平成３０年１１月２１日判決言渡平成２９年（行ケ）第１０１９６号審決取消請求事件口頭弁論終結日平成３０年９月１９日判決 原告メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 原告メルクシャープエンドドームリミテッド 原告ら訴訟代理人弁護士城山康文同山内真之原告ら訴訟復代理人弁護士藤井駿太郎原告ら訴訟代理人弁理士小野誠同坪倉道明同安藤健司 被告特許庁長官指定代理人佐 々 木秀次同河本充雄同阿曾裕樹 主文 １ 原告らの請求を棄却する。 ２ 訴訟費用は，原告らの負担とする。 ３ この判決に対する上告及び上告受理申立てのための付加期間を３０日と定める。 事実 及び理由第１ 請求特許庁が不服２０１６－１５１３２号事件について平成２９年６月２９日にした審決を取り消す。 第２ 事案の概要 １ 特許庁における手続の経緯等(1) 原告らは，発明の名称を「ジペプチジルペプチダーゼ―ＩＶ阻害剤の新規結晶形」とする発明について，平成２４年６月２５日（優先日平成２３年６月２９日，優先権主張国米国）を国際出願日とする特許出願（特願２ 原告らは，発明の名称を「ジペプチジルペプチダーゼ―ＩＶ阻害剤の新規結晶形」とする発明について，平成２４年６月２５日（優先日平成２３年６月２９日，優先権主張国米国）を国際出願日とする特許出願（特願２０１４－５１８８７９号。以下「本願」という。）をした。 原告らは，平成２７年１０月８日付けの拒絶理由通知（甲１６）を受けたため，平成２８年１月１８日付けで，特許請求の範囲及び明細書について手続補正（以下，この手続補正後の明細書を，図面を含めて「本願明細書」という。 甲１７，２７）をしたが，同年６月８日付けの拒絶査定（甲１９）を受けた。 (2) 原告らは，平成２８年１０月７日，拒絶査定不服審判（不服２０１６－１５１３２号事件）を請求するとともに，同日付けで，特許請求の範囲について手続補正（以下「本件補正」という。甲２０）をした。 その後，特許庁は，平成２９年６月２９日，本件補正を却下した上で，「本件審判の請求は，成り立たない。」との審決（以下「本件審決」という。）をし，その謄本は，同年７月１１日，原告らに送達された。 (3) 原告らは，平成２９年１１月６日，本件審決の取消しを求める本件訴訟を提起した。 ２ 特許請求の範囲の記載 本件補正前の特許請求の範囲は，請求項１ないし１２からなり，その請求項１の記載は，次のとおりである（以下，請求項１に係る発明を「本願発明」という。甲１７）。 【請求項１】１０．３±０．１ ２θ，１２．７±０．１ ２θ，１４．６±０．１θ，１６．１±０．１ ２θ，１７．８±０．１ ２θ，１９．２±０．１２θ，２２．２±０．１ ２θ，２４．１±０．１ ２θおよび２６．９±０．１ ２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークを粉末Ｘ線回折パターンに有するこ ８±０．１ ２θ，１９．２±０．１２θ，２２．２±０．１ ２θ，２４．１±０．１ ２θおよび２６．９±０．１ ２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークを粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする，化合物Ｉの結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（形Ｉ）。 【化１】 ３ 本件審決の理由の要旨本件審決の理由は，別紙審決書（写し）のとおりである。 その要旨は，本願発明は，本願の優先日前に頒布された刊行物である国際公開第２０１０／０５６７０８号パンフレット（以下「刊行物１」という。原文甲１，訳文特表２０１２－５０８７４６号公報，原文及び訳文の対応表甲１の２）に記載された発明（以下「引用発明」という。）及び技術常識に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法２９条２項の規定 により特許を受けることができないというものである。 すなわち，本件審決は，下記のとおり，刊行物１に記載された発明として引用発明，本願発明と引用発明との一致点及び相違点を認定した上で，①本願の優先日当時，一般に，医薬化合物については，安定性，純度，扱いやすさ等の観点において結晶性の物質が優れていることから，その物質を結晶化することについては強い動機付けがあり，医薬化合物が結晶で得られる条件を検討することは，当業者がごく普通に行うことであり，また，結晶化の条件により得られる結晶が異なることがあることも，よく知られていることからすると，化合物Ｐについても，当業者が結晶を得られる条件を検討したり，得られた結晶について分析するこ とであり，また，結晶化の条件により得られる結晶が異なることがあることも，よく知られていることからすると，化合物Ｐについても，当業者が結晶を得られる条件を検討したり，得られた結晶について分析することに十分な動機付けがある，②本願発明の形Ｉの結晶質の化合物Ｐを得るために本願明細書が開示した方法は，当業者が通常採用しないような手法を用いているものではなく，特殊な条件設定が必要であるというものでもないから，形Ｉの結晶質の化合物Ｐは，当業者が通常なし得る範囲の試行錯誤により，例えば引用発明の引用化合物（化合物Ｐ）の結晶を得る何れかの段階において再結晶の工程を置き換える等により，得られた結果物である結晶に過ぎない，③結晶性が期待される医薬化合物の分析のために，Ｘ線粉末回折を行うことは，通常のことである，④本願発明の形Ｉの結晶質の化合物Ｐは，刊行物１により開示された化合物Ｐについて，結晶を得ることを意図し，酢酸エチルに溶解及び／又は懸濁させて，結晶化させるという，当業者が通常採用する手法を採用して，諸条件を検討したり，得られた結晶について分析することにより得られた結果物である結晶に過ぎないものであるから，引用発明において，相違点に係る本願発明の構成を備えたものとすることは，当業者が容易に想到し得ることである，⑤本願明細書の【０００７】，【００１９】及び【００３３】の記載は，本願明細書に記載された結晶形の形Ｉ～形ＩＶの，何れであるかを特定して記載したものではなく，一方，形Ｉについて特定した記載は，「１３℃より上で最も安定な相として形Ｉを有する」（【００７０】）というものであり， 形Ｉの安定性が，通常の結晶から予測し得る範囲を超える顕著なものであるとまで認めることはできないから，本願発明の形Ｉの結晶質の化合物 】）というものであり， 形Ｉの安定性が，通常の結晶から予測し得る範囲を超える顕著なものであるとまで認めることはできないから，本願発明の形Ｉの結晶質の化合物Ｐの作用効果は，格別顕著なものとまでいうことはできない旨判断し，本願発明の進歩性を否定した。 （引用発明）（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンの結晶（以下，引用発明の化合物を「化合物Ｐ」又は「引用化合物」という。）。 （一致点）結晶質の化合物Ｐである点。 （相違点）本願発明においては，結晶質の化合物Ｐが，「１０．３±０．１ ２θ，１２． ７±０．１ ２θ，１４．６±０．１ ２θ，１６．１±０．１ ２θ，１７． ８±０．１ ２θ，１９．２±０．１ ２θ，２２．２±０．１ ２θ，２４． １±０．１ ２θおよび２６．９±０．１ ２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークを粉末Ｘ線回折パターンに有すること」を特徴とする「形Ｉ」のものであることが，特定されているのに対し，引用発明においてそのように特定されていない点。 第３ 当事者の主張 １ 原告らの主張⑴ 相違点の容易想到性の判断の誤りア引用発明の認定の誤り刊行物１の実施例１には，「６５ｉ Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラムにより，得られた粗生成物を精製した。単離した物質を，６０℃で５：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶することにより更に精製した。結晶性生 成物を，冷却した２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し，標題の化合物を淡褐色の固体として得た。」（訳文【０１９２ 再結晶することにより更に精製した。結晶性生 成物を，冷却した２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し，標題の化合物を淡褐色の固体として得た。」（訳文【０１９２】）との記載がある。本願明細書には，「本発明の結晶形は，薬理活性成分を含有する医薬製剤の調製の際，国際公開第２０１０／０５６７０８号パンフレットに記載の化合物Ｉの非晶質遊離塩基を超える製薬上の利点を呈示する。」（【００１９】）との記載があること，本願及び刊行物１（「国際公開第２０１０／０５６７０８号パンフレット」）に係る特許出願の出願人が一部共通することに照らすと，刊行物１の実施例１の最終生成物の「淡褐色の固体」は，非晶質の物質であって，結晶とは異なる。 したがって，刊行物１には，化合物Ｐの記載はあるが，「化合物Ｐの結晶」の記載はないから，本件審決における引用発明の認定には誤りがある。 なお，結晶性生成物が洗浄されるのみで非晶質となることが考えにくいのであれば，刊行物１の洗浄前の「結晶性生成物」は非晶質である可能性が高いというべきである。 そして，本願発明の形Ｉの結晶質は，結晶化原料，結晶化溶媒及び温度を含む結晶化条件の多数の組合せの試行錯誤により初めて得たものであり，また，結晶化すべき出発原料が非晶質であるか，結晶であるかによって結晶を得るための試行錯誤の度合いが異なるから，引用発明の認定の誤りは審決の結論を左右する。 イ動機付けの不存在一般に，医薬化合物について結晶化することの動機付けが存在し，また，結晶多形の探索が通常検討すべき事項であったとしても，刊行物１には，実施例１における溶媒洗浄後に得られた「淡褐色の固体」（非晶質の物質）について，結晶多形の存在の示唆は一切ないから，刊行物１に接した当業者において，結晶多 すべき事項であったとしても，刊行物１には，実施例１における溶媒洗浄後に得られた「淡褐色の固体」（非晶質の物質）について，結晶多形の存在の示唆は一切ないから，刊行物１に接した当業者において，結晶多形を得ることについての動機付けは存在せず，ましてや特定の結晶形である形Ｉを選択すべき動機付けは存在しない。 したがって，本件審決における動機付けに関する判断には誤りがある。 ウ本願発明に係る結晶化条件の選択に多大な試行錯誤を要すること化合物の結晶化においては，再結晶に用いる出発原料等の相違によって得られる結晶形態が異なること，結晶多形の作成の予測が困難であることは，本願の優先日当時の技術常識である（例えば，甲２１ないし２４）。 本願明細書の記載事項（【００６９】，【００７０】）によれば，本願発明の形Ｉの結晶質は，オフホワイトの固体である非晶質遊離塩基を，「酢酸エチル中」で「直接再結晶」することにより生成したものであり，言い換えれば，結晶化する原料として非晶質遊離塩基を採用し，再結晶溶媒として酢酸エチルを用いて，１３℃以上の温度で（【００７０】の「１３℃より上で最も安定な相として形Ｉ」との記載による。），結晶化して得られた無水の結晶形である。このような本願発明における結晶化原料，結晶化溶媒及び温度を含む結晶化条件の特定の組合せは，実際に多数の試行錯誤を繰り返して初めて得られるものである。 一方，刊行物１においては，本願発明とは異なり，６０℃で５：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒を用いて再結晶を行っており，本願発明における結晶化条件の特定の組合せについての記載も示唆もない。 したがって，本願発明の形Ｉの結晶質は，当業者が通常なし得る範囲の試行錯誤により，引用化合物の結晶を得 再結晶を行っており，本願発明における結晶化条件の特定の組合せについての記載も示唆もない。 したがって，本願発明の形Ｉの結晶質は，当業者が通常なし得る範囲の試行錯誤により，引用化合物の結晶を得る何れかの段階において再結晶の工程を置き換える等により得られるものであるとした本件審決の判断には誤りがある。 エまとめ以上のとおり，刊行物１に接した当業者において，刊行物１記載の化合物Ｐの非晶質について，結晶多形を得ることについての動機付けは存在せず，ましてや特定の結晶形である形Ｉを選択すべき動機付けは存在せず，また，当業者が通常なし得る範囲の試行錯誤により，化合物Ｐの非晶質か ら化合物Ｐの形Ｉの結晶質（相違点１に係る本願発明の構成）を得られるものではないから，当業者が刊行物１及び技術常識に基づいて相違点１に係る本願発明の構成を容易に想到することができたとした本件審決の判断は誤りである。 (2) 予想できない顕著な効果についての判断の誤りア本願明細書の記載事項（【００７０】～【００７２】等）によれば，形Ｉの結晶質が，形ＩＩ～形ＩＶと比べて最も安定であることを理解できるから，本願明細書記載の発明の効果（【０００７】，【００１９】及び【００３３】）は，形Ｉを意図して記載されたものである。 イ本願発明の形Ｉの結晶質の「１３℃より上で最も安定な相」（本願明細書の【００７０】）として存在するという特性は，形Ｉの結晶質を得て初めて判明するものであり，刊行物１から予測できない特性である。結晶化プロセスにおいては，対象とする結晶を晶析するために溶媒を冷却することが一般的であるが（例えば，甲６，２５），１３℃以上の温度で安定という特性を有するのであれば晶析の際に溶媒を冷却することは控えるべきであ においては，対象とする結晶を晶析するために溶媒を冷却することが一般的であるが（例えば，甲６，２５），１３℃以上の温度で安定という特性を有するのであれば晶析の際に溶媒を冷却することは控えるべきであり，このことは，結晶化プロセスにおいては重要な情報であって，当業者の予測できない有利な効果である。 