膏 （0.12％ＢＭＶ軟膏）を等量混合して作製した軟膏（ＴＶ－０２・ＢＭＶ） を試験に供し，表２，表３には，１４ないし２８日の期間にわたって試験を行ったことが記載されている。したがって，乙１５の混合軟膏の安定性に特段の問題がないことは明らかである。また，乙１５のタカルシトール軟膏を乙１６，１７のマキサカルシトール軟膏で置換して たって試験を行ったことが記載されている。したがって，乙１５の混合軟膏の安定性に特段の問題がないことは明らかである。また，乙１５のタカルシトール軟膏を乙１６，１７のマキサカルシトール軟膏で置換して，ベタメタゾン軟膏と混合しても，その成分に鑑みて，特に混合を妨げる阻害事由は存在 しない。 (オ) したがって，乙１５に記載されている，タカルシトールの非水性軟膏とベタメタゾンエステルの非水性軟膏を混合した非水性医薬組成物の発明を主引用発明として，乙１６，１７に記載されているマキサカルシトールの非水性軟膏を副引用発明とし，乙１５のタカルシトールの非水性軟膏を 乙１６，１７のマキサカルシトール非水性軟膏で置換することにより，相違点１は容易に想到することができる。 エ相違点２について前記のとおり，本件訂正審決の相違点２の認定は誤りであるが，仮に相違点２が存在するとしても，乙１６，１７を参照して，マキサカルシトールと ベタメタゾンを含む乾癬治療の医薬組成物を想到する当業者が，当該医薬組成物を非水性とすることに困難はない。 相違点２は，乙１５のタカルシトールとベタメタゾンを含む医薬組成物が，水性（クリーム）であるとするものではなく，非水性であることが記載されていないことによる相違点である。そして，本件優先日当時，市販されてい たベタメタゾン吉草酸を有効成分とする軟膏のうち，最も一般的に使用されていたリンデロン－Ｖ軟膏及びベトネベート軟膏の基剤はいずれも流動パラフィンと白色ワセリンから成る油脂性基剤であった（乙４，乙２２）。また，乙１６には，承認前の非臨床試験において被告中外製薬が使用していたマキサカルシトール軟膏が白色ワセリンを基剤とする，非水性の油脂性基剤であ ることが記載されている。 乙４，乙２２）。また，乙１６には，承認前の非臨床試験において被告中外製薬が使用していたマキサカルシトール軟膏が白色ワセリンを基剤とする，非水性の油脂性基剤であ ることが記載されている。 以上によると，本件優先日当時の当業者が，乙１５，乙１６，乙１７に基づいて，マキサカルシトールとベタメタゾンを含む乾癬治療用の医薬組成物を想到するにあたって，当該医薬組成物の基剤を非水性の油脂性基剤とすることに何の困難もない。 オ相違点３について (ア) 相違点３に係る構成は，容易に想到できるものである。 すなわち，本件優先日当時，販売されていた典型的な市販の0.12％ベタメタゾン吉草酸（エステル）軟膏であるリンデロン－Ｖ軟膏及びベトネベート軟膏の１日の適用回数は，いずれも，「１～数回」とされていた（乙４，乙２２）。すなわち，ベタメタゾン軟膏は，患者の症状によって１日 複数回塗布されることもあるが，基本的に１日１回塗布される薬剤である。 一方，乙１５において用いられた２μｇ／ｇタカルシトール軟膏（ＴＶ－０２軟膏）は，当時帝人が開発中で，後に市販されたボンアルファ軟膏と同じ１日２回塗布がなされた（甲９）。乙１５では，ＴＶ－０２軟膏の治療効果の研究を目的とし，その一部として，ＴＶ－０２軟膏とステロイ ド剤軟膏との等量混合物（Ｄ３＋ＢＭＶ混合物）の治療効果の実験が行われているので，帝人が開発中のタカルシトール軟膏と同じ１日２回塗布が選択されたと考えられる。 しかし，本件優先日前において，タカルシトール軟膏が１日１回の用法で乾癬処置に使用されることも公知であった。すなわち，１９９８～１９ ９９年（平成１０～１１年）版の英国製薬工業協会編集医薬品集（乙２４）には，タカルシトール（水和物）を有効成分と １回の用法で乾癬処置に使用されることも公知であった。すなわち，１９９８～１９ ９９年（平成１０～１１年）版の英国製薬工業協会編集医薬品集（乙２４）には，タカルシトール（水和物）を有効成分として含む軟膏（販売名：CURATODERMOINTMENT 4μｇ／ｇ）が１日１回の用法にて１９９６年（平成８年）１月に承認され，製造販売されていたことが記載されている。乙２５（CurrentExperiencewithTacalcitolOintmentintheTreatmentof Psoriasis）は，本件優先日前の１９９８年（平成１０年）に刊行された文 献であり，タカルシトール軟膏（CURATODERMOINTMENT 4μｇ／ｇ）の１日１回の処置の有効性及び安全性を調査するために実施された市販後調査における臨床試験の結果を開示している。したがって，本件優先日当時の当業者は，タカルシトール軟膏について，１日２回の適用だけでなく，１日１回の適用も治療効果および患者のコンプライアンスの観点から選択しう ることを知っていた。 一方，マキサカルシトール軟膏については，乙１７は，被告中外製薬のマキサカルシトール軟膏の，第Ⅱ相の二重盲検無作為化左右比較，濃度反応性臨床試験の結果を報告するものであるところ，乙１７には「本研究は，１日１回のマキサカルシトール軟膏が，尋常性乾癬の管理に効果的であり， ２５μｇ／ｇで最大の効果を示すことを明らかにした」と明記されている。 なお，被告中外製薬が実際に本件優先日後に製品化したマキサカルシトール軟膏（オキサロール軟膏）の用法・用量は，「通常１日２回適量を患部に塗擦する。なお，症状により適宜回数を減じる。」とされている（乙３）。 以上によれば，当業者は，本件優先 品化したマキサカルシトール軟膏（オキサロール軟膏）の用法・用量は，「通常１日２回適量を患部に塗擦する。なお，症状により適宜回数を減じる。」とされている（乙３）。 以上によれば，当業者は，本件優先日当時，ベタメタゾン吉草酸（エス テル）もマキサカルシトールも，乾癬の治療のために１日１回の処置でその治療効果を発揮しうることを認識していた。したがって，当業者には，乙１５のＤ３＋ＢＭＶ混合物において１日２回塗布がされているからといって，マキサカルシトールとベタメタゾンを含む医薬組成物の適用を１日２回としなければならないと考える理由は全く存在しない。１日１回とす るか，１日２回とするかは，当業者が各活性成分の濃度や患者の症状を考慮して，適宜設定できる用法・用量の選択である。本件発明１２において，１日１回の用法を選択したことによって，公知技術から容易に想到される発明が，想到困難な，進歩性のある発明になるものではない。 なお，原告は，「乙１５は，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物を１日２回適用した結 果，タカルシトールを１日２回適用した結果と比較して，何ら優れた乾癬 治療効果が見られなかったことを示している」と主張し，これを前提に，「この知見に触れた当業者が，適用回数をあえて１日１回に減らして，ビタミンＤ及びベタメタゾンを含む乾癬治療用の製剤を得る動機づけは全く存しない」と主張する。 しかし，前述のとおり，乙１５にはＤ３＋ＢＭＶ混合物の実験データは 表３に記載され，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物と「ＢＭＶ＋Petrol」あるいは「ＢＭＶ」の比較がされている（原告のいうタカルシトールとの比較ではない。）。 そして，「ＴＶ－０２軟膏とステロイド軟膏との等量混合による治療は各々の濃度を半分に下げることにはなるが，その効果は０．１２％betam されている（原告のいうタカルシトールとの比較ではない。）。 そして，「ＴＶ－０２軟膏とステロイド軟膏との等量混合による治療は各々の濃度を半分に下げることにはなるが，その効果は０．１２％betamethasone軟膏単独塗布の効果に匹敵するものであるだけではなく，Ｔ Ｖ－０２軟膏単独塗布の遅効性も混合することによって改善することができた」とＤ３＋ＢＭＶ混合物の優れた効果が記載されている。乙１５におけるＤ３＋ＢＭＶ混合物の１日２回の処置回数は，実験結果の比較のために，２μｇ／ｇタカルシトール軟膏（ＴＶ－０２軟膏）の定められた用法である１日２回の処置回数と同条件にしていると解される。