令和4(行ケ)10084 審決取消請求事件

- 1 -令和６年３月２１日判決言渡令和４年（行ケ）第１００８４号審決取消請求事件口頭弁論終結日令和５年１２月２５日判決当事者の表示別紙１当事者目録記載のとおり 主文 １ 原告の請求を棄却する。 ２ 訴訟費用は原告の負担とする。 事実及び理由 第１ 請求 特許庁が無効２０２０－８０００２９号事件について令和４年７月５日にした審決を取り消す。 第２ 事案の概要本件は、特許権者である原告が、特許を無効とした審決の取消しを求める事案である。争点は、進歩性に関する認定判断の誤りの有無である。 １ 特許庁における手続の経緯等原告は、平成１６年２月２３日、発明の名称を「重症心不全の治療方法およびその薬剤」とする発明について特許出願（特願２００６－５０２６８１号。優先権主張（米国）：平成１５年（２００３年）２月２４日（以下「本件優先日」という。））をし、平成２３年７月１日、特許権の設定登録（特許第４７７１９３７号。請求項 の数１３。以下、この特許を「本件特許」という。）を受けた。出願時の願書に添付した明細書及び特許請求の範囲は、別紙２（本件特許に係る特許公報。甲１）に記載のとおりである（ただし、特許請求の範囲は設定登録時のもの。以下、この明細書を「本件明細書」という。また、以下、【】の記号を用いたものは、本件明細書の発明の詳細な説明の段落番号等を示すものである。）。 被告トーアエイヨーは、令和２年３月１６日、本件特許につき、無効審判請求を - 2 -した（無効２０２０－８０００２９号事件）。同事件において、被告ニプロ、被告東和薬品及びＭｅｉｊｉＳｅｉｋａファルマ株式会社は、いずれも、特許法１４８条１項に基づき請求人として参加した（ＭｅｉｊｉＳｅｉｋａファ ０－８０００２９号事件）。同事件において、被告ニプロ、被告東和薬品及びＭｅｉｊｉＳｅｉｋａファルマ株式会社は、いずれも、特許法１４８条１項に基づき請求人として参加した（ＭｅｉｊｉＳｅｉｋａファルマ株式会社は、その後、同参加を取り下げた。）。 原告は、令和３年８月１７日、上記無効審判請求事件において、本件特許の請求 項１～１３を訂正して新たに請求項１～１４とする旨の訂正請求書を提出した（訂正後の請求項の数１４。本件明細書の記載につき訂正はない。以下、同訂正を「本件訂正」という。甲１５２（枝番号を含む。以下、他の書証についても同じ。））。 特許庁は、令和４年７月５日、本件訂正を認めた上で、「特許第４７７１９３７号の請求項１～１４に係る発明についての特許を無効とする。」旨の審決（以下「本件 審決」という。）をし、その謄本は、同月１５日、原告に送達された。 原告は、令和４年８月１２日、本件審決の取消しを求めて本件訴えを提起した。 ２ 特許請求の範囲の記載本件訂正後における本件特許の特許請求の範囲の記載は、別紙３（特許請求の範囲）に記載のとおりである（以下、本件訂正後の各請求項に係る発明を請求項の番 号に応じて「本件発明１」などといい、本件発明１～１４を併せて「本件各発明」という。また、以下、「５－ヒドロキシ－７－クロロ－１－［２－メチル－４－（２－メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾアゼピン」を「トルバプタン」といい、「ニューヨーク心臓協会」による心不全重症度の分類を単に「ＮＹＨＡ」という。） ３ 本件審決の理由の要旨等上記審判手続において主張された無効理由のうち、無効理由５（甲２を主引用例とする進歩性欠如）の無効理由についての判断の要旨は、次のとおりである。 という。） ３ 本件審決の理由の要旨等上記審判手続において主張された無効理由のうち、無効理由５（甲２を主引用例とする進歩性欠如）の無効理由についての判断の要旨は、次のとおりである。 (1) 本件発明１についてア甲２に記載された発明 本件優先日前に頒布された刊行物である甲２（CesareOrlandiほか「Beneficial - 3 -EffectsofChronicTherapywithTolvaptan, aNovelVasopressinReceptorBlockerinPatientswithCongestiveHeartFailure」66 Supp.1 CirculationJournal 277 (2002))には、次の(ｱ)～(ｳ)の発明（以下、これらを併せて「甲２発明」という。）が記載されていると認められる。 (ｱ) 「トルバプタンを活性成分として含み、該活性成分を１日１回、３０ｍｇ、 ４５ｍｇ若しくは６０ｍｇの用量で投与するものであり、心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）及びうっ血の兆候（浮腫又はラ音等）を有する患者に、安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）と組み合わされて投与される心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）の治療薬。」の発明（以下「甲２Ａ発明」という。判決注：「ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ」とあるのは、ＮＹＨＡで重症度Ⅰ～Ⅲに該当することを示す。甲４ ０。以下この判決において同じ。）。 (ｲ) 「活性成分のトルバプタンを含み、該活性成分を１日１回、３０ｍｇ、４５ｍｇ若しくは６０ｍｇの用量で投与するものであり、心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）及びうっ血の兆候（浮腫又はラ音等）を有する患者に、安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）と組 、３０ｍｇ、４５ｍｇ若しくは６０ｍｇの用量で投与するものであり、心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）及びうっ血の兆候（浮腫又はラ音等）を有する患者に、安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）と組み合わされて投与される心不全（ＮＹＨＡクラス Ⅰ～Ⅲ）の治療用医薬組成物。」の発明（以下「甲２Ｂ発明」という。）。 (ｳ) 「活性成分を１日１回、３０ｍｇ、４５ｍｇ若しくは６０ｍｇの用量で投与するものであり、心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）及びうっ血の兆候（浮腫又はラ音等）を有する患者に、安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）と組み合わされて投与される治療用薬剤を製造するための、活性成分のトルバプタンの使 用。」の発明（以下「甲２Ｃ発明」という。）。 イ本件発明１と甲２Ａ発明の対比及び一致点本件発明１の「最適の治療」とは、本件明細書の「一般に採用されている最適の現治療（研究者によって決定する）」との記載（【００５２】。なお、以下、【００５０】～【００５９】に記載されている実験又は試験を「本件試験」という。）に照ら すと、急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期にあるＮＹＨＡクラスⅣ（ＮＹＨＡ - 4 -で重症度Ⅳに該当することを示す。以下この判決において同じ。）の患者に対して一般に採用されている最適の治療であるといえる。 他方、甲２Ａ発明の患者は、「水分制限なしの標準治療を受けており、試験全体を通して安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）が維持されていた」ところ（以下、甲２に記載されている試験を「甲２試験」という。）、これらの治療は、 心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）及びうっ血の兆候（浮腫又はラ音等）を有する患者に対して一般に採用されている最適の治療である。 そうすると、本件発明１の「最適の治療」 いう。）、これらの治療は、 心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）及びうっ血の兆候（浮腫又はラ音等）を有する患者に対して一般に採用されている最適の治療である。 そうすると、本件発明１の「最適の治療」と甲２Ａ発明の「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）」とは、それぞれの患者に対して最適の治療である点で一致している。 したがって、本件発明１と甲２Ａ発明とは、「５－ヒドロキシ－７－クロロ－１－［２－メチル－４－（２－メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾアゼピンまたはその医薬的に許容される塩を活性成分として含み、心不全の患者に最適の治療と組み合わされて投与される、心不全の治療薬。」である点において一致する。 ウ相違点本件発明１と甲２Ａ発明とは、次の２点において相違すると認められる。 (ｱ) 相違点１「心不全の患者」、「心不全の治療薬」及び「活性成分」の投与について、本件発明１では、それぞれ「急性心不全または慢性心不全の急性増悪期にあるニューヨー ク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」、「重症心不全の治療薬」及び「最適の治療と組み合わされて入院下で経口にて投与開始される」ものであることが特定されているのに対し、甲２Ａ発明では、それぞれが「心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）及びうっ血の兆候（浮腫又はラ音等）を有する患者」、「心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）の治療薬」及び「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）と組み合わさ れて投与される」ものであることが特定されている点。 - 5 -(ｲ) 相違点２活性成分の１日当たりの用量が、本件発明１では「０．３７１ｍｇ／ｋｇ以下の範囲である」ことが特定されているのに対し、甲２Ａ発明では「３０ｍｇ、４５ｍ 点。 - 5 -(ｲ) 相違点２活性成分の１日当たりの用量が、本件発明１では「０．３７１ｍｇ／ｋｇ以下の範囲である」ことが特定されているのに対し、甲２Ａ発明では「３０ｍｇ、４５ｍｇ若しくは６０ｍｇである」ことが特定されている点。 エ相違点１について (ｱ) 「心不全の患者」について、本件発明１の患者（ＮＹＨＡクラスⅣ）の方が、甲２発明の患者（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）よりも重症度が高い心不全患者である。 ここで、進行性心不全患者の多くは塩分と体液の貯留による症状を示すこと、末期心不全の管理において体液貯留の認識及びコントロールが重要であること、体液貯留のある心不全患者には体液状態が正常になるまで利尿薬を投与すべきこと、利尿 薬は、心不全患者のうっ血に基づく労作時呼吸困難、浮腫等の症状を軽減するために最も有効であり、ＮＹＨＡの重症度を問わず投与される主要な治療薬であること、ＮＹＨＡの重症度が異なっても、治療及び薬剤処方に大きな差異又は有意差がないことは、いずれも技術常識である。 次に、「心不全の治療薬」について、甲２の記載（トルバプタンがＮＹＨＡクラス Ⅰ～Ⅲの心不全患者に有効な治療効果を示し、忍容性が良好であった旨）及び上記各技術常識を踏まえると、甲２Ａ発明のトルバプタンを、重症度が高いＮＹＨＡクラスⅣの患者に適用して「重症心不全の治療薬」の活性成分としても、その投与により、ＮＹＨＡクラスⅣの患者の体液貯留が改善され、浮腫等の症状が軽減される等の治療効果が得られることを、当業者は期待するといえる。また、本件優先日当 時、トルバプタンと同じくバソプレシンＶ２受容体拮抗薬である「ＶＰＡ－９８５」が、重症度が高いＮＹＨＡクラスⅣの患者に投与されていたことからすると、トルバプタンをＮＹＨＡクラスⅣの患者 日当 時、トルバプタンと同じくバソプレシンＶ２受容体拮抗薬である「ＶＰＡ－９８５」が、重症度が高いＮＹＨＡクラスⅣの患者に投与されていたことからすると、トルバプタンをＮＹＨＡクラスⅣの患者に投与することに阻害要因があったとはいえない。 (ｲ) 「活性成分」の投与について、甲２Ａ発明のトルバプタンの投与は、本件発 明１と同様に「経口にて投与」されたものと認められる。他方、甲２Ａ発明の患者 - 6 -が、急性心不全、慢性心不全の急性増悪期又は慢性心不全のいずれであるのか、また、入院患者又は外来患者のいずれであるのかは、いずれも甲２には記載されていない。 しかし、利尿薬は、急性・慢性のいずれの心不全でも用いられる主要な薬物であることからすると、甲２Ａ発明のトルバプタンをＮＹＨＡクラスⅣの患者に適用す る場合に、その患者が急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期の患者であってもトルバプタンを適用することを、当業者は自然に想起するし、急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期の患者は原則として入院が必要であることからすると、上記適用に際して入院下で経口にて投与開始することは、当業者が通常行うことである。 (ｳ) 以上によると、甲２Ａ発明のトルバプタンを、入院が必要となる急性心不全 又は慢性心不全の急性増悪期にあるＮＹＨＡクラスⅣの患者に対して、最適の治療と組み合わされて入院下で経口にて投与開始した場合でも、トルバプタンにより奏される強力な水利尿薬効果により、上記患者の体液貯留が改善され、浮腫等の症状が軽減される等の治療効果が得られることを期待して、甲２Ａ発明を相違点１の構成を備えたものとすることは、甲２Ａ発明、甲２の記載及び技術常識を参酌した当 業者は容易に想到し得たといえる。 オ相違点２について甲２Ａ発 られることを期待して、甲２Ａ発明を相違点１の構成を備えたものとすることは、甲２Ａ発明、甲２の記載及び技術常識を参酌した当 業者は容易に想到し得たといえる。 オ相違点２について甲２Ａ発明のトルバプタンを、急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期にあるＮＹＨＡクラスⅣの患者に対して、最適の治療と組み合わされて入院下で経口にて投与開始ために、トルバプタンの適切な用量を決定する必要があることは自明であり、 それに当たって、当業者は、当然に、従前の臨床試験で用いられた用量を参考にしてトルバプタンの適切な用量を決めるところ、甲２に記載された臨床試験の結果によると、甲２発明のＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲの患者に対する３０ｍｇ／日という用量は、最小有効量（治療効果を得るために必要な最小量）よりも十分に高い用量であったと解される。また、本件発明１における「０．３７１ｍｇ／ｋｇ」という用量 は、「３０ｍｇ処置群」に投与された用量の平均値であるから、甲２Ａ発明の「３０ - 7 -ｍｇ」という用量と略同一の用量である。また、臨床試験において、活性成分を新たな適用対象に投与する際に、少ない用量から投与を開始して、有効性及び有害事象を確認しながら用量漸増を試みることは常套手段である。 そうすると、甲２Ａ発明の治療薬を、「急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期にあるＮＹＨＡクラスⅣの患者に最適の治療と組み合わされて入院下で経口にて投与 開始される急性心不全の治療薬」とする際のトルバプタンの適切な用量を、１日につき甲２Ａ発明の「３０ｍｇ」と略同一である「０．３７１ｍｇ／ｋｇ」以下の範囲とすることは、甲２Ａ発明、甲２の記載及び技術常識を参酌した当業者が適宜なし得た事項にすぎない。 カ効果について (ｱ) 本件明細書には、本件試験、 る「０．３７１ｍｇ／ｋｇ」以下の範囲とすることは、甲２Ａ発明、甲２の記載及び技術常識を参酌した当業者が適宜なし得た事項にすぎない。 カ効果について (ｱ) 本件明細書には、本件試験、すなわち、ＮＹＨＡクラスⅢ及びⅣの両方の患者が含まれる患者群に対し、トルバプタンを１日当たり３０ｍｇ、６０ｍｇ又は９０ｍｇの用量で、入院期間から開始し退院後にかけて６０日間投与した臨床試験の結果が記載されており、そこには、３０ｍｇ処置群において、「予後」の改善を含む有効な効果が得られ、高用量群と比較して有害事象が少なかったことが記載されて いる。 しかし、本件明細書には、ＮＹＨＡクラスⅣの患者のみにトルバプタンを投与した場合の治療効果及び有害事象の程度が記載されておらず、これらは不明というほかないところ、甲２には、ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲの患者にトルバプタンを投与した結果、実際に血清電解質の有害な変化なしに、尿量増加、体重減少、血清ナトリウ ム濃度の維持増加、浮腫改善の症状改善効果が実際に観察されたことが記載されており、当業者は、本件試験のようにＮＹＨＡクラスⅢ～Ⅳの患者群にトルバプタンを投与することにより各種の症状が改善される効果がある程度得られることを予測し得たといえ、このため、「予後」が改善されたという効果が得られたことは、当業者の予測を超える格別顕著な効果とはいえない。１日当たり「０．３７１ｍｇ／ｋ ｇ以下」という用量の範囲を特定することに臨界的意義があるともいえない。 - 8 -(ｲ) 本件明細書には、「急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期」の患者と「慢性心不全」の患者との比較、また、トルバプタンの投与開始時期が「入院下」である場合と「外来」である場合との比較に基づく治療効果及び有害事象を評価した結果は記 又は慢性心不全の急性増悪期」の患者と「慢性心不全」の患者との比較、また、トルバプタンの投与開始時期が「入院下」である場合と「外来」である場合との比較に基づく治療効果及び有害事象を評価した結果は記載されていないから、「急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期にある」ＮＹＨＡクラスⅣの患者に特定し、またトルバプタンの投与を「入院下で経口にて投与開 始される」ものとしたことに起因する特有の効果があるということはできない。 キ小括したがって、本件発明１は、甲２Ａ発明、甲２に記載された事項及び技術常識を参酌した当業者が容易に発明をすることができたものである。 (2) 本件発明２～１４について 本件発明２～１４と甲２Ａ発明、甲２Ｂ発明又は甲２Ｃ発明との各相違点については、上記(1)において述べたところに照らすと、いずれも甲２Ａ発明、甲２Ｂ発明又は甲Ｃ発明、甲２に記載された事項及び技術常識を参酌した当業者が適宜なし得た事項であるといえるし、本件発明２～１４の効果も当業者が予測し得ない格別顕著な効果であるとはいえない。 (3) 結論以上によると、本件各発明は、いずれも甲２に記載された発明、その記載事項及び技術常識を参酌した当業者が容易に発明をすることができたものである。よって、本件各発明に係る特許は、無効理由５（甲２を主引用例とする進歩性欠如）により、無効とすべきものである。 第３ 原告主張の審決取消事由（進歩性判断の誤り）本件審決は、次に述べるとおり、本件発明１と甲２発明との相違点を看過した誤り、相違点に係る容易想到性の判断の誤り及び本件発明１の予測できなかった顕著な効果の評価についての誤りがある。これらの誤りは、本件発明２～１４についても妥当する。したがって、本件審決は、本件各発明の進歩性につき判断を誤って 性の判断の誤り及び本件発明１の予測できなかった顕著な効果の評価についての誤りがある。これらの誤りは、本件発明２～１４についても妥当する。したがって、本件審決は、本件各発明の進歩性につき判断を誤ってお り、これは審決の結論に影響を及ぼすものであるから、本件審決は取り消されるべ - 9 -きである。 １ 本件発明１と甲２発明との一致点、相違点の認定の誤り(1) 甲２発明の認定の誤りア甲２発明は「慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者」を対象とすること本件審決は、甲２発明の認定に際し、甲２試験の患者群がＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ であり、急性心不全の症状及び所見をＮＹＨＡに当てはめると、クラスⅡの一部、クラスⅢ及びⅣが該当するから、甲２試験の患者全員が慢性心不全の患者であるとはいえないとした。 しかし、①甲２の表題や本文中にある「ChronicTherapy」の語は、急性治療を意味する「AcuteTherapy」と対比される語として、慢性的な治療を意味すること、② 甲２試験ではループ利尿薬であるフロセミド用量が固定されているところ、このような試験デザインが許容され得る患者群は、病態が安定した慢性心不全の軽症～中等症といえること、③甲２試験の内容を示す論文及び学会報告（甲１２７、１２８、１６７、１７８、１９２）によると、甲２試験の対象患者は慢性心不全患者であり、登録前の７日間においても安定したフロセミド用量の服用が必要とされ、逆に他の 利尿薬を服用した者は除外されていたこと、④甲２記載の患者にはうっ血の「symptoms」（症状）ではなく「signs」（兆候）があったとされるにとどまること（甲１９１）、⑤重症の心不全患者に必要とされる水分制限がされていなかったこと（甲１４、１１５、１９１、１９５）に照ら ptoms」（症状）ではなく「signs」（兆候）があったとされるにとどまること（甲１９１）、⑤重症の心不全患者に必要とされる水分制限がされていなかったこと（甲１４、１１５、１９１、１９５）に照らすと、甲２試験は、慢性心不全の軽症～中等症の慢性期にある患者を患者群としていたことが明らかである（全体として、甲 １７９）。 ＮＹＨＡは、運動機能の観点から心機能を評価し、心不全の患者の病態を重症度に応じて分類するものであって、これに基づき急性心不全の患者と慢性心不全の患者を区別するものではないから（甲１８２～１８５）、甲２試験の患者群にＮＹＨＡクラスⅡ及びⅢの患者が含まれていた事実をもって、甲２試験に急性心不全の患者 が含まれていると認定することはできない。 - 10 -したがって、本件審決の上記認定は、甲２発明の認定を誤ったものである。 イ甲２発明は「外来」でトルバプタンの投与が開始されること本件審決は、甲２発明につき、外来にてトルバプタンの投与が開始される点を何ら認定していない。 上記アのとおり、甲２試験の患者群は慢性心不全の軽症～中等症の慢性期にある 患者であり、入院下でトルバプタンの投与を開始しなければならないほどの症状ではないから、トルバプタンの投与は入院下ではなく外来で行われたものと認められる。このことは、甲２試験の結果を報告した前記論文（甲１２７）の記載からも裏付けられる。 したがって、本件審決がこれを認定しなかったのは、甲２発明の認定を誤ったも のである。 (2) 本件発明１の「最適の治療」と甲２発明の「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日」とが一致するとした点の誤り本件審決は、本件発明１の「最適の治療」と、甲２発明の「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）」と 」と甲２発明の「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日」とが一致するとした点の誤り本件審決は、本件発明１の「最適の治療」と、甲２発明の「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）」とは、それぞれの患者に対して最適の治療である点 で一致しているとした。 しかし、本件発明１は、急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期という急性非代償性心不全（AcuteDecompensatedHeartFailure。以下「ＡＤＨＦ」という。）の重症患者を対象とするのに対し、甲２発明は慢性心不全の軽症～中等症の慢性期にある患者であるところ、本件試験では、「すべての患者は、利尿薬、ジゴキシン、Ａ ＣＥ阻害剤、ヒドララジン、硝酸エステル系、βブロッカーを含み得る通常の治療を受け続けた。」（【００５２】の「試験設計」）とあるように、ＡＤＨＦの重症患者に対して一般に採用される最適の治療が行われており、利尿薬についていえば非経口投与や用量の増加がされているが、甲２試験では、患者に投与されるフロセミドの用量は固定され、経口投与されている上、フロセミド以外の利尿薬を利用した者 は対象から除かれているのであるから（甲１７８）、これらを一致するとした本件審 - 11 -決の上記説示は誤りである。 (3) 用量のみに着目して相違点を認定した点の誤り本件審決は、相違点１とは分断して、活性成分の１日当たりの用量のみを取り出して本件発明１と甲２発明との相違点を相違点２として認定した。 しかし、心不全治療における利尿薬の用量設定において、対象患者の病態、重症 度、利尿薬抵抗性等を踏まえて技術的に考察すべきは技術常識であるから、これらの要素を捨象して用量のみを相違点とすることは不適切であり、本件審決による上記相違点の認定手法には誤り 者の病態、重症 度、利尿薬抵抗性等を踏まえて技術的に考察すべきは技術常識であるから、これらの要素を捨象して用量のみを相違点とすることは不適切であり、本件審決による上記相違点の認定手法には誤りがある。 (4) まとめ（看過相違点）上記(1)～(3)に述べたところによると、本件発明１と甲２発明との相違点は、正 しくは次のとおり認定されるべきところ、本件審決はこれらの相違点を看過したものである。 ア看過相違点①本件発明１の対象患者は「ＡＤＨＦ（急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期）の重症患者」であるのに対し、甲２発明の対象患者は「慢性心不全の慢性期の軽症 ～中等症患者」である点（前記(1)ア）。 イ看過相違点②本件発明１では「入院下」でトルバプタンの投与が開始されるのに対し、甲２発明では「外来」でトルバプタンの投与が開始される点（前記(1)イ）。 ウ看過相違点③ 本件発明１では「最適の治療」（フロセミドの非経口（静注）投与、用量の増加及びフロセミド以外の利尿薬の併用を含む。）と組み合わされてトルバプタンが投与されるのに対し、甲２発明では「標準治療」（固定用量のフロセミドの経口投与であり、非経口投与及び用量の増加並びにフロセミド以外の利尿薬の併用を含まない。）と組み合わされてトルバプタンが投与される点（前記(2)）。 エ看過相違点④ - 12 -本件発明１では、「ＡＤＨＦ（急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期）の重症患者」「急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期にあるＮＹＨＡクラスⅣの患者」を対象として「最適の治療と組み合わされて入院下で経口にて投与開始される」治療において、投与されるトルバプタンの１日当たりの用量が「０．３７１ｍｇ／ｋｇ以下の範囲内である」ことが特定されてい 患者」を対象として「最適の治療と組み合わされて入院下で経口にて投与開始される」治療において、投与されるトルバプタンの１日当たりの用量が「０．３７１ｍｇ／ｋｇ以下の範囲内である」ことが特定されているのに対し、甲２発明では、「慢性心不全の 慢性期の軽症～中等症患者」「ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ及びうっ血の兆候（浮腫又はラ音等）を有する患者」を対象として「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）を組み合わされて投与される」治療において、投与されるトルバプタンの１日当たりの用量が「３０ｍｇ、４５ｍｇ若しくは６０ｍｇである」ことが特定されている点（前記(1)～(3)）。 ２ 容易想到性の判断の誤り(1) 看過相違点に係る判断の脱漏前記１のとおり、本件審決は、本件発明１と甲２発明との相違点を看過し、これらにつき容易想到性の判断をしていない。そして、次に述べるとおり、これらの看過相違点について、当業者が甲２発明から本件発明１の構成とすることが容易に想 到できるものではない。したがって、本件審決の判断の脱漏は、審決の結論に影響を及ぼすことが明らかであり、取消しを免れない。 ア看過相違点①について本件優先日当時、軽症～中等症の慢性心不全の慢性期と、重症のＡＤＨＦとは、病態、治療方法及び治療薬が大きく異なるとの技術常識があり、その反映として、 「慢性心不全治療ガイドライン」（甲１４）と「急性重症心不全治療ガイドライン」（甲３５）という異なる治療ガイドラインが存在していた。また、甲２試験では、試験中に慢性心不全患者が悪化した場合は試験から脱落させていた（甲１２７）。そうすると、トルバプタンが慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者に対して浮腫改善効果が得られたとの甲２試験の結果をもって、トルバプタンがＡＤＨＦの重症患 合は試験から脱落させていた（甲１２７）。そうすると、トルバプタンが慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者に対して浮腫改善効果が得られたとの甲２試験の結果をもって、トルバプタンがＡＤＨＦの重症患 者にも浮腫改善効果、また心不全を悪化させないとの治療効果を奏することを評価・ - 13 -確認できたとはいえず、当業者が容易に想到し得たとはいえない。 イ看過相違点②について甲２試験の対象は外来患者であり、医療機関を訪問して治療を受けることが可能であるから、病態は安定している。これに対し、本件発明１の対象であるＡＤＨＦの重症患者は、通常、救急搬送により入院が必要とされた入院患者である。このよ うな緊急性の高い患者に対しては、病態の安定している慢性心不全の患者とは異なる治療方針が採用される（甲３５、１１５）。これらの治療方針の差を考慮すると、外来患者を対象とした甲２試験の結果をもって、入院下で投与が開始される患者に対する治療効果を評価・確認できたとはいえず、当業者が容易に想到し得たとはいえない。 ウ看過相違点③について甲２試験においてはフロセミド用量が固定されていたのに対し、本件試験においてはフロセミドの非経口投与、用量の増加及びフロセミド以外の利尿薬の併用を含む「最適の治療」が施されている。このことは、甲２試験と本件試験の試験デザインが全く異なることを示す。すなわち、本件試験は二重盲検試験であるところ、治 験医師は、患者の状態を頻回にモニタし、これに応じて随時最適の治療（ループ利尿薬の増量、頻回投与、他の利尿薬との併用等）を選択する。このため、プラセボ群とトルバプタン群との間に結果として差がみられない可能性もあり、トルバプタンの臨床的有用性を示すために高いハードルが課せられている。これに対し、甲２試 薬との併用等）を選択する。このため、プラセボ群とトルバプタン群との間に結果として差がみられない可能性もあり、トルバプタンの臨床的有用性を示すために高いハードルが課せられている。これに対し、甲２試験では、フロセミド用量が固定されているためにその治療効果に限界がある中で、 トルバプタンの上乗せ投与による効果が確認されたにとどまるものである。そうすると、甲２試験においてトルバプタンの薬理作用が認められたからといって、随時施される最適の治療に上乗せしてトルバプタンを投与した場合の治療効果を評価・確認できたとはいえず、当業者が容易に想到し得たとはいえない。 エ看過相違点④について 利尿薬の用量は、対象患者の病態、重症度、利尿薬抵抗性等によって変更される - 14 -ことが技術常識である。本件優先日当時、ＡＤＨＦの重症患者のうっ血及び浮腫の治療においては、利尿薬抵抗性が存在し、その対処のために利尿薬の用量を増加する必要があると一般に考えられていた。そうすると、甲２発明とは対象患者の病態、重症度、利尿薬抵抗性等が大きく異なる本件発明１の対象患者について、本件発明１に係る用量として設定することは、当業者が容易に想到し得たとはいえない。ま た、甲２発明に係る用量から増量しなくとも優れた症状改善効果を奏することも予測できなかったというべきである。 (2) 本件審決が認定した相違点に係る判断の誤りア医薬分野における容易想到性について本件審決は、甲２発明のトルバプタンを、重症度の高いＮＹＨＡクラスⅣの患者 に適用して投与することにより、同患者の体液貯留、浮腫等の症状が軽減される等の「治療効果が得られることを、当業者は期待するといえる」とか、急性心不全や慢性心不全の急性増悪期の患者にも「トルバプタンを適用することを することにより、同患者の体液貯留、浮腫等の症状が軽減される等の「治療効果が得られることを、当業者は期待するといえる」とか、急性心不全や慢性心不全の急性増悪期の患者にも「トルバプタンを適用することを、当業者は自然に想起するといえる」といった程度の認定で、容易想到性を肯定している。 しかし、「実験の科学」の最たる分野というべき医薬の分野においては、実験によ って治療効果を実際に確認しなければ、治療及び治療効果を評価し得ないのであるから、そのような「期待」、「自然に想起」等といった程度をもって容易想到性を認めることは誤りである。ある化合物が治療薬等として真に治療に係る発明の意義及び効果を有することにつき当業者が容易に想到し得たかを判断するに当たっては、当該発明の治療及び治療効果について、優先日当時における科学的根拠をもって当 業者がこれを容易に評価・確認できるかが問題とされるべきであり、その立証責任は無効審判請求人が負うべきものである。 したがって、「期待」、「自然に想起」といった極めて緩やかな基準により容易想到性を肯定した本件審決には、それのみをもって結論に影響を及ぼす誤りがあるから、取消しを免れない。 イ相違点１に係る容易想到性の判断の誤り - 15 -本件審決は、次のとおり、考慮すべき技術常識を認定せず又は適切に考慮せずに相違点１に係る容易想到性を検討したために誤った結論に至っており、取消しを免れない。 (ｱ) 本件優先日当時、ＡＤＨＦの重症患者と慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者とは、その症状、治療内容・態様、治療薬の適応・治療効果が大きく異なって いた（甲１４、３５、７５～７７、１２９、１６８）。本件審決は、このような相違を全く考慮していないが、これらの相違に照らすと、慢性心不全の慢性期 容・態様、治療薬の適応・治療効果が大きく異なって いた（甲１４、３５、７５～７７、１２９、１６８）。本件審決は、このような相違を全く考慮していないが、これらの相違に照らすと、慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者に対する治療結果をもって、ＡＤＨＦの重症患者への治療効果を、実験を実施することもなく当業者が容易に把握し得たとはいえない。 (ｲ) 本件優先日当時、同じ心不全治療薬であっても、ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲの患 者には有効だがクラスⅣの患者には効果がない又は悪化させる例があった上（甲３８、４３、４７、７０～７７、８８）、ＮＹＨＡクラスⅣの患者は利尿薬抵抗性の問題がより深刻であって治療に限界が生じており（甲３５、４５、４６、６４、６７、７８～８３、８８）、トルバプタンにも利尿薬抵抗性の問題が認識されていた（甲４５、４６、８８、１５４）。