平成29(ワ)27378 特許権持分一部移転登録手続等請求事件

令和２年８月２１日判決言渡同日原本領収裁判所書記官平成２９年（ワ）第２７３７８号特許権持分一部移転登録手続等請求事件口頭弁論終結日令和２年６月２４日判決原告Ｘ 同訴訟代理人弁護士町田健一牧野知彦加治梓子被告小野薬品工業株式会社（以下「被告小野薬品」という。） 同訴訟代理人弁護士重冨貴光古庄俊哉辻居幸一田中伸一郎同補佐人弁理士小松邦光 被告Ｙ（以下「被告Ｙ」という。）同訴訟代理人弁護士岩瀬ひとみ葛西陽子湯村暁井垣太介同訴訟復代理人弁護士石井将介 主文 １ 本件訴えのうち発明者であることの確認を求める部分を却下する。 ２ 原告のその余の請求をいずれも棄却する。 ３ 訴訟費用は原告の負担とする。 事実及び理由 第１ 請求 １ 原告と被告らとの間で，原告が，別紙特許権目録記載の特許権に係る発明の発明者であることを確認する。 ２ 被告らは，原告に対し，同目録記載の特許権につき，それぞれ持分４分の１の移転登録手続をせよ。 ３ 被告らは，原告に対し，連帯して，１０００万円及 発明の発明者であることを確認する。 ２ 被告らは，原告に対し，同目録記載の特許権につき，それぞれ持分４分の１ の移転登録手続をせよ。 ３ 被告らは，原告に対し，連帯して，１０００万円及びこれに対する被告小野薬品について平成２９年９月５日から，被告Ｙについて同月３日からそれぞれ支払済みまで年５分の割合による金員を支払え。 ４ 仮執行宣言 第２ 事案の概要 １ 本件は，平成１２年４月から平成１４年３月まで京都大学大学院生命科学研究科（生体制御学分野）の修士課程に在籍していた原告が，名称を「癌治療剤」とする別紙特許権目録記載の特許権（以下「本件特許」といい，同特許権に係る特許を「本件特許」という。）に係る発明（以下「本件発明」という。）は， 原告が同大学院在籍中に行った実験結果やその分析から得られた知見をまとめた論文（後記ＰＮＡＳ論文）に基づくものであるから，原告は同発明の発明者の一人であるとして，本件特許権を共有する被告らに対し，本件発明の発明者であることの確認及び特許法７４条１項に基づく本件特許権の持分各４分の１の移転登録手続を求めるとともに，被告らが故意又は過失により原告を共 同発明者として出願しなかったことにより損害を被ったとして，共同不法行為に基づく損害賠償金１０００万円（経済的損害２００万円，精神的損害３００万円，弁護士費用５００万円の合計額）及びこれに対する訴状送達の日の翌日（被告小野薬品について平成２９年９月５日，被告Ｙについて同月３日）から支払済みまで民法（平成２９年法律第４４号による改正前）所定の年５分の割 合による遅延損害金の連帯支払を求める事案である。 ２ 前提事実（当事者間に争いがない事実並びに文中掲記した証拠及び弁論の全趣旨により認定できる事実。なお 前）所定の年５分の割 合による遅延損害金の連帯支払を求める事案である。 ２ 前提事実（当事者間に争いがない事実並びに文中掲記した証拠及び弁論の全趣旨により認定できる事実。なお，本判決を通じ，証拠を摘示する場合には，特に断らない限り，枝番を含むものとする。）(1) 当事者等ア原告は，岡山大学工学部を卒業した後，平成１２年４月に京都大学大学 院生命科学研究科（生体制御学分野）に入学し，Ｚ教授（以下「Ｚ教授」という。）の研究室（以下「Ｚ研」という。）に所属し，平成１４年３月まで修士課程に，平成１７年３月まで博士課程に在籍し，同月，博士号の学位を取得した。 イ被告小野薬品は，医薬品の製造，売買及び輸出入等を業とする株式会社 であり，がんの免疫療法薬として使用されている「オプジーボ」という商品名の抗ＰＤ－１（Programmedcelldeath 1 の略）抗体に係る薬剤を製造販売している。 ウ被告Ｙは，京都大学大学院医学研究科（分子生物学）教授等を歴任し，現在，京都大学医学部内の講座「免疫ゲノム医学」教室において特任教授 の地位にある。同被告は，平成３０年１０月，Ｔ細胞上に発現するＰＤ－１の免疫抑制機能を阻害することによるがん治療法を発見したとして，ノーベル生理学・医学賞を受賞した。（甲７，乙Ｂ２４）エ Ｚ教授は，原告が京都大学大学院の修士・博士課程に在籍していた時の指導担当教授であり，がん免疫の研究を専門としている。 オ Ｗ助手（以下「Ｗ助手」という。）は，平成１０年１０月にＺ研にスタッフとして着任し，原告が京都大学大学院の修士・博士課程に在籍していた時，Ｚ研に所属する助手であり，原告を直接指導する立場にあった。 カ Ａ氏（以下「Ａ氏」という。）は，平成１０ ０月にＺ研にスタッフとして着任し，原告が京都大学大学院の修士・博士課程に在籍していた時，Ｚ研に所属する助手であり，原告を直接指導する立場にあった。 カ Ａ氏（以下「Ａ氏」という。）は，平成１０年春から平成１４年３月まで，京都大学大学院の博士課程に在籍し，被告Ｙの研究室（以下「Ｙ研」 という。）に所属して研究を行っていた。 キ上記のとおり，平成１２年から平成１４年までの間，Ｙ研には被告Ｙ及びＡ氏（博士課程）等が，Ｚ研にはＺ教授，Ｗ助手，原告（修士課程）等が所属していた。 (2) 原告の発表した論文及び学位の取得ア修士論文及び修士号の取得 原告は，後記(8)の結果に基づき，平成１４年３月に論文題目を「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１システムによるＣＴＬ細胞障害性に対する抑制調節」とする修士論文を執筆し，修士号を取得した。（甲１２）イ ＰＮＡＳ論文の発表Ａ氏，原告，Ｗ助手，被告Ｙ及びＺ教授は，「InvolvementofPD-L1 o ntumorcellsintheescapefromhostimmunesystemandtumorimmunotherapybyPD-L1 blockade （腫瘍細胞中のＰＤ－Ｌ１と宿主免疫システムからの回避との関係及びＰＤ－Ｌ１をブロックすることによるがん免疫治療について）」）と題する論文を執筆し，これを米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）平成１４年９月１７日号において発表した（以下「Ｐ ＮＡＳ論文」という。甲１３）。 ＰＮＡＳ論文は，同論文掲載の一連の実験の結果が，「ＰＤ－Ｌ１の発現が，潜在的に免疫原性のある腫瘍が宿主の免疫反応から免れるための強力なメカニズムとして機能し得ることを示唆し，また，ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ間の相互 は，同論文掲載の一連の実験の結果が，「ＰＤ－Ｌ１の発現が，潜在的に免疫原性のある腫瘍が宿主の免疫反応から免れるための強力なメカニズムとして機能し得ることを示唆し，また，ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ間の相互作用を遮断することが，特定のがん免疫療法のための有望な戦 略を提供することを示唆している」（甲１３の２（１頁））ことを要旨とするものである。 ＰＮＡＳ論文の脚注１（甲１３の１（１頁））には，「ＡとＸは本研究に等しく貢献した。」との記載がある。 ウ博士論文及び博士号の取得 原告は，平成１７年３月，ＰＮＡＳ論文を根拠論文として，博士号を取 得した。同博士号の申請に当たり，原告の指導教授であるＺ教授は，自ら署名押印した文書（甲１の２）において，原告の行った実験及びその結果を列記した後，「以上のところまでを，equalcontribution として，分担担当した。」と記載している。 なお，京都大学大学院生命科学研究科においては，その当時，博士課程 修了認定者は，当該学生が筆頭著者となっている国際誌に英文で発表した論文を根拠論文としなければ学位申請をすることができなかった。（乙Ｂ３（２４頁），乙Ｂ１３（３５頁））(3) 本件特許権等被告らは，以下の各特許権に係る発明につき，発明者を被告Ｙ，Ｚ教授， Ａ氏及びＦ（被告小野薬品の従業員（当時））として特許出願をし，特許権の設定の登録を受けた。なお，被告小野薬品が製造販売しているオプジーボは，下記関連特許権１及び２に係る発明の実施品である。（甲３～６）ア関連特許権１（本件特許権の曽祖父出願）特許番号特許第４４０９４３０号 出願日平成１５年７月２日登録日平成２１年１１月２０日発明の ア関連特許権１（本件特許権の曽祖父出願）特許番号特許第４４０９４３０号 出願日平成１５年７月２日登録日平成２１年１１月２０日発明の名称免疫賦活組成物イ関連特許権２（特許権１の出願からの分割出願・本件特許権の祖父出願）特許番号特許第５１５９７３０号 出願日平成２１年９月３日登録日平成２４年１２月２１日発明の名称モノクローナル抗体ウ関連特許権３（特許権２の出願からの分割出願・本件特許権の親出願）特許番号特許第５７０１２６６号 出願日平成２４年９月７日 登録日平成２７年２月２７日発明の名称感染症治療剤エ本件特許権（特許権３の出願からの分割出願）本件特許権は，別紙特許権目録記載のとおりであり，その特許請求の範囲は，別紙「特許請求の範囲」記載のとおりである（以下，本件特許に係 る明細書及び図面を「本件明細書等」という。甲６）。 (4) 被告小野薬品の製造・販売するオプジーボの基本的な作用機序免疫機能が正常に働いている場合，主として免疫細胞の一種であるＴ細胞（「ＣＴＬ」ともいう。）ががん細胞を攻撃する。Ｔ細胞の表面には，Ｔ細胞の活性を抑制し，いわば免疫機能のブレーキボタンに当たる受容体である ＰＤ－１（Programmedcelldeath 1）が発現しているが，ＰＤ－１が現れただけでは，ブレーキはかからない。 他方，がん細胞は，Ｔ細胞の攻撃を受けないように表面にＰＤ－Ｌ１（Programmedcelldeathligand 1）を発現させることがある。このＰＤ－Ｌ１とＰＤ－ レーキはかからない。 他方，がん細胞は，Ｔ細胞の攻撃を受けないように表面にＰＤ－Ｌ１（Programmedcelldeathligand 1）を発現させることがある。このＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１とが結合すると，その相互作用により免疫抑制シグナルがＴ 細胞に伝達されるので，Ｔ細胞の免疫機能にブレーキがかかり，Ｔ細胞はがん細胞を攻撃できなくなる。 抗ＰＤ－１抗体であるオプジーボは，Ｔ細胞のＰＤ－１に結合して，ＰＤ－１ががん細胞から作り出されるＰＤ－Ｌ１と結合することを阻止することにより，免疫機能にブレーキがかからないようにして，がん細胞を攻撃する Ｔ細胞の攻撃力を高めるとの作用を奏する。 すなわち，オプジーボが投与されてＴ細胞のＰＤ－１と結合し，ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との結合が阻止されると，Ｔ細胞にブレーキがかからないため，免疫機能が回復し，Ｔ細胞ががん細胞を攻撃することができるようになる。 （甲１１） (5) 本件発明の特徴 上記(4)記載のとおり，オプジーボはＴ細胞に発現するＰＤ－１に結合する抗体（抗ＰＤ－１抗体）であり，関連特許権１及び２の実施品であるのに対し，本件発明は，本件特許の請求項１（「ＰＤ－１の免疫抑制シグナルを阻害する抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分として含む癌治療剤。」）からも明らかなとおり，がん細胞の側に発現するＰＤ－Ｌ１に結合する抗体に関する発明 である。 (6) 原告がＺ研に入室した当時のＺ研の研究・指導体制原告がＺ研に入室した平成１２年４月当時の教員スタッフは，Ｚ教授の他に助教授２名，助手１名（Ｗ助手）の４名体制であり，大学院生は希望に応じて，これら３名のいずれかのグループに配属されて研究指導を受けていた。 当時，Ｚ研に所属していた大学院生は，修士課程（ 他に助教授２名，助手１名（Ｗ助手）の４名体制であり，大学院生は希望に応じて，これら３名のいずれかのグループに配属されて研究指導を受けていた。 当時，Ｚ研に所属していた大学院生は，修士課程（非医系学部出身者のみ）と博士後期課程合わせて約２０名であった。 Ｚ研では，当時，毎週１回，約２時間をかけて，グループミーティングを開催していた。同ミーティングには，Ｚ教授のほか，グループリーダー（教員）とそのグループに属する全ての学生が参加し，各学生は一人ずつその１ 週間に行った実験の生データを示すなどして，実験の目的，実験手技の妥当性，データの解釈，今後の方針などについての議論が行われた。（乙Ｂ３（５頁））そして，Ｗ助手のグループに属する学生は，グループミーティングに参加するに際し，「objectives（目的)」，「Methods（方法)」，「Results（結 果)」及び「Futureplans(今後の計画)」などの項目から構成され，英文で記載されたメモ（甲８３）を参加者全員に配布することとされていた。（以上，乙Ｂ３（５・６），乙Ｂ１４（８～１０），Ｚ証人（２８～３０頁），Ｗ証人（７～１０頁），原告本人（１～３，３６，５２頁））(7) 原告がＺ研に入室する時点までのＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の研究状況等 ア ＰＤ－１は，平成４年，Ｙ研において，単離され，発見された。（乙Ｂ １（３頁））イ平成８年５月，被告Ｙを共同執筆者の一人とする「ExpressionofthePD-1 antigenonthesurfaceofstimulatedmouseTandBlymphocytes（刺激したマウスＴリンパ球及びＢリンパ球の表面におけるＰＤ－１抗原の発現）」と題する nonthesurfaceofstimulatedmouseTandBlymphocytes（刺激したマウスＴリンパ球及びＢリンパ球の表面におけるＰＤ－１抗原の発現）」と題する論文（以下「Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ論文」という。 乙Ｂ５）が公表された。 同論文（Ｆｉｇ．４及び６）には，リンパ球（Ｔ細胞及びＢ細胞）を刺激することによりＰＤ－１の発現が誘導されることが記載されている。 ウ平成１１年８月，被告Ｙを共同執筆者の一人とする「DevelopmentofLupus-likeAutoimmuneDiseasesbyDisruptionofthePD-1 Gene EncodinganITIMMotif-CarryingImmunoreceptor（ＩＴＩＭモチーフを有する免疫受容体をコードするＰＤ－１遺伝子の破壊によるループス様自己免疫疾患の発症）」と題する論文（以下「Ｉｍｍｕｎｉｔｙ論文」という。乙Ｂ６）が公表された。 同論文には，①ＰＤ－１遺伝子欠失マウスの実験により，ＰＤ－１分子 の欠失が自己免疫病によく似た症状の発症に至ること，②２Ｃトランスジェニックマウス（以下「２Ｃマウス」という。）との交配実験により，ＰＤ－１欠損下では，本来抑制されているはずの自己反応性Ｔ細胞（２Ｃ細胞）が全身で増殖し活性化されていることなどが示されている。（乙Ｂ１３（２頁）） エ被告Ｙは，平成１０年３月頃から平成１１年６月頃にかけて，Ａ氏にＰＤ－１－Ｉｇ融合タンパク質を作製させ，平成１１年６月頃までに，これを用いてがん細胞を含む様々な細胞上のＰＤ－１リガンドの発現の有無を確認させた。 他方，ＰＤ－１の結合相手になるリガンド分子（ＰＤ－Ｌ１）について は，単離され 平成１１年６月頃までに，これを用いてがん細胞を含む様々な細胞上のＰＤ－１リガンドの発現の有無を確認させた。 他方，ＰＤ－１の結合相手になるリガンド分子（ＰＤ－Ｌ１）について は，単離されていなかったところ，Ｚ教授は，被告ＹがそのころＰＤ－Ｌ １分子の遺伝子同定に成功したとの情報を得て，平成１１年冬までにＹ研からＰＤ－Ｌ１遺伝子を譲り受けた上で，Ｚ研において，ＰＤ－Ｌ１側からの研究を開始した。そして，被告ＹとＺ教授は，実験データ等を共有しつつ，共同して研究を進めることに合意した。（乙Ｂ１（７頁），乙Ｂ３（４頁）） オ Ｚ教授は，その後，Ｚ研のＢ助教授（以下「Ｂ助教授」という。）及びＷ助手に対し，ＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体（以下「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」という。）の作製を指示し，Ｂ助教授において，抗原となるマウスのＰＤ－Ｌ１タンパク質を大量に調製した。 続いて，Ｗ助手において，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製作業に入り，Ｂ助教 授が調製したタンパク質を使い，抗ＰＤ－Ｌ１抗体を産生するハイブリドーマを作製した。そして，産生された多数のハイブリドーマをフローサイトメトリー法によりスクリーニングする作業を繰り返した結果，平成１２年４月２２日までの間に，優れた性能を有する１－１１１抗体及び１－１６７抗体を得た。 Ｗ助手は，その後，１－１１１抗体及び１－１６７抗体のハイブリドーマの培地馴化等の作業を行い，平成１２年７月頃，実際に実験で使用する抗ＰＤ－Ｌ１抗体を調製した。（以上，乙Ｂ４，乙Ｂ１３（７～８頁），乙Ｂ１４（１３・１４，１８～２０頁），証人Ｚ１１頁，証人Ｗ１６・１７頁） カ平成１２年１０月，被告Ｙを共同執筆者の一人とする「EngagementofthePD-1 Immunoinh （１３・１４，１８～２０頁），証人Ｚ１１頁，証人Ｗ１６・１７頁） カ平成１２年１０月，被告Ｙを共同執筆者の一人とする「EngagementofthePD-1 ImmunoinhibitoryReceptorbyaNovelB7 FamilyMemberLeadstoNegativeRegulationofLymphocyteActivation（新しいＢ７ファミリーメンバーによるＰＤ－１免疫抑制性受容体の関与が，リンパ球活性化の負の制御を導く）」と題する論文（以下「ＪＥＭ論文」という。甲６６） が公表された。 同論文には，「腫瘍が，抗腫瘍免疫応答を阻害するために，ＰＤ－Ｌ１を使用している可能性を提起する。」との記載がある（甲６６（５－１１７頁）。 (8) 原告が修士課程に在籍中に行った実験（以下の実験を総称して「本件実験」という。） 原告は，Ｚ研に入室後，以下の実験を行った（以下の実験のうち，エ(ｵ)を除き，実際の作業を原告が行ったことは当事者間に争いがないが，個々の実験を着想，計画及び設計したのが原告自身であるかどうかについては争いがある。）。 ア抗ＰＤ－Ｌ１抗体の性状確認等 (ｱ) 抗ＰＤ－Ｌ１抗体の性状確認等前記(7)オのとおり，原告がＺ研に入室した平成１２年４月当時，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製作業は既に開始しており，１－１１１抗体及び１－１６７抗体のハイブリドーマは得られていたものの，なお，より良い抗体を作製する抗体スクリーニング作業は続いていた。原告は，Ｚ研に 入室後，このスクリーニング作業に参加するとともに，１－１１１抗体及び１－１６７抗体の性状解析を行い，これらの抗体がＰＤ－Ｌ１分子をしっかり認識でき ーニング作業は続いていた。原告は，Ｚ研に 入室後，このスクリーニング作業に参加するとともに，１－１１１抗体及び１－１６７抗体の性状解析を行い，これらの抗体がＰＤ－Ｌ１分子をしっかり認識できるかどうかなどの確認作業を行った。 その結果，平成１２年１１月頃には，１－１１１抗体の方がより高い親和性でＰＤ－Ｌ１分子を認識していることが明らかになり，これを超 える性能の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は見つからなかったことから，その後は，１－１１１抗体が抗ＰＤ－Ｌ１抗体として実験に使用されるようになった。（甲５０（５～７頁），乙Ｂ１３（９頁），乙Ｂ１４（１９～２５頁））(ｲ) ＰＤ－Ｌ１の発現の確認 原告は，その後，抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いて，ランダムに多数のがん 細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現の有無を調べる実験を行った。その際，フローサイトメトリー法のみならず，ノーザンブロッティング法により，遺伝子転写産物（ｍＲＮＡ）発現との対応関係も確認した。これは，試験管内で維持されているがん細胞において，フローサイトメトリー法によりＰＤ－Ｌ１分子が細胞表面に発現していないように見えても，生体 内に投与すると当該分子が細胞表面に発現誘導される可能性があることによる。（乙Ｂ１３（１０～１１頁））この確認実験の対象には，がん細胞であるＰ８１５細胞も含まれ，同細胞はＰＤ－Ｌ１を発現していないことが確認された。（甲８３（７－１頁〔H12.9.29〕）。なお，甲８３はＺ研のグループミーティングのメ モであり，括弧内はその開催日を示す。甲２５，７２，７３も同様のメモであるが，甲８３に含まれている。）イヒトのγδ型Ｔ細胞及びＮＫ細胞を使用した実験原告は，平成１２年９月頃から であり，括弧内はその開催日を示す。甲２５，７２，７３も同様のメモであるが，甲８３に含まれている。）イヒトのγδ型Ｔ細胞及びＮＫ細胞を使用した実験原告は，平成１２年９月頃から，具体的な実験に従事するようになった。 原告は，当初，「ＰＤ－１遺伝子のヒトγδ型Ｔ細胞に及ぼす影響の検討」， 「マウスＰＤ－Ｌ１のＮＫ細胞に及ぼす影響の検討」を研究テーマとして与えられ（甲２８（３－５６頁）），がん細胞を攻撃するキラー細胞（キラーＴ細胞，ＮＫ細胞，γδ型Ｔ細胞）のうち，主として，ＮＫ細胞及びγδ型Ｔ細胞を使用して実験を行った。 しかし，その結果，ヒトのγδ型Ｔ細胞におけるＰＤ－１の発現を観察 することはできず（甲８３（７－５頁〔H12.10.13〕）），また，ＮＫ細胞が標的とするＹＡＣ－１細胞にＰＤ－Ｌ１を遺伝子導入したものと，ＰＤ－Ｌ１を発現していない元々のＹＡＣ－１細胞とでは，その細胞傷害性に有意な差は認められなかった。（以上，甲８３（７－２頁〔H12.10.6〕），乙Ｂ１３（９～１０頁），乙Ｂ１４（２３～２４頁），証人Ｚ（１２～１３頁）， 証人Ｗ（１０～１１頁）） ウ Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対する２Ｃ細胞の細胞傷害性測定実験（実施例１関係）(ｱ) 実験の意義・目的原告は，平成１２年１０月から１１月にかけての頃，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞とを組み合わせた実験を開始した。 ２Ｃ細胞は，Ｂ６系マウスに，Ｈ－２Ｌｄという主要組織適合抗原遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子を認識するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする遺伝子を導入した２Ｃマウスに由来するキラーＴ細胞である。Ｔ細胞にＰＤ－１が発現していることは，上記(7)イのとおり，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕ ＨＣ）クラスＩ分子を認識するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする遺伝子を導入した２Ｃマウスに由来するキラーＴ細胞である。Ｔ細胞にＰＤ－１が発現していることは，上記(7)イのとおり，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ論文において既に明らかにされていた。２Ｃ細胞 は，その細胞表面に発現したＴＣＲを介して，異系の細胞上に発現するＨ－２Ｌｄを認識して免疫応答する。 他方，Ｐ８１５細胞は，ＤＢＡ／２マウス由来のがん細胞であり，ＰＤ－Ｌ１を発現していないことは，上記ア(ｲ)の実験により確認されていた。この細胞は，２Ｃ細胞の標的となるＨ－２Ｌｄを発現しており， 代表的なＮＫ抵抗性でＴ細胞感受性であることから，ＮＫ細胞による影響を考慮する必要がなく，細胞傷害性Ｔ細胞の解析に適している。 上記のとおり，Ｂ６系マウスに由来する２Ｃ細胞とＤＢＡ／２マウスに由来するＰ８１５細胞とは，その由来するマウスの系が異なるので，２Ｃ細胞はＰ８１５細胞をがん細胞と認識して攻撃するのではなく，Ｍ ＨＣが異なる細胞として攻撃する。この２つの細胞を組み合わせた実験は，異なるＭＨＣを有する細胞を標的細胞とする移植免疫系（異系）の実験である。（以上，乙Ｂ１３（１０～１２頁），乙Ｂ１４（２５～２６頁），証人Ｚ１５・１６頁）(ｲ) ＰＤ－Ｌ１を発現するＰ８１５細胞の樹立 上記のとおり，Ｐ８１５細胞にはＰＤ－Ｌ１を発現していないことが 確認されたことから，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用について確認する実験を行うには，Ｐ８１５細胞にＰＤ－Ｌ１を遺伝子導入した細胞（以下「Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞」という。）を作製した上で，ＰＤ－Ｌ１を発現していない野生型のＰ８１５細胞との対比を行うことが必要となる。 これを受けて，原告は，Ｐ８１５細胞にＰ した細胞（以下「Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞」という。）を作製した上で，ＰＤ－Ｌ１を発現していない野生型のＰ８１５細胞との対比を行うことが必要となる。 これを受けて，原告は，Ｐ８１５細胞にＰＤ－Ｌ１を遺伝子導入する方法としてエレクトロポレーション法を使用し，作製されたＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞上にＰＤ－Ｌ１が発現していることをフローサイトメトリー法により確認した。 原告は，平成１２年１２月の時点で１個のクローンを樹立することが できたが，一つの細胞株のみで行った実験ではクローナル・バリアナンスの可能性を排除することができないことから，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞株を複数樹立する作業を進めたところ，平成１３年４月になって，３個のクローンを取得することができた。（以上，甲８３（７－２０・３５・３６頁〔H12.12.8,H13.4.13〕，乙Ｂ１３（１２頁），乙Ｂ１４（２ ６～３２頁），証人Ｗ１８・１９頁）上記実験の結果は，ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．１Ｂ右図に掲載されるとともに，平成１４年２月頃に実施した実験の結果（甲３４）が同左図に掲載され，本件明細書等の実施例１に関する【図１】（Ａ）にも掲載された。 (ｳ) ５１Ｃｒリリースアッセイによる細胞傷害性測定実験 原告は，平成１２年１２月頃，樹立されたＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を用い，ＰＤ－Ｌ１を発現させたＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対する２Ｃ細胞によるキラー活性（細胞傷害性）を測定し，野生型のＰ８１５細胞に対するキラー活性と比較する実験を行い，更に，抗ＰＤ－Ｌ１抗体が存在する状況でのキラー活性の測定も行い，その結果を放射性同位体 であるクロミウムを使用した５１Ｃｒリリースアッセイにより測定した。 その結果，平成１３年２ 抗体が存在する状況でのキラー活性の測定も行い，その結果を放射性同位体 であるクロミウムを使用した５１Ｃｒリリースアッセイにより測定した。 その結果，平成１３年２月頃，抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与すると，２Ｃ細胞上のＰＤ－１とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞上のＰＤ－Ｌ１との相互作用に基づく免疫応答抑制シグナルが阻害されて，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対する２Ｃ細胞のキラー活性が回復することが確認された。 （甲８３（７－２２，２７～３０頁〔H12.12.25,H13.2.2･16〕）。なお， ７－２３は平成１４年１月１８日付けメモの２枚目であるのでここに挙げていない（甲２５の１（３－２７，２８頁）参照）。），乙Ｂ１３（１３～１５頁），乙Ｂ１４（３０・３１頁），証人Ｗ１９・２０頁）(ｴ) 抗ＰＤ－Ｌ１抗体からＦｃ部分を切断した抗体を使用した実験上記(ｳ)の実験においては，全長の抗ＰＤ－Ｌ１抗体が使用されたが， Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対するキラー活性が抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与により回復した場合であっても，それが抗ＰＤ－Ｌ１抗体によるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の遮断効果ではなく，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に結合した抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＦｃ領域に２Ｃ細胞がＦｃ受容体を介して結合し，これによってキラー活性が誘導されたことの 効果（ＡＤＣＣ効果）である可能性がある。（乙Ｂ１３（１５・１６頁），乙Ｂ１４（３１頁））このため，原告は，平成１３年２月頃，抗ＰＤ－Ｌ１抗体のキラー活性増強効果がＡＤＣＣ効果による可能性を排除し，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害による効果であることを確認するために，抗Ｐ Ｄ－Ｌ１抗体をペプシンという消化酵素を用いて切断し,Ｆ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製する 能性を排除し，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害による効果であることを確認するために，抗Ｐ Ｄ－Ｌ１抗体をペプシンという消化酵素を用いて切断し,Ｆ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製する作業を開始した（甲８３（７－２８頁〔H13.2.16〕），乙Ｂ１７（１３～１４頁，別紙２），証人Ｗ２０・２１頁）。 原告は，Ｆ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製するのに相応の 時間を要し，平成１３年１２月頃，Ｆ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗 体を作製して，ＤＢＡ／２マウスへの投与実験を行うことができるようになった。（甲８３（７－３８・３９〔H13.4.27〕・４３〔H13.6.1〕，４８〔H13.7.13〕，５２頁〔H13.12.17〕），甲３８，６７，乙Ｂ１３（１６頁），乙Ｂ１４（３１～３９頁））Ｆ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用した実験の結果，２Ｃ細 胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１の存在下ではキラー活性は阻害されたが，Ｆ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与すると，キラー活性が２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を混合した場合と同程度まで回復することが明らかになった。これにより，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の効果が，Ｆｃ部分を介した細胞傷害に起因するものではなく，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作 用に基づく２Ｃ細胞抑制シグナルの阻害によるものであることが明らかになった。（甲３９）この結果は，ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．１Ｃに掲載され，本件明細書等の実施例１に関する【図１】（Ｂ）にも掲載された。 エ ＤＢＡ／２マウスへのＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞移植実験（実施例２関 係）(ｱ) 実験の目的・意義上記ウ(ｱ)のとおり，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞という異系の細胞の組合せによる実験は，ＭＨＣの異なる細胞に対する移植 １５／ＰＤ－Ｌ１細胞移植実験（実施例２関 係）(ｱ) 実験の目的・意義上記ウ(ｱ)のとおり，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞という異系の細胞の組合せによる実験は，ＭＨＣの異なる細胞に対する移植拒絶反応系の実験であり，キラーＴ細胞に対する効果を試験管内で検証するためのものであ るが，これを本来のがん免疫反応において個体レベルで検証するには，Ｐ８１５細胞と同系のＤＢＡ／２マウスを使用し，マウスの生体にＰ８１５細胞を投与する実験を行う必要がある。（乙Ｂ１３（１６・１７頁））(ｲ) 腹腔内及び皮下への投与実験原告は，まず，平成１３年４月頃，ＤＢＡ／２マウス腹腔内にＰ８１ ５／ＰＤ－Ｌ１細胞とＰ８１５細胞を投与したが，有意な差は認められ なかった。（甲８３（７－３５・３６頁〔H13.4.13〕，４１頁〔H13.5.18〕），甲４０）続いて，原告は，平成１３年５月頃，ＤＢＡ／２マウスの皮下にＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞とＰ８１５細胞を注入し，腫瘤を形成した腫瘍の長径と短径を測定して体積を推定し，その変化を経時的に測定する実験 を開始したところ，同年１１月頃，腫瘍の増大速度がＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の方が速いことが確認できた。（甲８３（７－４９～５１頁〔H13.11.16･26･30〕），甲４１，４２，乙Ｂ１３（１７・１８頁））上記の実験結果は，ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．２Ａ（左図）・Ｂに掲載され，本件明細書等の実施例２に関する【図２】（Ａ）にも掲載された。 (ｳ) Ｐ８１５移植ＤＢＡ／２マウスに対する抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与実験原告は，ＤＢＡ／２マウスを用いた実験においても，抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与した場合の効果が抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＡＤＣＣ効果によるものである可能性を除外するため，平成１３年１ ＰＤ－Ｌ１抗体の投与実験原告は，ＤＢＡ／２マウスを用いた実験においても，抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与した場合の効果が抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＡＤＣＣ効果によるものである可能性を除外するため，平成１３年１２月頃，Ｐ８１５／ＰＤ －Ｌ１細胞を皮下に移植したＤＢＡ／２マウスにＦ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与して，その生存率と腫瘍容積の変化を測定した。 その結果，Ｆ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することにより腫瘍の増殖が抑制されることが確認できた。（甲８３（７－５２頁〔H13.12.17〕），甲４３） 上記実験の結果は，ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．３Ｂに掲載され，本件明細書等の実施例３に関する【図３】（Ｂ）にも掲載された（なお，この実験は実施例３に記載されているが，その性質としては，ＤＢＡ／２マウスへのＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞移植実験の一部であると解されるので，ここに記載した。）。 (ｴ) Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスを使用した実験 続いて，原告は，平成１３年５月頃，ＤＢＡ／２マウスにおいて認められたＰ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の腫瘍形成能の違いが，宿主であるＤＢＡ／２マウスのＴ細胞に依存するものであることを確認するため，胸腺を欠如しＴ細胞を持たないＢａｌｂ／ｃのヌードマウスを用いて，Ｐ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の腫瘍増殖を 調べる実験を開始した。（甲８３（７－４１頁〔H13.5.18〕））ヌードマウスは胸腺を欠損しており，Ｔ細胞性免疫応答を備えていない一方，ＮＫ細胞のような非Ｔ細胞系は存在するところ，ＤＢＡ／２マウスをヌードマウスに代えて実験を行った場合に，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を投与してもＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の腫瘍形成能が野生型 のＰ８１５細胞と差異を生じな 系は存在するところ，ＤＢＡ／２マウスをヌードマウスに代えて実験を行った場合に，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を投与してもＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の腫瘍形成能が野生型 のＰ８１５細胞と差異を生じないとすれば，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用によるＴ細胞性免疫応答の抑制機能はＴ細胞に依存していることになる。（乙Ｂ１３（１８頁），乙Ｂ１４（３４～３６頁），証人Ｚ２４・２５頁）上記実験の結果，ヌードマウスにおいてＰ８１５細胞とＰ８１５／Ｐ Ｄ－Ｌ１細胞の腫瘍形成能の差異が認められなかった。（甲８３（７－６１頁〔H14.3.29〕），甲４５）上記の実験結果は，ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．２Ａ（右図）に掲載された。 (ｵ) ＤＢＡ／２マウスの病理組織学的解析Ｚ教授は，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を投与されたＤＢＡ／２マウス が急速に死亡した原因が，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の全身転移による可能性があると考え，がん細胞が実際に組織の中でどのように浸潤・転移しているのかを確認すべく，ＤＢＡ／２マウスの病理組織学的解析を行った。この解析はＺ教授が自ら行ったものであり，原告は関与していない。（甲８３（７－４９・５１頁〔H13.11.16･30〕）乙Ｂ１３（１８・ １９頁）） 上記の実験結果は，ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．２Ｃに掲載され，本件明細書等の実施例２に関する【図２】（Ｂ）にも掲載された。 オ Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞及びＰ８１５移植ＤＢＡ／２マウスに対する抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与実験（実施例３関係）(ｱ) 実験の目的・意義 上記ウの実験は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を組み合わせた異系の細胞レベルでの実験であったが，Ｐ８１５細胞と同系のＤＢＡ／２マウスに由来するキラーＴ細胞についても，これと同様の実験を行う 意義 上記ウの実験は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を組み合わせた異系の細胞レベルでの実験であったが，Ｐ８１５細胞と同系のＤＢＡ／２マウスに由来するキラーＴ細胞についても，これと同様の実験を行うべく，原告は，平成１３年６月頃より，放射線照射によって細胞分裂を止めたＰ８１５細胞をＤＢＡ／２マウスに免疫して，そのマウスから抗原特異的細 胞傷害性Ｔ細胞を取得するという方法により，Ｐ８１５細胞を特異的に認識して傷害するＰ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞のクローンを樹立する作業を開始した。 原告は，平成１４年１月頃になって，ＤＢＡ／２マウス由来のＰ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞を樹立することができ，その後，このＰ８１ ５特異的細胞傷害性Ｔ細胞と，①Ｐ８１５細胞，②Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞，③抗ＰＤ－Ｌ１抗体存在下のＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞とを混合培養した場合における細胞傷害性アッセイ及びＩＦＮ－γ（インターフェロンγ）産生を確認した。（以上，乙Ｂ１３（１９・２０頁），乙Ｂ１４（３４～４０頁），証人Ｚ２５・２６頁，証人Ｗ２１・２２頁） (ｲ) 実験の結果細胞傷害性アッセイの結果，同系の細胞を用いた試験管内実験でも，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞においてＰＤ－Ｌ１によって抗腫瘍活性が抑制されていることが確認できた。 また，上記実験(ｱ)の結果，Ｐ８１５細胞にＰ８１５特異的細胞傷害性 Ｔ細胞を作用させると，ＩＦＮ－γを産生するが，Ｐ８１５細胞にＰＤ －Ｌ１を発現させるとＩＦＮ－γの産生は著しく低下し，これにＦ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を添加するとＩＦＮ－γの産生がＰ８１５細胞に対する反応性に近いところまで回復した。（以上，甲８３（７－４３〔H13.6.1〕，５４・２３頁〔H14.1.18〕），乙Ｂ１４ ）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を添加するとＩＦＮ－γの産生がＰ８１５細胞に対する反応性に近いところまで回復した。（以上，甲８３（７－４３〔H13.6.1〕，５４・２３頁〔H14.1.18〕），乙Ｂ１４（４０頁））上記の実験結果は，ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．３Ａ中央及び右図に掲載さ れ，本件明細書等の実施例３に関する【図３】（Ａ）にも掲載された。 カ Ｊ５５８Ｌ細胞を使用した実験（実施例５関係）(ｱ) 実験の目的・意義上記のＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を用いた実験は，あくまで遺伝子導入により人為的にＰＤ－Ｌ１を発現させたがん細胞を用いた実験であ ったが，これらの実験で確認された結果が，遺伝子人為導入がん細胞による特殊な事象ではないかとの疑念を払拭するため，原告は，平成１３年終わり頃，ＰＤ－Ｌ１を自然かつ高度に発現していることが判明していたＪ５５８Ｌというがん細胞を用いて，同様の移植実験を行った。（乙Ｂ１３（２０頁），乙Ｂ１４（４０～４３頁），証人Ｚ２６頁，証人Ｗ ２２・２３頁）(ｲ) 実験結果上記実験の結果，抗ＰＤ－Ｌ１抗体により腫瘍が大きくなるのが阻害されることを示すデータが得られた。（甲８３（７－５５～６０頁〔H14.2.22,3.3･18･22〕），乙Ｂ１４（４２・４３頁）） この実験結果は，ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．４に掲載され，本件明細書等の実施例５に関する【図５】にも掲載された。 (9) Ａ氏による実験（実施例４関係）Ａ氏は，平成１２年８月頃から平成１３年２月までに，野生型のＢ６マウスとＰＤ－１遺伝子欠失Ｂ６マウスにＢ１６／ＰＤ－Ｌ１細胞を皮下移植し， その増殖速度を測定した結果，ＰＤ－１遺伝子欠失Ｂ６マウスでは，野生型 のＢ６マウスに比べ 生型のＢ６マウスとＰＤ－１遺伝子欠失Ｂ６マウスにＢ１６／ＰＤ－Ｌ１細胞を皮下移植し， その増殖速度を測定した結果，ＰＤ－１遺伝子欠失Ｂ６マウスでは，野生型 のＢ６マウスに比べて，Ｂ１６／ＰＤ－Ｌ１細胞の増殖が遅くなることを確認した（乙Ｂ２（２頁，別紙４及び５））。 この実験結果は， ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．４Ｃ右図に掲載され，同様の結果は，本件明細書等の実施例４に関する【図４】にも掲載された。 ３ 争点 (1) 本件発明の発明者であることの確認の利益の有無（争点１）(2) 原告が本件発明の発明者かどうか（争点２）(3) 特許権の持分移転登録請求の可否（争点３）(4) 不法行為の成否及び損害額（争点４）第３ 争点に関する当事者の主張 １ 争点１（本件発明の発明であることの確認の利益の有無）について〔原告の主張〕原告は，以下のとおり，本件発明の発明者であることの確認を求める利益を有する。 (1) 発明者は，発明完成と同時に特許を受ける権利を取得するとともに，人格 権としての発明者名誉権を取得する。このことは，パリ条約４条の３に「発明者が特許証に発明者として記載される権利を有する。」と定められているとおりであり，「特許に関し条約に別段の定があるときは，その規定による。」と定める特許法２６条により，我が国において直接適用される。 (2) また，特許法６６条３項３号等は，発明者の氏名を特許公報の記載事項と しているが，これは，発明者が発明者名誉権を有することを前提とし，これを具体化した規定であると解される。 (3) したがって，原告は，特許証作成者である特許庁に対し，本件発明の特許証に自己を発明者として記載するように求める権利を有するところ，被告らは，原告が本件 を具体化した規定であると解される。 (3) したがって，原告は，特許証作成者である特許庁に対し，本件発明の特許証に自己を発明者として記載するように求める権利を有するところ，被告らは，原告が本件発明の発明者であることを否定しているので，原告には，原 告が本件発明の発明者であることの確認を得る利益が認められる。 〔被告Ｙの主張〕原告には，以下のとおり，本件発明の発明者であることの確認を求める利益はない。 (1) 原告が本件発明の発明者であることの確認を求める訴えは，その実質において，発明者に関する事実関係について確認を求めるものであり，このよう な事実関係についての確認の利益は認められない。 (2) また，我が国の特許法上，パリ条約４条の３及び特許法２６条に基づき，特許庁に対し特許証に自己を発明者として記載するよう求めるなどという手続は規定されていないので，原告の主張はその前提を欠く。 (3) 給付の訴えが認められるときはその前提となる事実関係の確認に訴えの利 益は認められないところ，発明者名誉権の侵害に対しては，発明者たる地位の確認請求ではなく，給付の訴えである不法行為に基づく損害賠償請求をすれば足りるのであるから，原告には本件発明の発明者であることの確認を求める利益はない。 〔被告小野薬品の主張〕 上記〔被告Ｙの主張〕(3)と同旨。 ２ 争点２（原告が本件発明の発明者かどうか）について〔原告の主張〕原告は，以下のとおり，本件発明の共同発明者である。 (1) 発明者の認定基準 発明者については，発明の成立過程を着想の提供（課題の提供又は課題解決の方向付け）と着想の具体化の２段階に分け，①提供した着想が新しい場合には，着想（提供）者は発明者で 明者の認定基準 発明者については，発明の成立過程を着想の提供（課題の提供又は課題解決の方向付け）と着想の具体化の２段階に分け，①提供した着想が新しい場合には，着想（提供）者は発明者であり，②新着想を具体化した者は，その具体化が当業者にとって自明程度のことに属しない限り共同発明者であるとの基準により認定されるべきである（東京地裁平成１４年８月２７日判決（平 成１３年（ワ）第７１９６号）参照）。 特に，医薬品分野は，着想や課題が設定されたからといって，必ずしも予想どおりの結果が得られるか否かが明らかではなく，実際に実験等を繰り返すことによって初めて発明が具現化されるという特殊性がある。すなわち，医薬品分野では，実験条件の選択や実験の実施が，発明の完成において極めて重要な意味を有している。未解明な事項の多い最先端の技術分野において， 学生が創作性を発揮し，発明者として関与することが多いというのは通常の経験則である。 原告は，ＰＤ－１，ＰＤ－Ｌ１及びこれらの抗体と免疫機能の関連性を系統的に解析することを着想し，本件実験の条件の設定，材料・実験方法の選択，実験の実施，条件修正及び更なる実験を行い，その結果，初めて，実験 データという確証を伴った形で，ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１と抗体との結合により免疫機能が回復するメカニズムを明らかにした。 また，原告のように特許発明に係る情報を記載した各種文書を作成し，これを管理している場合には，いわば発明を占有するものとして発明者性が推認されるものと解すべきである。本件において，被告Ｙ，Ｚ教授，Ｗ助手ら は，本件発明に係る実験を再現する必要性が生じた場面において，原告の管理する当時の実験ノートや原告の助言なしに原告による実験を再現することができなかった。こ おいて，被告Ｙ，Ｚ教授，Ｗ助手ら は，本件発明に係る実験を再現する必要性が生じた場面において，原告の管理する当時の実験ノートや原告の助言なしに原告による実験を再現することができなかった。この事実も，原告が共同発明者であることを示している。 (2) 原告の発表した論文と本件発明の関係ア原告の執筆した論文等 原告は，平成１２年に京都大学大学院に入学し，配属されたＺ研における研究テーマとしてＰＤ－１を選択し，Ｗ助手のグループに所属して研究を行った。原告は，Ｚ研において，Ｗ助手が進めていた抗ＰＤ－Ｌ１抗体の樹立の研究に協力し，同年６月頃までに２種類の抗体を樹立し，同年９月頃までに，そのうち１種類が効果的な抗体であることを解明した。その後，この抗 体を使った応用実験の中で生じたのが，がん免疫とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の 相互作用に関する本件発明である。 原告は，本件実験の結果に基づき，平成１４年３月に修士論文を執筆し（甲１２），その後，Ａ氏とともに，共同第一執筆者として，ＰＮＡＳ論文を発表した（甲１３）。 原告は，更にその後，平成１７年に，ＰＮＡＳ論文の研究成果が認められ， 京都大学において博士号を取得した（甲１）。 イ ＰＮＡＳ論文の内容と本件発明の同一性本件明細書等に記載されている実施例１～３及び５に係る実験のほとんどは，原告が修士課程に在籍中に行ったもので，修士論文，ＰＮＡＳ論文及び博士論文で発表したものと同一である。 そして，ＰＮＡＳ論文の冒頭には，研究の結論として「これらの結果は，ＰＤ－Ｌ１の発現が，潜在的に免疫原性のある腫瘍が宿主の免疫反応から免れるための強力なメカニズムとして機能し得ることを示唆し，また，ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ間の相互作用を遮断することが，特定のがん免疫療法の Ｄ－Ｌ１の発現が，潜在的に免疫原性のある腫瘍が宿主の免疫反応から免れるための強力なメカニズムとして機能し得ることを示唆し，また，ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ間の相互作用を遮断することが，特定のがん免疫療法のための有望な戦略を提供することを示唆している。」（甲１３の２（１頁））と記 載されているが，これは，本件発明のメカニズムそのものである。 このように，本件発明の特徴的部分は，原告の本件実験及びそこから導かれる発明を根幹とするものである。 (3) Ｚ教授による原告の貢献の証明等アこのように，ＰＮＡＳ論文の内容は本件発明のメカニズムを解明し，そ の有用性を指摘するものであって，本件発明等の根幹をなすものであるところ，同論文において，原告は共同第一著者と明記され，甲１３の１の脚注（１頁）には「ＡとＸは本研究に等しく貢献した。」と記載されている。 同論文において，Ａ氏がＦｉｇ．４Ｃに係る一つの実験のみを担当したことをもって筆頭著者となっているのであれば，その余の実験全てを行った 原告が筆頭著者になるのは当然のことである。そして，Ａ氏が本件特許の 発明者になっているのであれば，原告もまた発明者になることは当然である。 被告Ｙは，ＰＮＡＳ論文の共同執筆者の一人であり，自らが同論文の投稿を行う立場にあったのであるから，原告の上記貢献を認めていた。同論文に名を連ねている被告Ｙ，Ｚ教授，Ｗ助手は当時国立大学であった京都 大学の教員であり，国家公務員の地位にあった者であり，しかも，同論文が，本件発明に近接し，利害得失のない時期に作成されたものであることに照らすと，上記脚注の記載は類型的に信用性が高いということができる。 イ Ｚ教授が原告の博士論文の審査に際して提出された資料においては，「以上のところまで 失のない時期に作成されたものであることに照らすと，上記脚注の記載は類型的に信用性が高いということができる。 イ Ｚ教授が原告の博士論文の審査に際して提出された資料においては，「以上のところまでを，equalcontribution として，分担担当した」などと記 載され，同教授は，ＰＮＡＳ論文における実験に対する原告の寄与を証明している（甲１の２）。 この証明書作成当時，Ｚ教授は国立大学法人である京都大学の教員であり，みなし公務員の地位にあった（国立大学法人法１９条）。そして，この証明書が本件発明に近接し，利害得失のない時期に作成されたものである ことはＰＮＡＳ論文の場合と同様であり，この証明書もまた類型的に信用性が高い。 また，博士号等の授与は，法令・規則等に基づく極めて厳格な手続であり，京都大学も博士号等の授与に関し「京都大学学位規程」（甲２３）を定めており，厳格な手続によることとしているほか，「京都大学学位授与の 方針（ディプロマ・ポリシー）」（甲２４）では，「研究者として自立して活動し，また高度な専門業務に従事するために必要な能力とその基盤となる学識を身につけている」ことを博士号授与の要件としている。Ｚ教授の上記証明は，原告が上記の要件を満たすことを認めたものにほかならない。 ウ被告Ｙは，ＰＮＡＳ論文において原告が筆頭著者であることについて， 実際に手を動かしてデータを取得したという以上の意味はないというが， 京都大学大学院生命科学研究科において，学生の学位取得に際して，当該学生が筆頭著者となっている論文がなければ学位申請できないというシステムが採用されているのは，当該論文記載の研究を筆頭著者が行っていることが通常であり，これにより筆頭著者である学生がその論文に見合う実力を 頭著者となっている論文がなければ学位申請できないというシステムが採用されているのは，当該論文記載の研究を筆頭著者が行っていることが通常であり，これにより筆頭著者である学生がその論文に見合う実力を有しているといえるからである。単に手を動かしてデータを取得し たにすぎない学生を論文の筆頭筆者とするのが一般的な実務であるなどということはあり得ない。 エ以上のとおり，原告が本件実験を行ったことを裏付けるＰＮＡＳ論文の記載及びＺ教授の証明書の信用性は極めて高いから，これらのみをもってしても原告が本件発明に貢献していると認められる。 (4) ＰＮＡＳ論文における実験は原告が主体的に行ったものであることア本件実験のほぼ全てを原告が行ったことについては，当事者間に争いがない。化学の分野においては，発明の基礎となる実験を現に行い，その検討を行った者の発明者性が否定されることはなく，むしろ，一般的な助言等を与えたにすぎない者の発明性が否定されている（知財高裁平成１８年 ７月１９日判決（平成１８年（ネ）第１００２０号），同平成２０年５月２９日判決（平成１９年（ネ）第１００３７号，甲５８），同平成２７年３月２５日判決（平成２５年（ネ）第１０１００号，甲５９）等参照）。実験を成功させるまでには，具体的な実験方法の選択，用いる材料や量の選択，温度や時間の管理など，様々な試行錯誤が必要になるので，多数の裁判例 が実際に実験を実施した者に発明者性を認めているのは当然である。 イ一般に，大学院の研究室において，学生は，研究者として自立し，専門業務に従事するために必要な能力を養うために自らの研究として実験を行っている。原告も，本件実験を独自に着想するとともに，同実験を構成する個々の実験の過程において，実験条件の設定，材料・ 自立し，専門業務に従事するために必要な能力を養うために自らの研究として実験を行っている。原告も，本件実験を独自に着想するとともに，同実験を構成する個々の実験の過程において，実験条件の設定，材料・方法の選択，条 件修正などを自ら主体的に行い，失敗を繰り返しながら有用性のある条 件・範囲を確認し，実験データを得て初めてＰＤ－Ｌ１と抗体が結合することにより免疫機能が回復することを確認したものである。 ウ被告Ｙは，Ｚ教授がＰＮＡＳ論文に記載された実験系を設計又は構築し，原告に対して具体的な指導を行ったと主張するが，これを裏付ける客観的な証拠は存在しない。 特に，本件実験のように大規模かつ長期にわたる実験の全ての段階において，多くの学生を抱えて研究室の運営や自らの研究も行っているＺ教授が，大学院生である原告による創意工夫が介在する余地を一切残さないほどの詳細な指示を与えることは不可能であり，研究の遂行には学生自身の着想・検討や試行錯誤を伴うことは明らかである。 エ実際のところ，Ｚ研においては，原告が在籍した当時，研究の方向性のみはＺ教授が決めていたものの，具体的な研究テーマの設定を含め，学生とその指導教官（Ｗ助手）に主体的に決めさせていた。 Ｚ研では，毎週，グループミーティングが行われていたが，同ミーティングで使用するメモは，毎週各学生が行った実験結果を記載するとともに， その後行う実験計画を，学生自身が「Futureplans」として書き込むことになっていた（甲８３）。これらは，基本的に学生が自ら検討して記載するのであって，Ｚ教授やＷ助手の指示が記載されるものではない（甲５１（５頁））。 Ｚ教授は，多数の学生を抱えていたこともあり，その指導時間は，１， ２週間に１回， に学生が自ら検討して記載するのであって，Ｚ教授やＷ助手の指示が記載されるものではない（甲５１（５頁））。 Ｚ教授は，多数の学生を抱えていたこともあり，その指導時間は，１， ２週間に１回，一人５分から１０分程度に限られていた（甲５１（４頁））。 原告は，Ｚ教授からグループミーティング以外で指示を受けたことはなく，Ｗ助手が原告のメモを事前に修正したこともなかった。 このように，原告が行った実験が全てＺ教授又はＷ助手の指示によるものであったとの事実はなく，原告が考えた実験プランをＺ教授やＷ助手に 伝え，その場でＺ教授などから意見や助言がなされ，それを踏まえて，更 に実験を進めていったのが実際である。最先端の研究を行っている研究室において，学生と指導者との間においてこのようなやり取りがなされていたことは極めて自然なことである。 オ本件実験の実験手法に関し，被告Ｙは，原告が行った個別の実験手法は全てＺ研において確立されていた手法であったと主張する。 しかし，具体的な実験内容は，その実験により検証しようとする内容により異なるのであって，個々の実験の基本的な手順などが公知であるとしても，実験の選択や組合せについては，一律に確立したやり方があってそれをそのまま行えばよいというものではない。まして，ＰＤ－１やＰＤ－Ｌ１のように，その当時，その機能等が未解明な分子を扱うための実験系 は当時確立されていなかった。 後記のとおり，本件において，原告は，①２Ｃ細胞とＰ８１５細胞とを使用した実験を着想し，②Ｆ（ａｂ’）２作製の経緯において，Ｚ教授に助言されたパパインを使用した実験がうまくいかなかったことから，試行錯誤の末，ペプシンを使用することを選択し，③岡山大学医学部寄生虫学教 室 想し，②Ｆ（ａｂ’）２作製の経緯において，Ｚ教授に助言されたパパインを使用した実験がうまくいかなかったことから，試行錯誤の末，ペプシンを使用することを選択し，③岡山大学医学部寄生虫学教 室のＣ助教授（当時）（以下「Ｃ助教授」という。）の助言を得て，Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞を樹立したなどの事実が認められ，これによれば，原告が試行錯誤しながら実験を進めたことは明らかである。 カ原告の実験の手技について，被告Ｙは，原告は，Ｚ研に入室当時，生物学や免疫学の系統的な知識は有しておらず，実験の実技経験も学部の学 生実習程度のものであったので，Ｚ教授及びＷ助手は，原告に対して，いわばゼロに近い状態から教育・研究指導を行う必要があったと主張する。 この点，原告としても，原告の知識の程度が修士課程に入学したばかりの程度であったことを特に否定するものではないが，原告は，Ｚ研に入ってからすぐに抗体作成のための実験などに関与し，具体的な実験を始め る平成１２年１０月頃には相応の経験を積んでいた。 (5) ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用とがん免疫の関係についての着想ア原告は，Ｚ研に入室した際，ＰＤ－Ｌ１の研究及びアレルギーの研究の２つを示され，ＰＤ－Ｌ１の研究を選択した。原告がこの研究に関与した当時は，ＰＤ－Ｌ１は自己免疫疾患との関係で研究されていたにすぎず，これをがん治療と結びつける発想はなかった。原告は，本件実験を通じて 徐々にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互関係ががん細胞に対する細胞傷害性に影響することを認識し，ＰＤ－１やＰＤ－Ｌ１の抗体ががん治療に有効となり得る可能性があるとの知見を持つに至ったのである。 イこれに対して，被告Ｙは，遅くとも，ＰＤ－１が免疫反応の負の制御因子である可能性 認識し，ＰＤ－１やＰＤ－Ｌ１の抗体ががん治療に有効となり得る可能性があるとの知見を持つに至ったのである。 イこれに対して，被告Ｙは，遅くとも，ＰＤ－１が免疫反応の負の制御因子である可能性を見出した平成１０年頃の時点で，これをがん治療に応用 することを想定していたと主張する。 この点，原告としても，被告Ｙがそのような着想を有していたことまでを否定するものではないが，Ａ氏が行った程度の実験によって，そのような課題が具体的なものとして確立されていたと主張するのであれば否認する。その当時，がんに対する免疫療法という抽象的な課題が認識されて いたとしても，それ自体は単なる願望というべきものであって，大学の研究室における研究テーマの設定には該当しても，特許発明において必要とされる課題の設定という程度に達していたということはできない。 更にいえば，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用が抗腫瘍効果を奏する可能性があるとの上記課題自体は，平成１２年１０月２日発行のＪＥＭ論文 （甲６６（５－１１７頁））に「腫瘍が，抗腫瘍免疫応答を阻害するために，ＰＤ－Ｌ１を使用している可能性を提起する。」と記載されていることや，平成１３年３月に公開された特許公報である甲６０（その訳文として甲６１（５－８７頁））に「ＰＤ－１を介するシグナリングを阻害する作用剤を対象の免疫細胞に投与して，免疫応答のアップレギュレーションから利益 を受けるであろう症状を治療することを特徴とする…１の具体例におい て，該症状は，腫瘍…からなる群より選択される。」（段落【０００９】）と記載されていることが示すとおり，原告がＺ研に入室した当時，公知であったというべきである。 以上のとおり，被告Ｙが着想したと主張する課題自体は公知のも 選択される。」（段落【０００９】）と記載されていることが示すとおり，原告がＺ研に入室した当時，公知であったというべきである。 以上のとおり，被告Ｙが着想したと主張する課題自体は公知のものであり，上記のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用がもたらす可能性は，原告が 行った本件実験を通じて，初めて単なる「願望」から具体的な「課題」として認識されるに至ったものである。原告が行った本件実験は，本件発明の「課題」を設定し，その解決に向けた具体的な解決手段を示したものであった。 ウ被告Ｙ及びＺ教授が，原告がＺ研において実験を行っていた当時，本件 実験ががんの治療に関わる重要な実験であることを具体的に理解していたのであれば，そもそも，そのような重要な実験を修士課程の学生一人に全て任せるということ自体があり得ない。このことからしても，被告Ｙ及びＺ教授が，原告が実験を行っていた時点で本件発明の重要性を認識していたとは考え難い。 被告Ｙの主張によれば，上記の重要な実験を適切な実験を行う知識・能力に欠けた修士課程の学生一人に任せ，Ｙ研で行われていたＡ氏の実験内容も伝えることなく，Ｚ教授とＷ助手で原告の実験を全て指示したということになるが，そのような主張は荒唐無稽というほかない。 また，平成１２年９月末頃におけるＷ助手のグループのメンバーの課題 は，同助手作成の課題メモ（甲２８）に記載されたとおりであるが，このメモには，キラーＴ細胞の記載はない。このことも，当時，Ｚ教授やＷ助手ががん免疫治療を目指していなかったことを示している。 (6) 原告の行った個別の実験における着想及び具体化原告は，本件実験を構成する個々の実験について，以下のとおり，着想及 びその具体化をした。 ア抗ＰＤ－Ｌ している。 (6) 原告の行った個別の実験における着想及び具体化原告は，本件実験を構成する個々の実験について，以下のとおり，着想及 びその具体化をした。 ア抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製原告がＺ研に入室した平成１２年４月１日時点は，抗ＰＤ－Ｌ１抗体を産出する可能性のあるハイブリドーマの作製が終了していたにすぎない時期であった。その時点で樹立されたハイブリドーマは数千種類に及ぶ抗体産生細胞の集合であるため，その後，有効な単体の抗体が産生されてい るハイブリドーマのクローンを選別するスクリーニング作業が不可欠であり，この時点ではモノクローナル抗体の作製は完成していなかった。 原告は，Ｚ研に入室した直後の平成１２年４月から６月までは，同抗体のスクリーニング作業に専ら従事した。その際，Ｚ教授から，作製した抗体と結合させるべきＰＤ－Ｌ１を発現した細胞について，ノーザンブロッ ティング法によりＰＤ－Ｌ１の遺伝子配列の全長のＲＮＡ発現があることを確認した上で，その細胞と作製した抗体を反応させてフローサイトメトリー法により染色させるという方法により行ってはどうかという提案があった。 原告は，これを受けて，ノーザンブロッティング法及びフローサイトメ トリー法による実験をＷ助手等の指導も受けながら行ったところ，１－１１１抗体及び１－１６７抗体が有望であることが判明したが，最終的には，平成１２年９月２９日，全ての細胞株が染色された１－１１１抗体を抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体として樹立し，使用するようになった（甲８３（７－１頁〔H12.9.29〕））。このように，原告は，抗ＰＤ－Ｌ１モノクロ ーナル抗体の樹立に貢献したということができる。 これに対し，被告Ｙは，抗ＰＤ－Ｌ１抗体は，遅くとも平成１２ ３（７－１頁〔H12.9.29〕））。このように，原告は，抗ＰＤ－Ｌ１モノクロ ーナル抗体の樹立に貢献したということができる。 これに対し，被告Ｙは，抗ＰＤ－Ｌ１抗体は，遅くとも平成１２年４月２２日までに完了していたと主張するが，この段階では，ハイブリドーマというクローンが作製されていたにすぎず，Ｗ助手の陳述書（乙Ｂ４）の別紙３Ｆに掲げられたチューブのラベルには平成１２年７月頃のものも ある。さらに，抗ＰＤ－Ｌ１抗体のスクリーニング作業や更に良い抗体の 判定作業も抗体樹立のための重要な作業である。 イヒトのγδ型Ｔ細胞及びＮＫ細胞を使用した実験原告は，平成１２年７月ないし８月頃，Ｗ助手から，γδ型Ｔ細胞やＮＫ細胞を使用して実験をしてはどうかという提案を受けた。 そこで，原告は，平成１２年１０月頃，ヒトのγδ型Ｔ細胞にＰＤ－１ が発現しているかどうかを調査したが，その発現を観察することはできなかった（甲８３（７－５頁〔H12.10.13〕））。また，同月頃，ＮＫ細胞が認識するＹＡＣ－１細胞にＰＤ－Ｌ１を遺伝子導入したものと，ＰＤ－Ｌ１を発現していない元々のＹＡＣ－１細胞とを使用した実験を行ったが，ＰＤ－Ｌ１の発現の有無により細胞傷害性に有意な差は認められなかった （甲８３（７－２～４頁〔H12.10.6〕））。 このため，原告は，ヒトのγδ型Ｔ細胞にもＮＫ細胞にも，ＰＤ－１は発現していないと考えた。 