加えて，本願発明の形Ｉの結晶質は，上記特性により，「医薬組成物の調製の際，処理および結晶化の容易さ，取り扱い，応力に対する安定性ならびに計量分配などの利点を有する。特に，それらは，改善された物理化学的特性，例えば，応力に対する安定性を呈示し，こうした特性によりそれらは様々な医薬剤形の製造に特に好適なものになる」（本願明細書の【０００７】）という効果を奏する。具体的には，本願発明の形Ｉの結晶質は，他の結晶形に比べて吸湿性に優れるという「物理化学的特性」（すなわち，吸湿しにくい）を有し，医薬組成物の調製の際の取扱いにおいて利点を有する。このことは，本願明細書記載の熱重量分析における重量損失の結果 （図２，７及び１２）を比較すると，形Ｉの結晶形が他の結晶形と比べて最も重量損失が少ないことが示している。また，本願明細書に具体的な記載はなくとも，当業者であれば，安定な結晶形である形Ｉの結晶質が，応力に対して結晶形が転移しにくいこと（粉砕，圧縮工程等における安定性），取扱いの容易さ（製剤化における結晶形の移送性），乾燥（乾燥温度で転移しない）など非晶質形態に対して顕著な効果を有していることを認識できるものである。 そして，刊行物１の実施例１の最終生成物が非晶質であることを考慮すると，本願発明の形Ｉの結晶質は，通常の結晶質から予測し得る範囲を超える顕著な効果を有するというべきである。 (3) 小括 そして，刊行物１の実施例１の最終生成物が非晶質であることを考慮すると，本願発明の形Ｉの結晶質は，通常の結晶質から予測し得る範囲を超える顕著な効果を有するというべきである。 (3) 小括以上のとおり，本件審決は，相違点の容易想到性の判断及び本願発明の奏する予想できない顕著な効果の判断を誤った結果，本願発明は，刊行物１及び技術常識に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたとの誤った判断をしたものであるから，違法として取り消されるべきである。 ２ 被告の主張⑴ 相違点の容易想到性の判断の誤りの主張に対しア引用発明の認定について本件審決は，刊行物１の実施例１の最終生成物の「淡褐色の固体」は「化合物Ｐの結晶」であると認定し，これを引用発明として認定したものである。 すなわち，刊行物１の実施例１の記載（訳文【０１９２】）によれば，５：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 の溶媒を用いて再結晶により得られた結晶性生成物を，ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し，最終生成物の淡褐色の固体を得ており，結晶化（再結晶）及び洗浄のいずれにも酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を主とする溶媒を用いている。そして，結晶性生成物を洗浄したからと いって非晶質になるとは考えられないこと，刊行物１には，実施例１の最終生成物の淡褐色の固体が非晶質であることを示唆する記載はないことに照らすと，最終生成物の淡褐色の固体は，結晶である。もっとも，本願明細書の【００１９】には「国際公開第２０１０／０５６７０８号パンフレットに記載の化合物Ｉの非晶質遊離塩基」との記載があるが，本願明細書には，上記記載が刊行物１の実施例１の最終生成物の淡褐色の固体を特定したものである旨の記載はないことに照らすと，上記記載は，刊行物１の実施例 化合物Ｉの非晶質遊離塩基」との記載があるが，本願明細書には，上記記載が刊行物１の実施例１の最終生成物の淡褐色の固体を特定したものである旨の記載はないことに照らすと，上記記載は，刊行物１の実施例１のいずれかの段階の「化合物Ｐ」，おそらくは再結晶する前の段階の「化合物Ｐ」が非晶質の物質であることをうかがわせるにすぎない。 なお，本件審決は，結晶化条件（操作）の検討の出発物質は，刊行物１の実施例１において化合物Ｐがひとたび得られた後の任意の段階の化合物Ｐでよいとしているのであるから，実施例１の最終生成物である「淡褐色の固体」が，非晶質であるか結晶であるかは，審決の結論を左右するものではない。 イ動機付けについて医薬化合物については，安定性，純度，扱いやすさ等の観点において結晶性の物質が優れていることから，その物質を結晶化することについては，強い動機付けがあり，望ましい性質を持つ結晶を得るために，結晶化条件について試行錯誤したり，得られた結晶を粉末Ｘ線回折で分析することは，本願の優先日当時の一般的な技術常識であり，当業者が通常行うことである。 加えて，引用化合物（化合物Ｐ）は，既に結晶が得られることが知られている化合物であること，一つの化合物に複数の結晶形がある場合があることは広く知られていることに照らすと，化合物Ｐについても，当業者が結晶を得られる条件を検討したり，得られた結晶について分析することに十分な動機付けがある。 この点に関し，原告らは，特定の結晶形である形Ｉを選択すべき動機付けは存在しない旨主張する。 しかし，結晶を取得しようとする動機付けがあれば，当該動機付けに基づいて結晶化条件を検討し，結晶多形を調査することで，具体的な結晶多形に想到し得るのであるから，具 付けは存在しない旨主張する。 しかし，結晶を取得しようとする動機付けがあれば，当該動機付けに基づいて結晶化条件を検討し，結晶多形を調査することで，具体的な結晶多形に想到し得るのであるから，具体的な結晶多形を想定した動機付けまで常に必要となるものではなく，原告らの上記主張は失当である。 ウ相違点の容易想到性について(ア) 本願発明である形Ｉの結晶質の化合物Ｐの製造方法については，本願明細書に「酢酸エチル中の化合物Ｉの非晶質遊離塩基の直接結晶化によって，形Ｉを生成した」（【００６９】）との記載があるだけである。 本願明細書には，「酢酸エチル中の…直接結晶化」について，その具体的な手法の開示はないが，文言上，酢酸エチル溶液から結晶化するか，又は酢酸エチルに懸濁して結晶化するかのいずれかを意味するものと解される。これらは，いずれも結晶多形の探索では普通に採用される方法にすぎないものであり，溶媒として酢酸エチルを用いる点も，結晶化に用いられる普通の溶媒の中からの選択にすぎない。そして，「酢酸エチル溶液から結晶化」であれば，結晶化に用いる材料が，結晶質であろうが非晶質であろうが溶液となるから，その違いが影響するものではなく，「酢酸エチルに懸濁して結晶化」についても，溶媒に懸濁させた材料表面と溶媒が相互作用して新たに結晶が成長するものであり，結晶化に用いる材料が結晶質であろうが非晶質であろうが，適宜試してみればよいだけのことである。 また，本願明細書には，温度や冷却速度，攪拌の有無などの結晶化条件については明示的な記載はないが，本願明細書の記載に基づいて当業者が生成できる結晶であると認識できることが前提であるから，その結晶化条件は，当業者が採用する当然の試行錯誤の範囲の条件であると解さ 書の記載に基づいて当業者が生成できる結晶であると認識できることが前提であるから，その結晶化条件は，当業者が採用する当然の試行錯誤の範囲の条件であると解さ れる。 原告らが主張する「結晶化温度を１３℃以上」とする方法については，室温まで冷却して結晶を取得する方法，室温で溶媒を蒸発させる方法及び室温で懸濁させる方法を含むものであり，これらは一般的な方法であって，当業者が適宜決定し得る事項である。 そして，室温で安定な結晶は，医薬品用途を考慮すれば，冷蔵保存しなくてもよいので望ましいことが明らかであるから，結晶多形の探索に際し，室温を含む温度範囲での安定性で評価し，結晶多形の検討の過程で得られた結晶の中から，１３℃より上の温度に該当する室温での安定性が優れた結晶を選ぶことは，当業者が通常行うことである。 (イ) 以上によれば，刊行物１の実施例１の最終生成物に対して結晶化に普通に用いられる溶媒（その中には酢酸エチルも含まれる。）からの直接結晶化を室温で行い，得られた結晶の中から室温で安定な結晶を選ぶことにより，相違点に係る本願発明の構成（化合物Ｐの形Ｉの結晶質）とすることは，当業者が通常なし得る試行錯誤の範囲にすぎないものであり，当業者は，刊行物１及び技術常識に基づいて，容易に想到することができたものである。 したがって，本件審決における相違点の容易想到性の判断に誤りはない。 (2) 予想できない顕著な効果についての判断の誤りの主張に対しア本願明細書の【０００７】，【００１９】及び【００３３】の記載は，形Ｉ～形ＩＶの何れであるかを特定して記載したものでないことは，本件審決認定のとおりである。そして，【０００７】に記載された「処理および結晶化の容易さ，取り扱い，応力に対する安定性 ３３】の記載は，形Ｉ～形ＩＶの何れであるかを特定して記載したものでないことは，本件審決認定のとおりである。そして，【０００７】に記載された「処理および結晶化の容易さ，取り扱い，応力に対する安定性ならびに計量分配などの利点」，「改善された物理化学的特性，例えば，応力に対する安定性」については，本願明細書に具体的な記載はなく，【００１９】に記載された「非晶 質遊離塩基を超える製薬上の利点」としての「化学的および物理的安定性」についても，概念的に記載されているに過ぎないし，さらに，【００３３】に記載された「水への比較的高い溶解度（約２mg/ml）」についても，結晶形を特定してその溶解度が示されているのではなく，比較の基準が明らかではない。 したがって，【０００７】，【００１９】及び【００３３】の記載は，本願発明の顕著な効果を示すものとはいえない。 イ本願発明の形Ｉの結晶質が「１３℃より上で最も安定な相」として存在するという特性を有するとしても，そのことは，当業者が通常なし得る範囲の試行錯誤を行い，室温で安定な結晶を選んだ結果，その結晶がたまたま，室温を含む１３℃以上の温度で安定であったというだけのことであって，格別のことではない。 したがって，本願発明の「１３℃より上で最も安定な相」として存在するという効果は，当業者の予測を超えるものではなく，一般に医薬化合物の新たな結晶の目標となる「安定」な結晶に期待される効果を超えて，格別顕著なものとはいえない。 ウ本願明細書には，本願発明の形Ｉの結晶質が「１３℃より上で最も安定な相」として存在するという特性により，「処理および結晶化の容易さ，取り扱い，応力に対する安定性，計量分配の利点を有し医薬剤形の製造に好適という効果」（【０００７】）を 質が「１３℃より上で最も安定な相」として存在するという特性により，「処理および結晶化の容易さ，取り扱い，応力に対する安定性，計量分配の利点を有し医薬剤形の製造に好適という効果」（【０００７】）を奏することについて，具体的な記載がない。 また，本願発明の形Ｉの結晶質が他の結晶形に比べて吸湿しにくいことは，本願明細書に記載はなく，図２，７及び１２の熱重量分析の結果から導出することもできない。仮に本願発明の形Ｉの結晶質が他の結晶形に比べて「吸湿性が低い」としても，吸湿性は，新たな結晶の探索に当たり当業者が当然に注目する事項であるから，それをもって，予測し得る範囲を超え る顕著な効果であるということはできない。 エ前記アないしウによれば，本願発明の形Ｉの結晶質の化合物Ｐの作用効果は，格別顕著なものとまでいうことはできないとした本件審決の判断に誤りはない。 (3) 小括以上によれば，本願発明は，刊行物１及び技術常識に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたとした本件審決の判断に誤りはなく，原告ら主張の取消事由は理由がない。 第４ 当裁判所の判断 １ 相違点の容易想到性の判断の誤りについて(1) 本願明細書の記載事項等についてア本願発明の特許請求の範囲（請求項１）の記載は，前記第２の２のとおりである。 本願明細書（甲１７，２７）の「発明の詳細な説明」には，次のような記載がある（下記記載中に引用する「図１ないし３，７，８，１２，１３，１５及び１６」については別紙１を参照）。 (ア) 技術分野【０００１】本発明は，ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ阻害剤の新規結晶形に関する。より詳細には，本発明は，ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶの強力な長時間作用性の阻害剤で (ア) 技術分野【０００１】本発明は，ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ阻害剤の新規結晶形に関する。より詳細には，本発明は，ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶの強力な長時間作用性の阻害剤である，（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンの新規結晶形に関する。これらの新規結晶形は，ジペプチジルペプチダーゼの阻害剤が指示される疾患および状態，特に，２型糖尿病，肥満および高血圧の処置および予防 に有用である。本発明は，２型糖尿病，肥満および高血圧の処置に有用な本発明の新規結晶形を含む医薬組成物，ならびにかかる形およびそれらの医薬組成物の調製方法にさらに関する。 (イ) 背景技術【０００２】グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）およびグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ－１）両方を不活性化する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（ＤＰ－ＩＶ）の阻害剤は，インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても公知の２型糖尿病の新規処置および予防アプローチの代表である。