本件審決は、このようなＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲの患者と クラスⅣの患者への各治療の差異を十分に検討していないが、これらの相違に照らすと、ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲの患者に対する治療結果をもって、クラスⅣの患者に対する治療効果を、実験を実施することもなく当業者が容易に把握し得たとはいえない。 (ｳ) 本件優先日当時に存在していた既存の利尿薬の作用機序・薬理作用は、いず れも、ナトリウムの再吸収を抑制し、尿浸透圧を上昇させて水の再吸収も抑え、尿量を増やすというものであったが、トルバプタンの作用機序・薬理作用は、バソプレシンＶ２受容体においてバソプレシンと拮抗し、ナトリウムの再吸収を抑制することなく水の再吸収を抑え、水のみを排泄させて尿量を増やすという異なるものであって、このため、既存の利尿薬の治療に更に上乗せして投与されるものである（甲 １０、３８、４３、８１、８８、１１２、１３３、１７１～１ を抑え、水のみを排泄させて尿量を増やすという異なるものであって、このため、既存の利尿薬の治療に更に上乗せして投与されるものである（甲 １０、３８、４３、８１、８８、１１２、１３３、１７１～１７３）。本件審決は、 - 16 -既存の利尿薬とトルバプタンとを同一視し、既存の利尿薬の治療効果に関する知見をトルバプタンに当然に適用して容易想到性を肯定したが、上記のとおり作用機序・薬理作用が異なることからすると、当然に適用することはできない。 (ｴ) 本件優先日当時、ＡＤＨＦの重症患者に対して、トルバプタンを含むバソプレシンＶ２受容体拮抗薬を投与した実績は存在していなかったところ（甲１７４）、 選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗作用は、内因性バソプレシンレベルの上昇を誘引し、それがバソプレシンＶ１ａ受容体を刺激することにより、心血管系や腎臓に悪影響を及ぼすことが理解されていたから、選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗作用を有するトルバプタンを、ＮＹＨＡクラスⅣのような重症患者に投与すれば、心不全の症状をさらに悪化させ、最悪の結果にもつながりかねないと認識されていた （甲３、４、８４～８６、１７５）。本件審決は、トルバプタン投与によるリスクが「報告されていない」として、結果として容易想到性を認めているが、上記のとおり、ＡＤＨＦの重症患者への投与実績がなかったこと、選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗薬がもたらし得る血中バソプレシン上昇による悪影響に係る報告（甲３、８５）等に照らすと、トルバプタンをＮＹＨＡクラスⅣの重症患者に投与すること には阻害要因があり、当業者が容易に想到し得たとはいえない。 (ｵ) 本件優先日当時、本件試験のような「最適の治療」（併用薬の用量増加、投与経路変更を含む。）に対する上乗せ試験では、甲２試験の には阻害要因があり、当業者が容易に想到し得たとはいえない。 (ｵ) 本件優先日当時、本件試験のような「最適の治療」（併用薬の用量増加、投与経路変更を含む。）に対する上乗せ試験では、甲２試験のような併用薬の用量固定・経口投与のみ等の制約されたデザインの試験と比して、上乗せ治療薬の治療効果が得られにくいと理解されていた（甲１６９）。本件審決は、この点を正しく考慮して いないが、制約されたデザインの試験である甲２試験において薬理作用が認められたからといって、ＡＤＨＦの重症患者に対する「最適の治療」にトルバプタンを上乗せする場合にも臨床的有用性を示すかは何ら評価・確認できない。 ウ相違点２に係る容易想到性の判断の誤り本件審決は、相違点２について、当業者が、従前の臨床試験で用いられたトルバ プタンの用量を、適切な用量を決定する際に当然に参考にするなどとしたが、上記 - 17 -イのとおり、甲２試験の対象である慢性心不全の慢性期の軽症～中等症、ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲの患者と、本件試験の対象であるＡＤＨＦ、ＮＹＨＡクラスⅣの患者とは、病態、治療内容・態様、治療薬の適応・治療効果等が異なるのであるから、これらを無視して、甲２発明におけるトルバプタンの用量から相違点２に係る用量に適宜なし得たとする点は誤りである。また、本件発明１の対象患者の特殊性から すると、甲２発明の用量から増加することなく浮腫改善等の優れた効果が得られることは、当業者が予測し得なかった効果というべきである。したがって、本件審決は取消しを免れない。 ３ 予測できなかった顕著な効果の評価の誤り特許発明の効果が、優先日当時、特許発明の構成により奏する効果として当業者 が予測不可能であり又は予測の範囲を超える顕著なものであるかは、進歩性判断の考 測できなかった顕著な効果の評価の誤り特許発明の効果が、優先日当時、特許発明の構成により奏する効果として当業者 が予測不可能であり又は予測の範囲を超える顕著なものであるかは、進歩性判断の考慮要素の一つであるところ（最高裁平成３０年（行ヒ）第６９号令和元年８月２７日第三小法廷判決・集民２６２号５１頁参照）、本件審決は、次のとおり、本件発明１の奏する予測できなかった顕著な効果（予後改善・死亡率低下）を適切に評価せずに本件発明１の進歩性を否定し、結論を誤っているから、取消しを免れない。 (1) 本件発明１の効果が予測できなかった顕著なものであること本件優先日当時、利尿薬は、心不全の症状であるうっ血や浮腫等を改善するものではあっても、心不全の予後を改善させる（死亡率を低下させる）ものとは理解されていなかった（甲１４、２３、４６、６４、６７、７２、８２、８３、８８、１０９、１１６～１２６、１３２、１５４、１５６、１７６、１７７）。そのような中、 本件試験は、ＡＤＨＦの重症患者を対象として、選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗薬であるトルバプタンの予後（死亡率）に与える影響を評価するために、症状改善効果とは別途の評価項目として死亡率低下を設定し、試験デザインを構築した初めての試験である。 そして、本件試験の結果、本件審決も正しく認めるとおり、「入院期間から外来で 投与を終了するまでの全期間の死亡率」について、投与開始から死亡事象発現まで - 18 -の時間を考慮した解析（Ｌｏｇ－Ｒａｎｋテスト）の結果、トルバプタン３０ｍｇ投与群でプラセボ対照群に比べて有意に低いという効果が得られている。この効果は、当時の技術常識に照らして明らかに異質なものであり、進歩性を肯定するに足りる予測できなかった顕著な効果というべきであ ｇ投与群でプラセボ対照群に比べて有意に低いという効果が得られている。この効果は、当時の技術常識に照らして明らかに異質なものであり、進歩性を肯定するに足りる予測できなかった顕著な効果というべきである。 加えていえば、前記２(2)イ(ｲ)及び(ｴ)のとおり、本件優先日当時、本件試験の対 象であるＮＹＨＡクラスⅣの重症心不全患者には利尿薬抵抗性の問題があると理解されていたことや、選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗作用が心血管系や腎臓に悪影響を及ぼすと理解されていたことに照らすと、上記の予後改善効果が、トルバプタンの投与経路を変更することもなく（経口から静注に変更することなく）、かつ、用量を増加することもなく（甲２試験の３０ｍｇから増量することなく）得られて いることは、当業者にはおよそ予測できないものであったといえる。 (2) 本件審決の誤り本件審決は、甲２試験において症状改善効果が得られたことが甲２に記載されているから、本件試験において予後改善効果が得られたことも当業者の予測を超える格別顕著な効果とはいえないなどと判断した。 しかし、そもそも、症状改善と予後改善とは区別されるべきものである上、甲２試験では、予後改善や死亡率の低下は評価項目とされておらず、甲２試験の結果からは、予後改善に係る知見は何ら開示されているとはいえない。したがって、当業者は、甲２試験における症状改善効果から、予後改善効果まで予測するものではなく、審決の説示は誤りである。 第４ 被告らの反論 １ 本件発明１と甲２発明との一致点、相違点の認定の誤りとの点について(1) 甲２発明の認定の誤りとの点についてア甲２発明の対象患者について原告は、甲２試験の患者群が「慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者」であっ たと主張する。 りとの点について(1) 甲２発明の認定の誤りとの点についてア甲２発明の対象患者について原告は、甲２試験の患者群が「慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者」であっ たと主張する。 - 19 -しかし、甲２には、対象患者につき「心不全（ＨＦ、ＮＹＨＡⅠ－Ⅲ）およびうっ血の兆候（浮腫またはラ音など）を有する患者」との記載があるにとどまり、慢性心不全の慢性期であるとか、軽症～中等症であるといった記載はない。むしろ、本件優先日当時のガイドライン（甲１４、３５）によると、ＮＹＨＡクラスⅢは中等症～重症とされ、急性心不全の症状、所見をＮＹＨＡクラスに当てはめるとⅡの 一部、Ⅲ及びⅣが該当するなどとされているし、フロセミド用量も通常の用量である４０～８０ｍｇ／日（甲１４、１９）を超えているから、甲２試験の対象には重症度の高い患者が含まれているといえる。 なお、原告は、甲１２７が、甲２試験の結果を報告した論文である旨主張するが、甲１２７は本件優先日時点の公知文献ではない上、甲２の記載と整合しない点があ るなどその関係も不明であるから、甲１２７の記載に基づいて甲２発明を認定することは許されない。 したがって、甲２発明の患者には、「慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者」のみならず、急性心不全及び慢性心不全の急性増悪期の患者も含まれると認められるべきである。 イ 「外来」でトルバプタンの投与が開始されるとの点について原告は、甲２試験の対象患者へのトルバプタンの投与は、入院下ではなく外来で行われたと主張する。 しかし、甲２には、対象患者へのトルバプタンの投与が入院下で行われたか外来で行われたかの記載はなく、全て外来で投与されたと認めることはできない。むし ろ、前記アのとおり、甲２試験の対象患者には、慢 し、甲２には、対象患者へのトルバプタンの投与が入院下で行われたか外来で行われたかの記載はなく、全て外来で投与されたと認めることはできない。むし ろ、前記アのとおり、甲２試験の対象患者には、慢性心不全の慢性期の軽症～中等症の患者のみならず重症患者も含まれていたのであるから、入院患者もいたと考えるのが自然である。 (2) 本件発明１の「最適の治療」と甲２発明の「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日」とが一致するとした点の誤りとの点について 原告は、本件試験ではＡＤＨＦの重症患者に対して一般に採用される最適の治療 - 20 -が行われ、利尿薬では非経口投与や用量の増加がされているのに対し、甲２試験では患者に投与されるフロセミドの用量は固定されているから、本件発明１の「最適の治療」と甲２発明の「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）」とが一致するとした本件審決の認定は誤りである旨主張する。 しかし、本件明細書の【００５２】には、全ての患者は「通常の治療を受け続け た」とあって、これは本件優先日当時に行われていた患者の状態に応じた「通常の治療」にほかならない上、本件試験においてフロセミド用量が増加されたとか、静注投与がされた等とは記載されていない。甲２には、「患者は水分制限なしの標準治療を受けており、試験全体を通して安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）が維持されていました。」と記載されているところ、同記載からはフロセミド用 量が「固定されている」ことは読み取れないし、他の医薬の使用や、フロセミド以外の利尿薬の使用が限定されているとも認められない。また、甲２試験も本件試験もプラセボ対照二重盲検試験であるから、プラセボ対照群とトルバプタン群とは平等な条件下で比較されている。したがって、甲 ド以外の利尿薬の使用が限定されているとも認められない。また、甲２試験も本件試験もプラセボ対照二重盲検試験であるから、プラセボ対照群とトルバプタン群とは平等な条件下で比較されている。したがって、甲２の「標準治療」と本件試験の「通常の治療」との間に、実質的に異なる点を見いだすことはできないというべきであ る。 (3) 用量のみに着目して相違点を認定した点の誤りとの点について原告は、心不全治療における利尿薬の用量設定では、対象患者の病態、重症度、利尿薬抵抗性を踏まえて技術的に考察すべきであるから、これらを捨象して用量のみを相違点とする本件審決の認定手法に誤りがあると主張する。 しかし、そもそも本件発明１の対象が「ＡＤＨＦの重症患者」であり、甲２発明の対象が「慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者」であるとの前提が誤っている上、本件試験あるいは甲２試験の対象患者の利尿薬抵抗性の有無等は明らかではない。発明の比較に際し、投与用量を独立して相違点として認定する本件審決の手法に何ら問題はないというべきである。 (4) 原告主張の看過相違点について - 21 -ア看過相違点①について前記(1)アのとおり、甲２発明の患者には、慢性心不全の慢性期のみならず、急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期の患者も含まれているというべきである。そして、本件明細書の【００５０】、【００５２】によると、本件試験は、当初は急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期の症状を呈し、その後慢性症状となる患者群に対 し、急性と慢性とを問わず、ＮＹＨＡクラスⅢとⅣとを区別することもなく、単に投与開始時に急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期にあった入院の患者にトルバプタンを投与したものにすぎないから、本件発明１の対象患者が「ＡＤＨＦの重症患者 ＡクラスⅢとⅣとを区別することもなく、単に投与開始時に急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期にあった入院の患者にトルバプタンを投与したものにすぎないから、本件発明１の対象患者が「ＡＤＨＦの重症患者」ということはできない。したがって、原告の主張する看過相違点①は認められない。 イ看過相違点②について前記(1)イのとおり、甲２試験の患者に対するトルバプタンの投与が全て外来で行われたとは認められないから、原告の主張する看過相違点②は認められない。 ウ看過相違点③について前記(2)のとおり、本件発明１における「最適の治療」と、甲２発明の「患者は水 分制限なしの標準治療を受けており、試験全体を通して安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）が維持されて」いたこととの間には、実質的に異なる点はないから、原告の主張する看過相違点③は認められない。 エ看過相違点④について前記(3)のとおり、トルバプタンの用量を独立して相違点とすることに何ら問題 はないから、原告の主張する看過相違点④は認められない。 ２ 容易想到性の判断の誤りとの点について(1) 看過相違点に係る判断についてア看過相違点①について本件明細書には、トルバプタンの投与開始時に急性心不全又は慢性心不全の急性 増悪期であったことに特有の効果は何ら記載されておらず、急性と慢性とを比較し - 22 -た評価などもされていないところ、甲２試験においてＮＹＨＡクラスⅢという重症心不全患者にトルバプタンが投与され、その効果が確認されていることに加えて、利尿薬が心不全患者のうっ血に基づく労作時呼吸困難、浮腫等の症状を軽減するため、急性・慢性を問わず、またＮＹＨＡクラスのⅡ～Ⅳのいずれにおいても用いられる薬物治療の常套手段であるという本件 加えて、利尿薬が心不全患者のうっ血に基づく労作時呼吸困難、浮腫等の症状を軽減するため、急性・慢性を問わず、またＮＹＨＡクラスのⅡ～Ⅳのいずれにおいても用いられる薬物治療の常套手段であるという本件審決が正しく認定する技術常識に照らす と、仮に看過相違点①が認められるとしても、甲２発明に接した当業者が、急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期にある患者や、ＮＹＨＡクラスⅣの患者にトルバプタンを投与開始することは、容易に想到し得たことである。 イ看過相違点②について本件明細書には、トルバプタンの投与開始時に入院下であったことに特有の効果 は何ら記載されていない上、本件優先日当時、前記アの技術常識のほか、心不全を有する「入院」の低ナトリウム血症患者にトルバプタンを経口投与したところ、高い忍容性を示しつつ血清ナトリウム値の正常化をもたらしたこと（甲２１）が知られていたのであるから、仮に看過相違点②が認められるとしても、甲２発明に接した当業者が、入院下の患者にトルバプタンを投与することは、容易に想到し得たこ とというべきである。 ウ看過相違点③について入院下の急性心不全の患者に対して最適の治療（本件優先日当時に行われていた患者の状態に応じた通常の治療）を行うべきは医療関係者として当然であるところ、本件優先日当時、重症心不全の患者がループ利尿薬に抵抗性を示した際、作用部位 の異なる利尿薬の併用により利尿効果がみられること（甲３８）、急性心不全時には利尿薬は静注を原則とすること（甲３５）などが知られていたのであるから、仮に看過相違点③が認められるとしても、甲２発明に接した当業者が、ループ利尿薬の増量、投与経路の変更及び利尿薬の併用を含む最適の治療と組み合わせて、作用部位の異なる利尿薬としてトルバプタンを使用することには 相違点③が認められるとしても、甲２発明に接した当業者が、ループ利尿薬の増量、投与経路の変更及び利尿薬の併用を含む最適の治療と組み合わせて、作用部位の異なる利尿薬としてトルバプタンを使用することには、むしろ動機付けがあり、 容易に想到し得たことである。 - 23 -エ看過相違点④について本件明細書は、本件試験における患者の重症度や急性・慢性等を区別することなく、試験群ごとに同量のトルバプタンを退院後も７週間にわたって投与しており、ＡＤＨＦの重症患者に特有の投与量を何ら明らかにしていないところ、治療対象患者に異なる複数の用量の薬物を投与して有効用量の範囲を調べることは当業者が当 然に行うことであり、前記のとおり、利尿薬が、心不全患者のうっ血に基づく症状を軽減するため、急性・慢性を問わず、また、ＮＹＨＡクラスのⅡ～Ⅳのいずれにおいても用いられること等の技術常識にも照らすと、仮に看過相違点④が認められるとしても、甲２発明に接した当業者が、本件発明１の対象患者につき、トルバプタンの用量を本件発明１に係る用量として適宜選択し、設定することは、容易に想 到し得たことである。 (2) 本件審決が認定した相違点に係る判断についてア容易想到性の判断基準について原告は、容易想到性の判断基準について、「ある化合物が治療薬等として真に治療に係る発明の意義及び効果を有することにつき当業者が容易に想到し得たかを判断 するに当たっては、当該発明の治療及び治療効果について、優先日当時における科学的根拠をもって当業者がこれを容易に評価・確認できるかが問題とされるべき」などと主張する。 しかし、原告の主張する基準は独自のものであって失当である。また、本件における甲２発明は、有効成分であるトルバプタンをＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲの 評価・確認できるかが問題とされるべき」などと主張する。 しかし、原告の主張する基準は独自のものであって失当である。また、本件における甲２発明は、有効成分であるトルバプタンをＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲの心不全患 者に投与して症状を改善させる治療効果を実証して確認したものであるから、原告が「期待」、「自然に想起」といった語から前提とするような実際の治療効果が確認されていない場合には当たらないし、他方、本件試験は、ＮＹＨＡクラスⅢとⅣの患者を混合し、これらを区別していないから、クラスⅣの患者のみに特有の治療効果を実証して確認することに失敗しているというほかなく、原告の主張によると、 なおさら進歩性を肯定することはできないはずである。 - 24 -イ相違点１について(ｱ) 原告は、本件優先日当時、ＡＤＨＦの重症患者と慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者とは、その症状、治療内容・態様、治療薬の適応・治療効果が大きく異なると主張する。 しかし、原告が挙げる証拠（甲７５～７７）によっても、急性心不全と慢性心不 全とを区別して投与されるのは、強心薬、ＡＣＥ阻害薬等であり、利尿薬ではない。 利尿薬は、急性心不全と慢性心不全のいずれにも適用でき、これらを区別して異なる利尿薬を使用するという技術常識は存在しない。したがって、ＡＤＨＦの重症患者にトルバプタンを投与して浮腫改善等の効果が得られることは当然に予測可能である。 (ｲ) 原告は、本件優先日当時、同じ心不全治療薬であっても、ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲの患者には有効だがクラスⅣの患者には効果がない又は悪化させる例があったほか、クラスⅣの患者は利尿薬抵抗性の問題がより深刻であって治療に限界があり、トルバプタンにも利尿薬抵抗性の問題が認識されていたと主張する。 しかし、そも 患者には効果がない又は悪化させる例があったほか、クラスⅣの患者は利尿薬抵抗性の問題がより深刻であって治療に限界があり、トルバプタンにも利尿薬抵抗性の問題が認識されていたと主張する。 しかし、そもそも本件試験自体が、ＮＹＨＡクラスⅢとⅣの双方の患者を対象と し、区別することなく実施されたものであり（本件明細書にもその内訳が記載されていない。）、ＮＹＨＡクラスⅣのみを特別視する技術常識がなかったことを示している。ＮＹＨＡ分類は医師による主観的評価を反映するものであり、しばしばクラスが変化し、クラスが異なっても治療に大差がないこと、薬剤処方に有意差が認められなかったことが知られていた（甲１５、２０）。原告は、ＮＹＨＡクラスⅣの患 者に対してのみ特別な利尿薬治療が施されている例を挙げることができていない。 ＮＹＨＡクラスⅢとⅣとを比較して特にクラスⅣの患者に利尿薬抵抗性が生じることは示されておらず、利尿薬の投与に関して心不全の重症度はあまり影響せず、重症度が高くても利尿薬を投与する必要があるというのが技術常識である。本件優先日当時、利尿薬に抵抗を示す場合には、作用部位の異なる利尿薬を併用すること により利尿作用がみられ得ることが知られており（甲３８、４５、６４）、主として - 25 -利尿薬抵抗性が問題となるループ利尿薬と組み合わせて作用部位の異なる利尿薬であるトルバプタンを併用することには、むしろ動機付けがあるというべきである。 利尿薬抵抗性の基本的メカニズムは近位・遠位尿細管における再吸収増加によるナトリウム貯留とされているところ（甲４５）、本件優先日当時、トルバプタンは水のみを排出する利尿薬として知られていたから、利尿薬抵抗性の懸念が高かったと はいえず、仮に抵抗性の懸念があったとしても、投与することの阻 ているところ（甲４５）、本件優先日当時、トルバプタンは水のみを排出する利尿薬として知られていたから、利尿薬抵抗性の懸念が高かったと はいえず、仮に抵抗性の懸念があったとしても、投与することの阻害要因とはならないというべきである。 (ｳ) 原告は、既存の利尿薬とトルバプタンの作用機序・薬理作用は異なるとして、本件審決がこれらを同一視して容易想到性を肯定したことが誤りである旨主張する。 しかし、主引用例とされている甲２は、既存の利尿薬ではなくトルバプタンに関するものであるから、これと技術常識に基づけば、同じくトルバプタンを投与した本件試験の効果は容易に予測できるものである。また、トルバプタンも、腎臓での水の再吸収を抑制して水分を体外に排出するという利尿薬であり、水分を体外に排出してうっ血等に基づく症状を軽減する点では他の利尿薬と異なるところはないか ら、容易想到性の判断に際して既存の利尿薬に係る知見を適用することは当然である。 (ｴ) 原告は、本件優先日当時、ＡＤＨＦの重症患者への選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗薬の投与実績がなく、選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗作用には心血管系や腎臓に悪影響を及ぼすことが理解されており、トルバプタンをＮＹＨＡクラ スⅣの重症患者に投与することには阻害要因があったと主張する。 しかし、本件優先日前に選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗作用を有する利尿薬がＮＹＨＡクラスⅣの患者に投与された実績はあるし（甲１４９）、そもそも、甲２試験は、その対象にＡＤＨＦの重症患者も含まれていたというべきであるから、それ自体が投与実績というべきものである。 また、選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗作用が内因性バソプレシンの分泌を促 - 26 -進し、これがバソプレシンＶ１ａ受容体を刺 るから、それ自体が投与実績というべきものである。 また、選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗作用が内因性バソプレシンの分泌を促 - 26 -進し、これがバソプレシンＶ１ａ受容体を刺激することにより心不全患者の病態を悪化させる可能性があるとして原告が挙げる文献（甲８４～８６）は、いずれも抽象的な可能性を示す仮説レベルのものにすぎない。実際には、選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗作用により血中バソプレシン濃度が増加しても、心血管系及び腎臓への悪影響もなく有効性及び安全性が確認された事実がある上（甲１４９）、血中バ ソプレシン濃度を１０ｐｇ／ｍＬ以下にコントロールすればこれらの悪影響が発生しないことが知られていた（乙Ｂ５、６）。いずれにしても、当業者において、トルバプタンが心不全の病態を悪化させる可能性があるとか、ＮＹＨＡクラスⅣの重症患者への投与を控えるべきとの認識が共有されていた事実はない。むしろ、甲８４、８６には、心不全患者の死亡率との関係が高い低ナトリウム血症を引き起こさない 選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗作用の有用性が示唆されており、重症度の高い心不全患者にバソプレシンを投与する動機付けがあるとさえいえる。 (ｵ) 原告は、本件優先日当時、本件試験のような「最適の治療」に対する上乗せ試験では、甲２試験のような制約されたデザインの試験と比して、上乗せ治療薬の治療効果が得られにくいと理解されていたと主張する。 しかし、前記１(2)のとおり、本件試験の「最適の治療」と甲２試験の「標準治療」との間に実質的な差異は認められないから、原告の主張は前提を欠くものである。 ウ相違点２について前記(1)エのとおり、本件明細書は、ＡＤＨＦの重症患者に特有の投与量を何ら明らかにしていないところ、利尿薬が、心不全患 認められないから、原告の主張は前提を欠くものである。 ウ相違点２について前記(1)エのとおり、本件明細書は、ＡＤＨＦの重症患者に特有の投与量を何ら明らかにしていないところ、利尿薬が、心不全患者のうっ血に基づく症状を軽減する ため、急性・慢性を問わず、またＮＹＨＡクラスのⅡ～Ⅳのいずれにおいても用いられること等の技術常識に照らすと、甲２発明に接した当業者が、本件発明１の対象患者につき、トルバプタンの用量を本件発明１に係る用量として設定することは、容易に想到し得たことである。 ３ 予測できなかった顕著な効果の評価の誤りとの点について 原告は、本件優先日当時、利尿薬は、心不全の症状であるうっ血や浮腫を改善す - 27 -るものではあっても、心不全の予後を改善させる（死亡率を低下させる）ものとは理解されていなかったところ、本件試験により、トルバプタン３０ｍｇ投与群で死亡率がプラセボ対照群に比べて有意に低いという効果が得られ、これは当業者にはおよそ予測できなかった効果であるから、進歩性を肯定する要素として考慮するべきである旨主張する。 しかし、本件試験では、「外来患者の主要評価項目」として「心不全の悪化」が設定され、「死亡」は「心不全の悪化」を判定するための一要素にすぎないところ（入院患者の評価項目には含まれてすらいない。）、このような副次的要素に一応の有意性が示された結果のみをもっては、当業者は、実際に死亡率低下の効果が確認されたとは理解しない。本件試験の対象患者の母数は少なく、死亡数もプラセボ対照群 で７名、３０ｍｇ投与群で３名にとどまる上、６０ｍｇ投与群や９０ｍｇ投与群では有意な死亡率の低下が確認できないこと、検定の多重性の問題に対処していないこと、患者の死亡についての時系列データが示されておら 名、３０ｍｇ投与群で３名にとどまる上、６０ｍｇ投与群や９０ｍｇ投与群では有意な死亡率の低下が確認できないこと、検定の多重性の問題に対処していないこと、患者の死亡についての時系列データが示されておらずＬｏｇ－Ｒａｎｋテストの結果を検証できないことからしても、本件試験の結果から死亡率低下に係る特有の効果があると結論付けることには無理がある。加えて、本件試験は、ＮＹＨＡ クラスⅢの患者とクラスⅣの患者を区別しておらず、本件発明１が対象とするクラスⅣの患者との関係で死亡率低下の効果が生じたかも不明である。なお、その後、トルバプタンに予後改善の効果がなかったことが明らかになっているところである（甲１４７、乙Ｂ３）。 仮に本件明細書の記載をもって予後改善効果を認め得るとしても、甲２には、ト ルバプタンの投与により重症心不全患者を含む患者の血清ナトリウム濃度の正常化、うっ血の改善等も確認されていたところ、従来の利尿薬の副作用として低ナトリウム血症が知られており（甲３８、４３、４５）、これは予後に影響することが知られていたし（甲１４９、乙Ｂ９、１０）、うっ血の改善と死亡率の低下との関係にも相関関係が認められていたから（乙Ｂ９、１１）、水のみを排出するトルバプタン が血清電解質の有害な変化等を生じさせることなくうっ血等の症状を改善し、ひい - 28 -ては予後を改善させることは、当業者にとって予測の範囲を超えるものではない。 したがって、本件発明１に予測できなかった顕著な効果があるとの原告の主張は失当である。 ４ 小括以上によると、本件発明１は、甲２発明、甲２に記載された事項及び技術常識を 参酌した当業者が容易に発明をすることができたとする本件審決に誤りはない。そして、上記に述べたところは本件発明２～１４についても ると、本件発明１は、甲２発明、甲２に記載された事項及び技術常識を 参酌した当業者が容易に発明をすることができたとする本件審決に誤りはない。そして、上記に述べたところは本件発明２～１４についても同様に当てはまるから、本件各発明に係る特許を無効とすべきものとした本件審決に誤りはない。 第５ 当裁判所の判断 １ 本件各発明の概要 本件訂正後における本件特許の特許請求の範囲は別紙３のとおりであり、本件明細書の記載は別紙２のとおりである。これらの記載によると、本件各発明の概要は、次のとおりと認められる。 (1) 本件各発明は、活性成分としてトルバプタンを含む薬剤を用いて重症心不全を治療する方法及びそれに用いられる薬剤に関する。（【０００１】） (2) トルバプタンは、バソプレシン拮抗作用を有し、血管拡張剤、降圧剤、利尿剤、血小板凝集抑制剤等として有用であることが公知であった。（【０００３】）心不全は、左心室の機能及び神経ホルモン調節の異常が特徴の複雑な臨床症候群として定義され、労作不耐性、水分貯留及び寿命の減少につながる。心不全のほとんどは原因療法で治療できず、症状は徐々に悪化する。心不全、特に「重症心不全」 （明細書及び特許請求の範囲の用語としては、急性心不全及び慢性心不全の急性増悪期で、例えば、ＮＹＨＡクラスⅢ及びⅣを意味する。）と診断された患者の予後は悪い。（【０００６】、【０００９】、【００３５】）(3) 発明者らが行った本件試験では、重症心不全の患者を対象に、一般に採用されている最適の現治療（研究者によって決定する。）と組み合わせて、トルバプタン を１日当たり３０、６０又は９０ｍｇの用量で、１０日までは急性の入院患者での - 29 -試験投薬、続く７週間では外来での投薬により、合わせて 定する。）と組み合わせて、トルバプタン を１日当たり３０、６０又は９０ｍｇの用量で、１０日までは急性の入院患者での - 29 -試験投薬、続く７週間では外来での投薬により、合わせて６０日間投与した。その結果、３０ｍｇ処置群（１日当たり体重１ｋｇ当たりの用量に換算すると０．３７１±０．０９６ｍｇ／ｋｇ（７７例））において、副作用による頻尿の発現頻度及び投与中断例の割合がいずれも低く、全尿排出量の増加、体重の減少のほか、ベースラインにおける低ナトリウム血症の患者には血清ナトリウム濃度の上昇等の効果が 得られた。（【００３６】、【００５０】～【００５２】）(4) 本件各発明は、トルバプタン又はその医薬的に許容される塩を活性成分として含み、該成分の１日当たりの用量が３０ｍｇ／個体（体重換算値では０．３７１ｍｇ／ｋｇ）以下の範囲であり、ＮＹＨＡクラスⅣの患者に、最適の治療と組み合わされて経口にて投与される、重症心不全の治療薬、重症心不全の治療用医薬組成 物及びその治療用薬剤を製造するためのトルバプタン又はその塩の使用についてのものである。 その患者は更に急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期にあってよく、投与は入院下で開始されてもよく、医薬組成物として通常の医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでもよく、浮腫の改善又は予後の改善を特徴とする場合を含む。 ２ 認定事実それぞれに掲記した証拠及び弁論の全趣旨によると、本件優先日当時の技術水準等に関し、次の事実が認められる。 (1) 利尿薬、バソプレシン及びトルバプタンア利尿薬（甲３８、１１２） 利尿薬は、主として腎臓に作用して、尿中への水及びナトリウムイオンの排泄を増加させる薬物である。一般には、尿細管のナトリウムイオン再吸収を抑制することによ ア利尿薬（甲３８、１１２） 利尿薬は、主として腎臓に作用して、尿中への水及びナトリウムイオンの排泄を増加させる薬物である。一般には、尿細管のナトリウムイオン再吸収を抑制することにより、尿中へのナトリウムイオンの排泄を増加させ、水及びナトリウムの排泄を増加させる。 利尿薬には、効力の高いもの（ループ利尿薬など）、中程度のもの（サイアザイド 系利尿薬など）及び弱いもの（炭酸脱水酵素阻害薬、カリウム保持性利尿薬、浸透 - 30 -圧利尿薬など）があり、それぞれ作用機序や作用部位が異なる。フロセミドに代表されるループ利尿薬は、塩化ナトリウムが能動的に再吸収される太いＨｅｎｌｅ上行脚に作用し、塩化ナトリウムの再吸収を抑制する。臨床応用としては、腎不全による浮腫、肝硬変による腹水を含む全ての型の浮腫の治療に適応となる。ループ利尿薬は、強力な利尿作用を有するが、副作用として低ナトリウム血症、低カリウム 血症、低マグネシウム血症等の電解質異常が挙げられる。 