しかし，乙１ ５のタカルシトールを乙１７のマキサカルシトールで置換する場合，既存の薬剤との比較実験を目的とした条件設定を行う必要はなく，その濃度も適宜設定可能である。有効成分濃度の設定によって，１日１回の用法が可能で，患者のコンプライアンスにとっても良好であることは，乙２４及び２５に記載の４μｇ／ｇタカルシトール軟膏の用法から当業者にとって明 らかである。したがって，マキサカルシトールとベタメタゾンを含有する医薬組成物の用法の設定において，乙１５の１日２回に拘束される理由はなく，１日１回の用法も適宜選択可能である。 (イ) 相違点３に係る効果についても，本件明細書には，１日１回の適用による効果について，特に１日２回の適用との比較における記載はない。 「ビタミンＤ及びベタメタゾンを含む医薬組成物を１日１回適用する場 合」と「ビタミンＤを含む製剤及びベタメタゾンを含む製剤を交互に１日２回適用する場合」を比べた乾癬治療効果は，実験によって初めて認識されうることであるが，本件明細書には，マキサカルシトールとベタメタゾンの組み合わ Ｄを含む製剤及びベタメタゾンを含む製剤を交互に１日２回適用する場合」を比べた乾癬治療効果は，実験によって初めて認識されうることであるが，本件明細書には，マキサカルシトールとベタメタゾンの組み合わせについて，上記の効果の比較を確認する実験結果は記載されていない。 また，本件発明１２の「１日１回」は，両成分を含む合剤の１日１回適用と，各成分の単剤を交互に１日２回適用との比較実験で導き出されるものでもない。本件発明１２は，合剤を１日１回適用するか，１日２回適用するかの選択である。本件発明１２は，単に「１日１回または２回局所適用される」から「１日１回局所適用される」を選択的に限定したに過ぎな い。 これに対して，前述のように，乙１５と乙１７の公知技術においても，マキサカルシトールとベタメタゾンを含有する組成物について，１日２回適用でなければならないとする必然性はない。また，１日１回の適用により「患者の適用遵守が期待され」ることは，乙２５の記載によるまでもな く，当業者にとって周知事項である。したがって，医薬組成物の用法として，１日１回適用も１日２回適用も適宜選択しうる。 《原告の主張》本件発明１２と乙１５発明とを対比すると相違点１ないし３が存在するところ，各相違点に係る本件発明１２の構成について，当業者が乙１５発明から容易 に想到できたということはできない。 ア乙１５について(ア) 乙１５はビタミンＤ及びベタメタゾンを含む製剤を開示していないこと乙１５は，外来に通院する患者に対するステロイドホルモン剤の外用療法による副作用などの問題点に対して，活性型ビタミンＤ３の外用療法を行い， その結果及び検討内容を記載した論文である（乙１５「はじめに」）。 乙１５における外用療法の観察は 外用療法による副作用などの問題点に対して，活性型ビタミンＤ３の外用療法を行い， その結果及び検討内容を記載した論文である（乙１５「はじめに」）。 乙１５における外用療法の観察は，外来に通院する乾癬患者に対し，毎日，１日２回，最長２８日間（乙１５「対象と方法」２及び表１ないし３の「期間」）にわたって，①ＴＶ－０２軟膏（すなわちタカルシトール軟膏），②ＢＭＶ軟膏（すなわちベタメタゾン吉草酸エステル軟膏），③タカルシトール軟膏とベタメタゾン吉草酸エステル軟膏の混合物（以下「Ｄ３＋ＢＭＶ混合 物」ともいう。）及び④ベタメタゾン吉草酸エステル軟膏とワセリンの混合物（以下，これら①～④の軟膏及び混合物を総称して「軟膏・混合物等」ともいう。）をそれぞれ塗布し，乾癬の治療効果を観察したものである。 軟膏・混合物等の実際の塗布の方式は不明であるが，仮に，軟膏・混合物等が，毎日２回，病院において塗布されたとして，そのうち，Ｄ３＋ＢＭＶ 混合物が，塗布の都度，タカルシトール軟膏とベタメタゾン吉草酸エステル軟膏を混合することにより作成され，患者に塗布されたのだとすれば，単に２種類の製剤をその場で混合して塗布するという治療が行われたに留まり，ビタミンＤ及びベタメタゾンの双方を含む製剤が開示されたとはいえない。 (イ) 乙１５は医薬組成物を開示しないこと 仮に，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物がビタミンＤ及びベタメタゾンの双方を含むとしても，乙１５は，タカルシトール軟膏及びベタメタゾン吉草酸エステル軟膏のそれぞれの組成を開示していない。したがって，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物が，仮に，タカルシトール軟膏とベタメタゾン吉草酸エステル軟膏を予め混合した混合物であって，病院において保管し又は患者が受け取りこれを保管し， その混合物を毎日２回，病 て，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物が，仮に，タカルシトール軟膏とベタメタゾン吉草酸エステル軟膏を予め混合した混合物であって，病院において保管し又は患者が受け取りこれを保管し， その混合物を毎日２回，病院又は病院外において塗布するという態様で患者に塗布されていたのだとしても，当該Ｄ３＋ＢＭＶがどのような成分からなる組成物であるのかを当業者は知ることができない。よって，乙１５は，医薬組成物を開示したとは認められない。 (ウ) 乙１５において軟膏・混合物等の保存状態が不明であること そもそも，乙１５において，軟膏・混合物等がどのように保管され，いつ 混合を行い，どこで患者に塗布されたのかということは不明である。 タカルシトールを含む製剤については，現在，帝人ファーマ株式会社が，「ボンアルファ軟膏」，「ボンアルファクリーム」及び「ボンアルファローション」として製造販売している。そのインタビューフォーム（甲９）によると，タカルシトールは光によって分解する性状を有し（同４頁１（１）），曝光試験の結 果（同５頁の表），密栓・室温・室内散光下で，６か月で含量が２０．６～２２． ２％も低下したとされる。このように，タカルシトールは，単独でも，光に対して不安定な性質を有する物質であるから，その保存条件には細心の注意が必要である。 しかるに，乙１５においては，タカルシトール軟膏についても，Ｄ３＋ＢＭ Ｖ混合物についても，どのように保存されていたのかが全く不明である。したがって，乙１５においては，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物が患者に塗布された時点において，既にタカルシトールが分解していた可能性を否定できない。 すなわち，乙１５において，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物の乾癬治療効果を検討したといっても，患者に塗布された時点で何の物質がどのような割合で含まれ いて，既にタカルシトールが分解していた可能性を否定できない。 すなわち，乙１５において，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物の乾癬治療効果を検討したといっても，患者に塗布された時点で何の物質がどのような割合で含まれた混 合物の乾癬治療効果を検討したのかが全く不明である。 (エ) 乙１５が対象とした患者数が少ないこと乙１５において，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物を患者に塗布したのは，症例２０ないし２６の７例であり，さらに，比較対象と何らかの差が生じたのは症例２２及び２３の２例のみである（しかも，比較対象は，単剤ではなく，ベタメタゾン 吉草酸エステル軟膏とワセリンの混合物である）。このような極めて少ない患者に対する処置結果をもとにして乾癬治療効果を議論することはできない。 (オ) 乾癬治療効果の相違上記(ア)ないし(エ)に述べたとおり，乙１５が乾癬治療効果を議論するに足りる試験を実施したとはいえない。