２型糖尿病の処置についてのＤＰ－ＩＶ阻害剤の治療可能性は総説されている。…【０００３】Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．に譲渡された特許文献１（２０１０年５月２０日発行）には，ＤＰ－ＩＶの強力な阻害剤であり，それ故，２型糖尿病の処置に有用である，アミノテトラヒドロピランのクラスが記載されている。具体的には，特許文献１には（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５ ンのクラスが記載されている。具体的には，特許文献１には（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンが開示されている。 【０００４】しかし，本出願人は，今般，（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（化合物Ｉ）の新規結晶形を発見した。 (ウ) 課題を解決するための手段 【０００７】本発明は，ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（ＤＰ－ＩＶ）阻害剤（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（化合物Ｉ）の新規結晶形に関する。一定の結晶形は，（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンの医薬組成物の調製の際，処理および結晶化の容易さ，取り扱い，応力に対する安定性ならびに計量分配などの利点を有する。特に，それらは，改善された物理化学的特性，例えば，応力に対する安定性を呈示し，こうした特性によりそれらは様々な医薬剤形の製造に特に好適なものになる。本発明は，その新規形を含有する医薬組成物，ならびに特に２型糖尿病，肥満および高血圧の予防または処置のための，ＤＰ－ＩＶ阻害剤としてのそれらの りそれらは様々な医薬剤形の製造に特に好適なものになる。本発明は，その新規形を含有する医薬組成物，ならびに特に２型糖尿病，肥満および高血圧の予防または処置のための，ＤＰ－ＩＶ阻害剤としてのそれらの使用方法にも関する。一定の実施形態では，結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンと薬理学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を，本明細書に記載する。 (エ) 発明を実施するための形態【０００９】本発明は，化合物Ｉの結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン： 【００１０】【化１】 に関する。 【００１１】具体的な形名を与えない限り，用語「結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン」は，本明細書に記載する（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンのすべての結晶形を指す。本明細書に記載する結晶形は，（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－ ミンのすべての結晶形を指す。本明細書に記載する結晶形は，（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンの無水遊離塩基として存在する。 【００１２】本明細書に記載する結晶形の１つの実施形態は，（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（形Ｉ）である。下 記でさらに形Ｉを説明する。 【００１９】本発明の結晶形は，薬理活性成分を含有する医薬製剤の調製の際，国際公開第２０１０／０５６７０８号パンフレットに記載の化合物Ｉの非晶質遊離塩基を超える製薬上の利点を呈示する。特に，前記結晶形の向上した化学的および物理的安定性は，薬理活性成分を含有する固体医薬剤形の調製の際に有利な特性である。 【００２０】長時間作用性の強力なＤＰ－ＩＶ阻害特性を呈示する本発明の結晶形は，２型糖尿病，肥満および高血圧の予防または処置に特に有用である。 (オ) 【００３３】本発明の化合物Ｉの結晶形は，水への比較的高い溶解度（約２ｍｇ／ｍｌ）を有し，その結果，それらは，医薬品有効成分の比較的高濃度の水溶液を必要とする製剤，特に鼻腔内および静脈内製剤の調製に特に適したものになることが判明した。 (カ) 【００６６】（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ 【００６６】（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン【００６７】【化４】…工程Ａ：｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－ ３－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル容器にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５２０．６ｋｇ），ベンゼンスルホン酸２－（メチルスルホニル）－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５－イウム（中間体２，３０．０ｋｇ，８６．８ｍｏｌ）および［（２Ｒ，３Ｓ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１，３１．２ｋｇ，９５．３ｍｏｌ）を投入した。室温で溶解した後，その溶液を０～１０℃に冷却し，トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４ｋｇ，１１３ｍｏｌ）を４等分して４０分ごとに添加した。その後，その反応系を室温に温め，さらに５時間撹拌した。その後，その溶液を５～１５℃に冷却し，水（６７２ｋｇ）を１～２時間にわたって添加した。得られたスラリーを濾過し，ケークをＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドで，水で２回，そしてその後，ｎ－ヘプタンで順次洗浄した。固形物を真空下，４０～６０℃で乾燥させて，｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－ ～６０℃で乾燥させて，｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。 【００６８】工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンベンゼンスルホン酸（３２．９５ｋｇ，２７１ｍｏｌ）を窒素下でジクロロメタン（１０２０ｋｇ）に溶解した。その後，溶液ＫＦが０．２％になるように８８０ｇの水を添加した。次に，｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ） －２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８．４ｋｇ，１００ｍｏｌ）を３等分で３０分にわたって添加した。その後，反応系を一晩，室温で熟成させた。次に，水（７３３ｋｇ）を１時間にわたって添加し，その反応系を１時間，急速撹拌した。その後，層を分離し，得られた有機層を廃棄した。水性層にジクロロメタン（５１０ｋｇ），続いてトリエチルアミン（２２．４ｋｇ，５９２ｍｏｌ）を投入した。撹拌後，層を分離し，水性部分をジクロロメタン（５１０ｋｇ）で抽出した。合わせた有機部分を７％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４１０ｋｇ）およびブライン（３８６ｋｇ）で洗浄した。 その後，有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ，濾過し，活性炭（６．２ｋｇのＣ－９４１）で処理した。炭素を濾過して除去し，濾液を真 ＣＯ３水溶液（２×４１０ｋｇ）およびブライン（３８６ｋｇ）で洗浄した。 その後，有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ，濾過し，活性炭（６．２ｋｇのＣ－９４１）で処理した。炭素を濾過して除去し，濾液を真空下で１５４～１９３Ｌに濃縮した。その後，この溶液を３０～３５℃に温めて固形分を溶解した（固形分を溶解するために追加のジクロロメタンを添加してもよい）。次に，酢酸イソプロピル（３３８ｋｇ）を添加し，その溶液を室温で１．５時間撹拌した。その後，ｎ－ヘプタン（１５９ｋｇ）をその容器に１滴ずつ投入し，３時間撹拌した。その後，そのスラリーを濾過し，ケークをｎ－ヘプタンで洗浄した。その後，この湿潤ケークを，再び前のようにジクロロメタンに溶解して酢酸イソプロピルおよびｎ－ヘプタンを添加することによって再結晶させ，濾過し，ｎ－ヘプタンで洗浄した。固形物を真空下，４０～５０℃で一晩乾燥させて，結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミンを得，それを冷たい２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し て表題化合物をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．５６－２．６１（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３． ８８－３．９４（ｍ，４Ｈ），４．３０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４． ５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：３９９．０４［Ｍ＋１］。 ），４．３０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４． ５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：３９９．０４［Ｍ＋１］。 (キ) 【００６９】形Ｉ酢酸エチル中の化合物Ｉの非晶質遊離塩基の直接結晶化によって，形Ｉを生成した。ＸＲＰＤ，ｓｓＮＭＲ，ＤＳＣ，ＴＧＡおよびＩＲについての特徴付け結果を以下に示す。 【００７０】形ＩＩ酢酸イソプロピルおよびヘプタン １：１中，室温での形Ｉの再結晶によって，結晶形ＩＩを生成した。ＸＲＰＤ，ｓｓＮＭＲ，ＤＳＣ，ＴＧＡおよびＩＲを用いて形ＩＩを特徴付けた。形ＩＩの形Ｉへの転化は，ＤＣＭ－ヘプタン ２５℃ ２日にわたって，ＩＰＡｃ ２５℃１７時間，ＩＰＡｃ ６０℃１日，Ｈ２Ｏ ６０℃ ２週間にわたって，３日，ＮＭＰ－水 １－１ ３５℃ ３日にわたってのものを含む５０－５０種結晶でのすべての転移実験において，遅いが観察される。形Ｉと形ＩＩとの関係は互変性であり，１３℃より上で最も安定な相として形Ｉを有する。 【００７１】形ＩＩＩ ＭｅＯＨに形Ｉを溶解し，溶媒を蒸発させ，続いて１４０℃に加熱し，そして１０分間等温加熱することによって，形ＩＩＩを生成した。この相は，形Ｉおよび形ＩＩに対して準安定性であり，その特徴付けは，利用できるサンプルの量に限定される。形ＩＩＩをＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。 【００７２】形ＩＶ１：１ ＴＨＦ－水に形Ｉを溶解し，溶媒を蒸発させることによって，形ＩＶを生成した。無水形ＩＶは，形ＩおよびＩＩに対して準安定性であり，したがって，特徴付けは，利用できるサンプルの量に限定される。 ＸＲ １ ＴＨＦ－水に形Ｉを溶解し，溶媒を蒸発させることによって，形ＩＶを生成した。無水形ＩＶは，形ＩおよびＩＩに対して準安定性であり，したがって，特徴付けは，利用できるサンプルの量に限定される。 ＸＲＰＤ，ＤＳＣおよびＴＧＡを用いて形ＩＶを分析した。 (ク) 【００７３】Ｘ線粉末回折Ｘ線粉末回折研究を広範に用いて分子構造，結晶化度（ｃｒｙｓｔａｌｉｎｉｔｙ），および多形を特徴付けた。ＰＷ３０４０／６０コンソールを備えたＰｈｉｌｉｐｓＡｎａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰＲＯＸ線回折システムで化合物Ｉの結晶形の固相についてのＸ線粉末回折パターンを生成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕＬＥＦＸ線管Ｋα線を放射線源として使用した。２８．４４３度の２θ値を有するケイ素（内部標準）により回折ピーク位置を関係付けた。 これらの実験を周囲条件で分析した。 【００７５】図１は，表１に収載する選択ｄ－間隔を有する化合物Ｉの形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。 【００７６】【表１】 結晶質（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（形Ｉ）は，１０．３±０．１ ２θ，１２．７±０．１θ，１４．６±０．１ ２θ，１６．１±０．１ ２θ，１７．８±０． １ ２θ，１９．２±０．１ ２θ，２２．２±０．１ ２θ，２４． １±０．１ ２θおよび２６．９±０．