水利尿薬は、抗利尿ホルモン不適切分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）のように水のみが細胞外液に貯留して低ナトリウム血症が起こるような場合に、水だけを選択的に排出する目的で用いられる。 イバソプレシン（甲４、１４、１５０） アルギニン・バソプレシン（以下、単に「バソプレシン」という。）は、血液の浸透圧上昇又は循環血液量の減少等に応じて下垂体後葉より分泌され、腎集合尿細管に働き水の再吸収を増加させるよう働く抗利尿ホルモンであり、自由水吸収、体液浸透圧、血液量、細胞収縮、血圧の調節等に重要な役割を果たす。バソプレシンの抗利尿作用は、腎髄質部の集合管の基底外側膜に発現するバソプレシンＶ２受容体 により媒介される。 ウ選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗薬及びトルバ の調節等に重要な役割を果たす。バソプレシンの抗利尿作用は、腎髄質部の集合管の基底外側膜に発現するバソプレシンＶ２受容体 により媒介される。 ウ選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗薬及びトルバプタン（甲２～４、２７、８４～８６、１１２、１４９、１５０）トルバプタンは、疾患進行性うっ血性心不全の治療薬として更なる開発のために選択された、特異的かつ選択的な非ペプチド性の経口活性を有する選択的バソプレ シンＶ２受容体拮抗薬であり、腎髄質部の集合管に作用して水のみを排泄する、経口投与で強力な水利尿薬として作用する薬物である。 選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗薬及びバソプレシンＶ１／Ｖ２両受容体拮抗薬の利尿作用については、多数の報告がされている。甲２試験も、選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗薬であるトルバプタンをうっ血の兆候を有する心不全患者に投 与したところ、忍容性が良好で、尿量の増加を確認した例である。 - 31 -(2) 心不全（甲１４、３５、３９）心不全は、心臓が血液を循環させるために果たすポンプ機能（以下「心ポンプ機能」という。）が種々の原因により低下したために身体に生じる症候群をいい、症状の発現する速さによって急性心不全と慢性心不全とに分類される。 慢性心不全は、典型的には、慢性の心筋障害により心ポンプ機能が低下し、末梢 主要臓器の酸素需要量に見合うだけの血液量を拍出できない状態であり、肺又は体静脈系にうっ血をきたし生活機能に障害を生じた病態をいうとされる。労作時呼吸困難、息切れ、尿量減少、四肢の浮腫、肝肥大などの症状の出現により生活の質的低下（ＱＯＬ低下）が生じ、日常生活が著しく障害される。全ての心疾患の終末的な病態でその生命予後は極めて悪いとされる。 急性心不全は、機能的あるいは構造 肥大などの症状の出現により生活の質的低下（ＱＯＬ低下）が生じ、日常生活が著しく障害される。全ての心疾患の終末的な病態でその生命予後は極めて悪いとされる。 急性心不全は、機能的あるいは構造的異常が急激に発生し、低下した心ポンプ機能を代償する時間がないか、代償機転が充分でないような重篤な障害が起こり招来される病態をいう。急性心不全は臨床的に、心原性肺水腫、心原性ショック及び慢性心不全の急性増悪の三病態を含むとされる。突然に出現する呼吸困難、前胸部圧迫感、息切れ、起坐呼吸、精神・神経症状などがあれば急性心不全を疑うとされる。 (3) 心不全の治療等に関する本件優先日当時のガイドライン（甲１４、１５、３５）米国では、１９９５年頃、アメリカ心臓学会（AmericanCollegeofCardiology。 以下「ＡＣＣ」という。）とアメリカ心臓協会（AmericanHeartAssociation。以下「ＡＨＡ」という。）が共同で、心不全の評価と管理のためのガイドラインを初めて 公表した。ＡＣＣとＡＨＡは、さらに、心不全に関するその後の治療に関する知見を織り込むため、ＡＣＣ、ＡＨＡのほか、米国胸部疾患学会、米国心不全学会、国際心肺移植学会、米国家庭医協会及び米国医師会－内科協会から委員を招集してガイドライン改訂委員会を構成して、２００１年１２月までに、「ACC/AHAGuidelinesfortheEvaluationandManagementofChronicHeartFailureintheAdult: ExecutiveSummary」と題する文書（甲１５。以下、単に「ＡＣＣ／ＡＨＡガイドラ - 32 -イン」という。）を作成し、この文書は、同月に公刊された。 dult: ExecutiveSummary」と題する文書（甲１５。以下、単に「ＡＣＣ／ＡＨＡガイドラ - 32 -イン」という。）を作成し、この文書は、同月に公刊された。 我が国においても、日本循環器学会、日本心臓病学会、日本心不全学会、日本胸部外科学会、日本小児循環器学会、日本心電学会及び日本高血圧学会から推薦された班員により構成された合同研究班が、日本人の慢性心不全患者を対象とする治療ガイドラインとして、平成１２年までに「慢性心不全治療ガイドライン」（甲１４。 以下「慢性ガイドライン」という。）を作成し、同年、公刊物に掲載された。また、日本循環器学会、日本心臓病学会、日本心不全学会、日本胸部外科学会及び日本心臓血管外科学会から推薦された班員により構成された合同研究班が、心不全の中でも予後が極めて悪く早期からの積極的な治療が必要とされる急性重症心不全患者を主たる対象とする治療ガイドラインとして、平成１２年までに「急性重症心不全治 療ガイドライン」（甲３５。以下「急性ガイドライン」という。）を作成し、同年、公刊物に掲載された。 (4) ＮＹＨＡ（甲１４、１５、３５、４０）ＮＹＨＡは、心不全による機能障害の程度を定量化するためによく使用される分類法であり、症状が生じる運動の程度によって患者を４つの機能分類に分けるもの である。 慢性ガイドラインには、心不全の重症度の指標としてＮＹＨＡを用い、クラスⅠを無症候性、クラスⅡを軽症、クラスⅢを中等症～重症、クラスⅣを難治性として治療指針を説明している箇所がある。急性ガイドラインでは、急性心不全の症状、所見をＮＹＨＡに当てはめると、クラスⅡの一部、クラスⅢ及びⅣが該当するので、 原則として入院の上、診断の確定と治療が必要となると説明する箇所がある る。急性ガイドラインでは、急性心不全の症状、所見をＮＹＨＡに当てはめると、クラスⅡの一部、クラスⅢ及びⅣが該当するので、 原則として入院の上、診断の確定と治療が必要となると説明する箇所がある。 もっとも、ＡＣＣ／ＡＨＡガイドラインでは、ＮＹＨＡでの分類について、医師による主観的評価を反映するもので、しばしば短期間にクラスが変化し、ＮＹＨＡのクラスが異なっても治療に大きな差がないことが長年にわたって認識されているとして、心不全の過程にある患者を確実かつ客観的に特定し、ステージごとにそれ ぞれ適切な治療に結びつくような分類法の必要性が指摘されている。また、慢性ガ - 33 -イドラインにおいても、ＮＹＨＡによる機能評価は労作時の自覚症状に基づいており、客観性には乏しい旨が指摘されている。 (5) 心不全患者に対する薬物治療（甲１４、１５、２０、３８～４０）心不全の治療は、弱った心筋収縮力を増加させる（陽性変力作用）とともに、循環血液量を減らし（主に前負荷軽減）、末梢抵抗を減らして（主に後負荷軽減）、心 臓へかかる負荷を減少させることにより行われる。 薬物治療としては、体内の余分な水分を取り除く利尿薬、心臓にかかる負担を軽くする血管拡張剤であるアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、心臓に障害を与えやすい神経やホルモンの作用を抑制するβ遮断薬、心臓の働きを手助けするジギタリス等が用いられる。心不全の患者の治療に際してこれら複数種の薬物を併 用することは、広く行われている。 (6) 心不全と利尿薬ア利尿薬の併用と利尿薬抵抗性（甲２、１５、３８、４６）体液貯留のある心不全患者には、体液状態が正常になるまで利尿薬を投与すべきであり、体液貯留の再発を防ぐために、利尿薬の投与を継続しなければならない。 併用と利尿薬抵抗性（甲２、１５、３８、４６）体液貯留のある心不全患者には、体液状態が正常になるまで利尿薬を投与すべきであり、体液貯留の再発を防ぐために、利尿薬の投与を継続しなければならない。 投与される利尿薬の具体例としては、ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、カリウム保持性利尿薬があり、これらが併用されることもある。なお、甲２試験は、試験全体を通してループ利尿薬であるフロセミドを投与しつつ、選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗薬であるトルバプタンを併用して投与した例である。 利尿薬は、うっ血性心不全管理において重要な要素であるが、うっ血性心不全患 者のおよそ３例中１例において、また特に中等症及び重症のうっ血性心不全患者においてはより頻繁に、時間の経過とともに適切な水分排出が生じる前に、ナトリウムと水の排泄が増加しなくなる現象が発生し、利尿薬抵抗性と呼ばれている。 ループ利尿薬に利尿薬抵抗性を示す場合に、作用部位の異なる利尿薬の併用により、利尿効果がみられることがある。 イ慢性心不全と利尿薬（甲１４、１５） - 34 -慢性ガイドラインには、利尿薬について、心不全患者のうっ血に基づく労作時呼吸困難、浮腫などの症状を軽減するために最も有効な薬剤であり、ループ利尿薬で十分な利尿が得られない場合にはサイアザイド系利尿薬との併用を試みてもよい旨が記載されている。ただし、これらの利尿薬は低カリウム血症、低マグネシウム血症をきたしやすいため、血清カリウム及びマグネシウムの保持を心掛ける必要があ るとされている。 重症患者に対する利尿薬の投与について、慢性ガイドラインでは、「心不全の重症度からみた治療指針（図３）」として、次の図３のとおり、利尿薬がＮＹＨＡクラスⅡ～Ⅳまでの患者に用いられるものとして説明されて 症患者に対する利尿薬の投与について、慢性ガイドラインでは、「心不全の重症度からみた治療指針（図３）」として、次の図３のとおり、利尿薬がＮＹＨＡクラスⅡ～Ⅳまでの患者に用いられるものとして説明されている。また、ＡＣＣ／ＡＨＡガイドラインでは、「難治性末期心不全患者」につき、「進行性心不全患者の多くは、 塩分と体液の貯留による症状を示すため、ナトリウムバランスを回復する治療が有効である。したがって、末期心不全の管理を成功させるために重要なことは、体液貯留を認識し、注意深くコントロールすることである。」と指摘している。 - 35 -ウ急性心不全と利尿薬（甲３５、１１５）急性心不全患者への利尿薬の投与について、急性ガイドラインには、「急性心不全発症以前に脱水を生じていない限り、利尿薬の投与を必要とする。急性心不全時には経口投与の利尿薬が十分に作用しないことがあるので、利尿薬は静脈内投与を原則とする。第一選択薬としてループ利尿薬であるフロセミドを用いる。」、「急性心不 全に対して、サイアザイド系利尿薬を併用する必要が生じることは殆どないが、慢性心不全事例で、急性増悪以前より利尿薬に対して抵抗性を示す症例に対しては、急性増悪時にこのようなサイアザイド系利尿薬とループ利尿薬との併用を検討する必要がある症例も存在する。」と指摘されている。 また、本件優先日前に頒布された刊行物である甲１１５（小川聡ほか編「標準循 環器病学」（医学書院・平成１３年）には、急性心不全について、「Forrester心機能分類に応じた治療を行う（図４－８）。」として、肺うっ血が認められる場合には利尿薬を使用する旨の記載がある。 ３ 本件発明１の進歩性についての容易想到性の誤りについて - 36 -(1) 本件発明１ ４－８）。」として、肺うっ血が認められる場合には利尿薬を使用する旨の記載がある。 ３ 本件発明１の進歩性についての容易想到性の誤りについて - 36 -(1) 本件発明１ア本件発明１の要旨進歩性の要件が認められるかを判断するに当たっては、本願発明又は特許発明を認定した上で主引用発明と対比し、一致点及び相違点を認定した上で、相違点につき容易想到性を判断するが、本願発明及び特許発明の認定は、特許請求の範囲の記 載の技術的意義が一義的に理解することができないとか、あるいは一見してその誤記が発明の詳細な説明の記載に照らして明らかであるなど、発明の詳細な説明の記載を参酌することが許される特段の事情のない限り、特許請求の範囲に基づいてされるべきである（最高裁昭和６２年（行ツ）第３号平成３年３月８日第二小法廷判決。民集４５巻３号１２３頁参照）。 これを本件についてみると、本件発明１は、次のとおりである。 「トルバプタンまたはその医薬的に許容される塩を活性成分として含み、該活性成分の１日当たりの用量が０．３７１ｍｇ／ｋｇ以下の範囲であることを特徴とする、急性心不全または慢性心不全の急性増悪期にあるニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者に最適の治療と組み合わされて入院下で経口にて投与開始される重 症心不全の治療薬。」イ原告の主張について(ｱ) 対象患者について前記第３の１(4)ア及びエのとおり、原告は、本件各発明の対象患者を「ＡＤＨＦ（急性非代償性心不全）の重症患者」であると主張し（本件発明１と甲２発明との 看過相違点①、④）、また、ＡＤＨＦにつき、機能的あるいは構造的異常が急激に発生し、低下した心ポンプ機能を代償する時間がないか、代償機転が十分でないような重篤な障害が起こり招 と甲２発明との 看過相違点①、④）、また、ＡＤＨＦにつき、機能的あるいは構造的異常が急激に発生し、低下した心ポンプ機能を代償する時間がないか、代償機転が十分でないような重篤な障害が起こり招来される病態をいうと主張する。 しかし、本件訂正後における本件特許の特許請求の範囲の記載には、「急性心不全または慢性心不全の急性増悪期にあるニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患 者」（請求項１、７、８、１０及びそれらの従属項）、「ニューヨーク心臓協会の分類： - 37 -重症度Ⅳの患者」（請求項３、４及びそれらの従属項）と記載されているにとどまる。 また、本件明細書の発明の詳細な説明においても、「明細書および特許請求の範囲にある用語「重症心不全」とは、急性心不全または慢性心不全の急性憎悪期（判決注：「増悪期」の誤り。以下「増悪期」と記載する。）で、例えば、ニューヨーク心臓協会の分類で重症度ⅢおよびⅣを意味する。」（【００３５】）との記載があるものの、 「［１］第一の態様において、本発明は、式（１）…の有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、重症心不全の新規な治療方法を提供する。」（【００１２】）、「別の態様において、本発明は重症心不全が急性心不全または慢性心不全の急性増悪期である、上記［１］の重症心不全の治療方法を提供する。」（【００１８】）及び「別の態様において、本発明は重症心不全がニューヨーク心臓協会の分類：重症度 ⅢおよびⅣの重症心不全である、上記［１］の重症心不全の治療方法を提供する。」（【００１９】）との記載があり、「ＡＤＨＦ（急性非代償性心不全）の重症患者」との語は見当たらない。 このように、特許請求の範囲はおろか、本件明細書の発明の詳細な説明においても、本件優先日当時、「急性心不全または との記載があり、「ＡＤＨＦ（急性非代償性心不全）の重症患者」との語は見当たらない。 このように、特許請求の範囲はおろか、本件明細書の発明の詳細な説明においても、本件優先日当時、「急性心不全または慢性心不全の急性増悪期にあるニューヨー ク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」、「ニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」との記載をもって、「ＡＤＨＦ（急性非代償性心不全）の重症患者」を示すことが自明であったことを認めるに足りる証拠はない。 また、「急性心不全または慢性心不全の急性増悪期」と「ＡＤＨＦ（急性非代償性心不全）」との関係も、証拠上明らかとはいえない。 したがって、本件各発明の対象患者を「ＡＤＨＦの重症患者」であるとする原告の主張は認められず、特許請求の範囲に従い、「急性心不全または慢性心不全の急性増悪期にあるニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」又は「ニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」と認定されるべきものである。 (ｲ) 「最適の治療」について 前記第３の１(4)ウのとおり、原告は、本件各発明におけるトルバプタン等と組み - 38 -合わせる「最適の治療」が「フロセミドの非経口投与、用量の増加及びフロセミド以外の利尿薬の併用を含む」ものであると主張する（本件発明１と甲２発明との看過相違点③）。 そこで検討すると、特許請求の範囲には「最適の治療」とあるが、その技術的意義は必ずしも一義的に理解することができない。そこで、発明の詳細な説明を参酌 すると、本件明細書の【００５２】には、「目的：１０日までは急性の入院患者での試験投薬、続く７週間では外来での投薬で、一般に採用されている最適の現治療（研究者によって決定する）と組み合わせた３つの（Ａ）の用量またはプラセボの効果を評価」、「試 １０日までは急性の入院患者での試験投薬、続く７週間では外来での投薬で、一般に採用されている最適の現治療（研究者によって決定する）と組み合わせた３つの（Ａ）の用量またはプラセボの効果を評価」、「試験設計：…すべての患者は、利尿薬、ジゴキシン、ＡＣＥ阻害剤、ヒドララジン、硝酸エステル系、βブロッカーを含み得る通常の治療を受け続けた。」 （いずれも、特に注目すべき箇所に下線を付した。以下の下線も同じ。）