ウ Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対する２Ｃ細胞の細胞傷害性測定実験（実施例１関係） このように，ヒトのγδ型Ｔ細胞やＮＫ細胞を使用した実験は行き詰まったところ，原告は，平成１２年１０月から１１月にかけての頃，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞とを組み合わせた実験によりＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及び のように，ヒトのγδ型Ｔ細胞やＮＫ細胞を使用した実験は行き詰まったところ，原告は，平成１２年１０月から１１月にかけての頃，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞とを組み合わせた実験によりＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びその抗体と免疫機能との関連性を研究することを独自に着想した。この実験は，本件発明の特徴的部分となる実証実験の重要な転機となったもの であるが，その経緯は，以下のとおりである。 (ｱ) 実験の着想の経緯平成１２年当時，Ｚ研には，Ｄ氏（以下「Ｄ氏」という。）が在籍し，２Ｃ細胞を使った研究をしており，そのために２Ｃ細胞を培養していた。 ２Ｃマウスは，Ｈ－２ｄ（Ｂａｌｂ／ｃやＤＢＡ／２マウスのＭＨＣ分 子（主要組織適合抗原遺伝子複合体））を認識するＴ細胞受容体を持つ Ｔ細胞だけを持つマウスである。 原告は，Ｄ氏と雑談をしている際に，２Ｃ細胞を増やす際に，放射線照射により分裂増殖しないようにした肥満細胞（マスト細胞）腫Ｐ８１５細胞を使って増やしているとの話を聞いた。これを聞いて，原告は，２Ｃ細胞の系にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の抑制系が関連するかもしれな いと考えた。というのは，原告は，モノクローナル抗体の樹立過程において，Ｐ８１５細胞がＰＤ－Ｌ１を発現していないことを確認していたこともあり，がん細胞の一種であるＰ８１５細胞でキラーＴ細胞の一種である２Ｃ細胞が増殖するのは，ＰＤ－Ｌ１の作用によって２Ｃ細胞の活性化（細胞傷害性）が減じられないためにＰ８１５細胞を増殖源にで きているからではないかと考えたからである。 以上の経緯から，原告は，とりあえず，ＮＫ細胞と同じく細胞を傷害するキラーＴ細胞である２Ｃ細胞にＰＤ－１が発現しているか否かを確認しようと考えた。 (ｲ) ２Ｃ細胞におけるＰＤ－１の発現の有無の確認 経緯から，原告は，とりあえず，ＮＫ細胞と同じく細胞を傷害するキラーＴ細胞である２Ｃ細胞にＰＤ－１が発現しているか否かを確認しようと考えた。 (ｲ) ２Ｃ細胞におけるＰＤ－１の発現の有無の確認 原告は，平成１２年１０月から１１月にかけての頃，まず，２Ｃ細胞とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の関係を調べるため，２Ｃ細胞にＰＤ－１が発現しているかどうかを確認した。その結果，２Ｃ細胞にＰＤ－１が強く発現していることが確認できた（甲８３（７－１２〔H12.11.17〕・２８頁〔H13.2.16〕），甲２９，３０）。原告は，この実験結果を踏まえ，ます ます２Ｃ細胞とＰ８１５細胞との間にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用の関係があると考えるようになった。 (ｳ) Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の作製次に，原告は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を用いて，ＰＤ－Ｌ１の効果を確かめるために，Ｗ助手の助言も得て，本来ＰＤ－Ｌ１を発現しない 細胞であるＰ８１５細胞にエレクトロポレーション法によりＰＤ－Ｌ１ を導入し，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を樹立した（甲８３（７－２０頁〔H12.12.8〕），甲３２，３３））Ｐ８１５細胞にＰＤ－Ｌ１の遺伝子を導入することについては，平成１２年１１月１７日開催に係るグループミーティングにおいて，Ｚ教授の助言により決定されたが（甲８３（７－１２頁〔H12.11.17〕）），同日 のメモの「FuturePlans」には「２ＣとＰ８１５，ＦＢＬ３，ＹＡＣ－１，ＹＡＣ－１／ＰＤ－Ｌ１細胞を使って細胞障害性を調べる」と記載されているとおり，原告は，その時点において，遺伝子導入した細胞を使用することを視野に入れていた。 上記の実験ではＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を１株しか樹立できなかっ たため，更に数を増やす 載されているとおり，原告は，その時点において，遺伝子導入した細胞を使用することを視野に入れていた。 上記の実験ではＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を１株しか樹立できなかっ たため，更に数を増やすために同様な実験を繰り返し，平成１３年３月２８日頃に，発現が強い３つのＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を得ることができた（甲３３）。 ＰＮＡＳ論文では，この結果をＦｉｇ．１Ｂ右図に掲載し，平成１４年２月頃に実施した実験の結果（甲３４）を同左図に掲載している。 (ｴ) Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対する２Ｃ細胞の細胞傷害性試験の開始原告は，平成１２年１２月中旬頃から，遺伝子導入していないＰ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞（Ｐ８１５にＰＤ－Ｌ１を導入した細胞）に対する２Ｃ細胞の細胞傷害性試験を開始した（甲８３（７－２１頁〔H12.12.18〕））。その後，Ｄ氏などと相談しながら試行錯誤した結 果，平成１３年２月頃，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞は２Ｃ細胞で破壊されにくくなることが確認できた（甲８３（７－２７頁〔H13.2.2〕），甲３６（３－７１頁））。 なお，上記の試験において，キラー活性を測定するに当たり，Ｚ教授はクロミウムを使用した測定をするように指示したと陳述するが（乙Ｂ １３（１３頁）），原告は，クロミウムではなく，ＬＤＨキットを使用し ている（甲８３（７－２～４〔H12.10.6〕・１３頁〔H12.11.27〕），甲８４）。このことも，原告が自ら試行錯誤しつつ，実験を行っていたことを示している。 (ｵ) 抗ＰＤ－Ｌ１抗体の添加さらに，その頃，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を添 加すると，２Ｃ細胞によってＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞が破壊されやすくなることが確認できた（甲８３（７－２８～ Ｄ－Ｌ１抗体の添加さらに，その頃，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を添 加すると，２Ｃ細胞によってＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞が破壊されやすくなることが確認できた（甲８３（７－２８～３０頁〔H13.2.16〕），甲３７）。 (ｶ) 抗ＰＤ－Ｌ１抗体からＦｃ部分を切断した抗体を使用した実験ａＦ（ａｂ’)２の作製 原告は，上記(ｵ)の実験では，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の全長を用いた実験を行っていたところ，Ｚ教授から，これではＰ８１５が抗ＰＤ－Ｌ１抗体によって傷害を受けてしまうため，抗体のＦｃ部分を切断した抗体を使う必要があるとの助言があった。 ただし，上記Ｆ（ａｂ’)２の作製に当たりＺ教授が指示したのは， ペプシンによる処理ではなくパパインによる処理であった（甲８３（７－２８頁〔H13.2.16〕）のグラフ右側の手書き）。 パパインにより処理をすると，抗体は，２つのＦ（ａｂ）領域と１つのＦｃ領域に分断され，「Ｆ（ａｂ’）２」ではなく「Ｆ（ａｂ）」が作製されることになるところ，原告は，平成１３年２月から実際にパパイ ンを使用した実験を行ったが（甲６４，６５），うまくいかなかった。 そこで，原告は，試行錯誤の上，同年４月頃，ペプシンという消化酵素で１－１１１抗体を反応させて最適な条件でＦ（ａｂ’)２の作製を試み（甲８３（７－３８・３９〔H13.4.27〕・４３頁〔H13.6.1〕），甲３８）），ペプシンにより抗体をＦ（ａｂ’）２領域とＦｃ断片に分断した。 Ｚ教授が上記のような助言をしたことは，同教授が，実際には自らが 指導した内容さえも認識していないことを示している。 原告は，Ｚ教授やＷ助手から十分な助言等もなかったことから，Ｆ（ａｂ’)２の作製に何度も失敗したが，平成１３年７月頃，実 自らが 指導した内容さえも認識していないことを示している。 原告は，Ｚ教授やＷ助手から十分な助言等もなかったことから，Ｆ（ａｂ’)２の作製に何度も失敗したが，平成１３年７月頃，実験に使えるだけのＦ（ａｂ’)２を得ることができた（甲８３（７－４８頁〔H13.7.13〕），甲６７）。 ｂ 細胞傷害性の確認実験原告は，Ｆ（ａｂ’)２の作製完了後，これと上記Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞３株を使用して，２Ｃ細胞による細胞傷害性を確認する実験を行った結果，２Ｃ細胞によってＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞が破壊されやすくなるという結果を得ることができた（甲３９）。原告は，この 実験結果をＰＮＡＳ論文のＦｉｇ．１Ｃに掲載した。 エ ＤＢＡ／２マウスへのＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞移植実験（実施例２関係）(ｱ) 実験の着想の経緯２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せによる実験は，どちらもマウス由来 であるとはいえ，異種の遺伝子背景をもつ細胞間の実験であるため，生体内で発生するがん細胞のモデルを検証するには，破壊する細胞と破壊される細胞が同系の実験系を組み立てる必要があった。 そこで，原告は，Ｚ教授の助言を受け，Ｐ８１５細胞が由来するＤＢＡ／２マウスを宿主にＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を樹立し，これを接種 したＤＢＡ／２マウスとＰ８１５細胞を接種したＤＢＡ／２マウスを用いて，ＤＢＡ／２マウスの生体内にあるキラーＴ細胞との作用を調べることにした。 (ｲ) ＤＢＡ／２マウスへの移植そのために，原告は，まず，平成１３年４月１３日に，自らの着想に より，ＤＢＡ／２マウス腹腔内にＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞とＰ８１５ 細胞を投与したが（甲８３（７－３５・３６頁〔H13.4.13〕）），有意な差は現れなかった（同 自らの着想に より，ＤＢＡ／２マウス腹腔内にＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞とＰ８１５ 細胞を投与したが（甲８３（７－３５・３６頁〔H13.4.13〕）），有意な差は現れなかった（同（７－４１頁〔H13.5.18〕），甲４０）。 原告がこの結果を平成１３年５月１８日に開催されたグループミーティングで紹介したところ，Ｚ教授又はＷ助手から，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞とＰ８１５細胞の投与方法を皮下投与に切り替え，腫瘍の大き さをノギスにより測定してはどうかとの助言があった（甲８３（同頁））。 原告は，これを受けて，助言された方法を試行錯誤しつつ試みたところ，平成１３年１１月頃，腫瘍の増大速度がＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の方が速いことが確認できた（甲８３（７－４９～５１頁〔H13.11.16･26･30〕），甲４１，４２）。ただし，原告は，この皮下注射の実験につい ても具体的な方法の指導は受けていない。 ＰＮＡＳ論文のＦｉｇ．２Ａ左図に掲載されているのは，この実験と同様の実験である。 (ｳ) 抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用した実験原告は，次に，ＤＢＡ／２マウスにＰＤ－Ｌ１を発現させたＰ８１５ 細胞を接種し，これに抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することにより，がんが有するＰＤ－Ｌ１によって免疫機能が抑制されることを阻止する効果があるかどうかを調べる実験をすることにした。 原告は，Ｐ８１５細胞を接種したＤＢＡ／２マウスとＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を接種したＤＢＡ／２マウスを用意し，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ １細胞を接種したＤＢＡ／２マウスに，①抗ＰＤ－Ｌ１抗体（Ｆ（ａｂ’）２形状）を投与したものと，②抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与しないものを用意して，腫瘍増大速度がどうなるかを検討した。 その結果，平成１３年１２月頃，①Ｐ８１５を接 ウスに，①抗ＰＤ－Ｌ１抗体（Ｆ（ａｂ’）２形状）を投与したものと，②抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与しないものを用意して，腫瘍増大速度がどうなるかを検討した。 その結果，平成１３年１２月頃，①Ｐ８１５を接種したＤＢＡ／２マウスではＰ８１５がＰＤ－Ｌ１を発現していないためがんが免疫によ って攻撃され腫瘍が小さくなり，②Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を接種し たＤＢＡ／２マウスに抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与したマウスにおいて，がんはＰＤ－Ｌ１を発現しているが，抗体によって機能が阻害されるため免疫によってがんが攻撃され腫瘍が小さくなり，③Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を接種した上で抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与しなかったＤＢＡ／２マウスでは，がんにＰＤ－Ｌ１が発現しているため，これによって免疫 機能が制限され，腫瘍が小さくならないとの結果を得た（甲８３（７－５２頁〔H13.12.17〕），甲４３）。 原告は，この実験の後，平成１４年３月頃，更に抗ＰＤ－Ｌ１抗体の全長を使って同じ実験を行った（甲８３（７－５３頁〔H14.1.11〕））。この結果，抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与したマウスでは腫瘍増殖は著しく減速 したことが確認された（甲８３（７－５７頁〔H14.3.3〕），甲４４）。これらの実験によって，抗体によるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路遮断により腫瘍免疫応答が亢進できることが確認できた。 ＰＮＡＳ論文（７頁下８行～末行，Ｆｉｇ．３Ｂ）に記載又は図示された結果は，これと同様な実験である。 (ｴ) Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスを使用した実験原告は，平成１３年３月頃，Ｚ教授の助言を受けて，ＰＤ－１がいずれの細胞（Ｔ細胞，Ｂ細胞といった複数存在する免疫細胞のうちのどの細胞）に発現しているのかについて調べることとした（甲８３（７－４１頁〔H13.5. ３年３月頃，Ｚ教授の助言を受けて，ＰＤ－１がいずれの細胞（Ｔ細胞，Ｂ細胞といった複数存在する免疫細胞のうちのどの細胞）に発現しているのかについて調べることとした（甲８３（７－４１頁〔H13.5.18〕下の手書き部分））。ただし，Ｚ教授の助言は，原告が 「Ｐ８１５を注入したときどんなエフェクター細胞がＰＤ－１を持っているのか？」と提案したことに対するものであるので，同実験を着想したのは原告自身である。 原告は，Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスを用いた実験を行い，Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞とＰ８１５細胞を皮下投 与して，腫瘍の増殖を調べた結果，どちらのマウスにおいても日数を経 るのに比例して腫瘍は大きくなり，両者に差は認められなかった（甲８３（７－６１頁〔H14.3.29〕），甲４５）。これは，どちらのマウスにもＰＤ－１が発現していないために，ＰＤ－Ｌ１の有無で腫瘍の増殖に差が出なかったことによるものであると考えられ，ＰＤ－１はＴ細胞に発現することが明らかになった（ＰＮＡＳ論文６頁６～１０行，Ｆｉｇ．２ Ａ右図）。 オ Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞及びＰ８１５移植ＤＢＡ／２マウスに対する抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与実験（実施例３関係）(ｱ) 実験の着想の経緯以上の実験は，マウスの体内の様々な作用が影響しており，確認した い機序以外の要素も実験結果に関与している可能性がある。そこで，原告は，平成１３年６月頃，上記の実験とは別に，ＤＢＡ／２マウス由来であるＰ８１５を特異的に破壊するＤＢＡ／２マウス由来のキラーＴ細胞（Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞）を樹立して，同系の細胞を使用した試験管内での実験を行うことにした（甲８３（７－４３頁 〔H13.6.1〕））。ここで同系の細胞を使 マウス由来のキラーＴ細胞（Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞）を樹立して，同系の細胞を使用した試験管内での実験を行うことにした（甲８３（７－４３頁 〔H13.6.1〕））。ここで同系の細胞を使用した理由は，生体内で発生するがん細胞とは本来自己すなわち自分の体内の異常な細胞（元々は同じＭＨＣ分子を持つ細胞）であるため，実際のがんのモデルを検証するには，破壊する細胞と破壊される細胞が同系の実験系を組み立てる必要があったためである。 (ｲ) Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞の樹立Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞を得るためには，Ｐ８１５で免疫したＤＢＡ／２マウスが一定期間生き延びて体内でＰ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞を生成する必要がある。しかし，がん細胞であるＰ８１５細胞は，そのままでは急速に増殖して，これを破壊するＰ８１５特異的 細胞傷害性Ｔ細胞が生成される前にＤＢＡ／２マウスが死んでしまう。 そこで，原告は，放射線照射を施して増殖しないようにしたＰ８１５細胞をＤＢＡ／２マウスに免疫して，ＤＢＡ／２マウス由来のＰ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞を樹立した（甲４６）。 このＰ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞の樹立は，知人であったＣ助教授に相談して（甲４７），ようやく成功したものである。 (ｳ) 細胞傷害性の確認実験原告は，平成１４年１月頃，ＤＢＡ／２マウス由来のＰ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を用い，細胞傷害性の違いを確認した。この実験によって同系の細胞を用いた試験管内実験でも，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞においてＰＤ－Ｌ１によって抗腫瘍活性が抑制されていること が確認できた（甲８３（７－５４・２３頁〔H14.1.18〕））。ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．３Ａ中央図）。 なお，同日のグループミーティングの いてＰＤ－Ｌ１によって抗腫瘍活性が抑制されていること が確認できた（甲８３（７－５４・２３頁〔H14.1.18〕））。ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．３Ａ中央図）。 なお，同日のグループミーティングのメモの「Futureplans」において，マウスにＰ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を投与する実験を行うことが記載されているが，これは，同年３月３日のグループミー ティングにおいてその結果を報告している実験であり，この実験によって，抗ＰＤ－Ｌ１抗体Ｆ（ａｂ’）２を投与するよりも全長の抗ＰＤ－１抗体を用いた方が腫瘍の増殖の抑制効果が高いことが判明した（ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．３Ｂ）。 (ｴ) ＩＦＮ－γ定量による確認試験 原告は，同時に，次のような実験も行った。すなわち，一般的に，キラーＴ細胞は，活性化するとＩＦＮ－γのような炎症性サイトカインを分泌し，体内の免疫反応を増強していることが知られている。仮に，Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞がＰ８１５を攻撃して活性化するとすれば，それに伴って炎症性サイトカインＩＦＮ－γの産生が増加するはず なので，炎症性サイトカインＩＦＮ－γの分泌量を調べることで，Ｐ８ １５特異的細胞傷害性Ｔ細胞がＰ８１５を攻撃して活性化していることが確認できる。この実験は，Ｗ助手の行っていた実験や教科書を参照して，原告が発案して行ったものである。 原告は，平成１４年１月頃，マウスＩＦＮ－γ測定用ＥＬＩＳＡキットによりＰ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞からのＩＦＮ－γの分泌量 を測定してみたところ，Ｐ８１５細胞を用いた場合と比較して，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を用いた場合はＩＦＮ－γの分泌量が抑制されていることが判明した（甲８３（７－５４・２３頁〔H14.1.18〕））。 また，Ｐ８１５ ろ，Ｐ８１５細胞を用いた場合と比較して，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を用いた場合はＩＦＮ－γの分泌量が抑制されていることが判明した（甲８３（７－５４・２３頁〔H14.1.18〕））。 また，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を用いた上で抗ＰＤ－Ｌ１抗体を添加すると，ＩＦＮ－γの分泌量の抑制が解除されることが明らかになり （甲８３（同頁），ＰＮＡＳ論文７頁下１３行～下９行，Ｆｉｇ．３Ａ右図），この実験によっても，抗ＰＤ－Ｌ１抗体によってキラーＴ細胞の活性が回復することが確認できた。 カ Ｊ５５８Ｌ細胞を使用した実験（実施例５関係）(ｱ) 実験の着想の経緯 原告は，続いて，人為的にＰＤ－Ｌ１分子をがん細胞に導入したものではなく，ＰＤ－Ｌ１を自然に発現しているがん細胞でも同様の効果を確認することができるかどうかを確認する実験を行った。 この実験の対象とする細胞については，ＰＤ－Ｌ１を元々強く発現し，かつ，がんとして生着する（増殖力が弱く，マウスの生存期間が長い） 細胞を既報やＺ教授の助言を参考に検討し，最終的に，一番強くＰＤ－Ｌ１分子を発現していて，かつ，キラーＴ細胞によって認識されることが報告されているＪ５５８Ｌ細胞（マウス骨髄腫細胞）を用いることにした（なお，Ｊ５５８Ｌ細胞はＢａｌｂ／ｃマウス由来の細胞であるため，以下の実験ではＢａｌｂ／ｃマウスを用いた。）。 同様に，原告は，Ｊ５５８Ｌ細胞を選択するに当たり，同細胞がＰ８ １５細胞と同じ腫瘍抗原Ｐ１Ａを認識するキラーＴ細胞から攻撃されていると報告されていることも参照した（甲７５）。この点について，被告Ｙは，甲７５の論文の内容はＪ５５８Ｌ細胞の選択と関係がないと主張するが，Ｗ助手の陳述書（乙Ｂ１４（４１頁））においても，Ｊ５５８Ｌ細胞の抗原腫瘍タン ことも参照した（甲７５）。この点について，被告Ｙは，甲７５の論文の内容はＪ５５８Ｌ細胞の選択と関係がないと主張するが，Ｗ助手の陳述書（乙Ｂ１４（４１頁））においても，Ｊ５５８Ｌ細胞の抗原腫瘍タンパクがＰ１Ａであることによりその後の研究計 画を立てることが容易であったと記載されているとおりであって，被告Ｙの主張は理由がない。 なお，原告は，Ｊ５５８Ｌ細胞を選択する前，平成１３年９月から１０月にかけて，ＳＰ２／０細胞を用いた予備検討を行っている。原告が，当時このような検討を行っていることも，原告が自ら調査，検討し，試 行錯誤を繰り返していたことを示すものである。 (ｲ) 具体的な実験このようにして選択されたＪ５５８Ｌ細胞を使用した実験は，当初，抗ＰＤ－Ｌ１抗体Ｆ（ａｂ’）２を投与して，抗体の投与による腫瘍の増殖の抑制効果を調べたが，効果の差が出にくかったため（甲８３（７－ ５８・５９頁〔H14.3.18〕）），全長の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いて実験したところ，平成１４年３月頃，抗体の投与による腫瘍の増殖の抑制効果が確認できた（甲８３（７－６０頁〔H14.3.22〕））。 (ｳ) 細胞数を減らしての実験また，原告は，細胞数を２．５×１０５個に下げてＢａｌｂ／ｃマウス に接種する実験も行ったが，この実験では，Ｊ５５８Ｌ細胞接種後に抗ＰＤ－Ｌ１抗体（全長）を投与すると，先の実験よりもより顕著に投与した群で腫瘍形成速度が抑えられた（甲８３（７－６３頁〔H14.4.12〕），甲４８，ＰＮＡＳ論文９頁５～９行，Ｆｉｇ．４Ｂ）。 (ｴ) マウスへの接種による実験 さらに，原告は，平成１４年４月頃，Ｚ教授の助言を得て，ＰＤ－１ 受容体を介した免疫抑制が作用しているか否かを端的に明らかにするため，野生 (ｴ) マウスへの接種による実験 さらに，原告は，平成１４年４月頃，Ｚ教授の助言を得て，ＰＤ－１ 受容体を介した免疫抑制が作用しているか否かを端的に明らかにするため，野生型マウスとホモ欠損型マウス（ＰＤ－１を欠損しているもの）にＪ５５８Ｌ細胞を接種する実験を行った。この結果，ホモマウスはがん細胞であるＪ５５８Ｌ細胞を拒絶（攻撃）し，野生型（ＷＴ）はがん細胞であるＪ５５８Ｌ細胞を拒絶（攻撃）できなかった（甲８３（７－ ６２頁〔H14.4.8〕），甲４９，ＰＮＡＳ論文９頁１５～１８行，Ｆｉｇ． ４Ｃ左図）。 この結果からも，腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を利用して免疫細胞のブレーキに当たるＰＤ－１に作用して免疫活動を阻害していることが確認できた。 (7) 被告らの主張等についてア Ｚ教授，Ｗ助手の証言及び陳述書の信用性(ｱ) Ｚ教授は，被告らの主張に沿う陳述又は証言をするが，その内容は不自然であり，多数の客観証拠とも相反する上，Ｚ教授と被告Ｙの間は極めて緊密な師弟関係にあり，Ｚ教授には自らの職を賭してでも被告Ｙに 有利な陳述を行う動機付けがある。また，本件に関する研究により，Ｚ教授が副学長を務める京都大学が，被告小野薬品から有形無形の利益を得ているであろうことは想像に難くない。 (ｲ) Ｗ助手についても，被告らの主張に沿う陳述又は証言をするが，原告とＷ助手の間では，平成２６年にやり取り（甲６２）があったほか，本 訴提起の前の平成２８年の段階でもメールと電話でやり取りがあり（甲６８），そのやりとりの中には，「ＷとＸが主に携わった研究」との発言（甲６８の３）や，「あの頃は，特許という概念も大学では軽んじられていて，関係ない人を入れたり，重要な人を省いたりとめちゃめちゃ」（甲６８の２）」などの 中には，「ＷとＸが主に携わった研究」との発言（甲６８の３）や，「あの頃は，特許という概念も大学では軽んじられていて，関係ない人を入れたり，重要な人を省いたりとめちゃめちゃ」（甲６８の２）」などの発言等があり，これは，Ｗ助手自身と原告が発明者で あると認識していることを示すものである。 また，Ｗ助手の研究費獲得の実績（甲１０５）をみると，平成２８年以降になってＰＤ－１研究に回帰し，多額の研究費を獲得するに至っており，現在も被告Ｙと深い関係を持ち，本件訴訟の帰趨について重大な利害関係を有している。 さらに，本件発明の発明者性に関する同助手の証言や陳述は，任意性 の高い本件提訴前の時期の供述とも趣旨が大きく異なっている上，２Ｃ細胞の培養開始時期やＦ（ａｂ’）２作製の指導等に関しても不自然な内容の証言及び陳述を行っており，その信用性が低い。 イ ２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せの着想の主体について(ｱ) Ｚ教授は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せによる実験を着想し，こ れを原告に指示したと証言するが，これを客観的に裏付けるグループミーティングのメモの記載など，客観的な証拠は存在しない。 また，仮に，同教授が当初からがん免疫治療を想定していたのであれば，最も典型的な免疫反応に関わるキラーＴ細胞を最初の段階で使わないということはあり得ない。原告においても，がん免疫を目的に実験を 行うのであれば同系での実験が必須であるとの認識がなかったのは事実であり，原告がこのような実験系を採用したのは，利用し得る細胞が身近にあるという偶然の理由によるところが大きいが，だからこそ，異種の２Ｃ細胞を用いた実験を行うことを着想し得たのである。 (ｲ) Ｚ教授は２Ｃ細胞を選択した理由はＩｍｍｕｎｉｔｙ論文で既に使 身近にあるという偶然の理由によるところが大きいが，だからこそ，異種の２Ｃ細胞を用いた実験を行うことを着想し得たのである。 (ｲ) Ｚ教授は２Ｃ細胞を選択した理由はＩｍｍｕｎｉｔｙ論文で既に使 用されていたからであったとし，また，これと組み合わせるがん細胞としてＰ８１５細胞を採用した理由は，Ｐ８１５細胞がＮＫ細胞の影響を考慮しないでよいためであったと主張する。 しかし，Ｚ研において新しい研究を行おうとしている時に，既に成果としてまとめられており，しかも，主としてＹ研の成果であるＩｍｍｕ ｎｉｔｙ論文において使用されていた２Ｃ細胞を選択したというのは 不自然というほかない。 また，ＮＫ細胞の影響を受けないからＰ８１５細胞を採用したというが，マウスから２Ｃ細胞を単離する際に多少のＮＫ細胞の混入はあるとしても，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞のインビトロの実験系にＮＫ細胞が大きな影響は与えるとは思われず，少なくとも，２Ｃ細胞との組合せの対 象としてＰ８１５細胞を選択しようとする積極的な理由となるとは考えられない。 まして，この段階ではＮＫ細胞にＰＤ－１の発現は観察していないことが確認されているのであるから，ＰＤ－Ｌ１を発現していないＰ８１５細胞とこれを発現させたＰ８１５細胞との比較を行おうとする実験 において，ＮＫ細胞の存在がそれほど大きな影響を与えることはない。 実際，Ｚ教授がこのような考えをもって両者の組合せの選択を行ったのであれば，原告はその説明を受けているはずであるが，原告はそのような説明を受けておらず，グループミーティングのメモにもそのような記載はない。 (ｳ) Ｚ教授は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を用いた実験はグローバルスタンダードであったと主張するが，オンライン学術データベースであるWe ループミーティングのメモにもそのような記載はない。 (ｳ) Ｚ教授は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を用いた実験はグローバルスタンダードであったと主張するが，オンライン学術データベースであるWebofScience により，平成１２年１１月までに２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を使った実験を調べるとわずか５件にすぎず（甲１０３），この組合せによる実験がグローバルスタンダードであったということはできない。 (ｴ) Ｗ助手は，学生が許可なく細胞を培養することはあり得ないと証言するが，細胞の培養レベルのことであれば，特段の指示や許可がなくとも実験を行うことは可能であった。また，細胞培養室は，Ｗ助手が普段在席している実験室と離れているので，原告が２Ｃ細胞の培養を始めたことを同助手が知らなかったとしても不自然ではない。 ウ本件発明に関する原告の理解について (ｱ) 被告Ｙは，キラーＴ細胞にＰＤ－１が発現していることを新規に発明したのが原告であるとの訴状における主張は事実に反し，原告の理解不足を示すものであると主張する。 この点，原告がＺ研に入室した当時，キラーＴ細胞にＰＤ－１が発現していることが公知であったことは認めるが，当時の原告にこのような 知見がなかったことは，特段非難されるような事情ではなく，かえって，Ｚ教授やＷ助手の原告に対する指導が十分ではなかったことを示している。 (ｲ) 被告Ｙは，Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスを使用した実験についての原告の指摘が誤りであるとするが，原告の指摘は誤っておらず，説明の仕方 が異なるだけで原告の指摘と全く同趣旨である。 〔被告Ｙの主張〕(1) 発明者の認定基準ア特許法上，「発明」とは，「自然法則を利用した技術的思想の創作のうち高度のもの」を意 が異なるだけで原告の指摘と全く同趣旨である。 