１ ２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークをその粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。結晶形１をその粉末Ｘ線回折パターンにおける θ，２４． １±０．１ ２θおよび２６．９±０．１ ２θからなる群より選択される少なくとも４つのピークをその粉末Ｘ線回折パターンに有することを特徴とする。結晶形１をその粉末Ｘ線回折パターンにおける次の４ピークによって特徴付けることができる：１７．８±０．１ ２θ，１９．２±０．１ ２θ，２２．２±０．１ ２θおよび２４．１±０． １ ２θ。結晶形１を図３のその粉末Ｘ線回折パターンにおける次の４つのピークによって特徴付けることができる。 (ケ) 【００８９】上記で説明したＸ線粉末回折パターンに加えて，本発明の化合物Ｉの結晶形をそれらの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線およびそれらの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によってさらに特徴付けた。 【００９１】結晶形Ｉを図３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によってさらに特徴付けることができる。結晶形ＩＩを図８の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によってさらに特徴付けることができる。結晶形ＩＩＩを図１３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によってさらに特徴付けることができる。結晶形ＩＶを図１６の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によってさらに特徴付けることができる。 【００９２】ＴＧＡＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒｍｏｄｅｌＴＧＡ ７を使用して熱重量データを収集した。窒素流のもとでおおよそ２５０度の最高温度への１０℃／分の加熱速度を用いて実験を行った。天秤から自動的に風袋を引いた後，５から２０ｍｇのサンプルを白金パンに添加し，加熱炉を上昇させ，加熱プログラムを開始した。重量／温度データは，この計器によって自動的に収集される。計器ソフトウェアの中のＤｅｌｔａＹ機能を選択し，重量損失を計算すべき温度を選ぶことによって，結果の分析を行った。分 プログラムを開始した。重量／温度データは，この計器によって自動的に収集される。計器ソフトウェアの中のＤｅｌｔａＹ機能を選択し，重量損失を計算すべき温度を選ぶことによって，結果の分析を行った。分解／蒸発の開始までの重量損失が報告される。 結晶形Ｉを図２の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によってさらに特徴付けることができる。結晶形ＩＩを図７の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によってさらに特徴付けることができる。結晶形ＩＩＩを図１２の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によってさらに特徴付けることができる。結晶形ＩＶを図１５の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によってさらに特徴付けることができる。 【００９３】上記で説明した方法に従ってＤＳＣおよびＴＧＡにより形Ｉの代表サンプルを分析した。形Ｉは，Ｔｏｎｓｅｔ＝１７３．４８℃，Ｔｐｅ ａｋ＝１７５．３２℃およびΔＨ＝８２．２８Ｊ／ｇを有する１つの吸熱（形Ｉの融解をホットステージ顕微鏡法によって確認）を表示した（図３）。熱重量分析は，室温と形Ｉの融点の間での有意な質量損失を示した（図２）。 【００９４】上記で説明した方法に従ってＤＳＣ（図８）およびＴＧＡ（図７）により形ＩＩの代表サンプルを分析した。ＤＳＣ曲線の第１の吸熱は，Ｔｏｎｓｅｔ＝１４４．７５℃，Ｔｐｅａｋ＝１４７．５９℃およびΔＨ＝２３．４１Ｊ／ｇを有する形ＩＩの融解と関連付けられる（図１１）。 第１の吸熱に続いて，≒１５０℃で形Ｉを生成する結晶化事象が生じ，最終的に，Ｔｏｎｓｅｔ＝１７０．１８℃，Ｔｐｅａｋ＝１７２．９５℃およびΔＨ＝５７．４５Ｊ／ｇを有する形Ｉの融解が生ずる。ＴＧ分析は，室温と形Ｉの融解の間での最小重量損失（捕捉溶媒）を示す。 【００９５】形ＩＩＩのＤＳＣ（図１３）は，Ｔｏ ７２．９５℃およびΔＨ＝５７．４５Ｊ／ｇを有する形Ｉの融解が生ずる。ＴＧ分析は，室温と形Ｉの融解の間での最小重量損失（捕捉溶媒）を示す。 【００９５】形ＩＩＩのＤＳＣ（図１３）は，Ｔｏｎｓｅｔ＝１６４．３０℃，Ｔｐｅａｋ＝１６９．３８℃およびΔＨ＝２３．４１Ｊ／ｇを有する形ＩＩＩの融解と関連付けられる１つの吸熱を表示する。熱重量分析（図１２）は，初期材料中の≒１％重量／重量の残留溶媒を示し，それを１４０℃で加熱して１０分間保持することによって除去した。 【００９６】形ＩＶのＤＳＣ（図１６）は，Ｔｏｎｓｅｔ＝１７１．２５℃，Ｔｐｅａｋ＝１７２．３０℃およびΔＨ＝８４．６４Ｊ／ｇを有する形ＩＶの融解と関連付けられる１つの吸熱を表示する。ＴＧＡを用いると融解までに１重量％未満の損失が認められる（図１５）。(コ)イ前記アの記載事項によれば，本願明細書の「発明の詳細な説明」には，本願発明に関し，次のような開示があることが認められる。 (ア) 「本発明」は，２型糖尿病の処置に有用なジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（ＤＰ－ＩＶ）阻害剤である，「（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン（化合物Ⅰ）」の新規結晶形である（【０００３】，【０００４】）。 「本発明」の化合物Ⅰの結晶形は，「国際公開第２０１０／０５６７０８号パンフレット」（刊行物１）記載の「化合物Ｉの非晶質遊離塩基」を超える製薬上の利点を有し，特に，その向上した化学的及び物理的安定性は，薬理活性成分を含有する固体医薬剤形の調製の際に有利な特性である（【０００７】 （刊行物１）記載の「化合物Ｉの非晶質遊離塩基」を超える製薬上の利点を有し，特に，その向上した化学的及び物理的安定性は，薬理活性成分を含有する固体医薬剤形の調製の際に有利な特性である（【０００７】，【００１９】）。また，「本発明」の化合物Ⅰの結晶形は，水への比較的高い溶解度（約２ｍｇ／ｍｌ）を有するため，医薬品有効成分の比較的高濃度の水溶液を必要とする製剤，特に鼻腔内及び静脈内製剤の調製に特に適したものになる（【００３３】）。 (イ) Ｘ線粉末回折における少なくとも４つのピークによって特徴付けられる化合物Ⅰの形Ｉの結晶形（本願発明）は，「酢酸エチル中の化合物Ｉの非晶質遊離塩基の直接結晶化」によって生成され，「１３℃より上で最も安定な相」として存在する（【００６９】，【００７０】，【００７６】）。 化合物Ⅰの結晶形の形Ｉないし形ＩＶの関係は，形Ｉと形ＩＩとは互変性であり，形ＩＩＩ及び形ＩＶは，それぞれ形Ｉ及び形ＩＩに対して準安定性である（【００７０】ないし【００７２】）。 (2) 刊行物１記載の発明についてア刊行物１（甲１）には，次のような記載がある（下記記載中に引用する「スキーム１ないし３」については別紙２を参照）。 (ア) 特許請求の範囲 「【請求項１８】【化１０－１】…からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。」（６６頁～６７頁，訳文７頁～９頁）(イ) 「技術分野本発明は，ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ－４阻害剤」）であり，糖尿病，特に２型糖尿病のような，ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である，新規の置換アミノテトラヒドロピランに関する。本発明は，また，このような化 剤」）であり，糖尿病，特に２型糖尿病のような，ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である，新規の置換アミノテトラヒドロピランに関する。本発明は，また，このような化合物を含む医薬組成物，並びにジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ酵素が関与する前記疾患の予防又は治療における，これらの化合物及び組成物の使用に関する。」（１頁５行～１２行，訳文【０００１】）「一般的に認識されている２種の糖尿病の形態がある。１型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では，患者は，グルコース利用を調節するホルモンであるインシュンをほとんど生成しないか，又は全く生成しない。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では，患者は多くの場合において非糖尿病被験者と比べて同じであるか又は上昇さえしている血漿インシュリンレベルを有するが，これらの患者は，筋肉，肝臓及び脂肪組織である主なインシュリン感受性組織におけるグルコース及び脂質代謝に対するインシュリン刺激効果への抵抗性を発生し，血漿インシュリンレベルは上昇しているが，顕著なインシュリン抵抗性を克服するには不十分である。」（１頁２６行～３３行，訳文【０００３】）「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（「ＤＰＰ－４」）酵素の阻害剤である化合物は，糖尿病，特に２型糖尿病の治療に有用であることもわか っている。」（２頁３２行～３３行，訳文【０００８】）「２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ－４阻害剤の有用性は，ＤＰＰ－４がインビボでグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）及び胃阻害性ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活性化するという事実に基づいている。 ＧＬＰ－１及びＧＩＰはインクレチンであり，食物が消費される時に生成する。インクレ グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）及び胃阻害性ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活性化するという事実に基づいている。 ＧＬＰ－１及びＧＩＰはインクレチンであり，食物が消費される時に生成する。インクレチンはインシュリンの生成を促進する。ＤＰＰ－４の阻害は，インクレチンの不活性化の減少をもたらし，このことは，次に膵臓によるインシュリンの生成を促進するインクレチンの有効性の増大をもたらす。従って，ＤＰＰ－４の阻害は血清インシュリンレベルの増加をもたらす。有利なことに，インクレチンは，食物が消費される時にのみ身体により生成されるので，ＤＰＰ－４の阻害は，過剰な低血糖（低血糖症）をもたらす可能性がある食間のような不適切なときにインシュリンレベルを増加しないと予想される。従って，ＤＰＰ－４の阻害は，インシュリン分泌促進薬の使用に関連する危険な副作用である低血糖症の危険性を増加することなく，インシュリンを増加すると予想される。」（３頁１０行～２０行，訳文【００１０】）(ウ) 「発明の要旨本発明は，新規置換３－アミノテトラヒドロピランに関し，これは，ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ－４阻害剤」）であり，糖尿病，特に２型糖尿病のような，ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用である。本発明は，また，このような化合物を含む医薬組成物，並びにジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ酵素が関与する前記疾患の予防又は治療における，これらの化合物及び組成物の使用に関する。」（４頁１５行～２２行，訳文【００１３】）(エ) 「ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ阻害剤として有用な本発明の化 合物の非限定的な例は，３個の不斉テトラヒドロフラン炭素原子における，示された絶対立体配 ) 「ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ阻害剤として有用な本発明の化 合物の非限定的な例は，３個の不斉テトラヒドロフラン炭素原子における，示された絶対立体配置を有する以下の構造及び薬学的に許容されるその塩である：【化１３ー１】 」（１１頁１８行～１２頁冒頭，訳文【００４２】，【００４３】）(オ) 「【化１７】 本発明の化合物は，標準的な還元的アミノ化条件，それに続く脱保護を用いることにより，式ＩＩ及びＩＩＩ（式中，Ａｒ及びＶは前記で定義した通りであり，Ｐは，ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ），ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような適切な窒素保護基である）の化合物のような中間体から調製することができる。これらの中間体の調製を下記スキームに示す。