との記載があるが、フロセミドを非経口投与したこと、用量を増加したこと、フロセミド以外の利尿薬を併用したことは記載されていない。したがって、本件各発明にいう「最適の治療」は、本件優先日時点で知られた心不全患者への治療であって、前記(ｱ)記載の患者に対し、その症状等に応じて適宜決定されるものと理解すべきであり、「フ ロセミドの非経口投与、用量の増加及びフロセミド以外の利尿薬の併用を含む」ことを否定するものではないが、これらを必須とするものともいえないから、本件各発明の発明特定事項として認定すべきものとはいえない。 なお、急性ガイドラインには、「急性心不全時には経口投与の利尿薬が十分に作用しないことがあるので、利尿薬は静脈内投与を原則とする…初回投与に対して十分 な反応が見られない場合には、初回投与量の２倍量を投与し、これに対しても反応が見られない場合には、２回目の投与量の２倍量を投与する。」（甲３５の１１４２頁）、「急性左心不全の診断がついたらまず利尿薬を用いる。通常はフロセミドの４０ｍｇを経口投与し、無効なときは２０～４０ｍｇの静注をする。」（同１１６０頁）、「慢性心不全で利尿薬に対して抵抗性を示す症例では、サイアザイド系利尿薬を併 用することによって利尿反応を期待できる場合がある。…急性心不全に対して、サ - する。」（同１１６０頁）、「慢性心不全で利尿薬に対して抵抗性を示す症例では、サイアザイド系利尿薬を併 用することによって利尿反応を期待できる場合がある。…急性心不全に対して、サ - 39 -イアザイド系利尿薬を併用する必要が生じることは殆どないが、慢性心不全事例で、急性増悪以前より利尿薬に対して抵抗性を示す症例に対しては、急性増悪期に…併用を検討する必要がある症例も存在する。」（同１１４４頁）との各記載があり、本件試験において、フロセミドの非経口投与、用量の増加及びフロセミド以外の利尿薬の併用がされた可能性は否定できないが、当然にこれらが行われたともいえない から、前記認定を左右するものではない。 (2) 甲２に記載された発明（甲２発明）ア甲２の記載(ｱ) 本件優先日前に頒布された刊行物である甲２には、次の記載がある。 （タイトル） 「うっ血性心不全患者における新規バソプレシン受容体遮断薬であるトルバプタンによる長期治療（ChronicTherapy）の有益な効果」（本文）「〔１〕トルバプタン（ＯＰＣ－４１０６１、ＴＬＶ）は、新規の非ペプチド性バソプレシン受容体拮抗薬である。 〔２〕心不全（ＨＦ、ＮＹＨＡⅠ～Ⅲ）及びうっ血の兆候（signs）（浮腫又はラ音等）を有する患者を対象に、３用量のＴＬＶの効果を調査するプラセボ対照二重盲検試験を行った。 〔３〕３日間の慣らし期間の後、２５０人の患者をプラセボ群（ｎ＝６２）、又はＴＬＶ３０ｍｇ群（ｎ＝６４）、４５ｍｇ群（ｎ＝６２）若しくは６０ｍｇ群（ｎ＝ ６２）に無作為化し、１日１回、２５日間投与した。 〔４〕患者は水分制限なしの標準治療を受けており、試験全体を通して安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）が維持されていた。 群（ｎ＝ ６２）に無作為化し、１日１回、２５日間投与した。 〔４〕患者は水分制限なしの標準治療を受けており、試験全体を通して安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）が維持されていた。 〔５〕ベースラインでは、プラセボ群、ＴＶＬ３０ｍｇ群、４５ｍｇ群及び６０ｍｇ群においてそれぞれ３４％、２３％、２３％及び３２％に低ナトリウム血症（血 清Ｎａ＋＝１３６ｍＥｑ／Ｌ）が見られた。 - 40 -〔６〕ＴＬＶ群の忍容性は良好であった。 〔７〕投与１日目に、ＴＬＶ３０ｍｇ群、４５ｍｇ群及び６０ｍｇ群の体重はベースラインに対してそれぞれ－０．７９±．９９ｋｇ、－０．９６±．９３ｋｇ、－０．８４±．０２ｋｇの減少が観察されたが、プラセボ群の体重はベースラインに対して＋０．３２±．４６ｋｇの増加を示した（プラセボ群に対してすべての治 療群でＰ＜０．００１）。 〔８〕この体重減少は、２５日間の治療期間にわたって維持された。 〔９〕プラセボ群と比較して、ＴＬＶ群では統計学的に有意かつ用量依存的な尿量の増加も観察された（ＴＬＶ３０ｍｇ群、４５ｍｇ群、６０ｍｇ群及びプラセボ群の投与１日目の尿量は、それぞれ３．９±．６Ｌ、４．２±．９Ｌ、４．６±． ４Ｌ、２．３±．２Ｌ／２４時間。ｐ＜０．００１）。 〔１０〕ＴＬＶ投与患者では、プラセボ群と比べて脚の浮腫の著しい減少が観察された（ｐ＜０．０５）。 〔１１〕血清Ｎａ＋の増加も、試験期間全体を通してＴＬＶ投与患者で観察された（プラセボに対してｐ＜０．０００１）。 〔１２〕この効果は、ベースライン時に低ナトリウム血症の患者でより顕著で持続的であった。 〔１３〕血清カリウム値やその他の臨床検査値、及び血圧の変化は観察されなかった。 〔１４〕ＨＦの患者において、長期 この効果は、ベースライン時に低ナトリウム血症の患者でより顕著で持続的であった。 〔１３〕血清カリウム値やその他の臨床検査値、及び血圧の変化は観察されなかった。 〔１４〕ＨＦの患者において、長期のＴＬＶ治療（chronicTLVtherapy）は、血 清電解質の有害な変化なしに、プラセボと比較して体重を減少させ、浮腫を軽減させた。」（判決注：文章ごとに改行を施し、特定のために各文章の冒頭に文番号を付した。）（ｲ) これに対し原告は、「ChronicTherapy」及び「chronicTLVtherapy」を「慢性治療」及び「慢性のＴＬＶ治療」と訳出すべき旨主張する。しかし、「chronic」 という英単語は、「長年の、習慣的な、長患いの」といった意味を有する形容詞であ - 41 -るところ（ランダムハウス英和大辞典第二版）、甲２の原文中のいずれの「chronic」の語も、「patients（患者）」や「HeartFailure（心不全）」等ではなく「Therapy（治療）」という名詞を修飾している。そして、上記記載に照らせば、甲２試験は、トルバプタンを１日１回、２５日間にかけて投与するという、ある程度の期間にわたって実施される試験と認められるのであるから、上記のとおり訳出するのが相当であ る。 イ甲２発明の認定前記ア(ｱ)によると、甲２には、次の発明（甲２発明）が記載されていると認められる。 「トルバプタンを活性成分として含み、該活性成分を１日１回、３０ｍｇ、４５ ｍｇ又は６０ｍｇの用量で投与するものであり、心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）及びうっ血の兆候（浮腫又はラ音等）を有する患者に、水分制限なしの標準治療及び安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）と組み合わされて投与さ で投与するものであり、心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）及びうっ血の兆候（浮腫又はラ音等）を有する患者に、水分制限なしの標準治療及び安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）と組み合わされて投与される心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）の治療薬、治療用医薬組成物又は治療用薬剤を製造するためのトルバプタンの使用。」 ウ原告の主張について(ｱ) 原告は、まず、甲２発明の要旨を認定するに際し、甲２試験の結果の論文、学会報告等として甲１２７、１２８、１６７、１７８、１９２を挙げ、記載されている試験デザインの類似性、著者の一部重複等の事情や、原告の従業員作成に係る試験説明書（甲１７９）等により、これらはいずれも甲２試験の内容を表すもので あることが明らかであるから、上記各証拠により甲２発明を認定すべき旨主張する。 しかし、進歩性の判断に際して認定される「刊行物に記載された発明」（特許法２９条１項３号）は、これに接した当業者が優先日当時の技術水準に基づいて本願発明又は特許発明を容易に発明することができたかを判断する基礎となるものであるから、その認定に当たり、当該刊行物に記載されているに等しい事項を導き出すた めに優先日当時の技術常識を参酌することは格別として、当該刊行物とは異なる別 - 42 -の刊行物の記載事項を組み合わせて認定することは、原則として許されないというべきである。 原告が提出する上記各証拠は、いずれも甲２とは作成者や作成年月日の異なる別の刊行物であり（うち甲１２７及び１７９は本件優先日以降に作成又は頒布されたものである。）、これらが甲２と実質的に一体の刊行物と認めるべき事情もうかがわ れない。また、これらの証拠の記載事項のうち、原告が甲２試験の内容であると主張する事項が本件優先日時点での技術常識 ものである。）、これらが甲２と実質的に一体の刊行物と認めるべき事情もうかがわ れない。また、これらの証拠の記載事項のうち、原告が甲２試験の内容であると主張する事項が本件優先日時点での技術常識であったと認めることもできない。したがって、これらの証拠を用いて甲２発明を認定することはできず、原告の前記主張は採用することができない。 以下では、本件審決が甲２発明の認定を誤ったとする原告の主張につき、本件優 先日時点での技術常識を参酌すると甲２に記載されているに等しいといえるかという観点から検討を加える。 (ｲ) 原告は、甲２試験では、①ＮＹＨＡは心不全の病態を重症度に応じて分類するものであって急性心不全と慢性心不全とを区別するものではないことを前提に、②ループ利尿薬であるフロセミドの用量が固定されていたこと、③フロセミドが経 口投与されていたこと、④水分制限がされなかったこと、⑤甲２試験の患者にみられたのは「symptoms」（症状）ではなく「signs」（兆候）にすぎなかったことを挙げて、甲２発明が対象とする患者は慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者である旨主張するので、以下、順に検討する。 ａ ①について 急性ガイドライン（甲３５）によると、「今回我々が作成するガイドラインは心不全の中でも予後がきわめて悪く早期からの積極的な治療が必要とされる急性重症心不全患者を主たる対象としているが、重症度に関する基準はいまだ明確なものではなく、心不全患者全体を対象として作成した」（１１３１頁）、「１ 急性心不全の定義／心不全はその発現する速さによって急性および慢性心不全に分類される。急性 心不全では機能的あるいは構造的異常が急激に発生し、低下した心ポンプ機能を代 - 43 -償する時間がないか、代償機転が充 発現する速さによって急性および慢性心不全に分類される。急性 心不全では機能的あるいは構造的異常が急激に発生し、低下した心ポンプ機能を代 - 43 -償する時間がないか、代償機転が充分でないような重篤な障害が起こり招来される病態である。」（１１３２頁）とされ、本件優先日当時、急性心不全と慢性心不全との分類は、その症状が発現する速さによってされるものであり、慢性心不全の患者が急性増悪する病態も、その症状の進行の速度に鑑みて「急性心不全」に含むものと理解されていたといえる。他方、前記２(4)のとおり、ＮＹＨＡは、心不全による 機能障害の程度を定量化するための分類基準であり、急性心不全と慢性心不全とを問わず心不全の重症度の簡便な指標として用いられるものといえる。 そうすると、急性・慢性の区別の点からは、ＮＹＨＡクラスⅢであるから直ちに急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む。以下この項（(ｲ)ａ～ｆ）において同じ。）であるとか、クラスⅠ又はⅡであるから急性心不全ではないなどと即断するこ とはできない。また、前記２(6)イのとおり、重症度の点からは、少なくとも慢性ガイドラインでは、ＮＹＨＡクラスⅢは「中等症～重症」として治療方針が説明されているのであるから、これを重症ではないと即断することもできない。 そして、甲２試験の対象患者は、ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲであり（前記ア(ｱ)〔２〕）、クラスⅡ及びⅢを含んでいるのであるから、これらの患者の中に、急性心不全の患 者が含まれていた可能性や、心不全の重症患者が含まれていた可能性を否定できない。 ｂ ②について甲２には、「患者は水分制限なしの標準治療を受けており、試験全体を通して安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）が維持されていた。」（前記ア(ｱ)〔４〕 できない。 ｂ ②について甲２には、「患者は水分制限なしの標準治療を受けており、試験全体を通して安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）が維持されていた。」（前記ア(ｱ)〔４〕 （原文は「Patientswereonstandardtherapy, notfluidrestricted, andweremaintainedonstablefurosemidedoses (20-240 mg/day) throughoutthestudy.」））と記載されているにとどまり、そもそも、甲２試験において投与されるフロセミドの用量が「固定されていた」（制限され、用量が変わることがなかった）とまで読み取ることはできない。 また、フロセミドの用量につき、急性ガイドラインには、「…２０ｍｇの投与より - 44 -開始し、投与後の尿量の反応を観察しながら…初回投与に対して十分な反応が見られない場合には、初回投与量の２倍量を投与し、これに対しても反応が見られない場合には、２回目の投与量の２倍量を投与する。」（甲３５の１１４２頁）との記載があるが、他方で、慢性ガイドラインにも、「…フロセミド換算で１０～２０ｍｇ／日より開始し、症状に応じて増減する。…慢性心不全急性増悪期には、フロセミド の経静脈的投与が必要となることが多いが、重度の肺うっ血がない限り、まず５～１０ｍｇ単回静脈内投与を行い、利尿反応をみて用量を調節する。」（甲１４の１０６０頁）との記載があって、少量から投与を開始し、反応を確認しながら徐々に増量を検討すべきことは、急性心不全と慢性心不全とで特段異なるところはない。フロセミドの添付文書（甲４４、乙Ａ２）にも、少量から投与を開始し、効果をみな がら徐々に増量すべき旨が記載さ 徐々に増量を検討すべきことは、急性心不全と慢性心不全とで特段異なるところはない。フロセミドの添付文書（甲４４、乙Ａ２）にも、少量から投与を開始し、効果をみな がら徐々に増量すべき旨が記載されているが、急性心不全と慢性心不全とで取扱いを異にすべき旨の記載はない。そうすると、安定したフロセミド用量が維持されることは、急性心不全の患者に対してもあり得ることであるから、甲２試験に急性心不全の患者が参加していた可能性を否定できない。 さらに、慢性ガイドラインでは、国内で承認されたフロセミドの適応症・用量は ４０～８０ｍｇ／日とされ（甲１４の１０５０頁）、急性ガイドラインでは、１日投与量は１６０ｍｇまで、ただし腎機能低下例には５００ｍｇまで増量できるとされ（甲３５の１１４３頁）、本件優先日前に発行された刊行物である甲３８（北村惣一郎ほか編「重症心不全－診断・治療・病理の最前線」（医学書院・平成１５年１月））には「重症心不全には１，０００ｍｇまで増量可能である。」との記載があるところ、 甲２試験では、フロセミド用量として２０～２４０ｍｇ／日が維持された旨記載されているから、１日投与量とされる用量を超えてフロセミドを投与された患者がいるということとなる。そうすると、甲２試験に心不全の重症患者が参加していた可能性を否定できない。 ｃ ③について まず、甲２には、フロセミドが患者に経口、静注のいずれの方法により投与され - 45 -たかについては何ら記載されていないから、甲２試験の対象患者の全てが経口によりフロセミドを投与されていたことを読み取ることはできない。 また、急性ガイドラインには、確かに「急性心不全時には経口投与の利尿薬が十分に作用しないことがあるので、利尿薬は静脈内投与を原則とする。」（甲３５の１ されていたことを読み取ることはできない。 また、急性ガイドラインには、確かに「急性心不全時には経口投与の利尿薬が十分に作用しないことがあるので、利尿薬は静脈内投与を原則とする。」（甲３５の１１４２頁）との記載があるが、同時に「急性左心不全の診断がついたらまず利尿薬 を用いる。通常はフロセミドの４０ｍｇを経口投与し、無効な時は２０～４０ｍｇの静注をする。」（甲３５の１１６０頁）とも記載されており、急性心不全であるからといって必ず静注の方法によるとは認められない。また、重症度が高いからといって必ずしも経口による投与が禁止されるとする技術常識も見当たらない。したがって、仮に甲２試験の対象患者の全てが経口によりフロセミドを投与されていたこ とが読み取れるとしても、同対象患者に急性心不全の患者や、心不全の重症患者が含まれている可能性を否定できない。 ｄ ④について慢性ガイドラインには、「軽症の慢性心不全では自由水の排出は損なわれておらず水分制限は不要であるが、口渇により過剰な水分摂取をしていることがあるので 注意を要する。重症心不全で希釈性低ナトリウム血症をきたした場合には水分制限が必要となる。」と記載されており（甲１４の１０４３頁）、本件優先日当時、重症度が高くなるほど水分制限を推奨する文献が複数あったと認められる（甲１１５、１９１、１９５）。したがって、水分制限がなかった（前記ア(ｱ)〔４〕）甲２試験の患者は、少なくとも希釈性低ナトリウム血症をきたしていなかった可能性が高いと いうことはできる。しかし、これをもって、直ちに、甲２試験の患者に心不全の重症患者がいなかったということはできないし、ましてや急性心不全の患者がいなかったということもできない。 ｅ ⑤について甲２には「うっ血の兆候（signs）（浮腫又は 、甲２試験の患者に心不全の重症患者がいなかったということはできないし、ましてや急性心不全の患者がいなかったということもできない。 