仮に，乙１５が乾癬治療効果を開示してい るとしても，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物の乾癬治療効果は，ベタメタゾン吉草酸エス テル軟膏と同等の効果が得られたといえるに留まり，本件発明１２のような顕著な乾癬治療効果は全く見られない。 イ相違点１について(ア) 動機づけのないこと（構成の想到非容易性）乙１５には，タカルシトール軟膏とベタメタゾン吉草酸エステル軟膏の混合 物が記載されているが，たとえ当該混合物が知られていたとしても，本件発明１２の「医薬組成物」となすことを動機づけられたとはいえない。 すなわち，乙１５において，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物の適用が，ビタミンＤ又はベタメタゾン単体の適用に比べて優れた乾癬治療効果を発揮したとは読み取れないのであるから，当業者には，ビタミンＤとしてタカルシトールを用いる か，マキサカルシトールを用いるか ，ビタミンＤ又はベタメタゾン単体の適用に比べて優れた乾癬治療効果を発揮したとは読み取れないのであるから，当業者には，ビタミンＤとしてタカルシトールを用いる か，マキサカルシトールを用いるかを問わず，ビタミンＤ及びベタメタゾンの双方を含む製剤を開発する動機づけは存在しなかった。また，乙１５のＤ３＋ＢＭＶ混合物は，マキサカルシトールを含んでいなかったばかりか，乙１５にマキサカルシトールについての言及は何らなく，乙１５に接した当業者が，マキサカルシトールとベタメタゾンの双方を含む医薬組成物の発明に想到する 動機づけは認められない。 また，本件明細書の「比較軟膏」のように非水性の軟膏であってもビタミンＤの安定性は低いから，仮に，非水性の軟膏とすることを前提としても，当業者はそのような処方物である本件発明１２の「医薬組成物」を得ることの動機づけがなかった。すなわち，乙１５は，臨床医によるビタミンＤ及びベタメタ ゾンの併用治療を記載しているのみであり，医薬品の開発に関するものではない。本件明細書（甲２）段落【０００４】に記載のとおり，本件特許の優先日当時，ビタミンＤ及びベタメタゾンを安定的に配合することが困難であるという当業者の技術常識が前提にあったのだから，ビタミンＤ及びベタメタゾンを１つの処方物中に配合することによる格別顕著な効果を認識していない当業 者は，これらを配合して医薬組成物を得る動機づけを持たなかった。 上記のとおり，当業者は，非水性のビタミンＤとベタメタゾンを含む「医薬組成物」を得ることについて動機づけられたものではないので，当該組成物を乾癬の治療に用いるとの本件特許に係る医薬用途発明の構成を，容易に想到できたものとはいえない。 なお，被告らは，本件明細書の「比較軟膏」につき，それが不安定 づけられたものではないので，当該組成物を乾癬の治療に用いるとの本件特許に係る医薬用途発明の構成を，容易に想到できたものとはいえない。 なお，被告らは，本件明細書の「比較軟膏」につき，それが不安定であった のは当該軟膏に配合されたラノリンによるものとしつつ（ラノリンが解離して生成した脂肪酸により組成物が酸性状態となり，カルシポトリオールの分解を招いたとする。），あたかもラノリンを含まない軟膏であればカルシポトリオールは安定であるかのように主張する。しかし，ラノリンは羊脂を弱アルカリで「けん化」することにより製造されるため，平易にいえば，ラノリンは既に「中 和」された状態になっているので，仮にそれが解離したとしても，もはや軟膏を酸性状態にすることはない。したがって，被告らの上記主張は誤りである。 (イ) 効果の顕著性本件各発明は，ビタミンＤ（具体的にはマキサカルシトールとして特定される。）からなる第１の薬理学的活性成分Ａと，ベタメタゾンからなる第２の薬 理学的活性成分Ｂの組合せを乾癬治療に用いるという医薬用途発明に係るものであるところ，それらの薬理学的活性成分Ａと薬理学的活性成分Ｂの組合せが，当業者の予期せぬ格別顕著な乾癬治療効果を奏することを見出したことを要旨とするものであるから，本件各発明の進歩性は当該観点から論じられるべきものである。 しかるところ，本件明細書には，本件各発明の奏する上記のような格別顕著な乾癬治療効果として，段落【００２８】【００２９】の記載がある。 また，本件明細書には，ビタミンＤであるカルシポトリオール及びベタメタゾンジプロピオネートを含む本件各発明の医薬組成物を使用した際の乾癬の治療効果は，その一方を単体で使用した際の効果に比べて顕著に優れていたこ とが示されている（【図 シポトリオール及びベタメタゾンジプロピオネートを含む本件各発明の医薬組成物を使用した際の乾癬の治療効果は，その一方を単体で使用した際の効果に比べて顕著に優れていたこ とが示されている（【図１】等）。 さらに，本件特許出願の当初明細書（乙９）の特許請求の範囲【請求項１６】や本件明細書段落【００２１】の記載を総合すると，本件明細書には，本件発明１２の「医薬組成物」又は医薬用途発明につき，少なくとも，２種類の製剤を処方するのに比べて１つだけの製剤を処方する場合の処置指示はより単純になるので患者の適用遵守が改善されること，そして，その際にも従来の治療 方法では達成できなかった優れた効果，とりわけ，従来の２種類の製剤を交互に使用する場合に比べてさえ優れた治療効果が得られることが記載されているといえる。 この点，実際に，最も単純な使用方法である，ビタミンＤ及びベタメタゾンを含む医薬組成物の１日１回の使用は，ビタミンＤとベタメタゾンを交互に朝 夕使用する場合に比べてさえ，乾癬治療の効果が優れていることが確認されている。 すなわち，同治療効果についてさらに詳細に検討した論文である甲１０は，カルシポトリールとベタメタゾンジプロピオネートを含む製剤であるＴＣＦが，カルシポトリオール又はベタメタゾンジプロピオネートを単体で用いた場 合よりも効果が優れていたことのみならず，カルシポトリオールとベタメタゾンプロピオネートを１日１回ずつ別々に用いた場合と比較しても効果が優れていたことを示している（Ｆｉｇｕｒｅ ３ないし７）。 これに対して，乙１５の表３において，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物による治療効果が，タカルシトール又はベタメタゾン吉草酸エステルの一方を使用した場合の 治療効果と比較して，優れていたということを示す結果は れに対して，乙１５の表３において，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物による治療効果が，タカルシトール又はベタメタゾン吉草酸エステルの一方を使用した場合の 治療効果と比較して，優れていたということを示す結果は見られない（症例２４ないし２６は両者が同等であったことを示している）。 してみれば，本件発明１２のビタミンＤ及びベタメタゾンを含む医薬組成物は，ビタミンＤとベタメタゾンを交互に使用する場合に比べてさえ，乾癬治療の効果が優れていること，とりわけ，本件発明１２に係る医薬組成物では１日 １回の使用でも，従来の各製剤の交互使用に比べても乾癬治療の効果が優れて いることは，当業者が当然に予測できなかった格別顕著なものである。 ウ相違点２について乙１５のＤ３＋ＢＭＶ混合物は，非水性であるか否かは明らかでなく，乙１５において，非水性の混合物を選択する必然性は何ら述べられていない。したがって，乙１５に開示されている情報を前提としても，当業者には，ビタミンＤ及び ベタメタゾンを含む，非水性の製剤を開発する動機づけは存在しなかった。 エ相違点３について(ア) １日１回適用とする動機づけのないこと乙１５は，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物を１日２回適用した結果，タカルシトール又はベタメタゾン単剤を１日２回適用した結果と比較して，何ら優れた乾癬治療 効果が見られなかったことを示している。この知見に触れた当業者が，適用回数をあえて１日１回に減らして，ビタミンＤ及びベタメタゾンを含む乾癬治療用の製剤を得る動機づけは全く存しないから，当該組成物の構成を容易に想到できたものとはいえない。