【化１８】スキーム１…」（３８頁１行～１０行，訳文【０１３８】～【０１４０】）「【化１９】スキーム２…式ＩＩＩの中間体は文献において公知であるか，又は当業者によく知られている種々の方法により都合良く調製することができる。テトラヒドロピロロピラゾールＩＩＩａを調製するための１つの一般的な経路をスキーム２に示す。…」（３９頁１６行～２６行，訳文【０１４２】，【０１４３】）「【化２０】スキーム３…スキーム３に示すように，構造式（Ｉ）の本発明の化合物は，ジクロロメタン，テトラヒドロフラン又はメタノールのような溶媒中，シアノ水素化ホウ素ナトリウム，デカボラン又はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような試薬を用いて，中間体Ｉ 発明の化合物は，ジクロロメタン，テトラヒドロフラン又はメタノールのような溶媒中，シアノ水素化ホウ素ナトリウム，デカボラン又はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような試薬を用いて，中間体ＩＩＩの存在下で，中 間体ＩＩの還元的アミノ化により中間体ＩＶを提供することにより調製することができる。場合により，反応は，四塩化チタン又はオルトチタン酸テトライソプロピルのようなルイス酸の存在下で実施される。 反応は，酢酸のような酸を加えることによっても促進され得る。ある場合には，中間体ＩＩＩは，塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩のような塩であってもよく，これらの場合には，反応混合物に，塩基，一般的にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加えることが好都合である。次いで，保護基を，例えば，Ｂｏｃの場合にはトリフルオロ酢酸又はメタノール性塩化水素を用い，Ｃｂｚの場合にはパラジウム－炭素及び水素ガスを用いて除去して所望のアミンＩを得る。必要に応じて，生成物を，再結晶，粉砕，分取用薄層クロマトグラフィー，Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置を用いたもののようなシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより精製する。ＨＰＬＣにより精製された化合物は，対応する塩として単離することができる。」（４０頁１行～１６行，訳文【０１４４】，【０１４５】）「本発明の構造式Ｉの化合物は，適切な材料を用いて，以下のスキーム及び実施例の方法に従って調製することができ，以下の特定の実施例により更に例示する。しかし，実施例に示す化合物は，本発明として認められる種類のみを形成するとして解釈されるべきではない。実施例は，本発明の化合物の調製の詳細をさらに示す。当業者は，以下の調製手順の条件及び手段の公知の変形が，これらの化 化合物は，本発明として認められる種類のみを形成するとして解釈されるべきではない。実施例は，本発明の化合物の調製の詳細をさらに示す。当業者は，以下の調製手順の条件及び手段の公知の変形が，これらの化合物を調製するために用いることができることを容易に理解するであろう。本発明の化合物は，通常，本明細書に前述したような薬学的に許容される塩の形態で単離される。単離される塩に対応するフリーのアミン塩基は，炭酸水素ナトリウム水溶液，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのような適切な塩基による中和，遊離したアミンフリー塩基の 有機溶媒中への抽出，それに続く蒸発により生成することができる。この方法で単離されたアミンフリー塩基は，有機溶媒中への溶解，それに続く適切な酸の添加，並びにそれに続く蒸発，沈殿又は結晶化により更に他の薬学的に許容される塩に変換することができる。…」（４０頁２３行～４１頁１３行，訳文【０１４７】）(カ) 「中間体１【化２２】 ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）－５－オキソ－２－（２，４，５－トリフルオロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］カルバメート工程Ａ：フェニル２，４，５－トリフルオロベンゾアートフェノール（１３．３ｇ，１４１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３７０ｍＬ）中の溶液を氷浴中で冷却し，Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４ｍＬ，１９３ｍｍｏｌ）で処理し，次いで，２，４，５－トリフルオロベンゾイルクロライド（２５ｇ，１２９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加えた。氷浴を取り除き，室温で撹拌を２時間継続し，次いで，溶液を分液漏斗に移し，有機層を塩酸溶液（２Ｎ，１５０ｍＬ），飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及 ｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加えた。氷浴を取り除き，室温で撹拌を２時間継続し，次いで，溶液を分液漏斗に移し，有機層を塩酸溶液（２Ｎ，１５０ｍＬ），飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，ろ過し，濃縮し，得られた固形生成物を，ヘキサン，次いでヘキサン中０～５％エーテルの勾配様式で連続的に溶出し，シリカ上で何回に分けて精製 し，フェニル２，４，５－トリフルオロベンゾアートを白色固体として得た。」（４２頁１２行～２８行，訳文【０１５０】～【０１５２】）「工程Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）－５－オキソ－２－（２，４，５－トリフルオロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］カルバメートｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）－５－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２，４，５－トリフルオロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］カルバメート（２２３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液に，過ヨウ素酸ナトリウム（１４３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の水（１．３ｍＬ）中の溶液を加え，混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮し，フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，クロロホルム中５～２０％酢酸エチルの勾配）により精製し，ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）－５－オキソ－２－（２，４，５－トリフルオロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］カルバメートを白色固体として得た。」（４４頁３６行～４５頁６行，訳文【０１５９】）(キ) 「中間体２【化２３】 ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）－５－オキソ－２－（２，５－ジフルオロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン ６行～４５頁６行，訳文【０１５９】）(キ) 「中間体２【化２３】 ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）－５－オキソ－２－（２，５－ジフルオロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］カルバメート 工程Ａ：１－（２，５－ジフルオロフェニル）－２－ニトロエタノール５℃で，水酸化ナトリウム（１Ｎ，３Ｌ）及びメタノール（１５００ｍＬ）に，２，５－ジフルオロベンズアルデヒド（３５０ｇ，２．４６ｍｏｌ）及びニトロメタン（１５７ｍＬ，２．９ｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）中の溶液を１時間かけて滴下して加えた。次いで，反応混合物を氷酢酸（１６５ｍＬ）で中和した。ジエチルエーテル（１５００ｍＬ）を加え，層を分離した。有機層を，飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）及び飽和食塩水（１０００ｍＬ）で連続的に洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，ろ過し，濃縮し，１－（２，５－ジフルオロフェニル）－２－ニトロエタノールを得，これは更に精製することなく工程Ｂで用いた。」（４５頁８行～１９行，訳文【０１６０】，【０１６１】）「工程Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）－５－オキソ－２－（２，５－ジフルオロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］カルバメート０℃で，ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）－５－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－２－（２，５－トリフルオロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］カルバメート（１０．５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に，ピリジン（７．８ｍＬ）及び四酢酸鉛（２１．７ｇ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。酢酸エチルによる水性の処理により，粗生成物を与え，これをクロマトグラフィー（シリカ，０ ０ｍＬ）中の溶液に，ピリジン（７．８ｍＬ）及び四酢酸鉛（２１．７ｇ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。酢酸エチルによる水性の処理により，粗生成物を与え，これをクロマトグラフィー（シリカ，０～５０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製し，ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）－５－オキソ－２－（２，５－ジフルオロフェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル］カルバメートを白色固体として得た。」（４６頁３３行～４７頁２行，訳文【０１６９】）(ク) 「中間体３ 【化２４】 工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｚ）－３－［（ジメチルアミノ）メチレン］－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレートｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（４０ｇ，２１６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ－ＤＭＡ（２６７ｇ，２２４１ｍｍｏｌ）で処理し，１０５℃で４０分間加熱した。溶液を冷却し，減圧下で濃縮し，得られた橙色の固体をヘキサン（２００ｍＬ）で処理し，冷凍庫内で３日間冷却した。このようにして得られた黄褐色の固体をろ過により集め，乾燥し，更に精製することなく次の工程で用いた。」（４７頁４行～１２行，訳文【０１７０】～【０１７２】）「工程Ｂ：１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾールヒドラジン（３ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｚ）－３－［（ジメチルアミノ）メチレン］－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１９．２２ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液を，密封チューブ内，８５℃で４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し，残渣をジクロロメタン（１６０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で粉砕した。得られた固体をろ過した。ろ液を濃縮し，得られた固体を再度粉砕し，ろ過 ーブ内，８５℃で４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し，残渣をジクロロメタン（１６０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で粉砕した。得られた固体をろ過した。ろ液を濃縮し，得られた固体を再度粉砕し，ろ過した。