ｅ ⑤について甲２には「うっ血の兆候（signs）（浮腫又はラ音等）を有する患者」と記載され ているのみであるところ、「兆候（signs）」であれば急性心不全でないとか、重症で - 46 -ないとすべき技術常識は見当たらないから、甲２の上記記載から、甲２試験の患者に急性心不全の患者がいなかったとか、心不全の重症患者がいなかったということはできない。 ｆ 小括以上に検討したところによると、「甲２試験の患者が慢性心不全の慢性期の軽症 ～中等症患者」であることが甲２に記載されているとか、技術常識を参酌すれば記載されているに等しいということはできないから、原告の前記主張は採用することができない。 (ｳ) 原告は、甲２試験では患者は外来にてトルバプタンの投与が開始された旨主張する。 しかし、甲２にはそのような記載がなく、原告が主張するように甲２試験の患者が慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者に限られていたと読み取ることはできない上、慢性ガイドラインには、「慢性心不全患者における入院の基準」として、「外来治療に抵抗性の慢性心不全増悪（ＮＹＨＡⅢ、Ⅳ度）」、「軽度〜中程度の臨床症状を有する慢性心不全」、「初めて軽度心不全が発生した患者」等が記載されているよ うに（甲１４の１０４４頁）、慢性心不全であり、又は重症度が軽症〜中等症であるからといって、患者が入院していないということにはならない。 そうすると、甲２試験において、トルバプタンの投与が外来で行われたということが、甲２に記載されているとか、技術常識を参酌すれば記載されているに等しいということはできないから、原告の前記主張 ない。 そうすると、甲２試験において、トルバプタンの投与が外来で行われたということが、甲２に記載されているとか、技術常識を参酌すれば記載されているに等しいということはできないから、原告の前記主張は採用することができない。 (3) 本件発明１と甲２発明との対比本件発明１と甲２発明とを対比すると、本件発明１と甲２発明との一致点及び相違点は、次のとおりと認められる。 ア一致点本件発明１と甲２発明とは、「トルバプタンまたはその医薬的に許容される塩を 活性成分として含み、心不全の患者に最適の治療と組み合わされて投与される、心 - 47 -不全の治療薬」である点において一致する。 イ相違点(ｱ) 相違点１「心不全の患者」、「心不全の治療薬」及び「活性成分の投与」について、本件発明１では、それぞれ「急性心不全または慢性心不全の急性増悪期にあるニューヨー ク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」、「重症心不全の治療薬」及び「最適の治療と組み合わされて入院下で経口にて投与開始される」ものであることが特定されているのに対し、甲２発明では、それぞれ「心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）及びうっ血の兆候（浮腫又はラ音等）を有する患者」、「心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）の治療薬」及び「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）と組み合わされ て投与される」ものであることが特定されている点。 (ｲ) 相違点２活性成分の１日当たりの用量が、本件発明１では「０．３７１ｍｇ／ｋｇ以下の範囲である」ことが特定されているのに対し、甲２発明では「３０ｍｇ、４５ｍｇ若しくは６０ｍｇである」ことが特定されている点。 ウ原告の主張する看過相違点について(ｱ) 看過相違点①について原告は、本件審決が、「本件発明１の 甲２発明では「３０ｍｇ、４５ｍｇ若しくは６０ｍｇである」ことが特定されている点。 ウ原告の主張する看過相違点について(ｱ) 看過相違点①について原告は、本件審決が、「本件発明１の対象患者は「ＡＤＨＦ（急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期）の重症患者」であるのに対し、甲２発明の対象患者は「慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者」である点」を相違点として認定しなかった誤 りがあると主張する。 しかし、前記(1)イ(ｱ)のとおり、本件発明１の対象患者を「ＡＤＨＦ（急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期）の重症患者」と認定することはできないし、前記(2)ウ(ｲ)のとおり、甲２発明の対象患者を「慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者」と認定することもできないから、原告の主張は採用することができない。 (ｲ) 看過相違点②について - 48 -原告は、本件審決が、「本件発明１では「入院下」でトルバプタンの投与が開始されるのに対し、甲２発明では「外来」でトルバプタンの投与が開始される点」を相違点として認定しなかった誤りがあると主張する。 しかし、前記(1)アのとおり、本件発明１では入院下でトルバプタンの投与が開始されるのに対し、前記(2)ウ(ｳ)のとおり、甲２発明において外来にてトルバプタン の投与が開始されたかは不明であって、入院下でトルバプタンの投与が開始された可能性もあるということができる。したがって、甲２発明でのトルバプタンの投与が「外来」で行われたと認定しなかった本件審決には誤りはない。原告の主張は採用することができない。 (ｳ) 看過相違点③について 原告は、本件審決が、「本件発明１では「最適の治療」（フロセミドの非経口投与、用量の増加及びフロセミド以外の利尿薬の併用を含む。）と組み することができない。 (ｳ) 看過相違点③について 原告は、本件審決が、「本件発明１では「最適の治療」（フロセミドの非経口投与、用量の増加及びフロセミド以外の利尿薬の併用を含む。）と組み合わされてトルバプタンが投与されるのに対し、甲２発明では「標準治療」（固定用量のフロセミドの経口投与であり、非経口投与及び用量の増加並びにフロセミド以外の利尿薬の併用を含まない。）と組み合わされてトルバプタンが投与される点」を相違点として認定 しなかった誤りがあると主張する。 そこで検討すると、まず、前記(1)イ(ｲ)のとおり、本件発明１の発明特定事項として「フロセミドの非経口投与、用量の増加及びフロセミド以外の利尿薬の併用を含む。」点を認定することはできず、前記(2)ウ(ｲ)のとおり、甲２発明においてフロセミドの用量が固定された経口投与であり、投与方法の変更、用量の増加及び他の 利尿薬の併用がされなかったと認定することもできない。 次に、本件発明１では、「急性心不全または慢性心不全の急性増悪期にあるニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」に対する「最適の治療」と組み合わされてトルバプタンが投与されるのに対し、甲２発明では「心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）の患者」に対する「水分制限なしの標準治療及び安定したフロセミド用量（２ ０～２４０ｍｇ／日）」と組み合わされてトルバプタンが投与されるものであって、 - 49 -この点は形式的には相違するものといえる。 しかし、本件発明１における「最適の治療」は、【００５２】によると、「一般に採用されている最適の現治療」、「利尿薬、ジゴキシン、ＡＣＥ阻害剤、ヒドララジン、硝酸エステル系、βブロッカーを含む通常の治療を受け続けた。」とあり、これらは、前記２(5)に認定した本件優 「一般に採用されている最適の現治療」、「利尿薬、ジゴキシン、ＡＣＥ阻害剤、ヒドララジン、硝酸エステル系、βブロッカーを含む通常の治療を受け続けた。」とあり、これらは、前記２(5)に認定した本件優先日当時の一般的な薬物治療にほかならない。そ して、前記(2)ウ(ｲ)ｂのとおり、甲２発明における「安定したフロセミド用量」との点が、フロセミドを必要に応じて投与することを制限する趣旨と読み取ることはできないところ、甲２の記載及び本件優先日当時の技術常識を参酌しても、甲２発明の「水分制限なしの標準治療」が、前記２(5)に認定した本件優先日時点での一般的な薬物治療と異なるものと認めることはできない。 したがって、この点は、実質的な相違点とはいい難く、これを相違点として認定しなかった本件審決の認定に誤りがあるとはいえない。原告の主張は採用することができない。 (ｴ) 看過相違点④について原告は、本件審決が、「本件発明１では、「ＡＤＨＦ（急性心不全又は慢性心不全 の急性増悪期）の重症患者」「急性心不全又は慢性心不全の急性増悪期にあるＮＹＨＡクラスⅣの患者」を対象として「最適の治療と組み合わされて入院下で経口にて投与開始される」治療において、投与されるトルバプタンの１日当たりの用量が「０． ３７１ｍｇ／ｋｇ以下の範囲内である」ことが特定されているのに対し、甲２発明では、「慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者」「ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ及びうっ 血の兆候（浮腫又はラ音）を有する患者」を対象として「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）と組み合わされて投与される」治療において、投与されるトルバプタンの１日当たりの用量が「３０ｍｇ、４５ｍｇ若しくは６０ｍｇである」ことが特定されている点」を相違点として認定しなかった誤りがあると 日）と組み合わされて投与される」治療において、投与されるトルバプタンの１日当たりの用量が「３０ｍｇ、４５ｍｇ若しくは６０ｍｇである」ことが特定されている点」を相違点として認定しなかった誤りがあると主張する。 しかし、治療薬の用量を検討するに際しては、対象患者や治療の相違は当然に考 - 50 -慮に入れるべきものであり、治療薬に係る特許発明と引用発明の相違点を認定するに際し、対象患者や治療について相違点を認定したときに、用量についてこれら対象患者や治療を含めた相違点として重ねて認定する必要はないというべきである。 したがって、本件審決が、前記の相違点１と区別して、トルバプタンの１日当たりの用量の点のみを相違点２として認定したことに誤りはない。原告の主張は採用す ることができない。 (4) 相違点に係る容易想到性についてア相違点１について(ｱ) 「心不全の患者」及び「心不全の治療薬」について前記２(1)、(2)、(5)及び(6)のとおり、本件優先日当時、利尿薬は、心不全の症 状の一つである体液貯留、うっ血、浮腫等を改善する治療薬として、急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む。）と慢性心不全とを問わず、また心不全の重症度を問わず、広く用いられていた薬剤である。また、代表的な利尿薬として用いられるフロセミド等のループ利尿薬は、利尿作用が強い反面、塩化ナトリウムの再吸収を抑制するために低ナトリウム血症等の電解質異常をきたし得るとの副作用がある上、 利尿薬抵抗性の問題も認識されており、加えて、特に重症心不全患者においては、体液貯留の管理が重要とされていた。 そして、前記(2)ア(ｱ)のとおり、甲２には、体液貯留のある心不全患者（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）に対し、フロセミドに上乗せして、異なる部位に作用し 者においては、体液貯留の管理が重要とされていた。 そして、前記(2)ア(ｱ)のとおり、甲２には、体液貯留のある心不全患者（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）に対し、フロセミドに上乗せして、異なる部位に作用し、また、ナトリウムを排泄せずに水のみを排泄する選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗薬と してのトルバプタンを投与したところ、良好な忍容性とともに、血清電解質の有害な変化なく、体重減少、尿量増加及び浮腫改善等の効果が得られた旨が記載されている。 そうすると、本件優先日当時、甲２発明及び甲２の記載に接した当業者において、前記２に認定した技術常識も考慮して、甲２発明のトルバプタンを、「急性心不全ま たは慢性心不全の急性増悪期にあるニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」 - 51 -における体液貯留等を改善するための治療薬とすることには、十分な動機付けがあり、容易に想到し得たということができる。 (ｲ) 「活性成分の投与」について甲２発明における「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）」が、フロセミドを必要に応じて投与することを制限する趣旨と読み取れないことは、前記 (2)ウ(ｲ)ｂのとおりであるから、この点は実質的な相違点とはいい難い。また、前記(2)ウ(ｳ)のとおり、対象患者の症状や投与方法等を捨象した、単に治療薬を投与する際に患者が入院下であるか否かという点も、実質的な相違点とはいい難い。 次に、前記２(1)ウのとおり、本件優先日当時、トルバプタンは、経口投与で強力な水利尿薬として作用する薬物として知られていたのであるから、甲２発明では経 口投与されたか不明であるトルバプタンを本件発明１の対象患者に投与するに当たり、これを経口投与とすることは、当業者が適宜なし得た事項というべきである。 (ｳ) 原 であるから、甲２発明では経 口投与されたか不明であるトルバプタンを本件発明１の対象患者に投与するに当たり、これを経口投与とすることは、当業者が適宜なし得た事項というべきである。 (ｳ) 原告の主張について原告は、①医薬分野における容易想到性は、「当該発明の治療及び治療効果について、優先日当時における科学的根拠をもって当業者がこれを容易に評価・確認でき るか」という観点から判断されるべきであるとした上で、本件優先日当時の技術常識として、②ＡＤＨＦの重症患者と慢性心不全の慢性期の軽症～中等症患者とは、その症状、治療内容・態様、治療薬の適応・治療効果が大きく異なっていた、③同じ心不全治療薬であっても、ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲの患者には有効だがクラスⅣの患者には効果がない又は悪化させる例があった上、ＮＹＨＡクラスⅣの患者は利尿 薬抵抗性の問題がより深刻であって治療に限界が生じており、トルバプタンにも利尿薬抵抗性の問題が認識されていた、④既存の利尿薬の作用機序・薬理作用と、トルバプタンの作用機序・薬理作用は異なるものである、⑤ＡＤＨＦの重症患者に対して、トルバプタンを含む選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗薬の投与実績は存在していなかったところ、選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗作用は、内因性バソプ レシンレベルの上昇を誘引し、それがバソプレシンＶ１ａ受容体を刺激することに - 52 -より、心血管系や腎臓に悪影響を及ぼすことが理解されていたから、選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗作用を有するトルバプタンを、ＮＹＨＡクラスⅣのような重症患者に投与すれば、心不全の症状をさらに悪化させ、最悪の結果にもつながりかねないと認識されていた、⑥本件試験のような「最適の治療」（併用薬の用量増加、投与経路変更を含む。）に対する上乗せ試 うな重症患者に投与すれば、心不全の症状をさらに悪化させ、最悪の結果にもつながりかねないと認識されていた、⑥本件試験のような「最適の治療」（併用薬の用量増加、投与経路変更を含む。）に対する上乗せ試験では、甲２試験のような併用薬の用量固 定・経口投与のみ等の制約されたデザインの試験と比して、上乗せ治療薬の治療効果が得られにくいと理解されていたなどと主張し、これらの技術常識によると、甲２発明から相違点１に係る本件発明１の構成に想到する動機付けはなく、又は阻害要因があると主張する。 しかし、①について、進歩性についての判断基準として独自の見解というほかな く、採用の限りではない。②について、急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む。以下この項において同じ。）と慢性心不全とで、また重症患者と軽症～中等症患者とで、治療の内容が異なる点は指摘のとおりであるが、前記２のとおり、利尿薬に関していえば、急性心不全と慢性心不全とを問わず、また重症と軽症～中等症とを問わず、心不全の症状の一つである体液貯留、うっ血、浮腫等を改善する治療薬 として広く用いられていたのであるから、甲２に記載されたトルバプタンの水利尿効果が、体液貯留等の症状を呈する急性心不全の患者や重症患者にも得られるであろうことを、当業者は当然に想起するというべきである。③について、ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲの患者とクラスⅣの患者とで取扱いを異にする例として原告が挙げている例（甲３８、４３、４７、７０～７７、８８）には、利尿薬とは異なる心不全治 療薬が含まれているほか、利尿薬に関するものであっても、ＮＹＨＡクラスⅣであることを理由に利尿薬の取扱いを異にすべき旨が記載されているとは読み取ることはできない。前記２(6)のとおり、重症心不全患者では、特に体液貯留等の管理が重要とされ のであっても、ＮＹＨＡクラスⅣであることを理由に利尿薬の取扱いを異にすべき旨が記載されているとは読み取ることはできない。