すなわち，乙１５のＤ３＋ＢＭＶ混合物の１日２回塗布による乾癬治療結果が，ベタメタゾン吉草酸エステル軟膏を１日２回塗布 した場合に達していない（ベタメタゾ を容易に想到できたものとはいえない。すなわち，乙１５のＤ３＋ＢＭＶ混合物の１日２回塗布による乾癬治療結果が，ベタメタゾン吉草酸エステル軟膏を１日２回塗布 した場合に達していない（ベタメタゾン吉草酸エステルの濃度を半分にしても，元の濃度のベタメタゾン吉草酸エステルと同等の効果が得られたに過ぎない）のに，１日１回の塗布にすることで十分な治療効果が得られるとは，当業者は考えない（そもそも，乙１５には，塗布回数を１回とすることについて何らの記載も示唆もない）。 (イ) 本件明細書が開示するマキサカルシトールとベタメタゾンを含む乾癬治療用医薬組成物の１日１回適用の効果について，乙１５，１６及び１７に開示がないことまた，前記のとおり，ビタミンＤ及びベタメタゾンを含む医薬組成物を１日１回適用することにより，ビタミンＤを含む製剤及びベタメタゾンを含む製剤 を交互に１日２回適用する場合に比べても優れた乾癬治療効果が得られる上， 適用回数を１日１回とすることで，処置指示はさらに単純で，かつ，患者の適用遵守はより期待されるのであるから，１日１回適用することによる，乾癬治療効果の顕著性は大きい。 本件明細書の段落【００２８】【００２９】の記載は，２剤を１日１回ずつ交互適用する場合には患者の治療計画非遵守の問題があったが，１剤とすること により適用遵守が改善されることを述べている。しかし，乙１５，１６及び１７には，このことは一切記載も示唆もされていない。 本件訂正審決が認定したとおり，本件発明１２は，ビタミンＤ類似体であるマキサカルシトールおよび局所用ステロイドであるベタメタゾンまたは薬学的に受容可能なそのエステルの両方を含みながらも，安定処方可能で，しかも， １日１回投与により，乾癬患者の大多数，特に非遵守 マキサカルシトールおよび局所用ステロイドであるベタメタゾンまたは薬学的に受容可能なそのエステルの両方を含みながらも，安定処方可能で，しかも， １日１回投与により，乾癬患者の大多数，特に非遵守者群の生活の質を実質的に改善し得る，医薬組成物を提供し得たという効果を奏し得たものであり，このような効果は，乙１５ないし１７の記載からは当業者といえども予測し得たものとはいえない。 第３ 争点に対する判断 １ 無効理由２（特許法２９条２項違反）の有無について事案に鑑み，無効理由２の有無から判断する。 (1) 乙１５の記載内容本件優先日以前に頒布された刊行物である乙１５（「合成活性型VitaminD3，1α，24-hydroxycholecalciferol 外用剤による乾癬の治療」皮膚科紀要８４巻 ３号（１９８９年））には，以下の記載がある。 ア ４３１頁左欄１２～２４行（「はじめに」）「外来に通院する患者に対しては専らステロイドホルモン剤の外用療法が行われているのが現状であるが，長期にわたるステロイド外用療法には副作用など問題点も多い。 近年乾癬の治療法として活性型vitaminD3の外用療法が注目されている。活 性型ビタミンD3の類縁体である1α，24-dihydroxycholecalciferol （ＴＶ－０２）は合成された活性型ビタミンD3であり，カルシウム代謝などにおける活性は生体でできる1，25-dihydroxyvitaminD3に匹敵し， 1α-OH-vitaminD3よりも毒性が低い。今回乾癬に対してＴＶ－０２の外用療法を行ったので報告する。」 イ ４３１頁左欄２６～３０行（「対象と方法」）「１．対象とした患者数は全部で，26人，いずれも皮疹学的 3よりも毒性が低い。今回乾癬に対してＴＶ－０２の外用療法を行ったので報告する。」 イ ４３１頁左欄２６～３０行（「対象と方法」）「１．対象とした患者数は全部で，26人，いずれも皮疹学的には中等度から重症のものを対象とした。使用したＴＶ－０２軟膏はワセリン基剤で，帝人より1， 2， 4μｇ／ｇ濃度の３種類の供給を受けた。」ウ ４３１頁右欄１３行～４３２頁左欄５行（「対象と方法」） 「 4. ＴＶ－０２軟膏とＢＭＶ軟膏の相乗効果の検討：7人（男5，女2）を対象にして相乗効果を検討した。この内4例においては2μｇ／ｇ濃度のＴＶ－０２軟膏と0.12％ＢＭＶ軟膏を等量混合したもの（ＴＶ－０２・ＢＭＶ）と0.12％ＢＭＶ軟膏とワセリンを等量混合したもの（ＢＭＶ・P）を左右対称性に1日2回単純塗布をして，その効果を比較した。残り3例ではＴＶ－０２・ ＢＭＶと0.12％ＢＭＶ軟膏そのものを比較した。皮疹改善は前二者の場合と同様のスコアーで表示した。」エ ４３３頁右欄３～１２行（「結果」）「 ＴＶ－０２軟膏の遅行性の改善を目的として，ＴＶ－０２軟膏と0.12％のＢＭＶ軟膏の相乗効果について検討した（表3）。ＢＭＶ軟膏単独塗布部と ＴＶ－０２・ＢＭＶ 塗布部の間には効果発現および有効性に差はなく，ＴＶ－０２軟膏単独塗布における遅効性がＢＭＶ軟膏を加えることによって改善されることがわかった。また，ＢＭＶ・ワセリン塗布部での皮疹の改善程度がＴＶ－０２・ＢＭＶ塗布部より若干低い傾向がうかがわれた。」オ ４３４頁右欄６行～４３５頁左欄８行（「考案」） 「ＴＶ－０２軟膏とステロイド軟膏との等量混合による治療は各々の濃度 を半分に下げることになるが，その効果は0.12％betamethasone軟膏単独塗 ５頁左欄８行（「考案」） 「ＴＶ－０２軟膏とステロイド軟膏との等量混合による治療は各々の濃度 を半分に下げることになるが，その効果は0.12％betamethasone軟膏単独塗布の効果に匹敵するものであるだけではなく，ＴＶ－０２軟膏単独塗布の遅効性も混合することによって改善することができた。また，濃度が半分になることからステロイド外用による副作用の軽減にも役立つものと思われる。」カ表３ (2) 本件発明１２と乙１５発明の対比上記各記載によれば，乙１５には，「ヒトにおいて乾癬を処置するために皮膚に塗布するための混合物であって，1α，24-dihydroxycholecalciferol（タカルシトール），及びＢＭＶ（ベタメタゾン吉草酸エステル），並びにワセリ ンとを含有する非水性混合物であり，皮膚に１日２回塗布するもの」が記載されていると認められる。 そして，本件発明１２と上記の乙１５発明とを対比すると，両発明は，「ヒトの乾癬を処置するための皮膚用の医薬組成物であって，ビタミンＤ３の類似体からなる第１の薬理学的活性成分Ａ，及びベタメタゾンまたは薬学的に受容 可能なそのエステルからなる第２の薬理学的活性成分Ｂ，並びに少なくとも１ つの薬学的に受容可能なキャリア，溶媒または希釈剤を含む，非水性医薬組成物であり，医学的有効量で局所適用されるもの」で一致し，前記第２，１(7)記載の相違点１及び３において相違すると認められる（なお，相違点１及び３の存在については，当事者間に争いがない。）。 なお，原告は，相違点２（本件発明１２は非水性医薬組成物であるのに対し， 乙１５発明は非水性組成物であるか定かではない点。）の存在を主張す １及び３の存在については，当事者間に争いがない。）。 なお，原告は，相違点２（本件発明１２は非水性医薬組成物であるのに対し， 乙１５発明は非水性組成物であるか定かではない点。）の存在を主張するが，以下の理由により，相違点２の存在は認められない。 すなわち，乙１５にはＴＶ－０２軟膏についてはワセリン基剤であることが記載されている。軟膏は基剤に活性成分を混合分散させたものといえるが，ワセリンは油脂性基剤であって，混和性の点から，ワセリンと水が併用されるこ とは考えにくい。また，乙１５では，ＴＶ－０２軟膏塗布と白色ワセリン塗布とが比較され（４３２頁），Ｄ３＋ＢＭＶ混合物塗布とＢＭＶ＋ワセリン混合物塗布とが比較されており（４３１頁，４３３頁），通常，比較においては，活性成分以外の条件は揃えるから，ＴＶ－０２の基剤はワセリンであると考えられる。そうすると，ＴＶ－０２軟膏に，水は基剤として添加されていないと 考えるのが自然であるし，ＴＶ－０２軟膏と混合するＢＭＶ軟膏についても，混和性の点から，油脂性基剤が使用され，水は基剤として添加されてはいないと考えるのが妥当である。