一緒にした固体を，メタノール中の４Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）で処理し，６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し，乾燥させた。得られた固体を，メタノール中の４Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）で，再度６時間処理した。 濃縮し，乾燥させた後，得られた塩酸塩をメタノール中のアンモニア（２Ｎ，３００ｍＬ）及び水中の水酸化アンモニウム溶液（２８％，３０ｍＬ）で処理し，濃縮し，乾燥させた。得られた固体をメタノール（７０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で処理し，Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（シリカ，酢酸エチル中１０％濃縮水酸化アンモニウムを含む５～１７％のメタノールの勾配）による３回のバッチで精製し，１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．０４（ｄ，４Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）。」（４７頁１４行～末行，訳文【０１７３】）(ケ) 「中間体５【化２６】 ２－（メチルスルホニル）－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（メチルスルホニル）］－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（Ａ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニル）］－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－カルボキシレート（Ｂ）Ｎ－Ｂｏｃ－ピラゾロピロリジン（中間体３，工程Ｂ）（２７．１６ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１．０Ｌ） ヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－カルボキシレート（Ｂ）Ｎ－Ｂｏｃ－ピラゾロピロリジン（中間体３，工程Ｂ）（２７．１６ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１．０Ｌ）中の懸濁液を温度計及び添加漏斗を取り付けた２．０Ｌの三ツ口フラスコに入れ，窒 素雰囲気下，水素化ナトリウム（油中，６０％分散液，６．２３ｇ，１５６ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで，得られた白色の懸濁液を氷浴中で冷却し，塩化メタンスルホニル（２５．２ｍＬ，３２４ｍｍｏｌ）を添加漏斗を通してゆっくりと加えた。次いで，氷浴を取り除き，混合物を室温で１時間撹拌した。 水（５００ｍＬ）を用いて反応混合物の反応を停止し，層を分離した。 次いで，水層を２×５００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で濃縮し，生成物Ａ及びＢの混合物を無色のシロップとして得た。ＣＤ３ＯＤ中のＮＭＲは，生成物Ａ中のピラゾール環のプロトンが７．７０ｐｐｍに現れるが，生成物Ｂ中のプロトンが７．９５ｐｐｍに現れる，２種の生成物の１：１混合物であることを示した。ＬＣ－ＭＳ：２８８．０８（Ｍ＋１）。」（４８頁３１行～４９頁１８行，訳文【０１７９】～【０１８１】）「工程Ｂ：２－（メチルスルホニル）－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール０℃で，前記工程で調製した中間体Ａ及びＢ（４８．４ｇ，１６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）中に含む溶液に，トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。加えた後，冷却槽を取り除き，反応物を室温で２時間撹拌させた。減圧下で溶媒を除去し，次いで，得られたトリフルオロ酢酸塩を，ジクロロメタン中の２ に，トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。加えた後，冷却槽を取り除き，反応物を室温で２時間撹拌させた。減圧下で溶媒を除去し，次いで，得られたトリフルオロ酢酸塩を，ジクロロメタン中の２５％メタノール及び２．５％水酸化アンモニウム５００ｍＬで中和した。溶媒を除去した後，ジクロロメタン中，２．５～１２．５％メタノール及び０．２５～１．２５％水酸化アンモニウムで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（２×３４０ｇ）によるクロマトグラフィーの後に，所望の中間体５を得た。ＬＣ－ＭＳ：１０９．８５（Ｍ＋１）。」（４９頁２０行～２８行，訳文【０１８２】） (コ) 「実施例１【化２８】 （２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル｝カルバメート中間体２（２６．３ｇ，８０ｍｍｏｌ）及び２－（メチルスルホニル）－２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール（中間体５）（１５．０７ｇ，８０ｍｍｏｌ）の混合物を，無水メタノール（１．５Ｌ）中，室温で２時間撹拌した。得られた白色の懸濁液に，デカボラン（２．９５ｇ，２４．１５ｍｍｏｌ）を加え，混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを除去し，残渣を，ジクロロメタン中５～５０％酢酸エチルで溶出する，２本の６５ｉＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラムにより精製し ９５ｇ，２４．１５ｍｍｏｌ）を加え，混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを除去し，残渣を，ジクロロメタン中５～５０％酢酸エチルで溶出する，２本の６５ｉＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラムにより精製し，標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：４９９．１０（Ｍ＋１）。」（５０頁末行～５１頁１２行，訳文【０１８９】～【０１９１】）「工程Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニ ル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン室温で，ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を用い，工程Ａ由来の生成物（１３．７８ｇ，２７．６７ｍｍｏｌ）中のＢＯＣ基の除去を実施した。２時間撹拌した後，反応物を濃縮し，ジクロロメタン中の２５％ＭｅＯＨ及び２．５％水酸化アンモニウムで中和した。減圧下で溶媒を除去し，ジクロロメタン中の１．２５～５％ＭｅＯＨ及び０．１２５～０．５％水酸化アンモニウムで溶出する６５ｉＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラムにより，得られた粗生成物を精製した。単離した物質を，６０℃で５：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶することにより更に精製した。結晶性生成物を，冷却した２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し，標題の化合物を淡褐色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．５６－２．６１（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８８－３．９４（ｍ，４Ｈ），４．３０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７． ３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８８－３．９４（ｍ，４Ｈ），４．３０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：３９９．０４（Ｍ＋１）。」（５１頁１４行～２７行，訳文【０１９２】）(サ) 「医薬製剤の実施例経口医薬組成物の具体的な実施態様として，１００ｍｇの力価の錠剤を，実施例のいずれか１つに記載されたもの１００ｍｇ，微結晶性セルロース２６８ｍｇ，クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成する。活性成分，微結晶性セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合する。次いで，ステアリン酸 マグネシウムで混合物を滑沢とし，錠剤に圧縮する。」（５９頁２行～７行，訳文【０２２３】）イ原告らは，刊行物１の実施例１の最終生成物である「淡褐色の固体」は，本願明細書にいう「化合物Ｉの非晶質遊離塩基」（化合物Ｐの「非晶質遊離塩基」）であり，非晶質の物質であるから，本件審決が「化合物Ｐの結晶」を刊行物１記載の引用発明として認定したのは誤りである旨主張する。 そこで検討するに，前記アの記載事項を総合すれば，刊行物１には，実施例１において，①中間体２（【化２３】の化合物）と中間体５（【化２６】の化合物）の混合物を，無水メタノール中，室温で２時間撹拌して，得られた白色の懸濁液に，デカボランを加え，室温で一晩撹拌した後，メタノールを除去し，「６５ｉＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラム」により残渣をジクロロメタン中５～５０％酢酸エチルで溶出して精製し，化合物「ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ） 室温で一晩撹拌した後，メタノールを除去し，「６５ｉＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラム」により残渣をジクロロメタン中５～５０％酢酸エチルで溶出して精製し，化合物「ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル｝カルバメート」を白色固体として得たこと（「工程Ａ」），②室温で，ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用い，工程Ａ由来の生成物中のＢＯＣ基の除去を実施し，２時間撹拌した後，反応物を濃縮し，ジクロロメタン中の２５％ＭｅＯＨ及び２．５％水酸化アンモニウムで中和し，減圧下で溶媒を除去し，「ジクロロメタン中の１．２５～５％ＭｅＯＨ及び０．１２５～０．５％水酸化アンモニウムで溶出する６５ｉＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラム」により得られた「粗生成物」を精製し，単離した物質を「６０℃で５：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２」から再結晶することにより更に精製した「結晶性生成物」を，「冷却した２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン」で洗浄し，化合物「（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２， ５－ジフルオロフェニル）－５－［２－（メチルスルホニル）－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル］テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミン」（【化２８】の化合物）を「淡褐色の固体」として得たこと（「工程Ｂ」）の記載があることが認められる。 上記記載によれば，刊行物１の実施例１の工程Ｂにより生成された「淡褐色の固体」は，【化２８】の化合物，すなわち，化合物Ｐであることが認められる。 そして，①刊行物１には，実施例１の「淡褐色の固体」が結晶であることにつ の実施例１の工程Ｂにより生成された「淡褐色の固体」は，【化２８】の化合物，すなわち，化合物Ｐであることが認められる。 そして，①刊行物１には，実施例１の「淡褐色の固体」が結晶であることについての明示の記載はないが，上記「淡褐色の固体」は，単離した物質を「６０℃で５：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２」から再結晶することにより更に精製した「結晶性生成物」を，「冷却した２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン」で洗浄し得られたものであり，洗浄前の「結晶性生成物」は，単離した物質を「再結晶」することにより精製された生成物であるから，結晶（結晶質）であると理解できること，②甲２２（「医薬品開発における結晶多形の制御と評価」）には，「糖尿病薬トルブタミドにはＦｏｒｍⅠとＦｏｒｍⅡの多形があり，加熱時だけではなく冷却下での転移挙動も異なる。」