前記２(6)のとおり、重症心不全患者では、特に体液貯留等の管理が重要とされており、重症度の高さや利尿薬抵抗性の問題から利尿薬が十分に効果を発揮しない場合があるとしても、また、仮にトルバプタンにも利尿薬抵抗性の問題が あるとしても、当業者は、ＮＹＨＡクラスによる重症度を問うことなく、体液貯留 - 53 -等の症状を改善するために利尿薬の使用を試みるというべきである。④について、既存の利尿薬とトルバプタンとの作用機序・薬理作用が異なることは、上記(ｱ)のとおり、むしろ動機付けとなるといえる。⑤について、本件優先日前に頒布された刊行物である甲１４９（FlorenceWongほか「AVasopressionReceptorAntagonist(VPA-985)ImprovesSerumSodiumConcentrationinPatientsWith Hyponatremia: AMulticenter, Randomized, Placebo-ControlledTrial 」37Hepatology 182 (2003)）には、ＮＹＨＡクラスⅣのうっ血性心不全患者に対し、トルバプタンと同じ選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗薬である「ＶＰＡ－９８５」を既存の利尿薬と組み合わせて投与したところ、低用量群（２５ｍｇを１日２回投与）では、起立性血圧、血清クレアチニン値及び血清バソプレシン濃度の有意な変 化なしに、プラセボ対照群と比して有意な水利尿反応及び血清ナトリウム値の増加が得られた旨が記載されている。同記載からすると、原告が主張するように、選択的バソプレシンＶ プレシン濃度の有意な変 化なしに、プラセボ対照群と比して有意な水利尿反応及び血清ナトリウム値の増加が得られた旨が記載されている。同記載からすると、原告が主張するように、選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗薬につき、血中バソプレシン濃度上昇による悪影響がある可能性を指摘する文献があったことを考慮しても、適切な用量設定等により安全に効果を得られることが示されていたのであるから、トルバプタンをＮＹＨＡ クラスⅣの重症患者に、また急性心不全の患者に適用することが禁忌であったとはいえず、阻害要因となるべきものとは認められない。⑥については、前記(3)ウ(ｳ)のとおり、トルバプタンと組み合わされる本件発明１の「最適の治療」と甲２発明の「水分制限なしの標準治療」に実質的に異なるところはなく、また、前記(2)ウ(ｲ)ｂのとおり、甲２発明における「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）」 が、治療の制限を意味するものとは読み取れない。 したがって、原告の主張は、いずれも採用することができない。 イ相違点２について有効成分を新たな患者等に投与する際に、臨床試験等を行って治療薬の最適な用量を定めること、その際に従前の試験における用量範囲を参考にすることは、当業 者が通常行う事項である。 - 54 -甲２には、甲２試験の結果として、体重減少及び尿量増加の効果につき、プラセボ投与群と１日当たり３０ｍｇ投与群との差が、１日当たり３０ｍｇ投与群と４５ｍｇ投与群との差に比べて格段に大きかった旨が記載されており、これは、トルバプタンの１日当たり３０ｍｇという用量が、最小有効量よりも十分に高い用量であったと理解できる記載といえる。そうすると、甲２に接した当業者が、甲２発明の トルバプタンを「急性心不全または慢性心不全の タンの１日当たり３０ｍｇという用量が、最小有効量よりも十分に高い用量であったと理解できる記載といえる。そうすると、甲２に接した当業者が、甲２発明の トルバプタンを「急性心不全または慢性心不全の急性増悪期にあるニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」のための、他の治療と組み合わせて使用される治療薬とするに当たり、甲２の最小有効量とほぼ同一の用量である１日当たり０．３７１ｍｇ／ｋｇ（本件試験におけるトルバプタン３０ｍｇ／日群の体重換算値）以下とすることは、甲２の記載及び技術常識を参酌して適宜なし得ることというべき である。 (5) 予測できなかった顕著な効果について原告は、本件優先日当時、利尿薬は、心不全の予後を改善させる（死亡率を低下させる）ものとは理解されていなかったところ、本件試験は、症状改善効果とは別途の評価項目として死亡率低下を設定し、その結果、トルバプタン３０ｍｇ投与群 で、「入院期間から外来で投与を終了するまでの全期間の死亡率」が有意に低く、この効果は、予測できなかった顕著な効果であるから、本件発明１の進歩性を肯定する事情として考慮されるべき旨主張する。 しかし、まず、本件試験は、ＮＹＨＡクラスⅢ及びⅣの患者が混在した試験であり、クラスⅣの患者のみについての死亡数は明らかになっていないのであるから、 本件発明１の対象患者である「急性心不全または慢性心不全の急性増悪期にあるニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」の予後にいかなる効果を奏するのかは不明である。 次に、原告は、死亡率低下を本件試験の評価項目と設定したとするが、【００５３】（表１（続き））によると、本件試験では、「入院患者の主要評価項目」が「投与２ ４時間後の体重変化」、「外来患者の主要評価項目」が「心不全の悪化」とされて 項目と設定したとするが、【００５３】（表１（続き））によると、本件試験では、「入院患者の主要評価項目」が「投与２ ４時間後の体重変化」、「外来患者の主要評価項目」が「心不全の悪化」とされてい - 55 -るところ、「心不全の悪化」の定義として、「入院」、「ＣＨＦのための、救急治療部、外来診療、または心不全の増加療法または新たな治療のいずれかの要求に関連する搬送ユニットへの臨時の受診」とともに「死亡」が挙げられているにとどまり、本件試験は、トルバプタンの投与開始時には急性の入院患者（１０日間）であったが、その後の７週間は外来となった患者（【００５２】（表１．試験の概要））の、その外 来時の心不全の悪化の一指標（事象）として「死亡」が用いられているにすぎない。 そして、【００５１】では、「入院期間から外来で投与を終了するまでの全期間の死亡率が、投与開始から死亡事象発現までの時間を考慮した解析の結果（Ｌｏｇ－Ｒａｎｋテスト）、３０ｍｇ投与群で対照群に比べて有意に低かった（表５）。」とされ、入院期間も含めた全期間の患者の死亡事象に基づき解析されているのであるから、 【００５１】及び【００５７】（表５）の結果は、上記の外来患者の主要評価項目に沿った評価がされた結果というわけでもない。 このように、原告の主張とは異なり、本件試験は、「急性心不全または慢性心不全の急性増悪期にあるニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」の予後を評価するための試験として設計されたものではなく、その効果も明らかにはなっていな い。加えて、本件試験の対象患者の母数は少なく、死亡者数もプラセボ投与群で７名、３０ｍｇ投与群で３名であって、６０ｍｇ投与群ではプラセボ対照群を超える８名が死亡しているのに、９０ｍｇ投与群では２名が死亡するにとどま 試験の対象患者の母数は少なく、死亡者数もプラセボ投与群で７名、３０ｍｇ投与群で３名であって、６０ｍｇ投与群ではプラセボ対照群を超える８名が死亡しているのに、９０ｍｇ投与群では２名が死亡するにとどまることも考慮すると、３０ｍｇ投与群においてｐ値が０．０５を下回っているとしても、当業者において、技術常識を参酌しても、本件発明１の構成を採用することにより、３ ０ｍｇ投与群のみにおいて、その対象患者の予後が改善する効果を奏したとは理解できないというほかはない。 なお、原告は、トルバプタンの利尿薬抵抗性や選択的バソプレシンＶ２受容体拮抗作用の悪影響の可能性が理解されていたこと、投与経路の変更や用量の増加もなく、上記予後の改善効果のほか、浮腫改善等や心不全の悪化率の低下の効果も得ら れたことが、予測できなかった顕著な効果である旨も主張する。しかし、予後の改 - 56 -善が効果として認められないことは上記のとおりである。また、心不全の悪化についても、上記に述べたところも含め、本件明細書には、外来患者の主要評価項目とされた心不全の悪化についての評価結果が記載されておらず、その効果は不明というほかない。また、浮腫改善等の効果は、うっ血性心不全患者に利尿薬が投与される本来の目的そのものであって、甲２において従来のループ利尿薬に上乗せしてト ルバプタンを投与したことにより治療効果が得られたことが記載されているのであるから、用量の増加や投与経路の変更がないとしても、これをもって予測できなかった顕著な効果ということは困難である。 (6) 小括以上によると、本件発明１は、甲２発明に接した当業者が、甲２発明、甲２の記 載及び技術常識に基づき容易にすることができたものと認められる。 ４ 本件発明２～１４の進歩性についての容易想 小括以上によると、本件発明１は、甲２発明に接した当業者が、甲２発明、甲２の記 載及び技術常識に基づき容易にすることができたものと認められる。 ４ 本件発明２～１４の進歩性についての容易想到性の誤りについて(1) 本件発明２～１４と甲２発明の相違点の認定本件発明２～１４と甲２発明とを対比すると、相違点は次のとおりとなる。 ア前記相違点１（本件発明２、７、８、９及び１０） イ前記相違点２（本件発明４、５及び８）ウ相違点３（本件発明２、３、６、７、９及び１０）活性成分の１日当たりの用量について、本件各発明では「０．１ｍｇ／ｋｇから０．３７１ｍｇ／ｋｇ以下の範囲である」（本件発明２６及び９）又は「１日当たり１５～３０ｍｇ／個体の範囲である」（本件発明３、７及び１０）とされているのに 対し、甲２発明では「３０ｍｇ、４５ｍｇ若しくは６０ｍｇである」ことが特定されている点。 エ相違点４（本件発明２、５、９及び１４）本件発明２、９及び１４では「予後を改善すること」が特定されているのに対し、甲２発明ではこのような特定がされていない点。 オ相違点５（本件発明３～６） - 57 -「心不全の患者」、「心不全の治療薬」及び「活性成分」の投与について、本件発明３～６では、それぞれ「ニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」、「重症心不全の治療薬」及び「最適の治療と組み合わされて経口にて投与開始される」ものであることが特定されているのに対し、甲２発明では、それぞれ「心不全（ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）及びうっ血の兆候（浮腫又はラ音等）を有する患者」、「心不全 （ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）の治療薬」及び「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）と組み合わされて投与される」ものであることが特定さ うっ血の兆候（浮腫又はラ音等）を有する患者」、「心不全 （ＮＹＨＡクラスⅠ～Ⅲ）の治療薬」及び「安定したフロセミド用量（２０～２４０ｍｇ／日）と組み合わされて投与される」ものであることが特定されている点。 カ相違点６（本件発明４）本件発明４では、「通常の医薬的に許容される担体または希釈剤を含」むことが特定されているのに対し、甲２発明ではこのような特定がされていない点。 キ相違点７（本件発明５）本件発明５では、「活性成分が、該組成物の重量に基づいて１～７０重量％の量で含まれ」ることが特定されているのに対し、甲２発明ではこのような特定がされていない点。 ク相違点８（本件発明１１～１４） 請求項１～３のいずれかの治療剤（本件発明１１）、請求項４～６のいずれかの医薬組成物（本件発明１２）、請求項８～１０のいずれかの使用（本件発明１３）又は請求項７の医薬組成物（本件発明１４）における「ニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの重症心不全において浮腫を改善する」ことが特定されているのに対し、甲２発明ではこのような特定がされていない点。 (2) 相違点についての検討ア相違点１及び２について相違点１及び２については、前記３(4)で説示のとおりである。 イ相違点３について前記３(4)イのとおり、有効成分を新たな患者等に投与する際に、臨床試験等を行 って治療薬の最適な用量を定めること、その際に従前の試験における用量範囲を参 - 58 -考にすることは、当業者が通常行う事項であるから、当業者が、甲２発明のトルバプタンを「急性心不全または慢性心不全の急性増悪期にあるニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」又は「ニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」のための治療薬、医薬組成物又は治 ２発明のトルバプタンを「急性心不全または慢性心不全の急性増悪期にあるニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」又は「ニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」のための治療薬、医薬組成物又は治療用薬剤とするに際し、その用量を「０．１ｍｇ／ｋｇから０．３７１ｍｇ／ｋｇ以下の範囲である」又は「１日当たり１５～３ ０ｍｇ／個体の範囲である」とすることは、甲２の記載及び技術常識を参酌して適宜なし得たことである。 イ相違点４について前記３(5)のとおり、本件明細書の記載をもっては、本件各発明の構成を採用することにより、対象患者である「急性心不全または慢性心不全の急性増悪期にあるニ ューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」又は「ニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」の予後にいかなる効果を奏するのかは不明であるし、技術常識を考慮しても、当業者において、対象患者の予後が改善する効果を奏したとは理解できないものである。 したがって、このような意味における「予後を改善すること」を発明特定事項と して記載したとしても、本件明細書の記載からは理解できない程度の効果を記載したにすぎないというほかないから、相違点４は、実質的な相違点ではないというべきである。 ウ相違点５について相違点５については、相違点１における本件発明１の「急性心不全または慢性心 不全の急性増悪期にあるニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」が本件各発明の「ニューヨーク心臓協会の分類：重症度Ⅳの患者」となるものであって、相違点１についての前記３(4)アの説示のとおりである。 エ相違点６について治療用医薬組成物を調製する際に、通常の医薬的に許容される担体または希釈剤 を含むことは、当業者が適宜なし得たことである。 - アの説示のとおりである。 エ相違点６について治療用医薬組成物を調製する際に、通常の医薬的に許容される担体または希釈剤 を含むことは、当業者が適宜なし得たことである。 - 59 -オ相違点７について治療用医薬組成物を調整する際に、活性成分の含有量範囲を適切に設定することは、当業者が適宜なし得たことである。 オ相違点８について前記３(2)ウ(ｲ)のとおり、甲２発明の対象患者を「慢性心不全の慢性期の軽症～ 中等症患者」と限定することはできず、また、トルバプタンの投与により浮腫を改善することは、甲２に記載されているから、甲２発明の治療薬、医薬組成物又は治療用薬剤の特徴として「ニューヨーク心臓協会の分類：重症度ＩＶの重症心不全において浮腫を改善すること」を挙げることは、甲２に接した当業者が適宜なし得たことである。 また、請求項１～３のいずれかの治療剤、請求項４～６のいずれかの医薬組成物、請求項８～１０のいずれかの使用又は請求項７の医薬組成物であることに係る甲２発明との相違点は、前記のとおりの相違点１～７に係る説示のとおりである。 (3) 小括以上によると、本件発明２～１４は、いずれも、甲２発明に接した当業者が、甲 ２発明、甲２の記載及び技術常識に基づき容易にすることができたものと認められる。 ５ 結論以上のとおりであるから、本件審決が、本件各発明は、甲２に記載された発明（本件審決認定に係る甲２Ａ発明、甲２Ｂ発明又は甲２Ｃ発明）、その記載事項及び技術 常識を参酌した当業者が容易に発明をすることができたものであるとしたことに誤りはなく、原告が主張する審決取消事由には理由がない。 よって、原告の請求には理由がないからこれを棄却することとして、主文のとおり判決する。 することができたものであるとしたことに誤りはなく、原告が主張する審決取消事由には理由がない。よって、原告の請求には理由がないからこれを棄却することとして、主文のとおり判決する。 主文 知的財産高等裁判所第１部 裁判長裁判官 本多知成 裁判官 遠山敦士 裁判官 天野研司 （別紙１）当事者目録 原告 大塚製薬株式会社 同訴訟代理人弁護士 重冨貴光 古庄俊哉 黒田佑輝 松本健男 石津真二 杉野文香 渡辺洋 同訴訟復代理人弁護士 田中想音 被告 トーアエイヨー株式会社（以下「被告トーアエイヨー」という。） 同訴訟代理人弁護士 牧野知彦 岡田健太郎 被告 ニプロ株式会社（以下「被告ニプロ」という。） 同訴訟代理人弁護士 川田篤 同訴訟代理人弁理士 北村明弘 祐成篤哉 来間清志 被告 東和薬品株式会社（以下「被告東和薬品」という。） 同訴訟代理人弁理士 早坂巧 （別紙２）本件特許に係る特許公報（甲１） 告東和薬品株式会社（以下「被告東和薬品」という。） 同訴訟代理人弁理士早坂 巧以上 -63-（別紙２）本件特許に係る特許公報（甲１）-64--65--66--67--68--69--70--71--72--73--74--75--76--77--78--79--80-（別紙３）特許請求の範囲（甲１５２の２）-81--82-

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