したがって，乙１５発明に係るＴＶ－０２軟膏とＢＭＶ軟膏の混合物（Ｄ３＋ＢＭＶ混合物）についても，水が基剤として添加されていないものと理解される（なお，仮に，相違点２を一応認定するとしても， それは実質的なものとはいえないから，当業者であれば，相違点２に係る構成は容易に想到できるものといえる。）。 (3) 相違点１に係る容易想到性についてア相違点１に係る動機付けについて(ア) 乙１６の記載事項 本件優先日以前（平成１１年３月３０日）に頒布された刊行物である乙 １６（「ＯＣＴのウサギにおける経皮投与による胚・胎児発生への影響 る動機付けについて(ア) 乙１６の記載事項 本件優先日以前（平成１１年３月３０日）に頒布された刊行物である乙 １６（「ＯＣＴのウサギにおける経皮投与による胚・胎児発生への影響に関する試験」薬理と治療(JpnPharmacolTher) Vol. 27 Supplement ‘99177-183頁）における以下の記載（１７７頁左欄１～１５行）によれば，乙１６には，乾癬治療剤として，エタノール及びMiglyol（中鎖脂肪酸トリグリセライド）を加えた白色ワセリンを基剤とするマキサカルシトールの軟 膏が開示されている（なお，Fig.1には，マキサカルシトールの構造が示されているから，ＯＣＴは，マキサカルシトールの略称である。）と認められる。 「 はじめにＯＣＴは，乾癬治療剤として，中外製薬（株）で開発中の化合物である。 今回安全性評価の一環として，ウサギを用いて胚・胎児発生への影響に関する試験を行ったので，その成績を報告する。 I 実験材料および方法 １ 被験物質ＯＣＴはFig.1 に示す構造を有する物質である。CPPharmaceuticals Limited (UnitedKingdom)にて製造され，エタノール（0.01%）およびMiglyol（3％）を加えた白色ワセリンを基剤として，ＯＣＴをそれぞれ0， 2， 6 および20μｇ／ｇ含有する軟膏製剤（LotNo. 0μｇ／ｇ:9691，2μｇ／ｇ:10852， 6μｇ／ｇ:10864， 20μｇ／ｇ:9748）である。なお，製剤の保存は室温で行った。」 (イ) 乙１７の記載事項本件優先日以前に頒布された刊行物である「BritishJournalofDermatology（英国皮膚科学雑 ある。なお，製剤の保存は室温で行った。」 (イ) 乙１７の記載事項本件優先日以前に頒布された刊行物である「BritishJournalofDermatology（英国皮膚科学雑誌）」に掲載された乙１７（「NoveltopicalvitaminD3 analogueforpsoriasis.」 Br.J.Dermatol. (139，Suppl. 51， 56， 1998)）における以下の記載によれば，乙１７には， ＯＣＴが，カルシポトリオール及びタカルシトールと比べてインビトロ におけるケラチノサイトの増殖抑制効果が約１０倍高いこと，１日１回のＯＣＴ軟膏の処方が尋常性乾癬の治療に効果的であり，その効果が１日１回のカルシポトリオールよりも効果が高いことが開示されていると認められる。 「1α，25-dihydroxy-22-oxacalciferol（ＯＣＴ）は，カルシポトリオー ル及びタカルシトールと比べて，インビトロにおけるケラチノサイトの増殖抑制効果が約１０倍高いビタミンＤ3類似体である。臨床効果を決定するため，軽度から中等度の慢性の尋常性乾癬の患者に１日１回ＯＣＴを処方する第Ⅱ相，二重盲検無作為化，左右比較，濃度反応性臨床試験を実施した。主要な効果パラメーターは，紅斑，鱗屑及び硬化の指数の合計並びに 医師による治療８週目の時点での治療に対する総合評価に基づくＰＳＩ（psoriasisseverityindex）を用いた。 １４４名の患者が参加した。ＯＣＴ軟膏（6， 12.5， 25及び50μｇ／ｇ）の全ての濃度においてＰＳＩの低下に対してプラセボよりも顕著な効果を示したが，25μｇ／ｇで最大の効果を示した。陽性対照のカルシポト リオール軟膏（50μｇ／ｇ）１日１ 25及び50μｇ／ｇ）の全ての濃度においてＰＳＩの低下に対してプラセボよりも顕著な効果を示したが，25μｇ／ｇで最大の効果を示した。陽性対照のカルシポト リオール軟膏（50μｇ／ｇ）１日１回は同程度の効果を示した。乾癬の顕著な改善又は略治した割合は，ＯＣＴ25μｇ／ｇの処方で最も多く（被験者の54.7％），カルシポトリオールの処方（46.1％）に優っていた。試験期間を通じて改善効果が持続し，８週目に停滞期に達することはなかった。 医師及び患者による副次的嗜好（二次的効果パラメーター）はＯＣＴの評 価はプラセボよりも高く，カルシポトリオールよりもＯＣＴ25μｇ／ｇの方が優っていた（医師の評価についてp<0.05）。１２名の患者が副作用のため治療を中止し，うち４名は薬物治療によるものと判断された。 本研究は，１日１回のＯＣＴ軟膏が，尋常性乾癬の管理に効果的であり，25μｇ／ｇで最大の効果を示すことを明らかにした。８週目の時点で応答 停滞がなかったことから，更に治療を継続すれば更なる改善がみられるか もしれないことが示唆された。最後に，医師の総合評価及び副次的嗜好は，ＯＣＴ25μｇ／ｇが１日１回のカルシポトリオールよりも効果が高いことを示した。」(ウ) 構成の容易想到性ａ 前記のとおり，乙１５発明は，「ヒトにおいて乾癬を処置するために 皮膚に塗布するための混合物であって，1α，24-dihydroxycholecalciferol（タカルシトール），およびＢＭＶ（ベタメタゾン吉草酸エステル），ならびにワセリンとを含有する非水性混合物であり，皮膚に１日２回塗布するもの」というものである。 そして，乙１６及び１７に開示されているように，本件優先日におい て，乾癬治療剤としてのマキサカルシト ワセリンとを含有する非水性混合物であり，皮膚に１日２回塗布するもの」というものである。 そして，乙１６及び１７に開示されているように，本件優先日におい て，乾癬治療剤としてのマキサカルシトールの軟膏が既に知られていたのであるから，当業者であれば，乾癬を処置するための混合物である乙１５発明において，ビタミンＤ３の類似体からなるタカルシトールに代えて，同じくビタミンＤ３の類似体からなるマキサカルシトールを使用する程度のことは，容易に想到できることというべきである。 ｂ これに対し，原告は，「乙１５において，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物の適用が，ビタミンＤ又はベタメタゾン単体の適用に比べて優れた乾癬治療効果を発揮したとは読み取れないのであるから，当業者には，ビタミンＤとしてタカルシトールを用いるか，マキサカルシトールを用いるかを問わず，ビタミンＤ及びベタメタゾンの双方を含む製剤を開発する動機づ けは存在しなかった」と主張する。 しかしながら，そもそも，既に乙１５において，乾癬を処置するためのＤ３＋ＢＭＶ混合物が開示されている以上，当業者であれば，乾癬を処置するためのＤ３＋ＢＭＶ混合物からなる製剤の開発を試みることは容易に行い得ることというべきである。 また，乙１５には，前記のとおり，１日２回塗布の場合における「Ｔ Ｖ－０２軟膏とＢＭＶ軟膏の相乗効果」について，「ＢＭＶ軟膏単独塗布部とＴＶ－０２・ＢＭＶ 塗布部の間には効果発現および有効性に差はなく，ＴＶ－０２軟膏単独塗布における遅効性がＢＭＶ軟膏を加えることによって改善されることがわかった。また，ＢＭＶ・ワセリン塗布部での皮疹の改善程度がＴＶ－０２・ＢＭＶ塗布部より若干低い傾向がう かがわれた。」，「ＴＶ－０２軟膏とステロイド軟膏との等量混合による治 て改善されることがわかった。また，ＢＭＶ・ワセリン塗布部での皮疹の改善程度がＴＶ－０２・ＢＭＶ塗布部より若干低い傾向がう かがわれた。」，「ＴＶ－０２軟膏とステロイド軟膏との等量混合による治療は各々の濃度を半分に下げることになるが，その効果は0.12％betamethasone軟膏単独塗布の効果に匹敵するものであるだけではなく，ＴＶ－０２軟膏単独塗布の遅効性も混合することによって改善することができた。また，濃度が半分になることからステロイド外用による副作用 の軽減にも役立つものと思われる。」