〔被告Ｙの主張〕(1) 発明者の認定基準ア特許法上，「発明」とは，「自然法則を利用した技術的思想の創作のうち高度のもの」を意味するところ（特許法２条１項），「発明者と認めら れるためには，当該特許請求の範囲の記載に基づいて定められた技術的思想の創作行為に現実に加担したことが必要であり，仮に，当該創作行為に関与し，発明者のために実験を行い，データの収集・分析を行ったとしても，その役割や行為が発明者の補助をしたにすぎない場合には，創作行為に現実に加担したということはできないと解すべきである（知財高裁平成 １９年３月１５日判決（平成１８年（ネ）第１００７４号），同平成２２年９月２２日判決（平成２１年（ネ）第１００６７号）参照）。 特に，免疫学を含む基礎実験医学の分野においては，蓄積された先行研究に基づく知見に基づき，解決すべき課題や実証すべき具体的な仮説を着想し，その実証のために必要となる研究計画の立案及び実験系を設計・構 築することが重要であり，かかる着想，研究計画の立案及び実験系の設計・ 構築において創意工夫をして関与していない者は実験における重要な課題を解決したとはいうことはできず，発明者とは認められない。 イ ＰＮＡＳ論文に係る研究は，Ｙ研におけるＰＤ－１遺伝子欠失マウスを用いた実験と，Ｚ研における抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた研究から成るものであるが，その意義は，①がん細胞はＰＤ－Ｌ１分子を発現することによ って，その受容体であるＰＤ－１分子を発現する免疫Ｔ細胞からの攻撃を回避して成長し続けることができること，②更にＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害することによって免疫回避機構を遮断してがんの治癒をもたらし得ることを実験動物 １分子を発現する免疫Ｔ細胞からの攻撃を回避して成長し続けることができること，②更にＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害することによって免疫回避機構を遮断してがんの治癒をもたらし得ることを実験動物モデルで証明したものであり，その基礎は，免疫Ｔ細胞に発現されるＰＤ－１分子とがん細胞に発現されるＰＤ－Ｌ １分子の相互作用にある（乙Ｂ１３）。 このような本件発明の本質に照らすと，本件発明の完成に至る過程において重要なことは，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害ががん治療に応用可能か否かという課題をいかにして設定し，当該課題を解決するためにいかに実験系を構築してこれを論理的に実証するかにある。 ウ原告は，ＰＮＡＳ論文に係る研究が行われた当時，Ｚ研の修士課程の一学生として，Ｚ教授が構築した実験系に従って，Ｚ教授及びＷ助手による教育・研究指導の下で各実験を行ったものにすぎず，原告自らが本件発明に係る課題を設定し，課題解決のための実験系を自ら構築し実証したという事実はない。個々の実験の遂行過程において，仮に原告に何らかの実験 手技上の工夫があったとしても，それは，標準的な手順の範囲内において，研究室において既に用意されていた試料・サンプルを用いて実験作業を行う中で，その免疫回数や刺激のタイミング，添加量などの細部の条件を至適化しながら実験作業を行ったことを意味するにすぎず，本件発明の重要な部分に対する創作的ないし重要な貢献を行ったと評価されるものでは ない。 (2) 原告の発表した論文と本件発明の関係ア原告の執筆した論文等原告は修士論文を自ら執筆したと主張するが，原告が作成した修士論文の原稿は査読や審査に耐え得るものではなかったことから，Ｗ助手がほぼ全て書き直し，Ｚ教授が最終校正するとい ア原告の執筆した論文等原告は修士論文を自ら執筆したと主張するが，原告が作成した修士論文の原稿は査読や審査に耐え得るものではなかったことから，Ｗ助手がほぼ全て書き直し，Ｚ教授が最終校正するという手順で完成させた。 また，ＰＮＡＳ論文の共同執筆者として原告の名前が記載されていることは認めるが，同論文を執筆したのは原告ではなく，その内容について最終的な責任を負うＺ教授である。原告は，同論文のＦｉｇ．４Ｃに係る実験以外の全ての実験及び考察を原告が独自に行ったものであるかのように主張するが，原告は，Ｚ教授及びＷ助手による具体的指導に従って実験 作業を行い，データを収集・分析したにすぎず，独自に実験及び考察を行ったものではない。 博士論文についても,修士論文と同様に，当時の原告には学術論文を英語で正確に記述する能力がなかったため，Ｗ助手がほぼ全て書き直し，Ｚ教授が最終校正するという手順で完成させたものである。 イ ＰＮＡＳ論文の内容と本件発明の同一性本件発明等の明細書とＰＮＡＳ論文に対応する内容が存在することは認めるが，本件明細書等の実施例１～３及び５に対応する実験は，Ｚ教授が設計・構築し，また，Ｚ教授が自ら又はＷ助手をして，各実験において使用する具体的な実験材料や解析方法等を選択・決定したものである。同各 実験に用いる実験材料や解析方法その他の実験条件の決定に関して，原告による創意工夫が介在する余地は一切なかった。 (3) Ｚ教授による原告の貢献の証明等ア(ｱ) ＰＮＡＳ論文の脚注に“Y.I. andM.I. contributedequallytothiswork.”と記載されていることは認めるが，同論文は原告が執筆したも のではなく，共同第一著者とも明記されていない。同脚 dM.I. contributedequallytothiswork.”と記載されていることは認めるが，同論文は原告が執筆したも のではなく，共同第一著者とも明記されていない。同脚注の記載をした のは，①原告が，Ｚ教授及びＷ助手による具体的指導に従って収集・分析した実験データがＰＮＡＳ論文において採用されたこと，②京都大学大学院生命科学研究科では，筆頭著者ではない「２番目の共著者」の論文では，博士論文の審査申請の際の根拠論文に利用することを認めていないことを踏まえた総合的判断に基づくものである。 医学・生命科学の分野の大学院においては，研究成果を論文発表する際には，指導教員が指示を出して学生はそれに従って実験をしていただけであったとしても，学生が実際に手を動かしてデータが取得されたのであれば，論文の筆頭筆者とするのが一般的な実務である。特に，京都大学大学院生命科学研究科のように，学生の学位取得に際して当該学生 が筆頭著者となっている論文がなければ学位申請できないというシステムが採用されている場合には，当該学生を論文の筆頭著者とする必要があるという事情が存在する。 (ｲ) 他方，本件発明においては，Ｙ研においてＺ研に先行して実施されたＰＤ－１遺伝子欠失マウスを用いた実験によってＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ １相互作用阻害によるがん治療の可能性が実証されていたことが極めて重要である。ＰＮＡＳ論文は，Ｙ研のこの実験と，続いてＺ研で行われた抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた実験とを合わせて完成したのである。このように，Ｙ研及びＺ研において実施された実験が「同等」の意義を持つことが，ＰＮＡＳ論文の筆頭著者とされたＡ氏と原告に同等の貢献が あったと記述した理由の１つである。 なお，当時Ｙ研の博士後期課程の ，Ｙ研及びＺ研において実施された実験が「同等」の意義を持つことが，ＰＮＡＳ論文の筆頭著者とされたＡ氏と原告に同等の貢献が あったと記述した理由の１つである。 なお，当時Ｙ研の博士後期課程の学生であったＡ氏は，被告Ｙの仮説に基づいて，被告Ｙと相談しながら，実験材料を揃え，実験条件を決定して検証を進めたのであり，与えられた実験材料を用いてＺ教授のデザインにより選択された既存の実験手法をＷ助手の指導の下で行ったに すぎない原告とは，本件発明に至る研究における役割と実際に行った貢 献の程度が全く異なる。 イ Ｚ教授が，原告の博士論文の審査に際して甲１の２の書面を作成し，同書面上に「以上のところまでを，equalcontribution として，分担担当した」との記載があることは認めるが，これは，申請者の学位論文が他の研究者との筆頭共著である場合，共著者の役割分担を明確にし，分担するパ ートの重みが論文全体の少なくとも５０％を占めることを証明することが必要であるという学内ルールを踏まえて総合的に判断した結果にすぎない。 (4) 原告に対する指導方針や実際の指導内容などア Ｚ研の態勢，指導方針等(ｱ) 原告がＺ研に入室した平成１２年４月当時の教員スタッフは，Ｚ教授 の他に助教授２名，助手１名（Ｗ助手）の４名体制であり，大学院生は希望に応じて，いずれかの教員のグループに配属されて研究指導を受けていた。当時，Ｚ研に所属していた大学院生は，修士課程（非医系学部出身者のみ）と博士後期課程合わせて約２０名であった。 平成１２年当時，修士課程の学生は，全て非医系学部出身者であり， 一部の理学部，薬学部出身者を除き，学部時代に生物学や免疫学の系統講義を全く受けておらず，また関連する実技経験も学 あった。 平成１２年当時，修士課程の学生は，全て非医系学部出身者であり， 一部の理学部，薬学部出身者を除き，学部時代に生物学や免疫学の系統講義を全く受けておらず，また関連する実技経験も学生実習程度のものであるため，Ｚ教授は，とりわけ修士課程の学生の研究内容の進捗には気を配っていた。 (ｲ) Ｚ教授の修士課程の学生に対する教育方針は，まず暫定的な研究課題 を与え，グループリーダーによる実験指導の下で，オンザジョブトレーニングの形で，個別の課題に即して免疫学の考え方，基礎知識，正確な実験手技の習得などを図るというものであった。平均的な修士課程の学生は，入学後半年から１年で，自分の行っている研究課題の意味を理解し，免疫学の基礎知識を学習し，基本的な実験手技ができるようになり， 何とか独力で自らの研究課題に関連する原著文献を収集することがで きるようになるというのが一般的であった。 (ｳ) Ｚ研における毎週のグループミーティングでは，Ｚ教授から，例えば，免疫学の基礎知識から，実験の論理の説明，実験の詳細な条件設定，得られた実験データの解釈，解釈から導き出した仮説を検証するためにどのような実験を行うべきか，それらのデータから論理的にどのような結 論を導くかなど，実際的な議論による指導がなされた。 そして，グループミーティングで学生が発表する際に参加者に配布するメモには，主語を「Ｉ」（メモを作成した学生自身）として，実験の目的・方法や，今後の研究方針（Futureplans）等について，学生が自ら考えて提案したかのような記載方法で書かせていた。これは，教員ス タッフが構築・設計した実験系に沿って学生に実験を行わせる場合でも，まず実験系の原理や背景を説明した上で，その原理から導かれる実験方法を したかのような記載方法で書かせていた。これは，教員ス タッフが構築・設計した実験系に沿って学生に実験を行わせる場合でも，まず実験系の原理や背景を説明した上で，その原理から導かれる実験方法を学生自身に考えさせるという指導方針によるものであった。 なお，原告は，グループミーティングにおけるＺ教授の指示は，助言にすぎず，指示ではなかったと主張するが，Ｚ研における実験は，Ｚ教 授の責任において行ったものであり，同教授がその結果に応じて判断をし，次のステップを提示しており，Ｚ研の学生は実際にその指示に基づいて実験を進めていた。 また，グループミーティングの際にＺ教授から原告に出された全ての指示が，原告によるグループミーティングメモへの手書きのメモとして 残されているわけではない。Ｚ教授の指示が手書きのメモとして残されなかったとしても，「Futureplans」として記載され，その後の実験に反映されていた。 イ学位の取得の仕組み等原告が在籍した京都大学大学院生命科学研究科は，修士課程（２年間） とその後の博士後期課程（３年間）からなっており，修士課程の修了認定 者には学位申請の資格が与えられるのに対し，博士課程修了認定者は，同課程中に行った研究について筆頭筆者として公表した論文を根拠論文として，自ら作成した学位論文を同研究科に提出して審査を願い出ることができ，公開審査会で合格した場合に博士号が授与される。 また，修士課程と博士課程とでは，教育・指導内容も異なっている。す なわち，修士課程では，講義の履修と実験の指導による専門知識の習得と研究姿勢・考え方及び基本的な実験技術の体得が主目的であり，他方，博士課程では，原著論文の発表を目指した独自の研究の指導が中心となる。 原告は，大学院の 講義の履修と実験の指導による専門知識の習得と研究姿勢・考え方及び基本的な実験技術の体得が主目的であり，他方，博士課程では，原著論文の発表を目指した独自の研究の指導が中心となる。 原告は，大学院の研究室において，学生は研究者として自立し，専門業務に従事するために必要な能力を養うために自らの研究として実験を行 っていると主張するが，修士課程においては学生が主体的に独自の研究テーマを設定するということは想定されておらず，修士課程の学生が自ら研究テーマを設定するということ自体が非現実的である。 ウ原告に対する指導等(ｱ) 原告の行った実験 Ｚ教授は，平成１２年９月頃，原告の修士課程の研究テーマをＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１システムのがん免疫における意義と設定し，Ｚ教授とＷ助手とが設定した実験デザインに沿って本件実験を遂行させることとした。 原告がＺ研で行った実験は，いずれも，既にＺ研においてプロトコー ルとして確立されていたものばかりであり（乙Ｂ１７（６～８頁）），ＰＮＡＳ論文に掲載された実験に用いられたＰ８１５細胞などの細胞株は，長年の研究の過程でＺ研にストックされていたものであった。 (ｲ) 原告の実験手技のレベル原告は，当時，大学院１年生であり，課題の検討のために必要な実験 系を構築できないことは当然として，ほぼ全ての実験手技が初めて経験 するものであった。加えて，原告は手先が器用ではなかったことから，Ｚ教授とＷ助手が都度協議し，原告が大学院在籍中に論文化できるような実験結果が得られるよう，原告が失敗する可能性が低いと思われる実験を課題として与え，実験材料を提供し，解析方法を指導するなどして，相当程度の教育的な配慮をしたというのが実情であった。 原告が，平成１２年１０月 が失敗する可能性が低いと思われる実験を課題として与え，実験材料を提供し，解析方法を指導するなどして，相当程度の教育的な配慮をしたというのが実情であった。 原告が，平成１２年１０月頃までに，主として抗体の性状解析において必要となる実験操作を経験したが，これらのごく限られた経験に基づいて，本件実験の実験計画を自ら立ててこれを遂行するなどして，本件発明に係る技術的思想の創作に関与することは不可能である。この点は，Ｗ助手が「経験したことのない実験を計画することはできない」と指摘 するとおりである（乙Ｂ１４（４４頁））。 本件において，原告は，修士課程在学中１年半足らずの間に，博士号取得の根拠論文として引用可能なＰＮＡＳ論文に掲載する実験データを揃えたということになる。免疫学分野の実験経験がほとんどなく，ＰＤ－１に関する先行研究についての知見も実験に必要な技術・手技も習 得していなかった当時の原告が実験データをこのような短期間で揃えられたのは，Ｚ教授及びＷ助手によって構築された綿密な研究計画と具体的な実験系に従って，その指示どおりに作業を行ったことによるものである。 (5) ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用とがん免疫の関係についての着想 原告は，Ｚ研に入室した当時は，ＰＤ－Ｌ１は自己免疫疾患との関係で研究されていたにすぎず，がん治療と結びつける発想はなかったと主張するが，これは明らかに事実に反しており，原告の理解不足を示すものである。 ア ＰＤ－１研究は，平成４年にＹ研においてＰＤ－１遺伝子が単離されたことに始まったものである。その後，Ｙ研において，平成８年までに，Ｔ 細胞を含む免疫細胞（リンパ球）の亜群におけるＰＤ－１の発現が詳細に 検討されて国際誌に報告された（Ｉ されたことに始まったものである。その後，Ｙ研において，平成８年までに，Ｔ 細胞を含む免疫細胞（リンパ球）の亜群におけるＰＤ－１の発現が詳細に 検討されて国際誌に報告された（Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ論文）。さらに，Ｙ研が主導し，平成１１年には，①ＰＤ－１遺伝子欠失マウスの実験により，ＰＤ－１分子の欠失が自己免疫病によく似た症状の発症に至ること，②２Ｃマウスとの交配実験により，ＰＤ－１欠損下では，本来抑制されているはずの自己反応性Ｔ細胞（２Ｃ細胞）が全身で増殖し活性化されてい ることを示す重要な論文が公表された（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ論文）。 Ｉｍｍｕｎｉｔｙ論文が世界的に注目された理由は，ＰＤ－１分子が免疫Ｔ細胞のブレーキの働きをしており，この機能が遮断されると実際に体内でこの免疫ブレーキ機能が解除され，Ｔ細胞性免疫反応が増強されることを個体レベルで証明したことにある。この動物モデルでは，ＰＤ－１機 能の遮断による自己細胞に対するＴ細胞性免疫反応の増強が自己免疫病という形で現れたが，同論文を発表した頃までには，被告Ｙ及びＺ教授は，同様のことが，がんの局面で起これば，これに対する免疫応答の増強に至り得ることを推定していた。 イ Ｔ細胞に発現するＰＤ－１側からの解析は，平成１１年当時，Ｙ研を中 心に進められていたが，まだＰＤ－１の結合相手となるリガンド分子は単離されておらず，リガンド側からの研究は行われていなかった。そのような状況の中，平成１１年にＹ研からＩｍｍｕｎｉｔｙ論文が発表されるのとほぼ時を同じくして，Ｚ教授は，Ｚ研において，ＰＤ－Ｌ１分子を中心に研究を進めることとし，Ｙ研からＰＤ−Ｌ１の遺伝子の供与を受け，直ち にがん免疫研究のために抗ＰＤ−Ｌ１抗体の作製に着手した。他方で，Ｙ研で て，Ｚ教授は，Ｚ研において，ＰＤ－Ｌ１分子を中心に研究を進めることとし，Ｙ研からＰＤ−Ｌ１の遺伝子の供与を受け，直ち にがん免疫研究のために抗ＰＤ−Ｌ１抗体の作製に着手した。他方で，Ｙ研では既にＡ氏がＰＤ－１側からがん免疫研究を進めており，原告がＺ研に入室した当時には，Ｙ研及びＺ研においてＰＤ－１のがん免疫研究が本格化していた。 ウその後，Ａ氏は，平成１２年８月頃から平成１３年２月までに，野生型 のＢ６マウスとＰＤ－１遺伝子欠失Ｂ６マウスにＢ１６／ＰＤ－Ｌ１細 胞を皮下移植し，その増殖速度を測定した結果，ＰＤ－１遺伝子欠失Ｂ６マウスでは，野生型のＢ６マウスに比べて，Ｂ１６／ＰＤ－Ｌ１細胞の増殖が遅くなることを確認した（乙Ｂ２別紙４及び５，本件明細書等の実施例４，図４，ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．４Ｃ右図）。これらのＰＤ－１遺伝子欠失Ｂ６マウスの実験結果は，被告Ｙが想定したＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相 互作用阻害によるがん治療の可能性を実証するものであった。 エ原告は，平成１２年４月当時，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害ががん治療に応用可能か否かという課題は公知であったと主張するが，被告Ｙの主張する「課題」とは，抽象的ながん免疫治療の可能性ではなく，がん治療における新たな標的分子としてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に注目し，Ｐ Ｄ－１／ＰＤ－Ｌ１による抑制シグナルを阻害することで免疫機能の回復，更にはがんの増殖を阻害するという，具体的かつ論理的に実証可能なものであって，このような課題がその当時に公知であったということはできない。 (6) 本件発明及びその背景に関する原告の理解度の欠如 ア原告の陳述書（甲５０）には，概ね，ＰＮＡＳ論文記載の実験方法と実験結果の説明しかなされておらず，原告が作業した実験の きない。 (6) 本件発明及びその背景に関する原告の理解度の欠如 ア原告の陳述書（甲５０）には，概ね，ＰＮＡＳ論文記載の実験方法と実験結果の説明しかなされておらず，原告が作業した実験のＰＤ－１研究全体における位置付けや実験系設計・構築の背景やそのプロセスについてはほとんど触れられていない。しかも，個々の実験系の選択に至った理由・背景，実験から得られた結果の解釈及び各実験の論理的関係等において， 全般的に数多くの誤認が認められる。原告は，現時点においても，ＰＮＡＳ論文に記載された実験内容を十分に理解できていないことは明らかである。 イ原告は，当初，キラーＴ細胞にもＰＤ－１が発現しているという新規な発見をしたと主張し，原告の陳述書にもその旨の記載があるが（原告第２ 準備書面４頁，甲５０（４頁）），キラーＴ細胞にＰＤ－１が発現してい ることは，Ｙ研において平成８年に発表したＩｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ論文に報告されているので，明らかに事実に反する。原告は，後にこの主張を撤回したが，このような主張又は陳述をすること自体，現在においてもなお原告がＰＤ－１に係る一連の研究を十分に理解していないことを示している。 ウ原告は，「この当時に知られていたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の系に関する知見は，免疫系をコントロールする細胞（ヘルパーＴ細胞や抗原提示細胞）に発現しているはずのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の欠陥であり」と主張及び陳述するが（原告第２準備書面４頁，甲５０（４頁）），Ｉｍｍｕｎｉｔｙ論文においては，ＰＤ－１遺伝子欠失（ノックアウト）マウスと２Ｃマウ スとの交配により自己反応性ＣＤ８＋Ｔ細胞（キラーＴ細胞）の異常増殖と活性化が起こることから，へルパーＴ細胞や抗原提示細胞ではなくキラーＴ細胞の異常（自 欠失（ノックアウト）マウスと２Ｃマウ スとの交配により自己反応性ＣＤ８＋Ｔ細胞（キラーＴ細胞）の異常増殖と活性化が起こることから，へルパーＴ細胞や抗原提示細胞ではなくキラーＴ細胞の異常（自己寛容の破綻）が生じることが明らかにされていた。 このため，原告の上記主張等は誤りである。 エ ＰＮＡＳ論文の冒頭の説明部分にはＩｍｍｕｎｉｔｙ論文が明示的に引 用されている。しかし，原告は，入学前にＺ教授からＩｍｍｕｎｉｔｙ論文を渡されたものの，「自分の研究テーマとは関係がない」と思ったため「よくは読んではいませんでした」などと供述し，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ論文についての理解が乏しかったことを自認している（原告本人１０～１１頁）。Ｉｍｍｕｎｉｔｙ論文は，ＰＮＡＳ論文に係る研究を構築する前提 となる事象が報告された論文であって，その内容を十分に理解せずにＰＮＡＳ論文に係る研究を構築することは不可能である。 オその他，個々の実験系の選択に至った理由・背景，実験から得られた結果の解釈に関する原告の誤認等については，後記(7)の関係する箇所で指摘するとおりである。 (7) 原告の行った個別の実験における着想及び具体化 本件実験を構成する個々の実験の着想及び具体化をしたのは，以下のとおり，原告ではなく，Ｚ教授である。 ア抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製(ｱ) 抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製Ｗ助手は，Ｚ教授の指示を受けて，平成１１年の冬頃，Ｂ助教授の精 製したＰＤ－Ｌ１タンパク質（抗原）を用いて，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製を開始した。そして，平成１２年１月から２月にかけての作製作業において得られた１０００個以上のハイブリドーマに「１－１」などの番号が付され，Ｗ助手自らの手で，同年２月から３月頃にスクリーニン の作製を開始した。そして，平成１２年１月から２月にかけての作製作業において得られた１０００個以上のハイブリドーマに「１－１」などの番号が付され，Ｗ助手自らの手で，同年２月から３月頃にスクリーニングが行われ（乙Ｂ４（別紙１⑪～⑬）），１－１１１抗体及び１－１６７抗 体を含むハイブリドーマが，正しくＰＤ－Ｌ１を認識する抗体を産生するものであることが確認された。その後，上記各抗体を含むハイブリドーマは，限界希釈等の操作（同別紙⑯～⑲）を経てモノクローナル化されて，同年４月２２日に凍結保存された。 原告は，１－１１１抗体が抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体として樹 立された時期について，平成１２年４月ではなく同年９月であると主張するが，モノクローナル抗体は，クローン化された（単一の細胞由来の）抗体産生細胞（ハイブリドーマ）が産生する抗体のことをいうので，限界希釈作業を経て，ハイブリドーマが得られた時点で，モノクローナル抗体が「樹立」されたということができる（乙Ｂ４（１頁））。その後の 細胞安定化，馴化，増殖などのプロセスは，技術的ルーチンであり，抗体作製完了後の処理にすぎない（乙Ｂ３（１１頁））。 Ｚ教授とＷ助手は，平成１２年４月以降も，より良い抗体を取得するために抗体作製を行い，このスクリーニング作業には，原告も，Ｗ助手の指導の下で参加していた。もっとも，その結果，より良い抗体は得ら れなかったので，かかるスクリーニング作業に原告が関与していたこと は，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製に対する原告の貢献を意味するものではない。 また，原告は，乙Ｂ４の別紙３に掲載されたチューブのラベルには平成１２年７月頃のものもあると主張するが，同月１７日に保存されているのは，「RPMI 化清Afterlimitingd はない。 また，原告は，乙Ｂ４の別紙３に掲載されたチューブのラベルには平成１２年７月頃のものもあると主張するが，同月１７日に保存されているのは，「RPMI 化清Afterlimitingdilution」であり（乙Ｂ４（別紙 ３・Ｆ）），同別紙１の㉑の段階のものであるから，これは，むしろ，同⑲の段階のハイブリドーマは同年４月頃に樹立されていたことを示すものである。 以上のとおり，Ｚ研のＷ助手等により作製された抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は，遅くとも原告入学直後の平成１２年４月２２日までに 樹立されており，原告はこの過程に関与していない。 (ｲ) ＰＤ－Ｌ１の発現の有無の確認Ｚ教授は，平成１２年９月頃，原告に対し，ＰＤ－Ｌ１の機能解析を行う前提として，１－１１１抗体及び１－１６７抗体の性状解析，並びに，各種がん細胞におけるＰＤ－Ｌ１発現の有無の確認を指示した（甲 ８３（７－１頁〔H12.9.29〕））。Ｚ教授は，その際，原告に対し，ランダムにできるだけ多数の使用可能ながん細胞を調べること，フローサイトメトリー法によるのみならず，ノーザンブロッティング法を用いて遺伝子転写産物（ｍＲＮＡ）発現との対応関係も確認することを指示した。Ｚ教授がこのような指示をしたのは，フローサイトメトリー解析に よりＰＤ－Ｌ１が細胞表面にほとんど発現していないように見えても，当該がん細胞を生体内に投与するとＰＤ－Ｌ１が細胞表面に発現誘導されてくることがあり得るからである。 イヒトのγδ型Ｔ細胞及びＮＫ細胞を使用した実験Ｚ教授及びＷ助手は，当初の段階では，原告に対し，レベルの高い学術 誌への掲載を目指して，よりオリジナリティの高い系であるマウスのＮＫ 細胞機能解析用のＹＡＣ－１細胞（代表的なＮ Ｚ教授及びＷ助手は，当初の段階では，原告に対し，レベルの高い学術 誌への掲載を目指して，よりオリジナリティの高い系であるマウスのＮＫ 細胞機能解析用のＹＡＣ－１細胞（代表的なＮＫ感受性がん細胞）の実験系及びヒトのγδ型Ｔ細胞の実験系も並行して指導していた（甲２８）。 Ｚ教授が原告に対してＮＫ細胞やγδ型Ｔ細胞を用いた実験を指示したのは，Ｚ研には他の研究室に比してＮＫ細胞，γδ型Ｔ細胞に係る研究基盤が整っていたこと，αβ型Ｔ細胞を用いてがん免疫研究を行う場合に は，がん抗原特異的細胞傷害性Ｔ細胞を樹立することが必要となるが，ＮＫ細胞やγδ型Ｔ細胞を用いた実験においては，そのような過程が不要であったことなどの配慮もあった。 しかし，原告に行わせた実験からは有意な結果が得られなかったことを受けて，Ｚ教授は，原告にはかかる実験を継続させることは困難であると 判断して，後記ウのマウスにおけるキラーＴ細胞（２Ｃ細胞）とＰ８１５細胞を組み合わせた系での検証に移るよう原告に指示した。 なお，Ｚ教授とＷ助手が，原告には荷が重いと判断したＮＫ細胞を用いた研究とγδＴ細胞を用いた研究については，いずれも，その後，原告以外の学生に対して研究課題として与えられ，後に研究成果は論文として報 告されている。 ウ Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対する２Ｃ細胞の細胞傷害性測定実験（実施例１関係）原告は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞とを組み合わせた実験を着想したのは原告であると主張するが，以下のとおり，この実験を実施すること及びそ の実験方法は，いずれもＺ教授が設計し，決定したものであり，原告は何ら創作的な寄与をしていない。 (ｱ) 実験の目的・意義ａ ２Ｃ細胞の選択２Ｃ細胞とは２Ｃマウスに由来する の実験方法は，いずれもＺ教授が設計し，決定したものであり，原告は何ら創作的な寄与をしていない。 (ｱ) 実験の目的・意義ａ ２Ｃ細胞の選択２Ｃ細胞とは２Ｃマウスに由来する，細胞傷害性Ｔ細胞（キラーＴ 細胞）であるところ，同細胞は，その細胞表面に発現したＴＣＲを介 して，異系の細胞上に発現するＨ－２Ｌｄを認識して免疫応答する。 Ｚ教授は，当時，①活性化したキラーＴ細胞上へのＰＤ－１発現が既に確認されていたことや（Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ論文Ｆｉｇ．４・６参照），②Ｉｍｍｕｎｉｔｙ論文に報告されたＰＤ－１遺伝子欠失マウスを用いた実験において既に２Ｃマウスが使用されていたことから， Ｚ研においても，ＰＤ－１研究に２Ｃ細胞を用いることとした。 ｂＰ８１５細胞の選択２Ｃ細胞を維持するためには抗原（Ｈ－２Ｌｄ）による刺激が必要となるが，Ｚ教授は，２Ｃ細胞の刺激細胞としてＨ－２Ｌｄを発現しているＰ８１５細胞を使用することとした。というのも，Ｐ８１５細胞は， Ｚ教授が１９７０年代から研究に使用してきた経験からその性状を熟知していたがん細胞であり，代表的なＮＫ細胞抵抗性がん細胞であってＮＫ細胞によって傷害されないことから，ＮＫ細胞による影響を考慮する必要がなく，細胞傷害性Ｔ細胞の解析には最適であったからである。Ｚ研では原告の入学前から，キラーＴ細胞の細胞傷害性を検討 する系として，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を用いた実験系が採用されていた。 ｃ ２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せを用いた実験の標準性このような２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せを用いた細胞傷害性アッセイの方法が世界的にも標準的な手法として用いられていたことに 関しては，平成４年時点でＧ氏が発表しているＣｅｌｌ論 標準性このような２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せを用いた細胞傷害性アッセイの方法が世界的にも標準的な手法として用いられていたことに 関しては，平成４年時点でＧ氏が発表しているＣｅｌｌ論文の中で，２Ｃ細胞によるＰ８１５細胞に対する細胞傷害性を基準として，他のターゲット細胞に対する細胞傷害性が比較されていること（乙Ｂ３２・Ｔａｂｌｅ１（９９０頁，訳文２頁・表１））からも明らかである。 (ｲ) ＰＤ－Ｌ１を発現するＰ８１５細胞の樹立 上記のとおり，Ｚ教授は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を組み合わせた実 験を行うこととしたが，当時Ｚ研で維持されていたＰ８１５細胞はＰＤ－Ｌ１を発現していないことが確認されたことから，ＰＤ－Ｌ１を発現していない当該Ｐ８１５細胞にＰＤ－Ｌ１を遺伝子導入したＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を作製した上で，ＰＤ－Ｌ１の発現の有無にのみ違いを有するがん細胞に対する２Ｃ細胞の細胞傷害性を比較して，がん細胞 上のＰＤ－Ｌ１が２Ｃ細胞の細胞傷害性に及ぼす影響を検証することとした。 このために，Ｚ教授は，Ｗ助手に指示し，その指導の下で，原告に，平成１２年１２月８日までに，ＰＤ－Ｌ１を発現していないことが確認されたＰ８１５細胞にＰＤ－Ｌ１をコードする遺伝子を導入して，Ｐ８ １５／ＰＤ－Ｌ１細胞を作製する作業を行わせることとした（甲８３（７－２０・３５・３６頁〔H12.12.8,H13.4.13〕））。 これを受けて，Ｗ助手は，Ｐ８１５細胞にＰＤ－Ｌ１を遺伝子導入する方法として，エレクトロポレーション法を使用するよう原告に指示し，更に，Ｚ教授は，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞上にＰＤ－Ｌ１が発現して いることをフローサイトメトリー法により確認するよう指示し，その解析方法を指導した。 ション法を使用するよう原告に指示し，更に，Ｚ教授は，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞上にＰＤ－Ｌ１が発現して いることをフローサイトメトリー法により確認するよう指示し，その解析方法を指導した。 原告は，当時，細胞培養の技術が未熟であったために，通常は１回の導入操作により数百個のクローンが樹立できるところ，平成１２年１２月の時点では，原告は１個のクローンしか樹立することができなかった （甲８３（７－２０頁〔H12.12.8〕））。原告がクローナル・バリアンスの除外のために複数のＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の取得ができたのは，平成１３年４月頃であった（甲８３（７－３５・３６頁〔H13.4.13〕），乙Ｂ１４）。 (ｳ) ５１Ｃｒリリースアッセイによる細胞傷害性測定実験 上記実験の結果の測定に関し，Ｚ教授は，原告に対し，平成１２年１ ２月２５日までに，細胞傷害性を測定する方法の中でも感度の高い５１Ｃｒリリースアッセイの方法によることを指示し，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対する２Ｃ細胞による細胞傷害性を測定させた（甲８３（７－２２，２７～３０頁〔H12.12.25,H13.2.2･16〕））。 