との記載があるが，この記載は，結晶多形間の加熱又は冷却による形の転移を述べたものであって，加熱又は冷却により結晶質が非晶質に転移することを述べたものではなく，他に上記「結晶性生成物」（結晶質）を「冷却した２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン」で洗浄することにより非晶質に転移することをうかがわせる証拠はないこと，③本願明細書の【００１９】には「本発明の結晶形は，薬理活性成分を含有する医薬製剤の調製の際，国際公開第２０１０／０５６７０８号パンフレットに記載の化合物Ｉの非晶質遊離塩基を超える製薬上の利点を呈示する。」との記載があるが，本願明細書には，「国際公開第２０１０／０５６７０８号パンフレットに記載の化合物Ｉの非晶質遊離塩基」が刊行物１の実施例１の 「淡褐色の固体」を指すことについての具体的な記載はないことに照らすと，刊行物１の実施例１の「淡褐色の固体」は，結晶（結晶質）と認めるの １の実施例１の 「淡褐色の固体」を指すことについての具体的な記載はないことに照らすと，刊行物１の実施例１の「淡褐色の固体」は，結晶（結晶質）と認めるのが相当である。 したがって，本件審決が「化合物Ｐの結晶」を刊行物１記載の引用発明として認定したことに誤りがないから，原告らの上記主張は理由がない。 (3) 本願の優先日当時の技術常識についてア各文献の記載事項(ア) 甲２（「医薬品の多形現象と晶析の科学」・２００２年９月２０日発行）ａ 「結晶の多形現象は，医薬だけでなく，固体の物質科学の中で一般的に観測されている現象であるが，医薬品においては有効性，安全性，品質の観点から考慮すべき極めて重要な項目の一つになっている。すなわち，固体状態における結晶多形や疑似多形，結晶化度の違い，水や賦形剤との相互作用などの分子状態の差は，水や水溶液に対する溶解度や溶解速度，また，融解温度，融解熱や格子エネルギー等の物理的及び化学的諸性質に影響する。例えば，多形転移に基づく結晶成長のために，剤形破壊や適用性の低下が起こり得るし，また，分子レベルの観点から考えた場合には，結晶中の分子間，または原子間距離の違いによって，多形間で化学反応性に差異が生じ，原薬および製剤の保存等において化学的安定性が異なることも考えられる。したがって，このような医薬品研究のマテリアルサイエンスに従事する人々においては，医薬品の多形現象などの結晶物性について，熟知しておくことは当然必要なことである。」（３頁９行～１８行）「医薬品は複雑な化学構造を持っているために，固体の医薬原薬の７０％が結晶多形を示すと言われている。」（３頁１９行～２０行） 「同一の物質で結晶構 「医薬品は複雑な化学構造を持っているために，固体の医薬原薬の７０％が結晶多形を示すと言われている。」（３頁１９行～２０行） 「同一の物質で結晶構造が異なるものを結晶多形と定義しているが，医薬品においては，安定性，溶解性や生体内での有用性に関わる諸問題に関係することから，結晶特性の管理は極めて重要である。」（４頁１行～３行）「結晶多形は，溶けてしまえば皆同じであるが，とりわけ医薬品で結晶多形が問題となるのは，結晶多形間で溶解性（溶解速度も含む）が大きく異なる場合である。この場合には，薬物の吸収性に影響を与える可能性が大きくなる。結晶多形の違いにより物質の物理化学的性質が異なり，そのことが製剤上の問題となることがある。最も大きな問題はバイオアベイラビリティーに対する影響の可能性である。すなわち，結晶形が異なることにより，溶解度・溶解速度に違いが生じ，吸収率にも違いが生じることによって薬効が変わってしまう可能性がある。」（６頁１行～６行）ｂ 「原薬の塩・結晶形は，溶解度，固体安定性，分散性，固液分離特性（精製効率）などに大きく影響する。特に経口薬では，その溶解性がバイオアベイラビリティーに影響を及ぼす事から，医薬品の開発研究において極めて重要な検討項目の一つである。」（１４頁１２行～１４行）(イ) 甲４（「新製剤学」・１９８４年４月２５日第２刷発行）「多形は結晶中での分子や原子の配列が異なるので，その存在はＸ線回折法，密度測定法，偏光顕微鏡法，赤外吸収スペクトル法により知ることができる。また熱力学的に多形は別の相として考えられ，各多形はそれぞれの融点や溶解度をもつ。」（１０３頁４行～７行）「同一の薬であっても，結晶状態の安定度に異なるものがあれば，不安定な ことができる。また熱力学的に多形は別の相として考えられ，各多形はそれぞれの融点や溶解度をもつ。」（１０３頁４行～７行）「同一の薬であっても，結晶状態の安定度に異なるものがあれば，不安定なものは，水に対する溶解性も高く，溶解速度も大となる。薬の吸収速度に及ぼすものとして，多形（polymorph）と結晶水の影響が知ら れている。」（２３２頁１２行～１４行）(ウ) 甲６（「実験化学講座（続）２ 分離と精製」・昭和４２年１月２５日発行）（下記記載中に引用する「表５・１」については別紙３を参照）「５・２・５ 溶媒の効果分離・精製における溶媒の主要な役割は析出させるべき化合物を溶解し，ついでそれを冷却あるいは蒸発濃縮などによって沈殿（結晶）を析出させることである。」（１６６頁１７行～１９行）「水は最良の溶媒であるが，無機性溶媒としては硫酸，…液体アンモニアなどがよく用いられている。有機溶媒として最も普通に利用されているものを表５・１にあげる。」（１６９頁１行～３行）(エ) 甲７（InternationalJournalofPharmaceutics，283，2004・２００４年６月２４日発行）「多形スクリーニングは，様々な溶媒からの結晶化により，伝統的な手法…又はハイスループット結晶化技術…により，日常的に行われている。特定の溶媒から特定の結晶が優先的に結晶化することは，特に種結晶が存在しないとき，しばしば観察される…。この現象は，核形成，結晶成長，溶媒媒介多形転移…における，溶媒－溶質相互作用の規制効果のせいであり，多形の出現に影響があるとされてきた。分子レベルの溶媒－溶質相互作用に加え，溶媒の巨視的な性質，例えば粘度や表面張力もまた，結晶化の動態 形転移…における，溶媒－溶質相互作用の規制効果のせいであり，多形の出現に影響があるとされてきた。分子レベルの溶媒－溶質相互作用に加え，溶媒の巨視的な性質，例えば粘度や表面張力もまた，結晶化の動態および多形の出現に影響するかもしれない…。 それゆえ，多様な性質をもつ溶媒群を用いると，多形スクリーニングの間に新規な多形を発見する成功率が増加するであろう…。」（１１７頁左欄１行～１１８頁左欄８行・訳文１頁）(オ) 甲９（「実験化学講座１ 基本操作Ⅰ」・平成２年１１月５日発行）ａ 「ａ．再結晶物質の精製法として蒸留法，および再結晶法は基本 的操作である。再結晶は，加熱下で溶質を溶媒に溶解して飽和溶液とし，次にこの溶液を冷却すると溶質の溶解度が下がり，過剰の溶質は沈殿（結晶）し，一方，不純物は飽和溶液に達せず，そのまま溶液に留まる。…不純物…は再結晶により除去できることになる。」（１８４頁２０行～３２行）「(ii) 溶媒の選択再結晶溶媒の選択には一定の規則があるわけでなく，試行錯誤により選択するのが基本である。したがって，試料約２０mg 程度を試験管で溶媒に対する溶解性や結晶性を調べてみるとよい。既知化合物であれば，化合物辞典などで再結晶溶媒や溶解度を調べるのがよい。未知化合物においても，同族体の既知化合物のデータを参照するとよい。しかし，古くから，同族体は同族体をよく溶かすという経験則があり，これを基本にして選ぶとよい選択ができる。つまり精製しようとする化合物が，水素結合性であるのか非水素結合性か，極性基または疎水基をもっているかどうか，イオン性であるかどうかなどである。一般には水素結合性，極性を考慮すれば，次の６種の溶媒の中から選択すれば十分であろう。 ヘキサン＜ベンゼン 素結合性か，極性基または疎水基をもっているかどうか，イオン性であるかどうかなどである。一般には水素結合性，極性を考慮すれば，次の６種の溶媒の中から選択すれば十分であろう。 ヘキサン＜ベンゼン＜酢酸エチル＜アセトン＜エタノール＜水（極性小から大）」（１８５頁８行～１７行）ｂ 「(iv) 結晶化結晶が析出する速さ，大きさや形は放冷速度，溶媒，濃度などによって異なる。時には結晶組成が異なってしまうこともある。…結晶化が起きにくい場合には，①放冷を徐々に行う（湯浴に浸したままにしておく）。②結晶の種を入れる。③管壁をガラス棒などで擦り，種をつくる。④冷蔵庫内に数日から数か月放置する。 ⑤混合溶媒にして溶解度を下げる。⑥自然蒸発を待つ。急冷すると結晶にならず，オイル状となり精製ができないことも多い。」（１８５頁２７行～１８６頁３行） (カ) 甲１０（PharmaceuticalResearch，12(7)，1995・１９９５年７月発行）ａ 「医薬品固体の対象における興味は，“適切な”分析手法を用いて原薬の多形，水和，又は無定形を検出すべきであるとする，食品医薬品局（ＦＤＡ）の原薬ガイドラインに部分的に由来する。これらのガイドラインは，原薬の結晶形態を制御することの重要性を示す。ガイドラインはまた，原薬の結晶形態を制御すること，及びバイオアベイラビリティが影響されるならば，その制御方法の妥当性を実証することは，申請者の責任であるとしている。 したがって，新薬申請（ＮＤＡ）は，特にバイオアベイラビリティが問題となる場合には，固体状態に関する情報が含まれていなければならないことが明らかである一方で，申請者は，情報収集への科学的アプローチやどのような情報が必要とされるのかについて，確 ベイラビリティが問題となる場合には，固体状態に関する情報が含まれていなければならないことが明らかである一方で，申請者は，情報収集への科学的アプローチやどのような情報が必要とされるのかについて，確信が持てないであろう。この総説は，一連のガイドラインや規則ではなく，フローチャートの形でコンセプトやアイディアを示すことにより，こうした不確かさの大部分を取り除くための戦略的なアプローチを提供することを目的とする。個別の化合物はそれぞれ，アプローチの柔軟性を必要とする特有の特性を有するため，このことは特に重要である。」（９４５頁左欄１行～２１行・訳文１頁）「既に述べたように，原薬の多形及び水和物の存在について調べることが得策である。というのは，これらは医薬品製造プロセスの何れかの段階で，又は原薬若しくは製剤の貯蔵に際して遭遇し得るからである。」（９４６頁左欄下から５行～末行・訳文２頁）ｂ 「Ａ．多形の形成―多形は発見されているか？ 多形決定ツリーの最初のステップは，多形は可能かという質問への回答を試みるために，その物質を多数の異なる溶媒から結晶化さ せることである。溶媒は，最終結晶化工程で用いられるもの，及び製剤化や加工工程で用いられるものを含み，水，メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール，アセトン，アセトニトリル，酢酸エチル，ヘキサン，及び適切であればこれらの混合物を使用できる。」（９４６頁右欄１９行～２８行・訳文２頁）ｃ 「多形のための試験－Ｘ線粉末回折－示差走査熱量分析－顕微鏡－赤外吸収スペクトル－固体ＮＭＲ」（９４６頁図１・訳文２頁）(キ) 甲１３（Chemistry & Industry，21 August 1989・１９８ 示差走査熱量分析－顕微鏡－赤外吸収スペクトル－固体ＮＭＲ」（９４６頁図１・訳文２頁）(キ) 甲１３（Chemistry & Industry，21 August 1989・１９８９年８月２１日発行）「結晶性製品は，一般に，単離し，精製し，乾燥するのに，そしてバッチプロセスにおいては取扱い，製剤化するのに，最も容易である。」（５２７頁左欄１行～３行・訳文１頁）「可能性のあるいかなる多形が得られるかは，結晶化が生じる温度，溶媒の性質（親水性か，疎水性か），そして結晶化が始まる過飽和の程度，といった様々なファクターに依存するようである。種結晶の使用は，目的とする多形を得るために有用である。」（５２７頁右欄９行～１４行・訳文１頁）「少数の化合物しか開発に至らないうえ，市販されるものはさらに少ない。各開発候補品に進展のための最良の機会を与えるには，多形が現れるのを成行き任せにしてその結果混乱を来すよりも，多形について調査するほうが良いと思われる。多形を得ようとする試みにおいて用いられる手法には，急速に溶液を冷却するか，溶質の溶けにくい第二の 溶媒を加えるか，過剰の固体を溶媒と共に激しく攪拌するか，過剰の固体を高沸点溶媒と共に加熱するか，昇華させるか，及び溶液のｐＨを急激に変化させて酸性又は塩基性の物質を沈殿させるかという方法により，異なる温度下で様々な溶媒（極性及び非極性，親水性及び疎水性）から結晶化させることが含まれる。」（５２８頁左欄２行～１４行・訳文１頁）(ク) 乙４（「医薬品結晶の分子状態に関する物性評価(12) 塩・結晶形の最適化と結晶化技術」・平成１４年９月１日発行）（下記記載中に引用する「表２」については別紙３を参照）。 ａ 「医薬品開発 (ク) 乙４（「医薬品結晶の分子状態に関する物性評価(12) 塩・結晶形の最適化と結晶化技術」・平成１４年９月１日発行）（下記記載中に引用する「表２」については別紙３を参照）。 ａ 「医薬品開発を迅速かつ効率的に進めるためには，開発する原薬の基本形となる塩形の選定と共に多形選定が重要な鍵を握っている。」（８１頁２行～４行）ｂ 「２．結晶化条件医薬品原薬の多くは，合成工程の精製などの最終工程において結晶状態として製造されることが多い。このことは，結晶は原子，分子が立体的に規則正しく配列するために，一定品質の原薬を安定的に製造することが可能であるとの考えに基づいていると思われる。また，液体に較べ，化学的な安定性に優れ，計量や製剤加工などの取り扱いにおいても，はるかに利便性が高いと考えられる理由かもしれない。このように液体に較べ，品質的には均質な原薬結晶ではあるが，固体の存在形態を制御し，恒常的に安定製造するためには，結晶化条件についての最適化が必要とされる。