と記載されており，これらの記載によれば，乙１５には，１日２回塗布の場合において，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物が乾癬治療効果を有し，ＴＶ－０２軟膏やＢＭＶ軟膏の単独適用に対してＤ３＋ＢＭＶ混合物適用がメリットを有することが開示されている。 したがって，原告の上記主張は採用できない。 ｃ また，原告は，「乙１５のＤ３＋ＢＭＶ混合物は，マキサカルシトールを含んでいなかったばかりか，乙１５にマキサカルシトールについての言及は何らなく，乙１５に接した当業者が，マキサカルシトールとベタメタゾンの双方を含む医薬組成物の発明に想到する動機づけは認めら れない」と主張する。しかしながら，上記のとおり，乙１６及び１７には「乾癬治療剤としてのビタミンＤ３の類似体であるマキサカルシトールの軟膏」が開示されているのであるから，そうであれば，乙１５に接した当業者が，乙１５発明におけるタカルシトールに代えて，同じくビタミンＤ３の類似体からなるマキサカルシトールを使用する動機付けは あるというべきであるから，原告の上記主張も採用できない。 ｄ さらに，原告は，「乙１５は，臨床医によるビタミンＤ及びベタメタゾンの併用治療を記載しているのみであ する動機付けは あるというべきであるから，原告の上記主張も採用できない。 ｄ さらに，原告は，「乙１５は，臨床医によるビタミンＤ及びベタメタゾンの併用治療を記載しているのみであり，医薬品の開発に関するものではないところ，本件明細書記載のとおり，本件優先日当時，ビタミンＤ及びベタメタゾンを安定的に配合することが困難であるという当業者の技術常識があったのだから，ビタミンＤ及びベタメタゾンを１つの処 方物中に配合することによる格別顕著な効果を認識していない当業者は，これらを配合して医薬組成物を得る動機づけを持たなかった」と主張する。しかしながら，そもそも，本件発明１２（本件発明１）は，「医薬組成物」（構成要件Ｈ）と規定する以上に，特に安定性に係る構成は含まれていないところ，上記のとおり，乙１５発明は，ビタミンＤ及びベ タメタゾンを１つの処方物中に配合した医薬組成物であるから，当業者であれば，そのような医薬組成物を得る動機付けを当然に有したはずであって，原告の上記主張も採用できない。 イ相違点１に係る顕著な作用効果について原告は，本件発明１２は，ビタミンＤ（マキサカルシトール）からなる第 １の薬理学的活性成分Ａと，ベタメタゾンからなる第２の薬理学的活性成分Ｂの組合せにより，当業者の予期せぬ格別顕著な乾癬治療効果を有するものであると主張するので，この点について検討する。 (ア) 本件明細書における治療効果の記載原告の主張に係る作用効果，すなわち，マキサカルシトールとベタメタ ゾンの組合せによる乾癬治療効果に関して，本件明細書には，以下の記載がある。 ａ 【発明が解決しようとする課題】「【０００６】したがって，本発明の課題は，乾癬および爪疾患を含む他 せによる乾癬治療効果に関して，本件明細書には，以下の記載がある。 ａ 【発明が解決しようとする課題】「【０００６】したがって，本発明の課題は，乾癬および爪疾患を含む他の炎症性皮 膚疾患を処置するための2 成分または多成分投薬計画の不都合を軽減 する皮膚用の医薬組成物を提供することにある。前記組成物の提供により，乾癬患者の大多数，特に非遵守者群（遵守者群よりも乾癬自己評価重症度が高く，若年で，発症年齢が若い）の生活の質を実質的に改善し得る。」ｂ 【課題を解決するための手段】 「【０００７】上記の問題を解決するために，本発明は，少なくとも１つのビタミンDまたはビタミンD 類似体からなる第1 の薬理学的活性成分A，および少なくとも1 つのコルチコステロイドからなる第2 の薬理学的活性成分Bを含む，皮膚用の医薬組成物を提供する。」 「【００１９】さらに，本発明は，少なくとも1 つのビタミンD またはビタミンD 類似体および少なくとも1 つのコルチコステロイドを含み，単独で使用されたいずれの薬理学的活性成分よりもヒトおよび他の哺乳動物における乾癬および他の炎症性皮膚疾患の処置に高い有効性を示す皮膚用 医薬組成物に関する。この有効性を，乾癬および関連皮膚疾患（皮脂性乾癬および脂漏性皮膚炎など）におけるPASI スコアの変化率として測定することが好ましい。」ｃ 【図面の簡単な説明】「【００２１】 【図１】図1 は，カルシポトリオール水和物（52.2μｇ／ｇ）およびベタメタゾンジプロピオネート（0.643mg/g）を含む本発明の製剤の有効性を，同一の賦形剤中にカルシポトリオール水和物（52.2μｇ／ｇ）のみを含む製剤の有効性お 物（52.2μｇ／ｇ）およびベタメタゾンジプロピオネート（0.643mg/g）を含む本発明の製剤の有効性を，同一の賦形剤中にカルシポトリオール水和物（52.2μｇ／ｇ）のみを含む製剤の有効性およびベタメタゾンジプロピオネート（0.643mg/g）のみを含む製剤の有効性と比較した4 週間の臨床試験で 得られたPASI スコアの変化率を示すグラフである。図1 は，本発明の 製剤の有効性が2 つの単一成分製剤から得られる有効性よりもはるかに高いことを示す。このようなPASI スコアの変化からわかるように，本発明の製剤で処置した患者群においては，カルシポトリオールまたはベタメタゾンのいずれか一方を含む市販の製剤での処置またはこのような市販の製剤での交互処置によって現在まで達成できなかった（cf.） 効果的な乾癬処置が達成され，すなわち，同一製剤中に2 つの活性成分を有することの利点が示されている（EOT=処置の終了）。」ｄ 【発明を実施するための形態】「【００２８】本発明の組成物は，先行技術の単一化合物療法または併用療法と比較し て，皮膚疾患（乾癬，皮脂性乾癬，および関連疾患など）の処置において以下の処置利点を提供する：・臨床試験により，カルシポトリオールおよびベタメタゾンを含む本発明の組成物での乾癬患者の治療により，1 つのみの活性化合物で治療した患者よりもより早い治癒開始およびより有効な斑治癒が得られるこ とが示された。 ・ビタミンD 類似体と局所用ステロイドとを組み合わせた組成物により，活性物質の直接的処置価とは別に，患者に対するさらなる利点の形態での相乗効果が得られる。カルシポトリオールなどのビタミンD 類似体の皮膚刺激副作用がベタメタゾンなどのステロイドの乾癬皮膚への同時 物質の直接的処置価とは別に，患者に対するさらなる利点の形態での相乗効果が得られる。カルシポトリオールなどのビタミンD 類似体の皮膚刺激副作用がベタメタゾンなどのステロイドの乾癬皮膚への同時 適用によって緩和されることが示され，これは，製剤の不適合性により罹患した皮膚にビタミンD 類似体およびステロイドを同時適用することができない2 成分または多成分治療計画では達成できない効果である。 ビタミンD 類似体および局所用ステロイドの両方を乾癬の併用処置に使用する場合，これまでは個別に適用（典型的には，一方を朝に他方を夕 方に適用）する必要があったので，これら2 種の活性化合物の相乗作用 を得ることは不可能であった（…）。あるいは2 成分投薬計画についてある程度の相乗効果（より少ない皮膚刺激）が報告されている場合もあるが（…），実質的な割合の乾癬患者は治療計画非遵守の故にその恩恵を受け得ない。 【００２９】 ・乾癬などの皮膚障害の満足な薬物療法を本発明の組成物を使用してより短期間で達成することができ，それ故，ステロイドによる副作用（皮膚萎縮およびリバウンドなど）も低減する。さらに，より穏やかな作用のステロイド第I 群（現在乾癬処置用に投与されていないヒドロコルチゾンなど）でさえもカルシポトリオール処置に伴う皮膚刺激の緩和また は消滅に有効であり得ることを認識することができる。 ・したがって，活性化合物の副作用の低減により，処置耐性が顕著に改良され得る。 ・1 つの製剤を必要とする場合は処置指示はより単純になるので，患者の適用遵守が改善され，さらにより多数の乾癬患者の有効な治療が可能 になる。 ・1 つの製剤を必要とする場合は処置指示はより単純になるので，患者の安全性が改善される。」ｅ【図１ で，患者の適用遵守が改善され，さらにより多数の乾癬患者の有効な治療が可能 になる。 ・1 つの製剤を必要とする場合は処置指示はより単純になるので，患者の安全性が改善される。」ｅ【図１】 (イ) 顕著な効果の開示の有無についてしかしながら，これらに記載されている効果は，以下に個別に検討するとおり，当業者が予測し得ない格別顕著な効果とは認められない。 ａ 治療効果について 本件明細書には，「１つのみの活性化合物で治療した患者よりもより早い治癒開始およびより有効な斑治癒が得られる」ことが記載されている（【００２８】）ところ，「より早い治癒開始」については，乙１５には，「ＴＶ－０２軟膏とステロイド軟膏との等量混合による治療は・・・ＴＶ－０２軟膏単独塗布の遅効性も混合することによって改善することができた。」 （４３４～４３５頁）との記載があるので，実質的に開示されている。 また，「有効な斑治癒」については，本件明細書の実施例では，基剤にベタメタゾン及びカルシポトリオールを配合した混合物に対し，混合物における各活性成分の濃度と同じ濃度で，ベタメタゾン又はカルシポトリオールのいずれか一方のみを配合したものを調製して，比較を行っている。こ れに対し，乙１５では，本件明細書と同じ方法で比較をしているのは，表 ３中の「ＢＭＶ＋Ｐｅｔｒｏｌ」と表示されているもので，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物に対して，ＢＭＶ軟膏とワセリンを混合したもの（ベタメタゾンの濃度は０．０６％。混合物中の濃度と同じである。）との比較を行っている（症例２０～２３）。これらの症例を見ると，症例２２及び２３では，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物の治療効果が３（著明改善）であるのに対し，ＢＭＶ＋Ｐ ｅｔｒｏｌの治療効果は２（ ある。）との比較を行っている（症例２０～２３）。これらの症例を見ると，症例２２及び２３では，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物の治療効果が３（著明改善）であるのに対し，ＢＭＶ＋Ｐ ｅｔｒｏｌの治療効果は２（中等度改善）にとどまっている。症例２１では，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物もＢＭＶ＋Ｐｅｔｒｏｌのいずれも，治療効果は３であるが，前者は期間１４日に対し，後者は期間２１日での評価である。 乙１５には，これらの考察として，「ＢＭＶ・ワセリン塗布部での皮疹の改善程度がＴＶ－０２・ＢＭＶ塗布部より若干低い傾向がうかがわれた」と の記載がある（４３３頁）。よって，乙１５には，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物の治療効果が，ベタメタゾン単独適用（ＢＭＶ＋Ｐｅｔｒｏｌ）よりも高いことが示されているということができる（なお，症例２４～２６は，本件明細書の実施例とは比較の方法が異なる。）。 ところで，乙１５では，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物適用とＴＶ－０２軟膏の単 独適用との比較はなされていない。しかしながら，「ＴＶ－０２軟膏はステロイド軟膏に較べると効果発現までに少し長い時間がかかるが，しかし，少なくとも４週間塗布の場合その皮疹の改善程度はステロイド軟膏のそれと比較して差はみられなかった。」といった記載がある（４３４頁）。この記載から，ＴＶ－０２軟膏の乾癬治療効果は，ＢＭＶ軟膏とせいぜい同 程度と解されるところ，上記のとおり，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物の治療効果はＢＭＶ軟膏（ステロイド軟膏）よりも高いといえるから，ＴＶ－０２軟膏よりも治療効果が高いことが予測可能である。 したがって，乙１５に開示されている治療効果は，本件明細書に開示された本件発明１２における有効な斑治癒の効果と実質的に変わらないと いうべきである。 なお，原告は，本件発明１２の治療効果 て，乙１５に開示されている治療効果は，本件明細書に開示された本件発明１２における有効な斑治癒の効果と実質的に変わらないと いうべきである。 なお，原告は，本件発明１２の治療効果に関して，甲１０及び甲１１を提出するが，これらが頒布されたのは本件優先日以降であるから，本件明細書に開示された範囲を超えてこれらに基づく効果を本件発明１２の進歩性の判断において参酌することは許されない。 ｂ 副作用について 本件明細書には，「カルシポトリオールなどのビタミンＤ類似体の皮膚刺激副作用がベタメタゾンなどのステロイドの乾癬皮膚への同時適用によって緩和されることが示され，・・・２成分または多成分治療計画では達成できない効果である。」ことが記載されている（【００２８】）。このような併用による，ビタミンＤ類似体（乙１５の場合，タカルシトール）の皮 膚刺激の緩和については，乙１５には記載されていないが，本件明細書において「２成分投与計画についてある程度の相乗効果（より少ない皮膚刺激）が報告されている場合もある」（【００２８】）とされていることからみると，予測し得ない効果とはいえない。 また，本件明細書には，「乾癬などの皮膚障害の満足な薬物療法を本発 明の組成物を使用してより短期間で達成することができ，それ故，ステロイドによる副作用（皮膚萎縮およびリバウンドなど）も低減する。」ことが記載されている（【００２９】）。これは，優れた治療効果の発揮によって治療期間が短くなり，使用されるステロイドの総量が減れば，副作用も低減するということを記載しているのであって，当然な内容というべきである。 乙１５にも，「濃度が半分になることからステロイド外用による副作用の軽減にも役立つ」と記載され，ステロイドの使用量 も低減するということを記載しているのであって，当然な内容というべきである。 乙１５にも，「濃度が半分になることからステロイド外用による副作用の軽減にも役立つ」と記載され，ステロイドの使用量が減ることによって，副作用を低減できることが示唆されている。 ｃ 適用遵守等について本件明細書には，「１つの製剤を必要とする場合は処置指示はより単純 になるので，患者の適用遵守が改善され，さらにより多数の乾癬患者の有 効な治療が可能になる。」，「・・・患者の安全性が改善される。」ことが記載されている（【００２９】）。これらの効果は，乙１５には記載されていないが，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物に対して，当然に期待されることというべきである。 ウ小括 以上のとおり，相違点１に係る構成は当業者にとって容易に想到できるものというべきである。 (4) 相違点３に係る容易想到性についてア相違点３に係る動機付けについて(ア) 本件優先日以前に頒布された刊行物である「英国製薬工業協会編集医 薬品集１９９８～１９９９年版」（乙２４）には，タカルシトール（水和物）を有効成分として含み，尋常性乾癬を治療適応とする軟膏（販売名：CURATODERMOINTMENT 4μｇ／ｇ）が１日１回の用法で１９９６年（平成８年）１月に承認され，製造販売されていたことが記載されている。 また，本件優先日以前（１９９８年（平成１０年））に頒布された刊行 物である乙２５（CurrentExperiencewithTacalcitolOintmentintheTreatmentofPsoriasis）は，タカルシトール軟膏（CURATODERMOINTMENT4μｇ／ｇ）の１日１回の処置の有効性及び安全性を olOintmentintheTreatmentofPsoriasis）は，タカルシトール軟膏（CURATODERMOINTMENT4μｇ／ｇ）の１日１回の処置の有効性及び安全性を調査するために実施された市販後調査における臨床試験の結果を開示している。