平成１２年１２月頃に，原告が取得した当初のデータは，例えば，① そもそもＰＤ－Ｌ１を発現しない野生型のＰ８１５細胞に対する２Ｃ細胞のキラー活性が，Ｚ教授の経験から想定される値よりも著しく低いこと，②２Ｃ細胞非存在下で，Ｐ８１５細胞から自然に遊離されるクロミウムの自然遊離率が非常に高い値を示しており（通常２０％以下が望ましい。），同一サンプル間のばらつきも大きく，得られたキラー活性 の正確性に欠けるなどの問題点があり，野生型のＰ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対する２Ｃ細胞のキラー活性の違いは非常に微妙 。），同一サンプル間のばらつきも大きく，得られたキラー活性 の正確性に欠けるなどの問題点があり，野生型のＰ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対する２Ｃ細胞のキラー活性の違いは非常に微妙なものであった（甲８３（７－２２頁〔H12.12.25〕））。 しかし，Ｚ教授は，原告の技術的な問題点を改善し習熟度を上げることによって，想定していた結論を得ることが出来る可能性は十分にある と判断して，この方向で研究を継続することとし，原告に具体的な対応策を指示した（甲８３（同頁）の手書きメモ）。 その後，Ｚ教授は，原告の実験手技が安定してきたのを確認して，平成１３年１月頃，抗ＰＤ－Ｌ１抗体存在下でも，同様にキラー活性を検討する実験に進むべきことを指示した。原告の細胞傷害性試験の実験手 技が安定し，Ｚ教授の想定どおりに，原告が，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与によりＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対する２Ｃ細胞のキラー活性が回復することを示唆する実験結果を出せるようになったのは，平成１３年２月頃であった（甲８３（７－２８～３０頁〔H13.2.16〕））。 なお，原告は，原告がＬＤＨ活性測定による細胞傷害性アッセイを行 っていたと主張するが，クロミウムリリースによる細胞傷害性アッセイ は，放射性同位元素を用いる方法であるため，実験者が被爆するおそれがあり，所定の教育訓練を受けた上で，Ｚ研の実験室外の放射線管理区域において行う必要がある。このため，初期的な予備実験においては，放射性同位元素を用いる必要のない測定法の一つである市販のＬＤＨキット（乳酸脱水素酵素検出キット）を用いた簡便法が用いられることが ある。原告がＬＤＨ活性測定による細胞傷害性アッセイを行っていたことは，Ｚ教授がクロミウムリリースによる細胞傷害性アッセイ Ｈキット（乳酸脱水素酵素検出キット）を用いた簡便法が用いられることが ある。原告がＬＤＨ活性測定による細胞傷害性アッセイを行っていたことは，Ｚ教授がクロミウムリリースによる細胞傷害性アッセイを行うようにとの指示をしたことと矛盾するものでもない。 (ｴ) 抗ＰＤ－Ｌ１抗体からＦｃ部分を切断した抗体を使用した実験ａ 実験の目的・意義 上記(ｳ)のとおり，Ｚ教授は，原告に対し，抗ＰＤ－Ｌ１抗体存在下におけるキラー活性の確認実験を指示したが，全長の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用するのみでは，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対するキラー活性が抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与により回復した場合であっても，同抗体によるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の遮断効果ではなく，Ｐ８１５ ／ＰＤ－Ｌ１細胞に結合した抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＦｃ領域に，キラー細胞がＦｃ受容体を介して結合し，これによってキラー活性が誘導される可能性がある（これはＡＤＣＣ効果と呼ばれることがある。）。 このため，Ｚ教授は，平成１３年２月頃，抗ＰＤ－Ｌ１抗体のキラー活性増強効果がＡＤＣＣ効果による可能性を除外し，ＰＤ－１／Ｐ Ｄ－Ｌ１相互作用の阻害によることを確認するために，Ｆｃ部分を切断除去したＦ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体でも同様の確認実験を行うべきであると考えて，原告に対して，抗体をペプシンという消化酵素を用いて切断し,Ｆ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製するよう指示した（甲８３（７－２８～３０頁〔H13.2.16〕），乙Ｂ１７（１ ３～１４頁，別紙２））。 なお，原告は，上記実験の意義について，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の全長を用いた実験ではＰ８１５細胞が抗ＰＤ－Ｌ１抗体によって傷害を受けてしまうためであると理解しているようであるが，全長（完全型） なお，原告は，上記実験の意義について，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の全長を用いた実験ではＰ８１５細胞が抗ＰＤ－Ｌ１抗体によって傷害を受けてしまうためであると理解しているようであるが，全長（完全型）抗ＰＤ－Ｌ１抗体が（ＰＤ－Ｌ１陰性の）Ｐ８１５細胞を傷害するという懸念はないので，原告の上記理解は誤りである。 ｂＺ教授の指示について原告は，Ｚ教授から最初はＦ（ａｂ’）２ではなく，「パパイン」という消化酵素を使ってＦ（ａｂ）を作るよう助言したと主張し，Ｅ氏（以下「Ｅ氏」という。）作成の陳述書（乙Ｂ１７）の正確性に問題があるなどとする。 しかし，原告の保管していたグループミーティングメモにも，Ｅ氏が保管していたグループミーティングメモにも「Ｆ（ａｂ’）２」の記載があり（甲８３（７－２８頁〔H13.2.16〕），乙Ｂ１７（別紙２）），Ｚ教授が，平成１３年２月１６日のグループミーティングにおいて，その作製にペプシンを必要とするＦ（ａｂ’）２の作製を指示したこと は明らかである。 また，本件明細書等及びＰＮＡＳ論文に記載されているのは，ペプシンにより処理されたＦ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた実験である。ここで重要なのは，原告がＺ教授の指示に基づいて実際にかかる実験を行ったことであって，その実験を行う過程において，原 告がパパインを用いてＦ（ａｂ）を作ったか否かではない。 ｃ 原告による作業の進捗状況原告は，Ｆ（ａｂ’）２型の抗体の調製作業に相当苦労し，時間がかかり，この調製作業の過程で，Ｚ教授も，原告の出したデータを見ながら，ペプシンによる消化時間や，消化したＦｃ部分の除去方法など について指導した（甲８３（７－３８・３９頁〔H13.4.27〕），乙Ｂ１ ７（１４～１５頁， 出したデータを見ながら，ペプシンによる消化時間や，消化したＦｃ部分の除去方法など について指導した（甲８３（７－３８・３９頁〔H13.4.27〕），乙Ｂ１ ７（１４～１５頁，別紙３））。 この調製作業は，Ｗ助手が原告の代わりに実験を行えば容易に作製できるものであったが，Ｚ教授及びＷ助手は，原告の実験手技の訓練として調製作業を継続させたところ，原告は，平成１３年１２月頃，Ｆ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製して，ＤＢＡ／２マウスへ の投与実験を行うことができるようになった（甲８３（７－５２頁〔H13.12.17〕），乙Ｂ１４（３０～３９頁））。 なお，原告は，甲７２のグループミーティングメモに基づき，平成１３年７月中旬にＦ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製を完了したと主張するが，Ｆ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与した実験 結果が報告されているのは，平成１３年１２月１７日以降である（甲８３（同頁））。 ｄ 実験の結果最終的には，原告に指示して行わせたこれらの実験によって，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の効果が，Ｆｃ部分を介した細胞傷害に起因するもので はなく，Ｚ教授の仮説並びにＹ研及びＺ研においてそれまで得られていたデータのとおり，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用に基づくＴ細胞（２Ｃ細胞）抑制シグナルの阻害（遮断）によるものであることが強く示唆された（本件明細書等の実施例１，【図１】（Ｂ），ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．１Ｃ）。 エ ＤＢＡ／２マウスへのＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞移植実験（実施例２関係）(ｱ) 実験の目的・意義平成１３年３月頃には，原告は，未だ複数のＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を樹立できておらず，Ｆ（ａｂ’）２型の抗体の調製もできていなかっ たが，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の (ｱ) 実験の目的・意義平成１３年３月頃には，原告は，未だ複数のＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を樹立できておらず，Ｆ（ａｂ’）２型の抗体の調製もできていなかっ たが，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の系において全長の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を 投与する実験における有望な実験結果を踏まえて，Ｚ教授は，並行して，これを異系の組み合わせではなく同系の組み合わせで，つまり本来のがん免疫反応において個体レベルで検証すべく，Ｐ８１５細胞と同系のＤＢＡ／２マウスを使用して，生体へのＰ８１５細胞の投与実験に進むことを原告に指示した。 さらに，Ｚ教授は，ＤＢＡ／２マウスにおいて認められたＰ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の腫瘍形成能の違いが，宿主であるＤＢＡ／２マウスのＴ細胞に依存するものであることを確認するため，原告に対し，胸腺を欠如しＴ細胞を持たないＢａｌｂ／ｃのヌードマウスを用いて，Ｐ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の腫瘍増殖を調べさ せた。 実際に，原告は，Ｚ教授からグループミーティングにおいて口頭で指示を受けた事項をグループミーティングメモに手書きで書き込んでいる。例えば，甲８３（７－４１頁〔H13.5.18〕）のグループミーティングメモにおける「ｓ．ｃ．投与［皮下投与］で腫瘍の大きさをみてはど うか」，「ｎｕ／ｎｕｍｉｃｅ［ヌードマウス］でどうか？」との手書きの書き込みは，いずれも原告がＺ教授から直接受けた指示を記録したものである。 (ｲ) ＤＢＡ／２マウスへの移植Ｚ教授は，Ｐ８１５細胞が肥満細胞種という特殊な白血病の一種に由 来するがん細胞であることも踏まえ，原告に対し，投与方法として，腹腔内投与と皮下投与の方法の違いについても説明した上で，まず，Ｐ８１５細胞の腹腔内投与から 細胞種という特殊な白血病の一種に由 来するがん細胞であることも踏まえ，原告に対し，投与方法として，腹腔内投与と皮下投与の方法の違いについても説明した上で，まず，Ｐ８１５細胞の腹腔内投与から始めさせた。これは，投与後のマウスの生死判定という最も手間のかからない古典的な方法であり，手始めの実験として妥当だと考えたためである。 Ｚ教授は，腹腔内投与による結果を踏まえ，その後，平成１３年５月 頃までには，皮下投与により腫瘤を形成した腫瘍の長径と短径を測定して体積を推定し，その変化を経時的に測定するという，より感度の高い定量的な方法へ展開するよう指示を出した。皮下で腫瘤を形成している腫瘍の体積を経時的に測定するのは，データにばらつきも生じやすく，かなり手間のかかる手技であるが，Ｚ教授は，このために精密測定ノギ スを新調して，原告に与えて測定させた。 なお，原告は，自ら着想した腹腔内投与の方法による実験が失敗したため，これをＺ教授又はＷ助手からの助言によって投与方法を変更したと主張するが，腹腔内投与の方法による実験は，マウスの生存曲線を得るために必要な実験である。また，皮下投与の方法による実験は，腫瘍 径を測定することにより経時的な腫瘍増殖の変化を定量解析するという異なる目的のために必要な実験であった。 (ｳ) Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスを使用した実験Ｚ教授は，同じ頃，原告に対し，同様の実験をヌードマウスで行うことを指示したが，その理由は上記(ｱ)のとおりであり，ヌードマウスは 胸腺を欠損しており，Ｔ細胞性免疫応答を備えていないため，ＤＢＡ／２マウスをヌードマウスに代えてこの実験を行った場合には，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を投与しても，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用によるＴ細胞性免疫応答の回 ，Ｔ細胞性免疫応答を備えていないため，ＤＢＡ／２マウスをヌードマウスに代えてこの実験を行った場合には，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を投与しても，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用によるＴ細胞性免疫応答の回避機能は発揮されず，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の腫瘍形成能は，野生型のＰ８１５細胞と差異を生じないことが想定さ れた。 Ｚ教授の想定どおり，この実験において，ヌードマウスにおいてＰ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の腫瘍形成能の差異が認められなかったことから，ＤＢＡ／２マウスで認められた腫瘍形成能の差異はＤＢＡ／２マウスにＴ細胞が存在することに基づくものであると考え られた（本件明細書等の実施例２，【図２】（Ａ），ＰＮＡＳ論文Ｆｉ ｇ．２Ａ・Ｂ）。 なお，ヌードマウスにもＮＫ細胞は存在するため，もしもＮＫ細胞のような非Ｔ細胞系のキラー細胞が関与していたのだとすれば，ヌードマウスにおいても，Ｐ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞との間で腫瘍形成能に差異が認められたはずである。 この点について，原告は，この実験の結果，ＰＤ－１はＴ細胞に発現することが明らかになったと主張するが，もともとＴ細胞を持たないヌードマウスを使った実験によって，ＰＤ－１がＴ細胞に発現していることを確認することはできない。Ｔ細胞上にＰＤ－１が発現していることは，既にＩｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ論文において報告されている既知の事 項であり，原告は現時点においてもこのヌードマウスを用いた実験の目的を理解していない。 (ｴ) がん細胞の浸潤・転移の組織学的解析Ｚ教授は，自身のそれまでの経験に照らし，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を投与されたＤＢＡ／２マウスが想定以上に急速に死亡することから， これがＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の全身転移による 織学的解析Ｚ教授は，自身のそれまでの経験に照らし，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を投与されたＤＢＡ／２マウスが想定以上に急速に死亡することから， これがＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の全身転移による可能性があると考え，がん細胞が実際に組織の中でどのように浸潤・転移しているのかを確認すべく，ＤＢＡ／２マウスの病理組織学的検討を行うこととした。ただし，病理組織学的解析については，修士学生であった原告には困難であると考え，Ｚ教授が自ら行った。 上記実験について，例えば，平成１３年１１月３０日付けのグループミーティングメモ（甲８３（７－５１頁〔H13.11.30〕））には，「Futureplans」欄に「Histochemistry」と記載され，Ｚ教授が自ら行い，原告が全く関与していないことを自認している病理組織化学染色が記載されている。また，同月１６日付けのグループミーティングメモ（甲８ ３（７－４９頁〔H13.11.16〕））には，「組織を保管」，「ホルマリン １０％」という手書きのメモが残されており，Ｚ教授が，原告に対し，病理組織化学染色を行うため，組織を採取して，１０％のホルマリン（１０％のホルムアルデヒド水溶液）に浸けて保管すべきことを指示している。 このように，原告が作成したグループミーティングのメモに原告自身 が関与していない解析についても記載されているという事実は，同メモの「Futureplans」欄の記載がＺ教授の指示に基づいたものであることを示している。 (ｵ) Ｐ８１５移植ＤＢＡ／２マウスに対する抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与実験 ２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を用いた実験と同様に，ＤＢＡ／２マウスを用いた実験においても，Ｆ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた確認実験を行う必要が に対する抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与実験 ２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を用いた実験と同様に，ＤＢＡ／２マウスを用いた実験においても，Ｆ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた確認実験を行う必要があった。すなわち，ＤＢＡ／２マウスにＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を移植し，抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与した場合の効果が，抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＡＤＣＣ効果によるものである可能性を除外する ためである。 もっとも，前記のとおり，原告が，Ｆ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の調製を行うことができたのは平成１３年１２月頃であり，Ｚ教授は，原告に，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を皮下に移植したＤＢＡ／２マウスに，ようやく調製することができたＦ（ａｂ’）２型の抗ＰＤ－Ｌ１抗体 を投与して，その生存率と腫瘍容積の変化を測定させた（本件明細書等の実施例３，【図３】（Ｂ），ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．３Ｂ）。 オ Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞及びＰ８１５移植ＤＢＡ／２マウスに対する抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与実験（実施例３関係）(ｱ) 実験の目的・意義 次に，Ｚ教授は，腫瘍免疫応答におけるＰＤ－Ｌ１の機能を検証する ため，ＤＢＡ／２マウス由来のＰ８１５細胞を同系のＤＢＡ／２マウスに免疫し，Ｐ８１５細胞を特異的に認識して傷害するＰ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞のクローンを樹立して，試験管内において，Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞と，①Ｐ８１５細胞，②Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞，③抗ＰＤ－Ｌ１抗体存在下のＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞とを，それ ぞれ混合培養した場合にＰ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞が産生するＩＦＮ－γの分泌量をＥＬＩＳＡ法により定量することにより，Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞の活性を調べさせた。 キラーＴ細胞活性を評価するに当たって， 合にＰ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞が産生するＩＦＮ－γの分泌量をＥＬＩＳＡ法により定量することにより，Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞の活性を調べさせた。 キラーＴ細胞活性を評価するに当たって，細胞傷害性や細胞増殖を測定・評価するのに加えて，キラーＴ細胞が産生する代表的なサイトカイ ンであるＩＦＮ－γの量を測定・評価することは，一般に行われるものである。 (ｲ) Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞の樹立原告は，Ｚ教授の指示に従い，Ｗ助手による指導の下で，ＤＢＡ／２マウス由来のＰ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞を樹立する作業を行っ ていたが，これが樹立できたのは，平成１４年１月頃であった。原告は，Ｗ助手による指導の下で，このＰ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞を用いて，細胞傷害性アッセイ及びＩＦＮ－γ産生を確認する実験を行った。 なお，ここで原告に指示した，放射線照射によって細胞分裂を止めたＰ８１５細胞をＤＢＡ／２マウスに免疫して，そのマウスから抗原特異 的細胞傷害性Ｔ細胞を取得するという方法は，抗原特異的細胞傷害性Ｔ細胞の樹立方法として，ごく一般的な方法であるが，原告に対しては具体的な指示が当然必要であった。 原告は，Ｃ助教授の助力（甲４７）を得て抗原特異的細胞傷害性Ｔ細胞の樹立に成功したと主張するが，同助教授のメールに記載されている コメントは，実験担当者であれば当然に検討するべき手技上の工夫にす ぎない。 (ｳ) ＩＦＮ－γ定量による確認試験原告は，平成１４年１月１８日までに，Ｗ助手の指導の下で，Ｐ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞刺激によって，Ｐ８１５細胞特異的細胞傷害性Ｔ細胞から産生されるＩＦＮ－γの量をＥＬＩＳＡ法によ り測定し，同Ｔ細胞の活性化を比較した。また， 指導の下で，Ｐ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞刺激によって，Ｐ８１５細胞特異的細胞傷害性Ｔ細胞から産生されるＩＦＮ－γの量をＥＬＩＳＡ法によ り測定し，同Ｔ細胞の活性化を比較した。また，抗ＰＤ－Ｌ１抗体存在下でのＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞刺激によるＩＦＮ－γの産生量も調べた（本件明細書等の実施例３，図３（Ａ），ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．３Ａ右図，甲８３（７－５４・２３頁〔H14.1.18〕））。 カ Ｊ５５８Ｌ細胞を使用した実験（実施例５関係） (ｱ) 実験の目的・意義上記のＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を用いた実験は，あくまで遺伝子導入により人為的にＰＤ－Ｌ１を発現させたがん細胞を用いた実験であった。そこで，Ｚ教授は，これらの実験で確認された結果が，遺伝子人為導入がん細胞による特殊な事象であるという，当然予想される懸念を 払拭するため，平成１３年終わり頃に，原告に対して，ＰＤ－Ｌ１を自然に発現していることが判明したＪ５５８Ｌというがん細胞を用いて，同様の移植実験を行うよう指示した。 (ｲ) Ｊ５５８Ｌ細胞を選択した理由Ｚ教授がＪ５５８Ｌ細胞を選択したのは，従前，原告に対し，当時Ｚ 研に保有していた複数の種類のがん細胞上のＰＤ－Ｌ１発現を無作為に調べるように指示しており，その結果，Ｊ５５８Ｌ細胞が最もＰＤ－Ｌ１を強く発現していることが確認できたためである。 これに対し，原告は，Ｊ５５８Ｌ細胞にＰ８１５細胞と共通するＰ１Ａ抗原を発現していることが報告された論文を読み，Ｐ８１５細胞の場 合と同様に，キラーＴ細胞がＪ５５８Ｌ細胞を傷害すると考えたことか らＪ５５８Ｌ細胞を選択したものであると主張する。しかし，ＰＤ－Ｌ１はＴ細胞上にあるＴ細胞受容体に作用するものであって，Ｔ細胞受容 キラーＴ細胞がＪ５５８Ｌ細胞を傷害すると考えたことか らＪ５５８Ｌ細胞を選択したものであると主張する。しかし，ＰＤ－Ｌ１はＴ細胞上にあるＴ細胞受容体に作用するものであって，Ｔ細胞受容体ががん細胞上のいかなる抗原に結合するかには関係しないため，Ｐ８１５細胞とＪ５５８Ｌ細胞が，数あるがん抗原のうちＰ１Ａ抗原を共通にするからといって，そのことは，この実験においてＪ５５８Ｌ細胞を 用いることとは関係がない（証人Ｚ２６頁，証人Ｗ２３頁）。 また，原告は，自らの着想により，ＳＰ２／Ｏ細胞でも予備実験を行ったと主張するが，Ｚ教授は，ＳＰ２／０やＸ６３などのがん細胞は人為的に遺伝子を変異させた細胞であるため，生体内で自然に生じる現象を検証するための実験系には適していないと考えており，当初からこの 実験を選択するつもりはなく，その旨を原告に説明していた（証人Ｚ２６頁）。 (ｲ) Ｊ５５８Ｌ細胞上のＰＤ－Ｌ１発現を確認原告が平成１４年２月から４月頃にＺ教授及びＷ助手の指示に従って，この実験を行った結果，Ｚ教授の想定どおりの結論を示唆するデー タが得られた（甲８３（７－５５～６０頁〔H14.2.22,3.3･18・22〕），乙Ｂ１４（４０～４３頁））。この点は，Ｙ研のＡ氏によるＰＤ－１遺伝子欠失マウスを用いた実験によって既にＰＤ－１側からもサポートされていたため，Ｚ教授は両者をまとめて一つの図として整理した（本件明細書等の実施例５，【図５】，ＰＮＡＳ論文Ｆｉｇ．４）。 (8) 原告の主張等についてア Ｚ教授，Ｗ助手等の証言及び陳述書の信用性原告は，Ｚ教授と被告Ｙの間は極めて緊密な師弟関係にあり，Ｚ教授には，自らの職を賭してでも被告Ｙに有利な陳述を行う動機付けがあるなどと主張をするが，かかる原告 授，Ｗ助手等の証言及び陳述書の信用性原告は，Ｚ教授と被告Ｙの間は極めて緊密な師弟関係にあり，Ｚ教授には，自らの職を賭してでも被告Ｙに有利な陳述を行う動機付けがあるなどと主張をするが，かかる原告の主張は事実に反するものである。被告Ｙと Ｚ教授は，その専門分野を異にしており，師弟関係にないことは，被告Ｙ 及びＺ教授のそれまでの研究履歴の違いから明らかである（甲７の１，甲８，乙Ｂ２２）。 また，原告は，本件研究によりＺ教授自らが副学長を務める京都大学が被告小野薬品から有形無形の利益を得ているであろうことは想像に難くないなどとも主張をするが，かかる主張も事実無根である。京都大学は， 被告小野薬品を含め，多くの企業との間において産官学連携活動を展開しているが，これらの活動は大学の利益を図ることを目的とするものではない。また，Ｚ教授個人としても，被告小野薬品との間に持ち株や金品授受などを含む利益相反は一切ない。 イ ２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せの着想の主体について 原告は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞とを組み合わせる実験は，原告自身が着想したものであると主張する。 (ｱ) しかし，原告の平成１２年１１月１７日付けのグループミーティングメモ（甲８３（７－１２頁〔H12.11.17〕）には，「αＨ－２Ｌ○ｄをみる」との手書きのメモがある。これは，Ｚ教授が，同ミーティングにおいて， 原告に対し，材料として使用する２Ｃ細胞が，「Ｂ６」マウス（Ｃ５７ＢＬ／６マウス）系統の２Ｃトランスジェニック（遺伝子改変）マウスに由来するキラーＴ細胞であり，その細胞傷害性は，「αＨ－２Ｌ○ｄをみる」，すなわち，２Ｃ細胞のＴ細胞受容体が，標的細胞表面のＨ－２Ｌｄという主要組織適合抗原遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子を認 来するキラーＴ細胞であり，その細胞傷害性は，「αＨ－２Ｌ○ｄをみる」，すなわち，２Ｃ細胞のＴ細胞受容体が，標的細胞表面のＨ－２Ｌｄという主要組織適合抗原遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子を認 識することにより発揮されることを説明したことを示すものである。そして，その約３週間後の同年１２月８日のグループミーティングメモ（甲８３（７－２０頁〔H12.12.8〕））の冒頭の「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［導入］」の欄に，Ｐ８１５細胞が２Ｃ細胞の標的細胞であることが記載されている。 これは，Ｚ教授が２Ｃ細胞とＰ８１５細胞その他のがん細胞を用いた 細胞傷害性試験を実際に行うために必要となる具体的な指示や説明をしたことを示すものである。 (ｲ) 原告は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せを採用した経緯について，Ｄ氏が培養・維持している２Ｃ細胞の供与を受けて，２Ｃ細胞を実験に用いることを着想したと主張するが，ＰＤ－１研究との関係で２Ｃ細胞 を選択した論理的な説明を欠いており，実験系の着想の経緯の説明として不自然である。 当時，原告は，２Ｃ細胞やＰ８１５細胞について実験に実際に使用したという経験もなければ，この組合せがキラーＴ細胞の発生を検証するために以前から使用されてきた組合せであるということも知らなかっ た（原告本人２８頁）。また，原告は，２Ｃ細胞を実験に用い始めた時点では，Ｔ細胞上のＰＤ－１発現についても認識しておらず（同５６頁），その後の研究の展望もなく，単にＺ教授にＰ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を組み合せた実験を指示されたから当該実験を行った（同１３・１４，２７・２８，３８・３９頁）というのである。 これらの原告の供述を前提とすれば，原告は，２Ｃ細胞にＰＤ－１が発現しているとい を組み合せた実験を指示されたから当該実験を行った（同１３・１４，２７・２８，３８・３９頁）というのである。 これらの原告の供述を前提とすれば，原告は，２Ｃ細胞にＰＤ－１が発現しているという認識もなく，かつ，Ｐ８１５細胞にＰＤ－Ｌ１遺伝子を導入したＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞と組み合わせることにも思い至っていなかったということになる。しかし，Ｐ８１５細胞はＰＤ－Ｌ１を発現していないのであるから，Ｐ８１５細胞にＰＤ－Ｌ１を導入す るという発想がなければ，そもそも２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せを用いてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用を調べることは構想できない。 (ｳ) 原告は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の採用について，原告が平成１２年１１月１７日のグループミーティングで報告するまで，Ｚ教授及びＷ助手は知らなかったと供述する（原告本人９・１０頁，２７頁）。 しかしながら，Ｚ教授が維持を依頼していた２Ｃ細胞をＤ氏が同教授 に無断で原告に渡したということはあり得ない。 また，Ｗ助手は，自分が指導を担当する各学生がどのような実験を進めているのかは常に把握しており，培養室にある細胞はプレートに日付と細胞の名前が書かれるため，原告が，Ｗ助手の知らないところで無断で細胞を培養できた可能性は低い。 〔被告小野薬品の主張〕本件訴訟における原告及び被告Ｙの主張内容に加えて，関係各証拠を適切に検討，評価すれば，原告が本件発明の発明者であるということはできない。 (1) 発明者の認定基準本件発明は，がん治療分野を標的として，①ＰＤ－１分子とＰＤ－Ｌ１分 子の相互作用ががんの免疫抑制シグナルを発生させること，②ＰＤ－１分子とＰＤ－Ｌ１分子の相互作用を阻害することによってがん免疫抑制シグナルを阻害すること，③ て，①ＰＤ－１分子とＰＤ－Ｌ１分 子の相互作用ががんの免疫抑制シグナルを発生させること，②ＰＤ－１分子とＰＤ－Ｌ１分子の相互作用を阻害することによってがん免疫抑制シグナルを阻害すること，③このがん免疫抑制シグナルを阻害する抗体ががん免疫の賦活をもたらすこと，により見出されたものである。本件発明についての発明者性は，上記①～③の科学的知見をそれぞれ確認するために適切な実験計 画を策定し，計画に沿って実施された実験結果を適切に評価して効果の確認を行った者に認められる。指示された実験作業を行うことが本件発明の技術的思想の創作となるわけではなく，単にそのような実験作業を行うに際して手法・手技に関して原告が試行錯誤をしたとしても，本件発明の発明者性を基礎付けるものではない。 (2) 本件発明に至る経緯京都大学では，原告が修士課程に入学する平成１２年４月までの段階において，Ｙ研においてはＰＤ－１側の研究としてＰＤ－１遺伝子欠損マウスを用いた腫瘍細胞の増殖を調べる具体的な研究計画を策定し，Ｚ研においてはＰＤ－Ｌ１側の研究としてがん免疫研究に使用することができる多機能の抗 ＰＤ－Ｌ１抗体の作製（樹立）を終えていた。 すなわち，本件発明等の着想及び現実化に至る研究計画の基本的道筋は，原告が入学する平成１２年４月までに構築されており，被告Ｙ及びＺ教授ともに，がん免疫治療分野をターゲットとして，ＰＤ－１分子とＰＤ－Ｌ１分子の相互作用がどのようながん免疫応答をもたらすかを調べる具体的な研究計画を策定していた。 平成１２年４月の原告入学以降の研究においても，Ｚ教授の研究計画に基づき，同教授が適切な実験計画を策定し，Ｗ助手が原告に実験作業の実技指導を行った。Ｚ教授は，この実験作業によって得られた結果を評価 平成１２年４月の原告入学以降の研究においても，Ｚ教授の研究計画に基づき，同教授が適切な実験計画を策定し，Ｗ助手が原告に実験作業の実技指導を行った。Ｚ教授は，この実験作業によって得られた結果を評価し，次なる実験計画を策定するといったサイクルで実験を積み重ねた。このような適切な実験計画の策定，実験作業によって得られた結果を適切に評価すること によって実施例１～３及び５が示す知見が確認され，Ｙ研での知見（実施例４）と併せて本件発明が完成したのである。 (3) 本件発明の意義・内容及びその発明者についてア本件発明の意義・内容上記のとおり，Ｚ研において行われた本件明細書記載の実施例１～３及 び５の実験は，Ｚ教授が適切な実験計画を策定し，策定された実験計画に基づく作業によって得られた実験結果を評価したものであり，その結果として，がん免疫反応において，ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用によりキラーＴ細胞にネガティブシグナルが伝達されキラー活性が低下し，この相互作用を阻害することによってキラーＴ細胞のキラー活性を回復するこ とができるという効果が確認された。 イ Ｚ教授の果たした役割本件発明のための適切な実験計画を策定し，計画に沿って実施された実験結果を適切に評価して効果の確認を行ったのはＺ教授である。 Ｚ教授は，まず，上記(1)①の科学的知見を確認するための実験として， ２Ｃ／Ｐ８１５実験の実験計画を策定し，実験結果を適切に評価して効果 の確認を行った後，本件発明の実施例２，３及び５に係る実験の実験計画を順次策定し，策定された実験計画に基づく作業により得られた実験結果を評価した。Ｚ教授は，これらの一連の実験の遂行及び実験結果の評価を行った結果として，がん免疫反応において，ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相 を順次策定し，策定された実験計画に基づく作業により得られた実験結果を評価した。Ｚ教授は，これらの一連の実験の遂行及び実験結果の評価を行った結果として，がん免疫反応において，ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用によりキラーＴ細胞にネガティブシグナルが伝達されキラー活性が 低下し，この相互作用を阻害することによってキラーＴ細胞のキラー活性を回復することができるという効果を確認した。 ウ原告の貢献他方，原告は，大学院修士課程に入りたての学生として，Ｚ教授の研究指導及びＷ助手の実技指導の下で上記の各実験の作業を担当したものの， Ｚ教授によって策定された各実験計画の狙いや実験の目的については真に理解ができておらず，各実験計画を策定するために必要な知見，経験及び能力を備えていなかった。そのような原告が，各実験計画を発案し得たとは考えられない。 また，当然のことながら，策定された実験の結果を原告が自ら適切に評 価することもできなかった。上記の各実験について原告が試行錯誤した事項があるとしても，それは，指示された実験作業を進めるに際しての手技・手法における試行錯誤に過ぎず，かかる試行錯誤をもって本件発明の技術的思想の創作行為への現実的な加担があったということはできない。 (4) Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対する２Ｃ細胞の細胞傷害性測定実験（【実 施例１】関係）について原告が，本件発明にかかる技術的思想の創作への原告の貢献について具体的行為を主張しているのは，主としてＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対する２Ｃ細胞の細胞傷害性測定実験であると考えられることから，この点についての主張を補足する。 ア上記実験の内容・意義 この実験は，同一のがん細胞種（Ｐ８１５細胞）を用いて，①ＰＤ－Ｌ１を発現しているがん ると考えられることから，この点についての主張を補足する。 ア上記実験の内容・意義 この実験は，同一のがん細胞種（Ｐ８１５細胞）を用いて，①ＰＤ－Ｌ１を発現しているがん細胞（Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞）と，②発現していないがん細胞（Ｐ８１５細胞）に対してＰＤ－１を発現したキラー細胞（２Ｃ細胞）を作用させた場合にそのキラー活性に差があるかを検討することにより，ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用によりキラー細胞にネガテ ィブシグナルが伝達されるかを分子レベルで検証することを目的とした実験である。 イ実験計画を策定等したのがＺ教授であること２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せを用いることを決定し，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を作製し，Ｐ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対す る２Ｃ細胞のキラー活性の比較を確認し，更には抗ＰＤ－Ｌ１抗体による２Ｃ細胞のキラー活性回復を確認するという実験計画を策定したのは，Ｚ教授である。 Ｚ教授は，長年にわたって一貫してがん免疫研究を続けており，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用がどのようながん免疫応答をもたらすかをＰ Ｄ－Ｌ１分子側から検証する研究を開始することとし，かかる見地から研究テーマを選定していた。 そして，Ｚ教授は，①２Ｃ細胞及びＰ８１５細胞の属性，②２Ｃ細胞のキラー活性がＰＤ－１の影響を受けること（２Ｃ細胞とＰＤ－Ｌ１との関係）を知悉しているうえ，③２Ｃ細胞及びＰ８１５細胞のいずれも即座に アクセスできる状態を維持・構築していた。 このような状況の下で，Ｚ教授は，平成１１年以降に本格的に研究を開始したＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用の研究過程でＰ８１５細胞がＰＤ－Ｌ１を発現していないことを確認していたのであるから，Ｚ教授が熟知した２Ｃ細胞とＰ８１５細胞 は，平成１１年以降に本格的に研究を開始したＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用の研究過程でＰ８１５細胞がＰＤ－Ｌ１を発現していないことを確認していたのであるから，Ｚ教授が熟知した２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せ実験を即座に発案及び構築した ことは極めて自然であって，これに沿うＺ教授の証言は極めて信用性が高 い。 ウ実験計画を策定したのが原告ではないこと以下のとおり，上記実験の実験計画を策定したのが原告であるとは認め難い。 (ｱ) 原告は，Ｄ氏との会話の中で，２Ｃ細胞を活性化するためにＰ８１５ 細胞を使うことを着想したというが，そのような偶然的な経緯自体が真実であるとは認め難く，仮に，Ｄ氏との会話の中で２Ｃ細胞とＰ８１５細胞が話題に上ったことがあったとしても，原告がＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用の有無を検証するために上記実験を発案・構築できたとは考え難い。 (ｲ) 原告は，当時，２Ｃ細胞がＰＤ－１を発現していることを知らなかったというのであるから，ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用の有無を確認するために２Ｃ細胞を用いるという発案をできたはずがない。また，原告は，Ｐ８１５細胞の表面にＰＤ－Ｌ１が発現していないことを，Ｚ教授から指示されて行った実験で確認していたのであるから，その段階で， ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用の有無を確認するために２Ｃ細胞とＰ８１５とを組み合わせるという発想が生じる余地はない。 (ｳ) 原告は，Ｐ８１５細胞については，２Ｃ細胞の標的となるハプロタイプの異なるＭＨＣクラスＩ（Ｈ－２Ｌｄ）を持つことも認識していなかった。２Ｃ細胞が攻撃対象であるか否かを認識するために必要となるＭ ＨＣクラスＩ（Ｈ－２Ｌｄ）をＰ８１５細胞が有することを知らなかったのであるから スＩ（Ｈ－２Ｌｄ）を持つことも認識していなかった。２Ｃ細胞が攻撃対象であるか否かを認識するために必要となるＭ ＨＣクラスＩ（Ｈ－２Ｌｄ）をＰ８１５細胞が有することを知らなかったのであるから，原告が，Ｐ８１５細胞と２Ｃ細胞の組合せが実験系として適切であると判断し得たはずがない。 (ｴ) 原告は，Ｚ教授から数ある細胞の中でＰ８１５とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１の組合せも考えられるという提案をされたので，それをやったほうが 良いと考えた（原告本人２８頁），Ｐ８１５にＰＤ－Ｌ１導入すべきこ とはＺ教授からの指示であり（同３８，５７頁），２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せを思い付いたときにはＰＤ－Ｌ１を導入する実験を想定していなかった（同３８・３９頁）と供述し，２Ｃ／Ｐ８１５実験の具体的内容がＺ教授の指示によるものであったことを認めている。 (ｵ) 平成１２年１１月１７日のグループミーティングメモ（甲８３（７－ １２頁〔H12.11.17〕））の原告の手書き部分のうち，「２ＣのｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎＰ８１５のＡＰＣの能力とのＰＤ－Ｌの関係」との記載は，Ｚ教授が２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せ実験の目的を原告に教授したことを意味している。 (ｶ) 原告は，自分が行っている研究ががん免疫分野であるか，自己免疫疾 患分野であるかという発想もなく（原告本人２６，６５頁），２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せ実験がうまくいった段階でも，自己の研究ががん免疫研究に関係していることも認識することなく（同６２頁），同実験の先の具体的プランすらも有していなかった（同５７頁）。このように，原告は，同実験の目的，意義すら理解していなかったのであり，実験の 目的，意義を理解せずに，その実験計画を策定できたはずはない。 エ上 すらも有していなかった（同５７頁）。このように，原告は，同実験の目的，意義すら理解していなかったのであり，実験の 目的，意義を理解せずに，その実験計画を策定できたはずはない。 エ上記実験の目的について原告は，本実験は「異系」の免疫応答に関するから，がん免疫の研究ではないと主張しているようであるが，かかる理解は根本的に誤りである。 すなわち，Ｐ８１５細胞はがん細胞であり，２Ｃ細胞はこのＰ８１５細 胞を選択的に殺すことがよく知られていた免疫細胞（キラーＴ細胞）である。２Ｃ細胞のようなキラーＴ細胞は，細胞性免疫応答の主役であり，がん細胞，ウイルス感染細胞などの標的細胞への攻撃の役割を担っている（乙Ａ１（２４１頁））。より具体的には，当該標的細胞は，主要組織適合性抗原複合体（ＭＨＣ）上に自身に由来する抗原を乗せて細胞表面上に提 示しており，キラーＴ細胞の表面のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は，このＭＨ Ｃと抗原との複合体に結合することで標的細胞を認識し，免疫応答により標的細胞を攻撃する（乙Ａ１（２６８・２６９頁））。 ここで，「同系」（例えば，がん細胞やウイルス感染細胞）においてはキラーＴ細胞が由来する個体のＭＨＣと標的細胞上のＭＨＣが一致し，「異系」（例えば，移植細胞）では一致しないが，異系においても，ＭＨＣと抗 原の複合体が，キラーＴ細胞により認識され，攻撃の対象となるものであり（乙Ａ１（２７０頁）），キラーＴ細胞における細胞性免疫応答の結果として標的細胞が排除されるという点では同じである。すなわち，キラーＴ細胞がＴＣＲを介して標的細胞を認識して攻撃するか否かを決定する局面においては，標的細胞がキラーＴ細胞にとって自己由来のもの（同系） であるか，非自己由来のもの（異系）であるか わち，キラーＴ細胞がＴＣＲを介して標的細胞を認識して攻撃するか否かを決定する局面においては，標的細胞がキラーＴ細胞にとって自己由来のもの（同系） であるか，非自己由来のもの（異系）であるかは関係がない。 上記実験の目的は，キラーＴ細胞である２Ｃ細胞ががん細胞であるＰ８１５細胞を認識して攻撃するというキラー活性がＰＤ－１により抑制され，キラー細胞ががん細胞を殺さなくなるという概念を検証することである（乙Ｂ１３（１１・１２頁））。２Ｃ細胞は，Ｐ８１５細胞が細胞表面に 提示しているＭＨＣと抗原の複合体全体の構成に基づいて，それを攻撃対象であると認識する（免疫応答）のであり，この免疫応答が実際には標的細胞のＭＨＣが非自己である異系の免疫応答であるかどうかは，実験結果の解釈には影響しない。 以上のとおり，上記実験が異系の免疫応答に関するものであることを理 由に，がん免疫の研究ではないとする原告の理解は根本的に誤りである。 ３ 争点３（特許権の持分移転登録請求の可否）について〔原告の主張〕(1) 特許法７４条は，平成２３年の同法改正により設けられた規定であり，平成２４年４月１日以後の特許出願に適用される（同法施行規則２条９項）と ころ，本件特許権に係る特許出願の出願日は平成２６年１月２０日である。 したがって，本件特許権に特許法７４条が適用される。 (2) ＰＮＡＳ論文における原告の貢献度は，Ｚ教授の評価に照らしても８０％を下ることはない。また，ＰＮＡＳ論文の内容は本件特許権の根幹そのものであるから，本件特許権におけるＰＮＡＳ論文の寄与度は８分の５を下回ることはない。 そうすると，本件特許権における原告の貢献度は５０％（８０％×５／８）を下回らないから，原告は本件特許権 のであるから，本件特許権におけるＰＮＡＳ論文の寄与度は８分の５を下回ることはない。 そうすると，本件特許権における原告の貢献度は５０％（８０％×５／８）を下回らないから，原告は本件特許権の持分を少なくとも２分の１有することになる。 したがって，原告は，特許法７４条に基づき，被告らに対し，原告が有する本件特許権の持分２分の１のうち，その２分の１である４分の１ずつの移 転登録手続を求める。 〔被告らの主張〕原告の主張は争う。 特許法７４条は，平成２４年４月１日以後の特許出願に適用されるところ，本件特許権に係る特許出願は，特許権１を曽祖父出願とする分割出願であり， 原出願の日である平成１５年７月２日に出願したものとみなされる（特許法４４条２項）。 したがって，本件特許権に特許法７４条の適用はない。 ４ 争点４（不法行為の存否及び損害額）について〔原告の主張〕 (1) 被告らは，原告が本件発明の発明者で特許を受ける権利を有していたにもかかわらず，平成１５年７月２日，故意又は過失により原告を本件発明の発明者とせずに原告と共同しないまま特許出願をした。この被告らによる特許出願は，原告に対する不法行為を構成する。 (2) 原告は，被告らの上記不法行為により，以下の額を下回らない損害を被っ た。 ア経済的損害（ただし，米国，欧州等日本国外において生じた損害を除く。）２００万円原告は，本件発明の発明者とされていれば受けられていたはずの就職，賃金，研究環境等における待遇を，上記特許出願により受けられなくなった。 イ精神的損害 ３００万円ウ弁護士費用 ５００万円〔被告らの主張〕争う。 第４ 当裁判所の判断 １ 本件発明の概要( 許出願により受けられなくなった。 イ精神的損害 ３００万円ウ弁護士費用 ５００万円〔被告らの主張〕争う。 第４ 当裁判所の判断 １ 本件発明の概要(1) 本件特許の請求の範囲の記載に加え，本件明細書等（甲６）には，以下の記載が存在する。 ア技術分野「本発明は，ＰＤ－１，ＰＤ－Ｌ１，またはＰＤ－Ｌ２によって誘導さ れる免疫抑制シグナルを阻害することを特徴とする免疫賦活，癌の治療若しくは感染症の治療のための組成物，およびそれらを用いる治療方法に関する。」（段落【０００１】）イ背景技術「免疫療法は，ほとんどの薬物療法において避け難い副作用が軽減され， 極めて特異性の高い治療方法として期待されている。特に，癌治療や感染症治療における薬物療法が，患者に対して大きな負担を課す治療方法であるために，患者のＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）の回復が重要視されているが，免疫療法は，ヒトがもともと備え持っている免疫反応を外因的な方法によって賦活化させ，薬物投与による負担の一部を肩代わりさせ ることによって，患者のＱＯＬを回復させる目的のもとに行なうことがで きる。」（段落【０００３】）「免疫の賦活化は，Ｔリンパ球細胞の免疫反応を活性化させる方法で行なうことができる。Ｔ細胞の活性化には，抗原レセプター（ＴＣＲ）を介した刺激だけでなく，共役刺激分子群（例えば，ＣＤ２８）を介した付加的な刺激誘導が必要であるといわれている。一方，最近，共役刺激分子群 と相同的な構造を有する分子群，ＣＴＬＡ－４とＰＤ－１が発見され，抗原レセプター（ＴＣＲ）シグナルを抑制するシグナルを発していることが報告されている。Ｔ細胞の活性化の方法として，この共役抑制分子の機 と相同的な構造を有する分子群，ＣＴＬＡ－４とＰＤ－１が発見され，抗原レセプター（ＴＣＲ）シグナルを抑制するシグナルを発していることが報告されている。Ｔ細胞の活性化の方法として，この共役抑制分子の機能を抑制することも有効な１つの手段であると考えられている。」（段落【０００４】） 「ＰＤ－１は免疫グロブリンファミリーに属する５５ｋＤのＩ型膜タンパクとしてクローニングされた（TheEMBOJournal，1992年，第11巻，第11号，p.3887～3895，特開平5-336973号公報，特開平7-291996号公報）。 ヒトＰＤ－１ｃＤＮＡは，EMBL / GenBankAcc. No. NM_005018に示される塩基配列で構成され，マウスＰＤ－１ｃＤＮＡは，Acc. No. X67914に示 される塩基配列で構成され，それら発現は，胸腺細胞においてはＣＤ４－ＣＤ８－からＣＤ４＋ＣＤ８＋細胞に分化する際に認められる（InternationalImmunology，1996年，第18巻，第5号，p.773～780，JournalofExperimentalMedicine，2000年，第191巻，第5号，p.891～898）。また，末梢におけるＰＤ－１の発現は，抗原レセプターからの刺激により活 性化したＴ細胞，Ｂ細胞（InternationalImmunology，1996年，第18巻，第5号，p.765～772参照）または活性化マクロファージを含む骨髄細胞に認められることが報告されている。」（段落【０００５】）「ＰＤ－１の細胞内領域には，ＩＴＩＭモチーフ（ImmunoreceptorTyrosine - basedInhibitoryMotif）があり，免疫反応に対する抑制ド メインと考え 「ＰＤ－１の細胞内領域には，ＩＴＩＭモチーフ（ImmunoreceptorTyrosine - basedInhibitoryMotif）があり，免疫反応に対する抑制ド メインと考えられている。さらに，ＰＤ－１欠損マウスが，糸球体腎炎， 関節炎といったループス様自己免疫病（Ｃ５７ＢＬ／６遺伝子背景の場合）（InternationalImmunology，1998年，第10巻，第10号，p.1563～1572，Immunity，1999年，第11巻，第２号，p.141～151）や拡張性心筋症様疾患（Ｂａｌｂ／ｃ遺伝子背景の場合）（Science，2001年，第291巻，第5502号，p.319～332）を発症することから，ＰＤ－１が自己免疫疾患発症，特 に，末梢自己免疫寛容の制御因子であることも示唆されている。」（段落【０００６】）「ＰＤ－１のリガンドであるＰＤ－Ｌ１（ヒトＰＤ－Ｌ１ｃＤＮＡはEMBL / GenBankAcc. No. AF233516，マウスＰＤ－Ｌ１ｃＤＮＡはNM_021893で示される塩基配列で構成される。）は，活性化した単球や樹状 細胞などのいわゆる抗原提示細胞に発現している（JournalofExperimentalMedicine，2000年，第19巻，第7号，p.1027～1034）。これら細胞は，Ｔリンパ球細胞に対して，さまざまな免疫誘導シグナルを誘導する相互作用分子を提示しており，ＰＤ－Ｌ１は，ＰＤ－１による抑制シグナルを誘導する分子の１つである。ＰＤ－Ｌ１リガンド刺激は，ＰＤ－ １を発現しているＴリンパ球細胞の活性化（細胞増殖，各種サイトカイン産生誘導）を抑制することが示されている。さらに，ＰＤ－Ｌ１の発現は，免疫担当細胞のみでなく，ある種の ガンド刺激は，ＰＤ－ １を発現しているＴリンパ球細胞の活性化（細胞増殖，各種サイトカイン産生誘導）を抑制することが示されている。さらに，ＰＤ－Ｌ１の発現は，免疫担当細胞のみでなく，ある種の腫瘍細胞株（単球性白血病由来細胞株，肥満細胞種由来細胞株，肝癌由来細胞株，神経芽細胞種由来細胞株，乳癌由来各種細胞株）でも確認されている（NatureImmunology，2001年，第2 巻，第3号，p.261～267参照）。」（段落【０００７】）「ＰＤ－１に代表される共役抑制分子からの抑制シグナルは，抗原レセプター（ＴＣＲ）および共役刺激分子によるポジティブなシグナルを適性に制御するメカニズムによって，リンパ球発生または成熟過程での免疫寛容や自己抗原に対する異常な免疫反応を制御していると考えられている。 また，ある種の腫瘍やウイルスは，直接的もしくは間接的なメカニズムに よって，Ｔ細胞の活性化および増殖を遮断し，これら共役抑制分子を自らに対する宿主免疫反応を衰弱させるのに利用していると考えられている（Cell，1992年，第71巻，第7号，p.1093～1102，Science，1993年，第259巻，第5093号，p.368～370参照）。さらに，Ｔ細胞の機能障害に起因すると考えられている疾患の一部では，これら共役抑制分子の異常がＴ細胞の 機能障害を起していると考えられている。」（段落【０００９】）ウ発明が解決しようとする課題「本発明の課題は，ＰＤ－１，ＰＤ－Ｌ１，またはＰＤ－Ｌ２による抑制シグナルを阻害して，免疫賦活させる組成物およびこの機構を介した癌治療または感染症治療のための組成物の提供にある。」（段落【００１２】） エ課題を解決するための手段「本発明者らは，癌治療ま ルを阻害して，免疫賦活させる組成物およびこの機構を介した癌治療または感染症治療のための組成物の提供にある。」（段落【００１２】） エ課題を解決するための手段「本発明者らは，癌治療または感染症治療における新たな標的として，ＰＤ－１，ＰＤ－Ｌ１，またはＰＤ－Ｌ２に注目し，ＰＤ－１，ＰＤ－Ｌ１，またはＰＤ－Ｌ２による抑制シグナルを阻害する物質が，免疫機能の回復，さらには賦活機構を介して癌の増殖を阻害することを見出した。さ らに，感染したウイルスの排除にＰＤ－１シグナル，具体的にはＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２の相互作用が関与していることを見出した。これら事実に基づいて，ＰＤ－１，ＰＤ－Ｌ１，またはＰＤ－Ｌ２による抑制シグナルを阻害する物質が，癌または感染症に対して治療効果を有することを見出し，本発明を完成した。」（段落【００１３】） オ発明を実施するための形態「本発明者らは，癌細胞移植動物モデルへの投与によって，癌の増殖を顕著に抑制し個体の延命効果を発揮する物質として，ＰＤ－１，ＰＤ－Ｌ１の機能を阻害するそれぞれの特異的抗体（抗ＰＤ－１抗体，抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を発明した。これら抗体は，ＰＤ－１を発現しているＣＴＬ（細 胞傷害性Ｔリンパ球細胞）へのＰＤ－Ｌ１リガンドの提示によって相対的 に低下する細胞傷害活性を回復あるいは増強させる作用を示した（実施例１，図１参照）。これは，ＣＴＬによる癌細胞に対する細胞傷害活性が，これら抗体の投与によって増強しうることを示唆するものである。さらに，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与は，ＰＤ－Ｌ１を人為的に発現させた肥満細胞腫由来細胞株を移入した同系マウスを用いた癌細胞移植動物モデル（蛋白 質・核酸・酵素，1981年，26巻， るものである。さらに，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与は，ＰＤ－Ｌ１を人為的に発現させた肥満細胞腫由来細胞株を移入した同系マウスを用いた癌細胞移植動物モデル（蛋白 質・核酸・酵素，1981年，26巻，3号，p.208～224）において，癌細胞の増殖，浸潤および転移を抑制し，個体の延命効果を示した（図２，図３参照）。 さらに，この抗体によるＰＤ－Ｌ１機能の阻害による効果と同様の効果が，ＰＤ－１の機能あるいは産生を阻害することによって得られることが示唆された。これは，ＰＤ－１欠損マウスを用いた癌移入モデルでは，移入 癌細胞の増殖が全く認められなかったからであり，ＰＤ－１の機能阻害あるいは産生阻害も有効な癌治療方法になることを示すものである（実施例５，図５参照）。」（段落【００４６】）「実施例１マウスＰＤ－Ｌ１発現ベクターの作製は，マウスPD-L1cDNA（Journalof ExperimentalMedicine，2000年，第19巻，第7号，p.1027～1034）を制限酵素EcoRIで消化して，発現ベクターpApuroXS（TheEMBOJournal，1994年，第13巻，第6号，p.1341～1349）に挿入し，連結させることによって行った。 作製した発現ベクターpApuroXS-PD-L1のＰ８１５細胞への導入は，エレクトロポーレーション法（３６０Ｖ，５００μＦ）で行った。Ｐ８１５細胞の 培養は，ＦＣＳ（１０％），２－メルカプトエタノール（１０-5Ｍ），各種抗生物質含RPMI-1640培地で培養できるが，さらに，抗生物質ピューロマイシン（Puromycin；３μｇ／ｍｌ）を含んだ培地の培養に対して耐性の同細胞株を継代培養することによって，マウスＰＤ－Ｌ１を安定的に発現する形質転換Ｐ８１５細胞株を取 らに，抗生物質ピューロマイシン（Puromycin；３μｇ／ｍｌ）を含んだ培地の培養に対して耐性の同細胞株を継代培養することによって，マウスＰＤ－Ｌ１を安定的に発現する形質転換Ｐ８１５細胞株を取得した。ＰＤ－Ｌ１の発現は，フローサイ トメトリー解析にて確認した。図１（Ａ）にＨ－２Ｌd特異的2CCTLクロー ンのＰＤ－１発現（ｉ）と，Ｐ８１５（肥満細胞種由来細胞株）のＰＤ－Ｌ１発現安定形質転換株でのＰＤ－Ｌ１発現（ii）を示すフローサイトメトリーを示す。 同様の方法で，ＰＤ－Ｌ１を安定的に発現する形質転換Ｂ１６細胞株（Ｂ１６／ＰＤ－Ｌ１）を取得した（図１（Ａ）（iii）～（ｖ）参照）。 ここでは発現ベクターとして同様の方法で作製したpEFBOSneo-PD-L1（NucleicAcidResearch，1990年，第18巻，第17号，p.5322）を用い，細胞株の選択培養にはＧ４１８（0.5ｍｇ／ｍｌ）を使用した。 全長マウスPD-L1cDNAの３'末端側に６個のヒスチジンがタンデムに並んだペプチドタグ（His-Tag）を連結させたタンパク質をコードするｃＤＮ Ａを制限酵素EcoRIおよびNotIで消化して，発現ベクターpVL1393（商品名：Clontechより購入）に挿入させた。続いて，この発現ベクターをＳＦ９昆虫細胞（Invitrogenより購入）に導入して，封入体を回収した。この封入体ウイルスをHiFive昆虫細胞（Invitrogenより購入）に２日間，２７℃下で培養することによって感染させた。溶解緩衝液（Tris-ＨＣｌ（５０ｍＭ， ｐＨ７，含１％TritonX-100），ＥＤＴＡ（１０ｍＭ），ＮａＣｌ（１５０ｍＭ），各種プロテアーゼ阻害剤）で溶解させた細胞溶解液を，Ｎｉ－セファ 解緩衝液（Tris-ＨＣｌ（５０ｍＭ， ｐＨ７，含１％TritonX-100），ＥＤＴＡ（１０ｍＭ），ＮａＣｌ（１５０ｍＭ），各種プロテアーゼ阻害剤）で溶解させた細胞溶解液を，Ｎｉ－セファロースカラムクロマトグラフィーで処理することによって，抗原となる精製ＰＤ－Ｌ１タンパク質を取得した。 透析した同ＰＤ－Ｌ１タンパク質を完全フロイントアジュバンドと共 に８週令メスWhisterラット（SLCJapanより購入）に免疫して，数日後，末梢リンパ節から回収した２×１０8細胞を，PEG1500（Amershamより購入）を用いて同数のＳＰ２／０細胞と細胞融合させた。さらに，RPMI1640培地（ＨＡＴ（Sigmaより購入），Origen（１０％，Igenより購入），ＦＣＳ（１０％），２－メルカプトエタノール（１０-5Ｍ），各種抗生物質）で培養 することによって選択し，産生抗体の存在をフローサイトメトリー解析に て確認した。これによって樹立されたハイブリドーマ（国際受託番号：FERMBP-8396で認識されるハイブリドーマ）をＢａｌｂ／ｃ nu/nuマウスに移入して，後に腹水からの回収液をプロテインＧセファロースカラムクロマトグラフィーで精製することによって，ＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体（１－１１１）を取得した。フローサイトメトリー等で使用される 抗体は，Sulfo-NHS-LC-biotin（商品名：Pierceより購入）を用いてビオチン化したものを用いた。 また，同様の方法に従い，抗ヒトＰＤ－１抗体（国際受託番号：FERMBP-8392で認識されるハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体）を作製した。 細胞傷害性アッセイは，51Ｃｒ（クロム）遊離アッセイによって行った。 （国際受託番号：FERMBP-8392で認識されるハイブリドーマから産生されるモノクローナル抗体）を作製した。 細胞傷害性アッセイは，51Ｃｒ（クロム）遊離アッセイによって行った。 ２Ｃ細胞（JournalofImmunology，1996年，第157巻，第2号，p.670～678）は，２ＣトランスジェニックＢ６マウス由来の（Ｈ－２Ｌ）dアロ反応性の細胞傷害性Ｔ細胞である。図１（Ｂ）に，２Ｃ細胞（Ｅ：エフェクター）を51Ｃｒラベル化したＰ８１５細胞（Ｔ：ターゲット）と共に（○） または３つのＰＤ－Ｌ１発現Ｐ８１５細胞株（Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１）（□，◇，△）と共にあるいはさらに１０ｍｇ／ｍｌラットanti-PD-L1F(ab')2IgG存在下（▲）を，さまざまなＥ／Ｔ比で混合して，４時間で遊離される51Ｃｒを測定した結果を示す。 抗ＰＤ－Ｌ１抗体（anti-PD-L1F(ab')2）は，細胞傷害性Ｔリンパ球細胞 の低下した細胞傷害活性を回復させた。これらの結果から，ＰＤ－Ｌ１の機能を阻害することによるＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１シグナルの阻害は，癌細胞に対する細胞傷害活性を増強させることができると考えられる。」（段落【００８９】）【図１】 「実施例２１×１０6細胞のＰ８１５細胞（ｎ＝６）またはＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞（ｎ＝６）を同系ＤＢＡ／２マウスの皮下にそれぞれ移入し，腫瘍増殖とマウスの生存率を評価した。その結果を図２（Ａ）に示す。図中，○は Ｐ８１５細胞株移植群，□，△はＰＤ－Ｌ１発現Ｐ８１５細胞株移植群である。さらにＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を移入した群の組織学的解析を行った。移入２０日後のマウスの腹壁ならびに腹膜腔の組織切片を，１０％ホル 細胞株移植群，□，△はＰＤ－Ｌ１発現Ｐ８１５細胞株移植群である。さらにＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を移入した群の組織学的解析を行った。移入２０日後のマウスの腹壁ならびに腹膜腔の組織切片を，１０％ホルムアルデヒドで固定，パラフィンで砲架して，ヘマトキシリン，エオジンで染色して得られた染色像を図２（Ｂ）に示す。図中，ａは腹壁およ び腹膜への腫瘍細胞の浸潤を示す４０倍像，ｂは同じく４００倍像であり， ｃは脾臓への転移，ｄは肝臓への転移を示す。 Ｐ８１５細胞を移植した群では，Ｐ８１５細胞の増殖は抑えられており，６～７週目では３０％が生存したのに対して，ＰＤ－Ｌ１を発現するＰ８１５細胞（Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１）を移植した群では，癌細胞の増殖は著しく，２～４週目までに全例が死亡した（図２（Ａ））。Ｐ８１５／ＰＤ －Ｌ１は，腹膜腔，さらに，腹腔へ浸潤しており，また，肝および脾臓への転移が認められた（図２（Ｂ）ａ～ｄ参照）。」（段落【００９０】）【図２】 「実施例３Ｐ８１５細胞を移入し免疫したマウスから細胞傷害性Ｔ細胞ＣＴＬを調整し，２×１０6個数のＣＴＬ細胞と，５×１０6個数のＰ８１５細胞またはＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞のみ，あるいはanti-PD-L1F(ab')2IgG（１０ ｍｇ／ｍｌ）存在下でＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞をそれぞれ混合培養し，２４時間後の培養上清中のＩＦＮ－γをＥＬＩＳＡキット（Bioscienceか ら購入）で測定した。その結果を図３（Ａ）に示す。 また，図３（Ｂ）に，３×１０6個数のＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を皮下移入した同系ＤＢＡ／２マウス（ｎ＝１０）に，ラットＩｇＧ（□）あるいはanti-PD-L1F(ab')2IgG（0.1ｍｇ／一匹）（○）を，細胞移入後１ ×１０6個数のＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を皮下移入した同系ＤＢＡ／２マウス（ｎ＝１０）に，ラットＩｇＧ（□）あるいはanti-PD-L1F(ab')2IgG（0.1ｍｇ／一匹）（○）を，細胞移入後１，３，５，７日後にそれぞれ腹腔内投与し，腫瘍増殖とマウスの生存率を評価し た結果を示す。 