当該臨床試験には５２０５人の乾癬患者が参加し，うち５３％（２７５６人）がタカルシ トール軟膏（4μｇ／ｇ）を１日１回の処置のみを受けており，試験終了時に医師が各患者における治療効果を，有効性，忍容性及びコンプライアンスの観点から総合評価（「非常に良好」，「良好」，「並」，「不良」）したところ，７２％が「非常に良好」または「良好」であると評価し，また，処置の開始時と終了時に有効性評価のパラメータ（紅斑，浸潤，落屑）を ４点スコアシステム（０：無，１：軽微，２：中程度，３：重症）で評価 したところ，合計スコアが平均して５７％減少したことが記載されている。 また，その結論として，「非常に良好な局所忍容性と１日１回の適用が患者のコンプライアンスに顕著な影響を及ぼし，患者の利便性がより高まるであろう」と記載されている。 したがって，本件優先日前において，タカルシトール軟膏が１日１回の 用法で乾癬処置に使用されることも公知であった。 (イ) 前記のとおり，乙１５発明は，「ヒトにおいて乾癬を処置するために皮膚に塗布するための混合物であって，1α,24-dihydroxycholecalciferol（タカルシトール），およびＢＭＶ（ベタメタゾン吉草酸エステル），ならびにワセリンとを含有する非水性混合物 であり，皮膚に１日２回塗布するもの」というものである。そして，乙２４及び２５に開示されているように，本件優先日において，タカルシトール軟膏が１ ），ならびにワセリンとを含有する非水性混合物 であり，皮膚に１日２回塗布するもの」というものである。そして，乙２４及び２５に開示されているように，本件優先日において，タカルシトール軟膏が１日１回の用法で乾癬処置に使用されることも既に知られていたのであるし，そもそも塗布方式（１日１回か，２回か）の検討は，治療効果の向上や，副作用の低減等の観点から，当業者が適宜行う ことにすぎないことであるから，当業者であれば，乙１５発明において，塗布の回数を１日１回とする程度のことは，容易に想到できることというべきである。 (ウ) これに対し，原告は，乙１５は，Ｄ３＋ＢＭＶ混合物を１日２回適用した結果，タカルシトール又はベタメタゾン単剤を１日２回適用した 結果と比較して，何ら優れた乾癬治療効果が見られなかったことを示しているから，この知見に触れた当業者が，適用回数をあえて１日１回に減らして，ビタミンＤ及びベタメタゾンを含む乾癬治療用の製剤を得る動機づけは全く存しない旨主張する。 しかし，前記のとおり，乙１５には，１日２回塗布の場合において， Ｄ３＋ＢＭＶ混合物が乾癬治療効果を有し，ＴＶ－０２軟膏やＢＭＶ軟 膏の単独適用に対してＤ３＋ＢＭＶ混合物適用がメリットを有することが開示されているから，原告の上記主張は前提を欠き採用できない。なお，乙１５の塗布試験において採用されているのは，確かに，１日２回塗布であるが，そこで使用されているＴＶ－０２軟膏は，タカルシトールが２μｇ／ｇ濃度，４μｇ／ｇ濃度のものであるところ，４μｇ／ｇ 濃度のタカルシトール軟膏は，乙２４及び乙２５にも開示があり，そこでは乾癬治療のため，これらを１日１回塗布することも記載されているから，乙１５に開示されているのが１日２回塗布であった μｇ／ｇ 濃度のタカルシトール軟膏は，乙２４及び乙２５にも開示があり，そこでは乾癬治療のため，これらを１日１回塗布することも記載されているから，乙１５に開示されているのが１日２回塗布であったとしても，当業者は，少なくとも４μｇ／ｇ濃度のＴＶ－０２軟膏については１日１回塗布とすることも考慮し，その場合についても，ＢＭＶ軟膏を加える ことによって，乙１５に記載されたような効果の改善を予測するものというべきである。 イ相違点３に係る顕著な作用効果について原告は，「ビタミンＤ及びベタメタゾンを含む医薬組成物を１日１回適用することにより，ビタミンＤを含む製剤及びベタメタゾンを含む製剤を交互 に１日２回適用する場合に比べても優れた乾癬治療効果が得られる上，適用回数を１日１回とすることで，処置指示はさらに単純で，患者の適用遵守はより期待されるのであるから，１日１回適用することによる乾癬治療効果の顕著性は大きく，このような効果は，乙１５ないし１７の記載からは当業者といえども予測し得たものとはいえない」旨主張するので，以下，検討する。 この点，本件明細書には，「このようなPASI スコアの変化からわかるように，本発明の製剤で処置した患者群においては，カルシポトリオールまたはベタメタゾンのいずれか一方を含む市販の製剤での処置またはこのような市販の製剤での交互処置によって現在まで達成できなかった（ｃｆ．）効果的な乾癬処置が達成され，すなわち，同一製剤中に2 つの活性成分を有する ことの利点が示されている」との記載がある（【００２１】）。しかしながら， 本件明細書の実施例には，交互処置のデータは示されておらず，「交互処置」がどのような適用方式であるかは不明である。むしろ，本件明細書の実施例は， がある（【００２１】）。しかしながら， 本件明細書の実施例には，交互処置のデータは示されておらず，「交互処置」がどのような適用方式であるかは不明である。むしろ，本件明細書の実施例は，単剤や混合物での処置について，１日の適用回数など回数について何ら記載がないから，【００２１】で記載された「交互処置」についても，１日の適用回数は同じままで，適用する単剤の種類を１回毎に変更した場合の，混 合物を適用した場合の効果との違いと理解するのが自然である。なお，本件明細書における効果に関する他の記載（【００１９】【００２８】等）を見ても，「交互処置」した場合における乾癬治療効果の違いについての記載はない。 したがって，少なくとも，原告が主張するような効果，すなわち，混合物 を適用する場合，１日の適用回数を減らしても優れた効果が得られることを，本件明細書の記載から読み取ることはできないから，そのような効果を本件発明１２の進歩性の判断において考慮することはできない（まして，原告が指摘する甲１１に示されるようなサイトカイン分泌の相乗的抑制効果については，かかるメカニズムは本件明細書には一切記載されていないから，そ のような効果を本件発明１２の進歩性の判断において参酌することは許されない。）。 ウ小括以上のとおり，相違点３に係る構成は当業者にとって容易に想到できるものというべきである。 (5) まとめ以上のとおり，本件発明１２は，本件優先日における公知文献に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。そして，原告の請求原因は，本件発明１ないし４，１１及び１２に基づくところ，本件発明１２は，他のいずれの発明に対しても従属しているから，他のいずれの発 明も，同様に ることができたものである。そして，原告の請求原因は，本件発明１ないし４，１１及び１２に基づくところ，本件発明１２は，他のいずれの発明に対しても従属しているから，他のいずれの発 明も，同様に，当業者が容易に発明をすることができたものである。したがっ て，本件発明１ないし４，１１及び１２に係る本件特許には，特許法２９条２項違反の無効理由があるから，原告は，上記各発明に係る本件特許権を行使することができない。 ２ 結論よって，その余の点について検討するまでもなく，原告の請求はいずれも理由 がないからこれらを棄却することとして，主文のとおり判決する。 東京地方裁判所民事第４７部 裁判長裁判官沖中康人 裁判官矢口俊哉 裁判官島田美喜子は，差支えにより署名押印できない。 裁判長裁判官沖中康人 （別紙）被告物件目録 尋常性乾癬治療剤「マーデュオックス軟膏」 （別紙）被告物件説明書 被告物件は、以下の構成を有する。 ａ ヒトにおいてｂ 尋常性乾癬又は乾癬を処置するためのｃ 皮膚用のｄ 無水エタノールを添加物として含む医薬組成物であって、ｅ マキサカルシトールを有効成分として、および ｆ ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルを有効成分として、ならびにｇ 白色ワセリン及び流動パラフィンを添加物として含む、ｈ 医薬組成物であって、さらに、ｉ 白色半透明の軟膏剤であり、 ｑ 通常、１日１回、適量を患部に塗布するものとされている。 薬組成物であって、さらに、ｉ 白色半透明の軟膏剤であり、 ｑ 通常、１日１回、適量を患部に塗布するものとされている。
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