抗ＰＤ－Ｌ１抗体は，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１により抑制された細胞傷害性Ｔリンパ球細胞からのＩＦＮ－γ産生を回復させた（図３（Ａ））。抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与は，癌細胞増殖を抑制し，明確な生存効果を示した（図３（Ｂ））。この結果は，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与が癌治療に有効である ことを示している。（段落【００９１】）【図３】 「実施例４１×１０6個数のＢ１６メラノーマ（ｎ＝６）またはＢ１６／ＰＤ－Ｌ１細胞（ｎ＝６）をＢ６マウスにはそれぞれ皮下移入し，同数のＢ１６／ＰＤ－Ｌ１細胞をＰＤ－１トランスジェニックＢ６マウス（ｎ＝５）および ＰＤ－１遺伝子ホモ欠損Ｂ６マウス（ＰＤ－１-/-（ｎ＝４））（Science，2001年，291巻，5502号，p.319～332）に移入し，以後２５日までそれぞれの腫瘍増殖を測定した。その結果を図４に示す。」（段落【００９２】）【図４】 「実施例５2.5×１０8個数のＪ５５８Ｌミエローマ細胞を皮下移入した同系Ｂａｌｂ／ｃマウス（ｎ＝９）に，ラットＩｇＧあるいはanti-PD-L1F(ab')2IgG（0.1ｍｇ／一匹）を細胞移入後３，５，７日後にそれぞれ腹腔内投与し， 腫瘍増殖を評価した（図５（Ｂ））。また，同様にＪ５５８Ｌミエローマ細胞を皮下移入したＰＤ－１ホモ欠損マウスとＢａｌｂ／ｃ（ｎ＝４）での腫瘍増殖を比較した（図５（Ｃ））。 抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与は 腫瘍増殖を評価した（図５（Ｂ））。また，同様にＪ５５８Ｌミエローマ細胞を皮下移入したＰＤ－１ホモ欠損マウスとＢａｌｂ／ｃ（ｎ＝４）での腫瘍増殖を比較した（図５（Ｃ））。 抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与は，ＰＤ－Ｌ１を発現しているＪ５５８癌細胞（図５（Ａ）に各種ミエローマ細胞株でのＰＤ－Ｌ１発現を示すフローサ イトメトリーを示す。）の増殖を抑制した（図５（Ｂ））。また，Ｊ５５８細胞を移植したＰＤ－１欠損マウスでは移植癌細胞の増殖は完全に阻 害された（図５（Ｃ））。これらの結果は，ＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－１の阻害が癌治療に有効であることを示している。」（段落【００９３】）【図５】 (2) 上記(1)によれば，本件発明（請求項１に係るもの）は，ＰＤ－Ｌ１はＰＤ －１による抑制シグナルを誘導する分子の１つであると知られていたところ，ＰＤ－Ｌ１に対する抗体が，ＰＤ－１による抑制シグナルを阻害し，免疫機能の回復，更には賦活機構を介してがんの増殖を阻害し，がんに対して治療 効果を有することを見出したものと認められる。 ２ 本件明細書等とＰＮＡＳ論文の記載の対比本件明細書等（甲６）の実施例１～３及び５に関する記載と，ＰＮＡＳ論文（甲１３の２）の対応する記載を対比すると，以下のとおりである（以下の対比については，当事者間に積極的な争いはない。甲６，１３。なお，段落番号は本 件明細書等のものである。）。 (1) 実施例１についてア ＰＤ－Ｌ１タンパク質の取得及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体の取得(ｱ) ＰＮＡＳ論文の記載「抗体及びフローサイトメトリー分析 ラット抗マウスPD-1とPD-L1抗体を文献記載のとおり確立し（15，16），抗H- 2Lｄは，e-Bioscienc (ｱ) ＰＮＡＳ論文の記載「抗体及びフローサイトメトリー分析 ラット抗マウスPD-1とPD-L1抗体を文献記載のとおり確立し（15，16），抗H- 2Lｄは，e-Bioscience社（カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。」（３頁）「15. Agata, Y., Kawasaki, A., Nishimura, H., Ishida, Y.,Tsubata, T., Yagita, H. &Honjo, T. (1996) Int. Immunol. 8, 765– 772.16. Ishida, M., Iwai, Y., Tanaka, Y., Okazaki, T., Freeman, G.J., Minato, N. &Honjo, T. (2002) Immunol. Lett. 84, 57–62.」（２２９７頁の脚注）(ｲ) 本件明細書等（段落【００８９】（１９頁４７～２０頁１８行））と の対比ＰＮＡＳ論文の脚注１５，１６に示された各論文には，本件明細書等の上記引用で記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製方法と同一の方法が記載されているので（甲１４，１５（2.5：２頁）），本件明細書等に記載された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製方法は，ＰＮＡＳ論文に記 載の方法と同一である。 イ ＰＤ－１，ＰＤ－Ｌ１の発現の確認(ｱ) ＰＮＡＳ論文の記載「抗体及びフローサイトメトリー分析・・・フローサイトメトリー分析は，文献記載のとおり（7），FACScan（Becton Dickinson 社製）を用いて行った。」（３頁）(ｲ) 本件明細書等（段落【００８９】（２０頁１１行））との対比本件発明はＰＤ－１，ＰＤ－Ｌ１発現の確認方法として，ＰＮ cton Dickinson 社製）を用いて行った。」（３頁）(ｲ) 本件明細書等（段落【００８９】（２０頁１１行））との対比本件発明はＰＤ－１，ＰＤ－Ｌ１発現の確認方法として，ＰＮＡＳ論文で用いられたフローサイトメトリー解析を使用している。 ウ Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の作製・使用 (ｱ) ＰＮＡＳ論文の記載「遺伝子導入． G. J.フリーマン先生（ハーバード・メディカル・スクール，ボストン所在）のご厚意により提供されたPD-L1 cDNA をEcoRI で消化し，pApuroXS発現ベクターに構築した。 P815 細胞に，pApuroXS-PD-L1 を360V，500 F でエレクトロポレーション法により遺伝子導入し，続いてピューロマイシン（3µg/ml）で選択して，安定的にPD-L1 を発現する独立したクローンを確立した。」（３頁）(ｲ) 本件明細書等の記載（段落【００８９】（１９頁３１～３９行））との対比 本件明細書等に記載された，ＰＤ－Ｌ１を導入したＰ８１５細胞の作製方法は，ＰＮＡＳ論文に記載の方法と同一である。 エ細胞傷害性アッセイの方法(ｱ) ＰＮＡＳ論文の記載「細胞毒性及びIFN アッセイ． 細胞傷害性アッセイは，文献記載のとおり（17），51 Cr（クロム）遊離 アッセイを用いて行った。また，IFN-γのアッセイは，酵素結合免疫吸着アッセイキット（E-Bioscience 社）を用いて，製造元のプロトコルに従って行った。」（３頁）(ｲ) 本件明細書等（２０頁２０行）との対比本件発明は細胞傷害性アッセイ方法として，ＰＮＡＳ論文で用いら れた５１Ｃｒ（クロム）遊離アッセイを使用している。 オフローサイトメトリーによる分 ｲ) 本件明細書等（２０頁２０行）との対比本件発明は細胞傷害性アッセイ方法として，ＰＮＡＳ論文で用いら れた５１Ｃｒ（クロム）遊離アッセイを使用している。 オフローサイトメトリーによる分析結果(ｱ) ＰＮＡＳ論文の記載「2CマウスのCTLクローンは，特定の標的であるP815腫瘍細胞（図1A）に対する刺激により，多くのPD-1を発現した。P815細胞は，PD-L1 （図1B），PD-L2（データは示されていない）のいずれも発現していないので，我々は安定的にPD-L1を発現する，３種類の独立した遺伝子導入P815を樹立した。P815/PD-L1クローンの全てが同じレベルのH-2Lｄ抗原（図1B）を発現し，培養中の親細胞と同じ速度で増殖した。」（４頁） 【Ｆｉｇ.1】 (ｲ) 本件明細書等の記載（段落【００８９】（１９頁３９～４４行），【図１】（Ａ））との対比以上のとおり，本件明細書等の【図１】（Ａ）は，図番や配置が少し異なるだけで，ＰＮＡＳ論文のＦｉｇ．１のＡ，Ｂと全く同じである。 したがって，ＰＮＡＳ論文と本件明細書等には，いずれも，①２Ｃ細胞 （Ｔ細胞の一種）に，ＰＤ－１が発現したこと，②Ｐ８１５細胞（癌細胞の一種）には，ＰＤ－Ｌ１が発現しないこと，③ＰＤ－Ｌ１を導入したＰ８１５細胞（３種）には，ＰＤ－Ｌ１が安定的に発現していることが示されている。 カ細胞傷害性アッセイの結果 (ｱ) ＰＮＡＳ論文の記載「しかしながら，図1C で示すとおり，P815/PD-L1 クローンは，親P815細胞より2CCTL の細胞傷害活性の影響を受けにくかった。 P815/PD-L1 クローンの2CCT の記載「しかしながら，図1C で示すとおり，P815/PD-L1 クローンは，親P815細胞より2CCTL の細胞傷害活性の影響を受けにくかった。 P815/PD-L1 クローンの2CCTL への影響の低下は，アッセイ培地（10µg/ml）中に抗PD-L1 抗体のF（ab’）2 を含めることによって，ほぼ完 全に回復された。これは，クローン固有の特性によるものではなかったことを示している。」（４頁）【Ｆｉｇ.1】 (ｲ) 本件明細書等（段落【００８９】（２０頁２０～２９行），図１（Ｂ）） との対比本件明細書等の図１（Ｂ）で使用されている図は，ＰＮＡＳ論文に掲載された図と全く同じ図である。ＰＮＡＳ論文と本件明細書等には，いずれも，Ｐ８１５細胞にＰＤ－Ｌ１を導入すると，ＰＤ－Ｌ１を導入していないＰ８１５細胞に比べて，２Ｃ細胞による攻撃力が低減してＰ８ １５細胞の溶解度が低減したが，抗ＰＤ－Ｌ１抗体に加えると，Ｐ８１５細胞の溶解度が同程度に戻り，２Ｃ細胞の攻撃力が回復していることが示されている。 (2) 実施例２についてア ＰＮＡＳ論文の記載 (ｱ) 腫瘍容積，マウス生存率測定「P815 腫瘍細胞は顕著なT 細胞免疫原性を示すので，用いる量によっては同系のDBA/2 マウスに致命的な腫瘍であるにもかかわらず，長年にわたり，がん免疫のモデルとして使用されてきた。 P815 細胞においては，同系マウスにおける特異的細胞傷害性T 細胞に より認識されるいくつかの別個の拒絶抗原が同定されている。これには，種々の他の腫瘍細胞と共有するP1A 抗原を含む（20-22）。 そこで，私たちは，同系DBA/2 マウスにおけるP815 より認識されるいくつかの別個の拒絶抗原が同定されている。これには，種々の他の腫瘍細胞と共有するP1A 抗原を含む（20-22）。 そこで，私たちは，同系DBA/2 マウスにおけるP815 とP815/PD-L1 細胞における腫瘍形成を比較した。 マウスあたり1×106 個のP815 細胞を皮下接種したところ，一過性局所 腫瘍（図2A，左）を形成するのみであったが，マウスの70％は最終的に，潜在的な腹腔内腫瘍細胞（図2B）の転移により，6-7 週間で死亡した。 残り30％のマウスは明らかに腫瘍が治癒した。 他方，同じ用量でP815/PD-L1 細胞を皮下接種したところ，進行性の局 所腫瘍（図2A 左）が形成され，2-4 週間程度で100％のマウスが死亡し た（図2B）。」（５～６頁）【Ｆｉｇ.2】 (ｲ) 組織学的解析「解剖して検査したところ，皮下のP815/PD-L1 細胞が腹壁を貫通して腹腔内に，早期に浸潤していたことが明らかになり，腹膜内に広範囲に転移し，肝臓および脾臓において血行性転移とみられるものが明らかになった（図2C）。 」（６頁） 【Ｆｉｇ.2】 イ本件明細書等（段落【００９０】）との対比本件明細書等の【図２】のうち，原告の実験に係る【図２】（Ａ）は，ＰＮＡＳ論文に掲載された図２Ａ左図，Ｂと同内容である。 本件明細書等では上記各図に示された実験結果に関し，Ｐ８１５細胞を移植したマウスではＰ８１５細胞の増殖が抑えられ，６～７週目で３０％生存であったのに対し，ＰＤ－Ｌ１を導入したＰ８１５細胞（Ｐ８１５／ 本件明細書等では上記各図に示された実験結果に関し，Ｐ８１５細胞を移植したマウスではＰ８１５細胞の増殖が抑えられ，６～７週目で３０％生存であったのに対し，ＰＤ－Ｌ１を導入したＰ８１５細胞（Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１）を移植したマウスではＰ８１５細胞の増殖が著しく，２～４週目までに全例死亡したと説明されているところ，その説明内容はＰＮＡ Ｓ論文の記載と完全に一致している。 (3) 実施例３についてア ＰＮＡＳ論文の記載(ｱ) ＩＦＮ－γ測定「T 細胞固有のP815 細胞の免疫原性に従うと，腫瘍特異的CD8+ CTL はP815 細胞で免疫したDBA/2 マウスの脾臓細胞から誘導することができ，それらは多くのPD-1 を発現させた（図3A）。 同系のCTL は再びP815 細胞よりP815/PD-L1 に対する効果の低い細胞傷害性及びIFN-γの産生を示し，抗PD-L1 抗体のF（ab’）2（図3A）を導入することによりP815/PD-L1 細胞が回復されたことにより，IFN-γ の産生は回復した。 この結果により，腫瘍細胞上のPD-L1 は，腫瘍抗原により同系マウスに特異的なT 細胞の活性化を有意に阻害したことが確認された。」（７頁）【Ｆｉｇ.3】 (ｲ) 腫瘍容積，マウス生存率測定 「インビボでの強化された腫瘍原性を持つP815/PD-L1 細胞におけるPD-L1 の直接的な役割を証明するために，我々は， P815/PD-L1 細胞（マウス当たり3 ×106 細胞）の接種後1，3，5，７日目に対照群としてラット抗PD-L1 抗体又は正常ラットIgG を，マウス当たり0.1mg ずつ注入した。 抗PD-L1 抗体の注射は，大幅に局所的な 106 細胞）の接種後1，3，5，７日目に対照群としてラット抗PD-L1 抗体又は正常ラットIgG を，マウス当たり0.1mg ずつ注入した。 抗PD-L1 抗体の注射は，大幅に局所的な腫瘍の成長を阻害し，注射をうけたもののうち40％の腫瘍が完全に治癒された。 他方，対照群としてIgG を接種されたマウスの100％に進行性の腫瘍の増殖が見られ，6 週間以内に死亡した（図3B）。」（７頁）【Ｆｉｇ.3】 イ本件明細書等（段落【００９１】）との対比本件明細書等の【図３】（Ａ）はＰＮＡＳ論文の図３Ａ右図に対応し，同明細書等の【図３】（Ｂ）上段の２つの図はＰＮＡＳ論文の図３Ｂ左図に対応し，同明細書等の【図３】（Ｂ）下段の図はＰＮＡＳ論文の図３Ｂ 右図に対応しており，本件明細書等にはＰＮＡＳ論文と全く同一の実験データが記載されている。 (4) 実施例５についてア ＰＮＡＳ論文の記載(ｱ) ＰＤ－Ｌ１の発現の有無の確認 「種々の腫瘍細胞株の調査は，マウス腫瘍株のかなりの割合において，また，最も顕著なものは，これまで検討した全ての独立した骨髄腫株において，PD-L1 が発現していることを示した（図4（a））。 」（８～９頁）【Ｆｉｇ.4】 (ｲ) 腫瘍容積測定「したがって，我々は，インビボで，腫瘍細胞上で自然に発現しているPD-L1 が，実際に腫瘍原性に寄与しているかどうかを調査した。 図4（b）に示されたとおり，J558L 骨髄腫細胞をマウスあたり2.5×106 の割合で皮下接種したところ，同系のBALB/c マウスで非常に急速に腫瘍の増殖が形成され，3 週間以内にそれらは死亡 b）に示されたとおり，J558L 骨髄腫細胞をマウスあたり2.5×106 の割合で皮下接種したところ，同系のBALB/c マウスで非常に急速に腫瘍の増殖が形成され，3 週間以内にそれらは死亡した。 マウスのほとんどで腫瘍が1 週間程度遅れて拡大を開始したものの（図4B），腫瘍接種後の抗PD-L1 抗体の注射は，骨髄腫細胞増殖に対し有意 な抑制をもたらした。」（９頁）【Ｆｉｇ.4】 (ｳ) 腫瘍容積測定「インビボでのPD-1 とPD-L1 の相互作用の完全な遮断の潜在的影響を評価するために，我々は，その後のBALB/c 由来のPD-1-/-マウスにおけるJ558L の成長を調査した。 図4C 左に示されるように，PD-1-/- BALB/c マウスにおいてJ558L 骨髄腫の増殖は完全に抑制され，他方，PD-1+/+の同腹子では腫瘍が急速に成長した。」（９頁）【Ｆｉｇ.4】 イ本件明細書等の記載（段落【００９３】）との対比本件明細書等の【図５】（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）はそれぞれ，ＰＮＡＳ 論文の図４Ａ，Ｂ，Ｃに対応するものであり，全く同一のデータを示している。本件明細書等の考察で述べられている「これらの結果は，ＰＤ－Ｌ１もしくはＰＤ－１の阻害が癌治療に有効であることを示している。」との内容は，ＰＮＡＳ論文の「これにより，インビボでのPD-1 又はPD-L1 をブロックする手順をより持続的かつ効率的にすること，例えば，PD-L1 を 可用性のあるものにすることにより，更に大きな治療効果をもたらすことが強く示唆された。」（９頁）との考察と同内容である。 (5) 小括 的かつ効率的にすること，例えば，PD-L1 を 可用性のあるものにすることにより，更に大きな治療効果をもたらすことが強く示唆された。」（９頁）との考察と同内容である。 (5) 小括以上のとおり，本件明細書等の実施例１～３及び５の関する実験結果を示す図面（【図１】～【図３】，【図５】）には，ＰＮＡＳ論文に掲載された対 応する図面（Ｆｉｇ１～４）と概ね同一の実験データが記載されているということができる。 ３ 争点１（本件発明の発明者であることの確認の利益の有無）について原告は，本件発明の発明者であることの確認を求める利益を有すると主張する。 しかし，確認の利益は，原告の権利又は法律的地位に危険や不安定が現存し， かつ，その危険や不安定を除去する方法として，当事者間に当該請求について判決をもって法律関係の存否を確定することが必要かつ適切な場合に認められると解されるところ，本件発明の発明者であることの確認請求は，原告が本件発明の発明者にあるという事実関係についての確認を求めるものにすぎず，給付の訴えである不法行為に基づく損害賠償請求をすれば足りるのであるから， 原告には本件発明の発明者であることの確認を求める利益があるということはできない。 したがって，本件訴えのうち，原告が本件発明の発明者であることの確認を求める部分は確認の利益を欠き，不適法である。 ４ 争点２（原告が本件発明の発明者かどうか）について (1) 発明者の判断基準発明とは，自然法則を利用した技術的思想の創作のうち高度のものをいい（特許法２条１項），特許発明の技術的範囲は，特許請求の範囲の記載に基づいて定められなければならない。したがって，発明者と認められるために は，自然法則を利用した技術的思想の創作のうち高度のものをいい（特許法２条１項），特許発明の技術的範囲は，特許請求の範囲の記載に基づいて定められなければならない。したがって，発明者と認められるためには，当該特許請求の範囲の記載に基づいて定められた技術的思想の特徴的部 分を着想し，それを具体化することに現実に加担したことが必要であり，仮に，当該創作行為に関与し，発明者のために実験を行い，データの収集・分析を行ったとしても，その役割が発明者の補助をしたにすぎない場合には，創作活動に現実に加担したということはできないと解すべきである（知財高裁平成１９年３月１５日判決（平成１８年（ネ）第１００７４号），同平成 ２２年９月２２日判決（平成２１年（ネ）第１００６７号）等参照）。 本件特許請求の範囲の請求項１は，前記のとおり，「ＰＤ－１の免疫抑制シグナルを阻害する抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分として含む癌治療剤。」であり，ＰＤ－１分子とＰＤ－Ｌ１分子の相互作用によりがんの免疫抑制シグナルがＰＤ－１に伝達されることを前提として，抗ＰＤ－Ｌ１抗体が，ＰＤ －１分子とＰＤ－Ｌ１分子の相互作用を阻害することにより，がん免疫の賦 活をもたらすとの知見を見出したものである。 本件発明の技術的思想は上記のとおりであるが，本件発明のような免疫学を含む基礎実験医学の分野において，着想した技術的思想を具体化するためには，先行する研究成果に基づいて実証すべき具体的な仮説を着想し，その実証のために必要となる実験系を設計・構築した上で，科学的・論理的に必 要とされる一連の実験を組み立てて当該仮説を証明するとともに，当該仮説以外の他の可能性を排除することなどが重要となる。 これを本件に即していうと，本件発明の発明者を認定するに当たって 理的に必 要とされる一連の実験を組み立てて当該仮説を証明するとともに，当該仮説以外の他の可能性を排除することなどが重要となる。 これを本件に即していうと，本件発明の発明者を認定するに当たっては，①抗ＰＤ－Ｌ１抗体がＰＤ－１分子とＰＤ－Ｌ１分子の相互作用を阻害することによりがん免疫の賦活をもたらすとの技術的思想の着想における貢献， ②ＰＤ－１分子とＰＤ－Ｌ１分子の相互作用を阻害する抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製・選択における貢献，③仮説の実証のために必要となる実験系の設計・構築における貢献及び個別の実験の遂行過程における創作的関与の程度などを総合的に考慮し，認定されるべきである。 (2) 本件発明の技術的思想の着想における原告の貢献 ア本件発明の技術的思想は，上記のとおり，抗ＰＤ－Ｌ１抗体が，ＰＤ－１分子とＰＤ－Ｌ１分子の相互作用を阻害することにより，がん免疫の賦活をもたらすという知見を見出した点にあるところ，原告は，本件実験の開始時点においては，ＰＤ－Ｌ１は自己免疫疾患との関係で研究されていたにすぎず，これをがん治療と結びつける発想はなく，原告の行った実験 を通じて，徐々にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互関係ががん細胞に対する細胞傷害性に影響することが認識されるようになったと主張する。 イしかし，前記前提事実（7）アないしウのとおり，平成４年にＹ研においてＰＤ－１が単離され，平成８年には，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ論文において，Ｔ細胞にＰＤ－１が発現していることが発見され，更に，平成１１ 年にはＩｍｍｕｎｉｔｙ論文において，ＰＤ－１がＴ細胞の自己免疫寛容 の維持に重要であることが明らかにされていたことに加え，従来がんには自己免疫病と同じようなメカニズムが働いていると考えられていたこと ｔｙ論文において，ＰＤ－１がＴ細胞の自己免疫寛容 の維持に重要であることが明らかにされていたことに加え，従来がんには自己免疫病と同じようなメカニズムが働いていると考えられていたこと（証人Ｚ３頁）に照らすと，その頃までに，被告ＹとＺ教授は，生体内のがんの免疫反応にＰＤ－１が重要な役割を果たしていると考えていたと認めるのが相当であり（乙Ｂ１（３・４頁），乙Ｂ１３（３頁）），原告 もそのこと自体を否定するものではない。 そして，本件においては，前記認定のとおり，①被告Ｙはがん免疫を専門とするＺ教授に対してＰＤ－Ｌ１遺伝子を譲り渡しているところ，ＰＤ－Ｌ１はがん細胞に発現するものであること，②Ｙ研においては，平成１１年頃にはＡ氏を主担当としてＰＤ－１とがん免疫の実験を開始してい たこと，③Ｚ研においては，その頃，ＰＤ－Ｌ１の研究を開始し，Ｚ教授は，がん免疫を専門とするＷ助手に抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製を指示していること，④原告も，Ｚ研の入室後ほどない頃，Ｚ教授の指示により，がん細胞にＰＤ－Ｌ１が発現しているかどうかの確認実験をしていることなどの事実が認められ，これらの事実によれば，原告がＺ研に入室した平成 １２年４月までに，Ｙ研及びＺ研において，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用とがん免疫の関係についての研究が開始されていたと認められる。 以上によれば，被告Ｙ及びＺ教授は，原告がＺ研に入室した時点以前から，抗ＰＤ－Ｌ１抗体がＰＤ－１分子とＰＤ－Ｌ１分子の相互作用を阻害することによりがん免疫の賦活をもたらすという技術的思想を共有し，こ れを実証するための具体的な実験に着手していたものというべきである。 他方，原告は，本件実験を開始した当時，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用をがん免疫との関係で 術的思想を共有し，こ れを実証するための具体的な実験に着手していたものというべきである。 他方，原告は，本件実験を開始した当時，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用をがん免疫との関係で研究しているとの認識はなく，その後のグループミーティングにおいて指摘をされて「初めてがんでも使えるのかな」と思ったというのであるから（甲５０（３頁），原告本人２６，６２，６５ 頁），抗ＰＤ－Ｌ１抗体がＰＤ－１分子とＰＤ－Ｌ１分子の相互作用を阻 害することによりがん免疫の賦活をもたらすという技術的思想の着想に原告が関与していたと認めることはできない。 ウ以上に対し，原告は，被告Ｙが平成１２年より前にＰＤ－１分子とＰＤ－Ｌ１分子の相互作用を阻害することによりがん免疫の賦活をもたらすことに着想していたとしても，それは単なる願望であって，具体性を欠い ていたと主張する。 しかし，前記判示のとおり，原告がＺ研に入室した平成１２年４月当時には，既に，Ｙ研においてＰＤ－１の側から，また，Ｚ研においてＰＤ－Ｌ１の側から，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用とがん免疫の関係についての研究が開始されていたのであるから，被告Ｙ及びＺ教授が着想していた 技術的思想が「単なる願望」にすぎなかったということはできない。 エまた，原告は，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用が抗腫瘍効果を奏する可能性があるとの上記課題自体は，ＪＥＭ論文や甲６０の特許公報などにより公知であったと主張する。 しかし，これらの文献は，その発表又は公開時期からして，原告がＺ研 に入学したときに公知であったということはできず，また，仮に，同時点で公知であったとしても，原告が本件発明の技術的思想の着想に関与していないとの上記結論を左右するものでは らして，原告がＺ研 に入学したときに公知であったということはできず，また，仮に，同時点で公知であったとしても，原告が本件発明の技術的思想の着想に関与していないとの上記結論を左右するものではない。 オさらに，原告は，Ｚ教授が本件実験を修士課程の学生である原告に任せたのは，同教授が本件実験の意義を十分に理解していなかったことを示し ていると主張する。 しかし，ＰＤ－Ｌ１に関する研究は多面的で，Ｚ研に所属する多くの学生が同研究に関する課題に取り組んでいたのであり（乙Ｂ１４（１８頁）），Ｚ教授が複数ある研究課題の中から本件実験に係る課題を原告に委ねたとしても，それをもって，Ｚ教授が，原告の行った研究の重要性について 認識していなかったということはできない。 また，原告は，Ｗ助手が作成した研究テーマに関するメモ（甲２８）にキラーＴ細胞の記載がないことをもって，Ｚ教授らはがん免疫治療を目指していなかったと主張するが，同メモに挙げられた原告の研究課題（甲２８（３－５６頁））には，がん細胞であるＹＡＣ細胞とＮＫ細胞を使用して行う研究も含まれていたのであるから，Ｚ教授らががん免疫治療を念頭に 置いていたことは明らかである。 カ以上のとおり，ＰＤ－Ｌ１抗体がＰＤ－１分子とＰＤ－Ｌ１分子の相互作用を阻害することによりがん免疫の賦活をもたらすとの本件発明の技術的思想を着想したのは，被告Ｙ及びＺ教授であり，原告は関与していないものと認められる。 (3) 抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製における原告の貢献ア原告は，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製に関し，原告がＺ研に入室した当時は，抗ＰＤ－Ｌ１抗体を産出する可能性のあるハイブリドーマの作製が終了していたにすぎず，原告の実験により１－１１１抗体及 献ア原告は，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製に関し，原告がＺ研に入室した当時は，抗ＰＤ－Ｌ１抗体を産出する可能性のあるハイブリドーマの作製が終了していたにすぎず，原告の実験により１－１１１抗体及び１－１６７抗体が有望であることが判明し，最終的には，平成１２年９月２９日に１－１ １１抗体を樹立したのであるから，この点に関する原告の貢献は大きかったと主張する。 イしかし，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製経過については，前記前提事実(7)オのとおりであり，モノクローナル抗体は，クローン化されたハイブリドーマが産生する抗体を意味するので，限界希釈作業を経て，ハイブリドーマが 得られた時点で，モノクローナル抗体は樹立されたと認めるのが相当である（乙Ｂ４（１頁），証人Ｗ１６頁）。 Ｗ助手が作製した抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうち，１－１６７抗体については，平成１２年４月２２日には凍結保存されていると認められるので（乙Ｂ４（別紙２），証人Ｗ１６頁），同抗体は同日までには作製されたものという ことができ，その番号に照らし１－１６７抗体より先に採取されたと認め られる１－１１１抗体についても，同日までに作製されたものと認められる。 ウ他方，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製に関し，原告が行った実験は，前記前提事実(8)ア(ｱ)のとおりであるが，これは，平成１２年９月２９日に開催されたグループミーティングのメモ（甲８３（７－１頁）〔H12.9.29〕）に「１ １１と１６７が本当にＰＤ－Ｌ１を認識しているかどうかをｍＲＮＡの検出によって行う実験である。」などと記載されているように，作製された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の性状確認及び性能のより良い抗体の探索を行うためのものであったということができる。 原告の行った上記実験は，１－１１１抗体を最終 ある。」などと記載されているように，作製された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の性状確認及び性能のより良い抗体の探索を行うためのものであったということができる。 原告の行った上記実験は，１－１１１抗体を最終的に選択する上で意味 のあるものであったということはできるが，前記判示のとおり，１－１１１抗体及び１－１６７抗体の作製自体は原告がＺ研に入室した直後である平成１２年４月２２日までには完了したものと認められ，原告による１－１１１抗体及び１－１６７抗体以外の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の探索については，有望な抗体を見出すことができなかったことを考えると，原告が抗 ＰＤ－Ｌ１抗体の作製・選択に一部関与したとしても，その程度はごく限られたものであったというべきである。 エ以上によれば，本件発明に係る抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製・選択に貢献した主体は，Ｚ教授及びＷ助手であり，原告は，Ｚ教授らの指導も受けつつ，一定の役割を果たしたということはできるものの，その貢献の度合いはご く限られたものであったというべきである。 (4) 本件発明を構成する個々の実験の構想及び具体化における原告の貢献続いて，本件発明を構成する個々の実験の構想及び具体化における原告の貢献について，検討する。 ア Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞に対する２Ｃ細胞の細胞傷害性測定実験（実 施例１関係） (ｱ) 原告は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞とを組み合わせた実験について，自ら着想したものであると主張し，その経緯について，Ｄ氏と雑談をしている際に，Ｄ氏が２Ｃ細胞を活性化するためにＰ８１５細胞を使って増殖させており，２Ｃ細胞がＰ８１５細胞を攻撃すると聞いたことから，２Ｃ細胞がＰ８１５細胞を殺す際にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の抑制系が 関連しているかもしれな を活性化するためにＰ８１５細胞を使って増殖させており，２Ｃ細胞がＰ８１５細胞を攻撃すると聞いたことから，２Ｃ細胞がＰ８１５細胞を殺す際にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の抑制系が 関連しているかもしれないと考えたと説明する（原告本人７～８頁）。 しかし，他方，原告は，①Ｚ研に入る前に２Ｃ細胞及びＰ８１５細胞を使用した経験はなかった（原告本人２８頁），②２Ｃ細胞にＰＤ－１が発現していることは知らなかった（同５６頁），③Ｐ８１５細胞がＨ－２Ｌｄを発現しているという認識はなかった（同２７～２８頁），④２ Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せがキラーＴ細胞の活性を検証するために以前から使用されていたことは知らなかった（同２８頁），⑤２Ｃ細胞とＰ８１５の組合せ実験が移植免疫系であるとの認識はなかった（同８・９頁），⑥２Ｃ細胞とＰ８１５細胞との組合せを思い付いたときにはＰＤ－Ｌ１を導入する実験のことは想定しておらず，Ｚ教授からＰ８ １５細胞にＰＤ－Ｌ１を導入してみてはどうかとの助言を受けた（同３８，３９，５７頁），⑦２Ｃ細胞とＰ８１５細胞との組合せの実験でうまくいっても，その先における具体的なプランはなかった（同５７頁）と供述する。 本件においては，Ｄ氏の証言は得られず，その陳述書等も証拠として 提出されていないので，原告の上記主張を裏付けるに十分な証拠があるということはできないが，仮に，原告とＤ氏との間に原告の主張するようなやりとりがあり，それにより原告が２Ｃ細胞とＰ８１５細胞との組合せを自ら提案したとの事実が認められるとしても，上記①～⑦の供述によれば，原告は，その当時，２Ｃ細胞及びＰ８１５細胞の性状につい ての基本的な知識・理解を得るに至っていなかったというべきである。 ２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の 記①～⑦の供述によれば，原告は，その当時，２Ｃ細胞及びＰ８１５細胞の性状につい ての基本的な知識・理解を得るに至っていなかったというべきである。 ２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せ実験を着想するには，２Ｃ細胞にＰＤ－１が発現していること，Ｐ８１５細胞が２Ｃ細胞の標的になるＨ－２Ｌｄを発現していること，この実験が移植免疫系の実験であること，がん免疫と自己免疫で基本的なメカニズムに変わりがないことなどの基礎的な理解を前提とした上で，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せがキ ラーＴ細胞の活性を検証するために以前から使用されていたという知識を加味することが必要であると考えられる。 その上で，Ｐ８１５細胞はＰＤ－Ｌ１を発現していないことは既に確認されていたのであるから，ＰＤ－Ｌ１の機能を確認・解析するには，ＰＤ－Ｌ１遺伝子をＰ８１５細胞に導入するなどして，ＰＤ－Ｌ１を発 現する細胞を予め作製することが必要となり，また，実験結果を評価する方法を選択したり，抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与した場合の効果がＡＤＣＣ効果によるものではないことを確認する実験を行うなど，必要となる一連の実験を想起した上で，その具体的な設計･構築をする必要がある。 ところが，原告は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せ実験の基礎とな る知識・理解を有するに至っておらず，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を使用してどのような実験を実施するかというアイディアや，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せ実験の後の展望を有していなかったというのであるから，仮に，実験に使用する細胞の組合せを最初に提案したのが原告であったとしても，原告が同実験に創作的な関与をしたということはでき ない。 (ｲ) 他方，Ｚ教授は，キラーＴ細胞についての研究歴が長く，２Ｃ細胞も入手して維持しており 初に提案したのが原告であったとしても，原告が同実験に創作的な関与をしたということはでき ない。 (ｲ) 他方，Ｚ教授は，キラーＴ細胞についての研究歴が長く，２Ｃ細胞も入手して維持しており，Ｐ８１５細胞についても１９７０年代から使用してその性状を熟知していたと認められ（乙Ｂ１３（９・１０頁），証人Ｚ１６頁），原告を指導して上記の一連の実験を設計・構築するに足り る経験，知識を有していたものと認められる。 そして，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞との組合せ実験を構成する個々の実験についても，例えば，Ｐ８１５細胞にＰＤ－Ｌ１遺伝子を導入してＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞を作製する実験や，抗ＰＤ－Ｌ１抗体からＦｃ部分を切断した抗体を使用した実験を行うことについて，原告がＺ教授から助言を受けたことは，原告も自認するところである。そうすると， Ｚ教授は，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せ実験を構成する個々の実験について，原告に指導・助言を与えていたものと認められる。 また，原告は，実験の手技の面においても，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞のクローンを複数樹立すること，抗ＰＤ－Ｌ１抗体からＦｃ部分を切断した抗体を作製すること，２Ｃ細胞及びＰ８１５細胞を維持・培養す ることなどに苦労をしていたと認められるところ（甲５０（１４～１６頁），乙Ｂ１４（２６～２９，３２，３６～３９頁）），こうした実験の手技に属する細部についても原告がＺ教授やＷ助手から指導・助言を受けていたことは，原告自身が「実験に関する細かなノウハウなどに関する知見に乏しかったので，実験がつまずくと，Ｚ先生やＷ助手に相談をし てアドバイスをいただいていました。」と陳述するとおりである（甲５０（１５頁））。 このように，原告は，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１ しかったので，実験がつまずくと，Ｚ先生やＷ助手に相談をし てアドバイスをいただいていました。」と陳述するとおりである（甲５０（１５頁））。 このように，原告は，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の作製，抗ＰＤ－Ｌ１抗体からＦｃ部分を切断した抗体を使用した実験など，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞との組合せ実験を構成する個々の実験についても，Ｚ教授ら から助言を受け，実際の作業に当たっても，同教授やＷ助手の指導を受けながら進めたものと認められる。 (ｳ) 以上のとおり，仮に２Ｃ細胞とＰ８１５細胞との組合せ自体を最初に想起したのが原告であるとしても，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を組み合わせた一連の実験を論理的・科学的な観点から設計・構想し，これに基づ く具体的な実験方法を原告に助言するとともに，実際の実験の過程にお いても原告に助言を与えたのは，Ｚ教授及びＷ助手であったというべきである。 (ｴ) これに対し，原告は，Ｚ教授が原告に対し２Ｃ細胞とＰ８１５細胞との組合せ実験を指示したことを裏付ける客観的な証拠は存在しないと主張する。 しかし，例えば，原告が「２ＣとＰ８１５…を使って細胞傷害性を調べる」と記載した平成１２年１１月１７日付けグループミーティングのメモ（甲８３（７－１２頁〔H12.11.17〕））には，手書きで「αＨ－２Ｌⓓをみる」，「Ｈ－２ｄでないかつ ＰＤ－Ｌをもつ」などと記載されており，このうち，前者の手書き部分は，Ｚ教授が，同ミーティングにお いて，原告に対し，２Ｃ細胞のＴ細胞受容体が標的細胞表面のＨ－２Ｌｄという主要組織適合抗原遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子を認識することを説明したものと考えられる。 また，平成１２年１２月２５日のグループミーティングメモ（甲８３（７－２２頁〔H 面のＨ－２Ｌｄという主要組織適合抗原遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子を認識することを説明したものと考えられる。 また，平成１２年１２月２５日のグループミーティングメモ（甲８３（７－２２頁〔H12.12.25〕））には，「killer 活性が落ちている」な どの手書きの書き込みがあり，Ｅ氏の保管していた同日のグループミーティングメモ（乙Ｂ１７別紙１）にも同様の書き込みがあるが，これは，Ｚ教授が実験に使用する２Ｃ細胞の維持・培養等について助言をしたことの現れであると認められる。 このように，Ｚ教授は，同ミーティングの際に，２Ｃ細胞とＰ８１５ 細胞の組合せ実験の意義や留意点について原告に説明したものと認められ，このような説明は，原告がその後に作成するグループミーティングメモに反映されていたと考えるのが自然である。 (ｵ) 原告は，抗ＰＤ－Ｌ１抗体からＦｃ部分を切断した抗体を作製するに際し，Ｚ教授からパパインにより処理するように指示され，実際に指示 に従った実験を行ったがうまくいかなかったので，試行錯誤の上，ペプ シンによる処理を着想したと主張する。 この点，確かに，平成１３年２月１６日開催のグループミーティングのメモ（甲８３（７－２８頁〔H13.2.16〕））には「papain」との手書きの書き込みがあり，原告はこれに従ってしばらくの間パパインを酵素として使用した実験を行ったものと認められる（甲６４，６５）。 しかし，他方で，原告及びＥ氏の保管していた同日のグループミーティングメモには，いずれも「Ｆ（ａｂ’）２」との書き込みがあるところ（甲８３（同頁），乙Ｂ１７（別紙２）），Ｆ（ａｂ’）２を作製するにはペプシンによる処理が必要であることを考えると，「papain」との書き込みは， ずれも「Ｆ（ａｂ’）２」との書き込みがあるところ（甲８３（同頁），乙Ｂ１７（別紙２）），Ｆ（ａｂ’）２を作製するにはペプシンによる処理が必要であることを考えると，「papain」との書き込みは，原告がＺ教授の説明の一部を書き留めたものにすぎず，同教 授の指示を書き留めたものではない可能性もある（なお，Ｅ氏の保管していた同日のグループミーティングメモにはパパインに関する書き込みは見当たらない。）。 ただ，いずれにしても，抗ＰＤ－Ｌ１抗体からＦｃ部分を切断した抗体を使用した実験については，全長の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用するのみ ではＡＤＣＣ効果による可能性を排除し得ないので，抗ＰＤ－Ｌ１抗体からＦｃ部分を切断した抗体を作製した上で，ＡＤＣＣの効果の可能性を排除し得るような実験を組み立てる必要があるという着想が重要であり，抗ＰＤ－Ｌ１抗体からＦｃ部分を切断するための酵素として何を使用するかは，実験手技上の試行錯誤にすぎないというべきである。 (ｶ) 原告は，クロミウムリリースによる細胞傷害性アッセイに関し，クロミウムではなく，ＬＤＨキットを使用したことも，原告が試行錯誤しつつ実験を行っていたことを示していると主張する。 しかし，市販のＬＤＨキットを用いた測定は，クロミウムリリースによる細胞傷害性アッセイがＺ研の実験室外の放射線管理区域において行 う必要があることから，予備的な試験として行われたものと考えられ（証 人Ｗ１９・２０頁），最終的な実験結果は５１Ｃｒリリースアッセイによる細胞傷害性測定実験により行われていることを考えると，原告の主張する上記の工夫は，実験遂行過程における実験手技上の工夫にすぎないというべきである。 (ｷ) したがって，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せ実験において主として り行われていることを考えると，原告の主張する上記の工夫は，実験遂行過程における実験手技上の工夫にすぎないというべきである。 (ｷ) したがって，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せ実験において主として 貢献したのはＺ教授及びＷ助手であり，原告の貢献はごく限られたものであったというべきである。 イ ＤＢＡ／２マウスへのＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞移植実験（実施例２関係）(ｱ) ２Ｃ細胞とＰ８１５細胞の組合せ実験により想定した結果を得られた 後，Ｚ教授が，原告に対し，①本来のがん免疫反応において個体レベルで検証すべく，Ｐ８１５細胞と同系のＤＢＡ／２マウスを使用して，生体へのＰ８１５細胞の投与実験を行うことを助言したこと，②Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞とＰ８１５細胞を皮下に注入し，腫瘍の大きさをノギスにより測定することを助言したこと，③胸腺を欠如しＴ細胞を持たな いＢａｌｂ／ｃのヌードマウスを用いて，Ｐ８１５細胞とＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞の腫瘍増殖を調べることを助言したことについては，原告も自認するところである。 また，甲８３（７－４１頁〔H13.5.18〕）のグループミーティングメモには「ｓ．ｃ．投与［皮下投与］で腫瘍の大きさをみてはどうか」， 「ｎｕ／ｎｕｍｉｃｅ［ヌードマウス］でどうか？」という趣旨の手書きの書き込みが存在するが，これらは，いずれも原告がＺ教授から受けた指示ないし助言を記録したものであると認められる。 このように，ＤＢＡ／２マウスへのＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞移植実験については，Ｚ教授が構想し，その後の一連の実験についても，同教 授が設計・構築したものと認められる。 (ｲ) これに対し，原告は，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞とＰ８１５細胞をマウスの皮下に注入するに先立ち 後の一連の実験についても，同教 授が設計・構築したものと認められる。 (ｲ) これに対し，原告は，Ｐ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞とＰ８１５細胞をマウスの皮下に注入するに先立ち，自らの着想により，ＤＢＡ／２マウス腹腔内にＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞とＰ８１５細胞を投与する実験を行ったと主張する。 しかし，この腹腔内投与実験は，原告の主張によっても想定した結果 を得られなかったというのであるから，この実験を原告が自らの着想により行ったとしても，それをもって，ＤＢＡ／２マウスへのＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞移植実験において原告に創作的な関与があったということはできない。 (ｳ) したがって，ＤＢＡ／２マウスへのＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞移植実 験において主として貢献したのはＺ教授であり，原告の貢献は限られたものであったというべきである。 ウ Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞及びＰ８１５移植ＤＢＡ／２マウスに対する抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与実験（実施例３関係）(ｱ) 原告は，ＤＢＡ／２マウスへのＰ８１５／ＰＤ－Ｌ１細胞移植実験に おいて所期の結果を得た後，前記前提事実(8)オのとおり，２Ｃ細胞とＰ８１５細胞を組み合わせた異系の細胞レベルでの実験と同様の実験を，Ｐ８１５細胞と同系のＤＢＡ／２マウスに由来するキラーＴ細胞についても行ったものと認められる。この実験の方法は，放射線照射によって細胞分裂を止めたＰ８１５細胞をＤＢＡ／２マウスに免疫して，そ のマウスから抗原特異的細胞傷害性Ｔ細胞を取得することを含むものである。 原告はこの実験を自らの発案で行ったと主張するが，原告がこれまで同実験を行った経験を有さず，また，この実験は修士課程の学生にとっては難しいレベルの細胞生物学的実験であった（乙Ｂ１４（３４頁） る。 原告はこの実験を自らの発案で行ったと主張するが，原告がこれまで同実験を行った経験を有さず，また，この実験は修士課程の学生にとっては難しいレベルの細胞生物学的実験であった（乙Ｂ１４（３４頁）） ことなどに照らすと，これを原告自身が着想し得たとは考え難く，Ｚ教 授からの指示ないし助言に基づいて行ったと推認するのが相当である。 (ｲ) 原告は，Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞の樹立に当たり，Ｚ教授らから十分な指導を得ることができず，知人であったＣ助教授に相談してようやく成功したと主張する。 しかし，Ｃ助教授からのメールによる助言（甲４７）は，その内容に 照らすと，Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞の樹立をするに当たっての実験手技上の工夫についての助言にすぎないというべきである。 そうすると，原告が同助教授から助言を得てＰ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞の樹立に成功したとしても，原告に同実験における創作的な関与があったということはできない。 (ｳ) 原告は，ＩＦＮ－γ定量による確認試験について，自ら発案して行ったものであると主張する。 しかし，キラーＴ細胞が産生する代表的なサイトカインであるＩＦＮ－γの量を測定・評価することは，原告自身が「キラーＴ細胞が活性化してもインターフェロンγの産生が起こることが免疫学の教科書に記 載され，知られていた」，「Ｗ助手がγδ型Ｔ細胞が活性化したことをインターフェロンγの産生で確認していることを見ていた」と陳述するように（甲８６（８頁）），教科書等にも記載され，Ｚ研においても行われていた一般的な測定方法であるというべきである。 そうすると，仮に，原告が，Ｚ教授やＷ助手から指示されることなく ＩＦＮ－γ定量による確認試験を行ったとしても，それをも Ｚ研においても行われていた一般的な測定方法であるというべきである。 そうすると，仮に，原告が，Ｚ教授やＷ助手から指示されることなく ＩＦＮ－γ定量による確認試験を行ったとしても，それをもって原告に創作的な関与があったということはできない。 (ｴ) したがって，Ｐ８１５特異的細胞傷害性Ｔ細胞及びＰ８１５移植ＤＢＡ／２マウスに対する抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与実験において主として貢献したのはＺ教授及びＷ助手であり，原告の貢献は限られたものであっ たというべきである。 エ Ｊ５５８Ｌ細胞を使用した実験（実施例５関係）(ｱ) 原告は，ＰＤ－Ｌ１を自然に発現するがん細胞であるＪ５５８Ｌ細胞を用いた実験に関し，Ｚ教授の助言を参考に検討したとしつつも（甲５０（２２頁）），細胞を選択するに当たり，同細胞がＰ８１５細胞と同じ腫瘍抗原Ｐ１Ａを認識するキラーＴ細胞から攻撃されていることが報告され ている論文（甲７５）を参照して自ら着想したと主張する。 しかし，Ｊ５５８Ｌ細胞を使用した実験の目的が，人為的にＰＤ－Ｌ１を発現させたがん細胞を用いるのではなく，ＰＤ－Ｌ１を自然に発現しているがん細胞を用いることにあることを考えると，Ｊ５５８Ｌ細胞が選択された主たる理由は，同細胞にＰＤ－Ｌ１が自然かつ高度に発現 していることによると考えるのが自然であり，この点，原告自身も，ＰＤ－Ｌ１の強発現が認められた５種類のがん細胞（ミエローマ細胞）の中から選択するようＺ教授から指導を受けてＪ５５８Ｌ細胞を選択したと供述する（原告本人３５頁）。 そうすると，原告が，甲７５の論文を参照しつつ，ＰＤ－Ｌ１を強発現 する複数のがん細胞からＪ５５８Ｌ細胞を選択したとしても，その役割は限定的なものであったというべきである。 (ｲ 頁）。 そうすると，原告が，甲７５の論文を参照しつつ，ＰＤ－Ｌ１を強発現 する複数のがん細胞からＪ５５８Ｌ細胞を選択したとしても，その役割は限定的なものであったというべきである。 (ｲ) したがって，Ｊ５５８Ｌ細胞を使用した実験についても，その設計や構築に主として貢献したのはＺ教授であり，原告の貢献は限られたものであったというべきである。 オ本件発明における原告の貢献以上によれば，本件発明を構成する個々の実験については，原告が実際の作業を行ったものの，各実験系の設計及び構築をしたのはＺ教授であり，各実験の遂行過程における原告の貢献は限られたものであったというべきである。 (5) 本件発明の発明者について 上記(2)ないし(4)によれば，①本件発明の技術的思想を着想したのは，被告Ｙ及びＺ教授であり，②抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製に貢献した主体は，Ｚ教授及びＷ助手であり，③本件発明を構成する個々の実験の設計及び構築をしたのはＺ教授であったものと認められ，原告は，本件発明において，実験の実施を含め一定の貢献をしたと認められるものの，その貢献の度合いは限ら れたものであり，本件発明の発明者として認定するに十分のものであったということはできない。 したがって，原告を本件発明の発明者であると認めることはできない。 (6) 原告の主張についてア発明者の認定基準について (ｱ) 本件実験のほぼ全てを原告が行ったことについては，当事者間に争いがないところ，原告は，化学の分野においては，発明の基礎となる実験を現に行い，その検討を行った者が発明者と認められるべきであると主張する。 しかし，前記判示のとおり，発明者と認められるためには，当該特許 請求の範囲の記載に基づ ，発明の基礎となる実験を現に行い，その検討を行った者が発明者と認められるべきであると主張する。 しかし，前記判示のとおり，発明者と認められるためには，当該特許 請求の範囲の記載に基づいて定められた技術的思想の特徴的部分を着想し，それを具体化することに現実に加担したことが必要であり，仮に，発明者のために実際に実験を行い，データの収集・分析を行ったとしても，その役割が発明者の補助をしたにすぎない場合には，発明者ということができないと解すべきである。 原告が本件発明に係る技術的思想に関与せず，抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製･選択及び本件発明を構成する実験の設計・構築に対する貢献もごく限られたものであったことは，前記判示のとおりであり，これによれば，原告の本件発明における役割は補助的なものであったというべきである。 (ｲ) また，原告は，特許発明に係る情報を記載した各種文書を作成し，こ れを管理している場合には，いわば発明を占有するものとして発明者性が推認されるべきであると主張するが，研究の補助者が特許発明に係る情報を記載した各種文書を作成・保管することもあり得ることに照らすと，特許発明に関する文書の作成・保管主体をもって直ちに発明者であると推認することはできない。 イ論文の共同第一執筆者であること等について(ｱ) 原告は，ＰＮＡＳ論文において，原告が共同第一著者であると明記され，その脚注（１頁）に「ＡとＸは本研究に等しく貢献した。」と記載されていることを指摘し，被告Ｙは同論文の投稿を行う立場にあったのであるから，原告の貢献を認めていたと主張する。 しかし，前記判示のとおり，本件発明の発明者であるかどうかは，本件発明の経緯に至るまでの具体的な事実関係に基づき，①その う立場にあったのであるから，原告の貢献を認めていたと主張する。 しかし，前記判示のとおり，本件発明の発明者であるかどうかは，本件発明の経緯に至るまでの具体的な事実関係に基づき，①その技術的思想の着想における貢献，②抗ＰＤ－Ｌ１抗体の作製・選択における貢献，③仮説の実証のために必要となる実験系の設計・構築における貢献及び個別の実験の遂行過程における創作的関与の程度の観点から総合的に認 定されるべきであって，論文の共同第一著者とされ，研究に等しく貢献した旨の記載があるとしても，そのことから，直ちに当該論文の共同第一著者を発明者であると推認することはできない。 (ｲ) また，原告は，Ｚ教授が，原告の博士論文の審査に際して提出された資料において，「以上のところまでを，equalcontribution として，分 担担当した」などと記載しているのは，ＰＮＡＳ論文における実験に対する原告の寄与を証明したものであると主張するが，上記(ｱ)と同様の理由から，博士論文の審査の際の上記記載をもって，原告が本件発明の発明者であると推認することはできない。 ウ大学院において学生が行う研究の自主性について 原告は，一般的に，学生は，大学院の研究室において，研究者として自 立し，専門業務に従事するために必要な能力を養うために自らの研究として実験を行っているのであり，原告についても，実験の着想，個々の実験の条件設定，材料・方法の選択，条件修正などを自ら主体的に行ったものであると主張する。 しかし，前記前提事実(6)のとおり，原告が在籍した当時，Ｚ研における 修士課程の学生は，いずれも非医系学部出身者であったと認められるところ，これらの学生が，修士過程の終了までに，免疫学の基礎知識を習得する 提事実(6)のとおり，原告が在籍した当時，Ｚ研における 修士課程の学生は，いずれも非医系学部出身者であったと認められるところ，これらの学生が，修士過程の終了までに，免疫学の基礎知識を習得するとともに，基本的な実験方法や手技を身に付け，更には与えられたテーマに沿った一連の実験を実施して所期の成果を上げ，これを論文に記載して発表するのは容易なことでなく，Ｚ教授及びその他の教員の教育的な配 慮に基づく日常的な指導や助言等があって初めて可能になるものであったと考えるのが自然である。 原告についても，Ｚ研に入室した時点では免疫学分野の実験経験がほとんどなく，ＰＤ－１に関する先行研究についての知見も，実験に必要な技術・手技も習得していなかったものと認められるところ，原告が，Ｚ研に おいて，修士課程の終了までに，一連の本件実験を行い，博士号取得の根拠論文として引用可能なＰＮＡＳ論文に掲載する実験データを揃えることができたのは，原告自身の研究姿勢や継続的な努力もさることながら，Ｚ教授及びＷ助手による日常的な指導・助言によるところが大きかったものと考えられ，そのことは，上記(4)で判示した個別の実験の経過からもう かがわれるところである。 エ Ｚ研における指導体制等について原告は，Ｚ研における学生に対する指導の実情に関し，Ｚ教授は多数の学生を抱えていたこともあり，原告に対する指導時間は限られたものであり，グループミーティングにおいても，その議論の過程においてＺ教授や Ｗ助手から助言や意見を受けることはあっても，指示されたとおりに全て の実験を行ったものではないと主張する。 (ｱ) 原告がＺ研に入室した当時のＺ研の研究・指導体制の実情は，前記前提事実(6)のとおりであるが，更に，Ｚ研にお されたとおりに全て の実験を行ったものではないと主張する。 (ｱ) 原告がＺ研に入室した当時のＺ研の研究・指導体制の実情は，前記前提事実(6)のとおりであるが，更に，Ｚ研においては，週に一度のグループミーティングに加え，全学生が参加するラボミーティング（週１回）及びスタッフミーティング（月１回）が開催され，Ｚ教授は，これらの ミーティングを通じて，研究室に所属する学生の研究の進捗状況，研究に対する姿勢，日常生活上の問題の有無などを把握していたものと認められる（乙Ｂ３（５・６頁））。 (ｲ) 上記の各ミーティングのうち，グループミーティングは，各学生が，それぞれの研究課題について，目的，方法，結果及び今後の計画などに ついて配布メモに基づいて説明することから，Ｚ教授は，このミーティングを通じて，その学生の研究の進捗状況，実験の目的や原理に関する知識・理解の程度，現在の課題や問題点，実験結果を示すデータなどを把握することが可能であったものと考えられる。（乙Ｂ１４（９・１０頁），乙Ｂ１７（２～６頁），証人Ｗ７～９頁） (ｳ) Ｚ教授がグループミーティングの議論の中で，学生に対して，実験の目的，実験を行うに当たっての留意点，今後の方針や計画について必要な指示や助言を与えていたことは，原告の作成したグループミーティングのメモ（甲８３）の中に，Ｚ教授の指摘等を書き取ったと思われる手書きの書き込みが存在することからもうかがわれるところである。 (ｴ) 原告は，グループミーティングメモは学生が自ら考えた実験計画や結果を記載したもので，Ｚ教授の指示を記載したものではないというが，当該メモは基本的には当該学生が自主的に記載するものであるとしても，その内容は，前回までのグループミーティングにおいてＺ 実験計画や結果を記載したもので，Ｚ教授の指示を記載したものではないというが，当該メモは基本的には当該学生が自主的に記載するものであるとしても，その内容は，前回までのグループミーティングにおいてＺ教授やＷ助手から受けた指示，助言，説明等を踏まえたものであり，基本的な方 向性や方針はＺ教授の意向に沿うものであったと考えるのが自然であ る。 (ｵ) 原告は，グループミーティングにおけるＺ教授の助言等は「指示」ではないと主張する。もとより，同ミーティングにおけるＺ教授の発言には様々な性質のものが含まれていたものと考えられるが，Ｚ研における研究はＺ教授の責任と判断の下に行われていたことに照らすと，実験の 手技や細部等についてはともかくとして，各学生が行う実験の種類・内容，その進め方，実験結果の評価方法，今後の実験計画など，研究の主要な部分についての同教授の指導・助言等は実質的には指示に近いものであり，Ｚ研の他の教員及び学生も，同教授の指導・助言等に沿って研究を進めていたと認めるのが相当である（乙Ｂ１４（９・１０頁），乙Ｂ １７（１１頁））。 (ｶ) 以上のとおり，原告が在籍した当時のＺ研の学生指導の実情に照らすと，Ｚ教授は，原告の実験の進捗状況等を把握しつつ，グループミーティングなどを通じて，必要な指示や助言を与え，原告もこれに沿って本件実験を進めていたということができる。 オ Ｚ教授及びＷ助手の証言の信用性について(ｱ) 原告は，Ｚ教授と被告Ｙの間は極めて緊密な師弟関係にあり，また，京都大学が被告小野薬品から利益を受けているであろうことを考えると，Ｚ教授の証言の信用性は低いと主張する。 しかし，Ｚ教授の証言内容・態度に照らしても，Ｚ教授と被告Ｙの関 係が同教授の証言に影響を与え 被告小野薬品から利益を受けているであろうことを考えると，Ｚ教授の証言の信用性は低いと主張する。 しかし，Ｚ教授の証言内容・態度に照らしても，Ｚ教授と被告Ｙの関 係が同教授の証言に影響を与えたことはうかがわれず，同教授の所属する京都大学が被告小野薬品から利益を得ていると認めるに足りる証拠はない。 (ｲ) 原告は，原告とＷ助手間のメールの記載（甲６８）や研究費獲得の実績などを根拠に，その証言の信用性は低いと主張する。 しかし，上記のメールのやりとりは，アメリカで提起された訴訟への 対応等に関するものであり，その中に，例えば「あの頃は，特許という概念も大学では軽んじられていて，…重要な人を省いたりとめちゃめちゃです。」という記載や，「京大の知財は，Ｘ君の業績を認めている」などの記載があるとしても，これらの抽象的な記載からＷ助手が原告を本件発明の発明者であると認めていたということはできない。 また，Ｗ助手が本件訴訟の帰趨について重大な利害関係を有していると認めるに足りる証拠はなく，他に，同助手の証言の信用性に疑念を抱かせるような事情は認められない。 (7) 小括以上のとおり，原告は，本件発明の共同発明者であるとは認められないの で，原告の請求（本件発明の発明者であることの確認請求に係る部分を除く。）は，その余の争点について検討するまでもなく，いずれも理由がない。 ５ 結論以上によれば，本件訴えのうち，本件発明の発明者であることの確認請求に係る部分は不適法であるからこれを却下し，その余の原告請求については，い ずれも理由がないからこれを棄却することとして，主文のとおり判決する。 東京地方裁判所民事第４０部 裁判長裁判官 の原告請求についてはいずれも理由がないからこれを棄却することとして，主文のとおり判決する。 主文 東京地方裁判所民事第40部 裁判長裁判官 佐藤達文 裁判官 𠮷野俊太郎 裁判官 齊藤敦 （別紙）特許権目録 特許番号特許第5885764号 出願日平成26年1月20日 分割の表示特願2012-197861の分割 原出願日平成15年7月2日 出願番号特願2014-7941 優先日平成14年7月3日 優先権主張国日本国 登録日平成28年2月19日 発明者Y,Z,A,F 出願人小野薬品工業株式会社，Y特許権者小野薬品工業株式会社，Y発明の名称癌治療剤 （別紙）特許請求の範囲 【請求項1】PD-1の免疫抑制シグナルを阻害する抗PD-L1抗体を有効成分として含む癌治療剤。 【請求項2】抗PD-L1抗体が，PD-1およびPD-L1の相互作用を阻害する請求項1記載の癌治療剤。 【請求項3】抗PD-L1抗体が，キメラ抗体，ヒト化抗体または完全ヒト型抗体である請求項1または2記載の癌治療剤。 【請求項4】癌が，癌腫，扁平上皮癌，腺癌，肉腫，白血病，神経腫，メラノーマ，リンパ腫および骨髄腫から選択される請求項1から3のいずれかに記載の癌治療剤。 体が，キメラ抗体，ヒト化抗体または完全ヒト型抗体である請求項１または２記載の癌治療剤。 【請求項４】癌が，癌腫，扁平上皮癌，腺癌，肉腫，白血病，神経腫，メラノーマ，リンパ腫および骨髄腫から選択されるいずれかの癌である請求項１～３のいずれか １項記載の癌治療剤。 【請求項５】扁平上皮癌が，子宮頚管，瞼，結膜，膣，肺，口腔，皮膚，膀胱，舌，喉頭または食道の癌である請求項４記載の癌治療剤。 【請求項６】 腺癌が，前立腺，小腸，子宮内膜，子宮頚管，大腸，肺，膵，食道，直腸，子宮，胃，乳房または卵巣の癌である請求項４記載の癌治療剤。 【請求項７】癌が，肺癌，大腸癌，食道癌，卵巣癌，メラノーマまたはリンパ腫である請求項１～３のいずれか１項記載の癌治療剤。 【請求項８】 肺癌が，肺扁平上皮癌または肺腺癌である請求項７記載の癌治療剤。 【請求項９】癌が，ＰＤ－Ｌ１を発現する癌である請求項１～３のいずれか１項記載の癌治療剤。 【請求項１０】 さらに，免疫賦活剤と組み合わせることを特徴とする請求項１記載の癌治療剤。 【請求項１１】免疫賦活剤が，サイトカインまたは癌抗原である請求項１０記載の癌治療剤。 【請求項１２】サイトカインが，ＧＭ－ＣＳＦ，Ｍ－ＣＳＦ，Ｇ－ＣＳＦ，インターフェロン－α，インターフェロン－β，インターフェロン－γ，ＩＬ－１，ＩＬ－２，ＩＬ－３またはＩＬ－１２である請求項１１記載の癌治療剤。 【請求項１３】 癌抗原が，ＭＡＧＥ－１もしくはＭＡＧＥ－３由来のＨＬＡ－Ａ１またはＨＬＡ－Ａ２拘束ペプチド，ＭＡＲＴ－１，ｇｐ１００，ＨＥＲ２／ｎｅｕペプチド，ＭＵＣ－１ペプチドおよびＮＹ－ＥＳＯ－１から選択される一または二以上の癌抗原である請求項１ ３由来のＨＬＡ－Ａ１またはＨＬＡ－Ａ２拘束ペプチド，ＭＡＲＴ－１，ｇｐ１００，ＨＥＲ２／ｎｅｕペプチド，ＭＵＣ－１ペプチドおよびＮＹ－ＥＳＯ－１から選択される一または二以上の癌抗原である請求項１１記載の癌治療剤。 【請求項１４】 免疫賦活剤が，抗ＣＴＬＡ－４抗体である請求項１０記載の癌治療剤。 【請求項１５】さらに，化学療法剤と組み合わせることを特徴とする請求項１記載の癌治療剤。 【請求項１６】 化学療法剤が，アルキル化剤，ニトロソウレア剤，代謝拮抗剤，抗癌性抗生 物質，植物由来アルカロイド，トポイソメラーゼ阻害剤，ホルモン療法剤，ホルモン拮抗剤，アロマターゼ阻害剤，Ｐ糖蛋白阻害剤および白金錯体誘導体から選択される一または二以上の化学療法剤である請求項１５記載の癌治療剤。 【請求項１７】さらに，白血球減少症治療薬，血小板減少症治療薬，制吐剤または癌性疼痛 治療薬から選択される一または二以上と組み合わせることを特徴とする請求項１記載の癌治療剤。 【請求項１８】インビボにおいて癌細胞の増殖を抑制する作用を有する請求項１記載の癌治療剤。

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