結晶は，溶液からの晶析による結晶化によって調製されることが多く，晶析条件に応じて，さまざまな結晶形，形状，大きさ，凝集塊の生成などの現象が観測されることも多い。 晶析操作で，結晶多形を制御する際に基本となるのは，各結晶の結 晶化に使用する溶媒に対する溶解度の情報である。一般に医薬品の場合には，図２に示したような温度による溶解度差を利用した冷却晶析が多く，温度－溶解度曲線を作成することが基本となる。通常の晶析操作においては，析出させる結晶相は１種類を想定するために，化合物が決まれば一義的に決まると考えがちであるが，現実的には多形の出現により状況が大きく異なる場合も存在することになる。また，溶媒中で固相が転移する場合は，そ せる結晶相は１種類を想定するために，化合物が決まれば一義的に決まると考えがちであるが，現実的には多形の出現により状況が大きく異なる場合も存在することになる。また，溶媒中で固相が転移する場合は，その溶媒中で転移以前に結晶を恒常的に得るのは困難な場合が多い。 このように結晶化は溶液中で実施する操作が多く行われているが，医薬品製造に使用する結晶化溶媒はどのようなものでも許容されるわけではない。人類の生命と健康に直接に関与している医薬品であるがゆえに，結晶製造に使用する溶媒と言えども十分に考慮して使用することがよい。このような視点からＩＣＨのガイドライン，Ｑ３Ｃには，表１に示す目的，原薬製造の結晶化に使用する溶媒が分類して示されている。 (1) 結晶化に使用する溶媒原薬製造の結晶化に使用する溶媒は先に述べたように，理想的にはＩＣＨの「医薬品の残留溶媒ガイドライン」に記載されている安全性の高いクラス３の溶媒を使用することを推奨している。ＩＣＨのガイドラインに区分けされている溶媒，クラス３，クラス２，クラス１，およびその他の溶媒について表２～５に示した。」（８２頁右欄７行～８４頁左欄２行）ｃ 「(3) 結晶化の方法について晶析操作線図で示したように，溶液から薬物を結晶化するには飽和溶液を調整し，ゆっくりと過飽和状態に変化することによって所望する結晶を得ることができる。多くの場合，静置により過飽和溶 液は比較的大きな結晶を得ることができる。また，工業晶析では，撹拌したり振動したりすることにより，多数の微結晶が析出するが，種結晶の添加による結晶製造の制御も行われている。結晶化は過飽和溶液からの晶析が基本原理であるが，結晶化の方法は，所望する結晶の用途と目的により多くの試みが ることにより，多数の微結晶が析出するが，種結晶の添加による結晶製造の制御も行われている。結晶化は過飽和溶液からの晶析が基本原理であるが，結晶化の方法は，所望する結晶の用途と目的により多くの試みが行われる。例えば，所望するのが結晶構造解析用の単結晶であれば，静置によって均質で比較的大きな結晶が得られるような方法を選択するが，工業晶析が目的であれば粒度が制御され，一定品質の多結晶体が高収率で得られることを目標とする。晶析は過飽和域で行われるために，溶液を過飽和状態にしなければならない。溶液を過飽和状態にするための方法として次の５つをあげたい。それぞれに特徴があるので，目的に適した方法を選定することが必要である。 ① 温度変化を制御する結晶化法…② 溶媒蒸発による結晶化法…③ 蒸気拡散による結晶化法…④ 反応晶析法…⑤ 加圧による圧力晶析法…」（８６頁左欄２１行～８７頁左欄１８行）ｄ 「４．結晶多形の検索事例，結晶化条件の探索事例多形検索は，溶媒の種類だけでなく，冷却法や溶媒の蒸発法を組み合わせた方法，温度や過飽和度の異なる条件などを設定することにより，ある程度，多形の存在を明らかにすることができるが，現実には試行錯誤を繰り返し，偶然に見出されることを期待する以外に，定まった方法があるわけではない。 松田らは，結晶多形に重要な影響を与えると思われる各因子を適宜組み合わせ，比較的簡便な方法でフロセミドの多形探索を行い， その条件を報告しており，結晶化の条件検討の参考になる。」（８７頁左欄１９行～３０行）ｅ 「開発候補化合物の物性評価開発候補化合物を決める前の段階で，周辺化合物の物性評価も考慮し，化合物の物性評価を行いながら塩・結晶形についての評 考になる。」（８７頁左欄１９行～３０行）ｅ 「開発候補化合物の物性評価開発候補化合物を決める前の段階で，周辺化合物の物性評価も考慮し，化合物の物性評価を行いながら塩・結晶形についての評価を行う必要がある。 とりわけ，固体の経口投与製剤の場合では，探索の最終段階における開発候補化合物の選定において，塩・結晶形と物性評価が必要と考えられる。物性評価項目としては，橋田らの報告にあるように，化学的安定性，経口吸収性，物理的安定性（結晶化度，水和度）などの評価が優先して行われるべきと考えられる。そして，開発候補化合物の物性の評価項目としては下記の内容があげられる。 ①結晶性の評価結晶は，化学的な安定性，溶解性，経口吸収性，物理的な安定性（結晶化度，水和度）ならびに原薬・製剤の製造に対して影響を与える重要な基礎物性である。このために，Ｘ線回折，熱分析，赤外線吸収スペクトル，自動水分吸着脱着測定などの評価方法を必要に合わせて適宜用いることになる。このことで結晶多形，結晶化度，結晶形間の相転移を評価するとともに，種々の溶媒を用いて，塩形・結晶形の探索を行って開発候補化合物としての適格性を予測しておく。 ②化学的な安定性の評価…③溶解性の評価…④物理的な安定性原薬結晶の物理的安定性，すなわち，結晶化度ならびに水和度は，結晶性の評価とともに重要性は高い。水和物の水和数などの水和度は，水の吸着や再結晶工程において，水分子が結晶構造へ取り込ま れる過程でその数が変化する場合が多々ある。種々の溶媒を用いた，塩形・結晶形の探索の中で，結晶形間の相転移を評価するとともに，加温や粉砕によって生じる非晶質化のようなメカノケミカルな安定性を把握することも含めて，開発候補化合 合が多々ある。種々の溶媒を用いた，塩形・結晶形の探索の中で，結晶形間の相転移を評価するとともに，加温や粉砕によって生じる非晶質化のようなメカノケミカルな安定性を把握することも含めて，開発候補化合物としての適格性を予測しておくことが重要である。」（９４頁左欄１行～右欄１５行）イ医薬化合物の結晶化に係る技術常識前記アの記載事項を総合すると，本願の優先日（平成２３年６月２９日）当時，①結晶性製品は一般に取扱い及び製剤化が容易であるため，医薬品原薬の多くは最終工程において結晶状態として製造され，また，医薬品においては，結晶多形が安定性，溶解性，バイオアベイラビリティに影響を及ぼし得ることから，医薬品開発においては，医薬品原薬を恒常的に安定製造するための結晶化条件の最適化の検討が必要であるとともに，結晶多形の最適化ための結晶多形の探索ないし多形スクリーニングが必要であること，②結晶多形の存在及びその分析のために，Ｘ線粉末回折が通常用いられること，③酢酸エチルは，結晶化溶媒として，安全性が高く，最も普通に使用される溶媒の一つであることは，技術常識であったものと認められる。 (4) 相違点の容易想到性の有無についてア刊行物１には，実施例１の最終生成物の化合物Ｐを含む医薬組成物は，ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ酵素の阻害剤として，糖尿病，特に２型糖尿病のようなジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用であることの記載（前記(2)ア(イ)ないし(エ)，(サ)）があるから，実施例１の最終生成物の化合物Ｐは医薬化合物であるものと認められる。 前記(3)イ認定の本願の優先日当時の技術常識に照らすと，刊行物１に接した当業者においては，医薬化合物である実施例１の最終生成物の化合 であるものと認められる。 前記(3)イ認定の本願の優先日当時の技術常識に照らすと，刊行物１に接した当業者においては，医薬化合物である実施例１の最終生成物の化合 物Ｐ（引用発明）について，医薬品原薬を恒常的に安定製造するための結晶化条件の最適化の検討を行うとともに，結晶多形の最適化のための結晶多形の探索ないし多形スクリーニングを行う動機付けがあるものと認められる。 そして，室温で安定な結晶は，冷蔵保存の必要がないため医薬品化合物として望ましいことは自明であるから，結晶多形の探索ないし多形スクリーニングに際し，結晶化温度を室温を含む温度範囲，結晶化溶媒を最も普通に使用される溶媒の一つである酢酸エチルとし，Ｘ線粉末回折を用いて結晶多形の存在及びその分析を行い，得られた結晶の中から室温での安定性が優れた結晶を選ぶことは，当業者が通常行うことであるものと認められる。 一方，本願明細書の「酢酸エチル中の化合物Ｉの非晶質遊離塩基の直接結晶化によって，形Ｉを生成した。」（【００６９】），「１３℃より上で最も安定な相として形Ｉを有する。」（【００７０】）との記載に照らすと，本願明細書には，結晶化温度を室温を含む１３℃より上の温度，結晶化溶媒を酢酸エチルとして，「化合物Ｉ」（化合物Ｐ）の結晶化を行うことにより，形Ｉの結晶質が得られることの開示があるものと認められる。 そうすると，当業者は，通常なし得る試行錯誤の範囲で，刊行物１の実施例１の最終生成物の化合物Ｐについて上記結晶多形の探索ないし多形スクリーニングを行うことにより，室温での安定性が優れた結晶として形Ｉの結晶質を得ることができたものと認められる。 以上によれば，刊行物１に接した当業者は，刊行物１及び上記技術常識に基づいて スクリーニングを行うことにより，室温での安定性が優れた結晶として形Ｉの結晶質を得ることができたものと認められる。 以上によれば，刊行物１に接した当業者は，刊行物１及び上記技術常識に基づいて，引用発明について相違点に係る本願発明の構成（化合物Ｐの形Ｉの結晶質の構成）とすることを容易に想到することができたものと認められる。 したがって，これと同旨の本件審決の判断に誤りはない。 イ(ア) これに対し，原告らは，刊行物１の実施例１の最終生成物の「淡褐色の固体」が非晶質の物質であることを前提として，刊行物１には，結晶多形の存在の示唆は一切ないから，刊行物１に接した当業者において，結晶多形を得ることについての動機付けは存在せず，ましてや特定の結晶形である形Ｉを選択すべき動機付けは存在しない旨主張する。 しかしながら，刊行物１の実施例１の「淡褐色の固体」（化合物Ｐ）は，結晶（結晶質）と認めるのが相当であることは，前記(2)イで説示したとおりである。 また，前記アのとおり，刊行物１に接した当業者においては，医薬化合物である実施例１の最終生成物の化合物Ｐについて，医薬品原薬を恒常的に安定製造するための結晶化条件の最適化の検討を行うとともに，結晶多形の最適化のための結晶多形の探索ないし多形スクリーニングを行う動機付けがあるというべきであり，このことは，実施例１の最終生成物の化合物Ｐが結晶（結晶質）であるか，非晶質であるかによって左右されるものではないというべきである。 さらに，結晶多形の探索においては，溶媒の種類，結晶化方法，温度等の異なる結晶条件を設定することにより，ある程度，多形の存在を明らかにすることができるが，現実には試行錯誤を繰り返すことにより，多形が検索されるもので 探索においては，溶媒の種類，結晶化方法，温度等の異なる結晶条件を設定することにより，ある程度，多形の存在を明らかにすることができるが，現実には試行錯誤を繰り返すことにより，多形が検索されるものであること（前記(3)ア(ク)ｄ）に照らすと，あらかじめ特定の結晶形を選択すべき動機付けがなければ検索できないというものではない。 したがって，原告らの上記主張は採用することができない。 (イ) また，原告らは，本願発明は，結晶化する原料として非晶質遊離塩基を採用し，再結晶溶媒として酢酸エチルを用いて，１３℃以上の温度で，結晶化して得られた無水の結晶形であり，このような本願発明にお ける結晶化原料，結晶化溶媒及び温度を含む結晶化条件の特定の組合せは，実際に多数の試行錯誤を繰り返して初めて得られるものであるが，刊行物１には，本願発明における結晶化条件の特定の組合せについての記載も示唆もないから，刊行物１に接した当業者は，通常なし得る範囲の試行錯誤により，本願発明の形Ｉの結晶質を得ることはできない旨主張する。 しかしながら，前記ア認定のとおり，結晶多形の探索ないし多形スクリーニングに際し，結晶化温度を室温を含む温度範囲，結晶化溶媒を一般に使用される溶媒の一つである酢酸エチルとし，Ｘ線粉末回折を用いて結晶多形の存在及びその分析を行い，得られた結晶の中から室温での安定性が優れた結晶を選ぶことは，当業者が通常行うことであって，本願発明における結晶化条件の特定の組合せを採用することは格別のこととはいえないから，原告らの上記主張は理由がない。 ウ以上のとおり，本件審決における相違点の容易想到性の判断に誤りはない。 ２ 予想できない顕著な効果についての判断の誤りについて原告らは，①本願発明の ら，原告らの上記主張は理由がない。 ウ以上のとおり，本件審決における相違点の容易想到性の判断に誤りはない。 ２ 予想できない顕著な効果についての判断の誤りについて原告らは，①本願発明の形Ｉの結晶質の「１３℃より上で最も安定な相」として存在するという特性は，形Ｉの結晶質を得て初めて判明するものであり，刊行物１から予測できない特性であり，この特性を有するのであれば晶析の際に溶媒を冷却することは控えるべきであり，このことは，結晶化プロセスにおいては重要な情報であって，当業者の予測できない有利な効果であること，②本願発明の形Ｉの結晶質は，上記特性により，他の結晶形に比べて吸湿性に優れるという「物理化学的特性」（すなわち，吸湿しにくい）を有し，医薬組成物の調製の際の取扱いにおいて利点を有し，このことは，本願明細書記載の熱重量分析（図２，７及び１２）における形Ｉの結晶質の重量損失が最も少ないことが示しており，また，本願明細書に本願発明の顕著な効果について具体 的な記載はなくとも，当業者であれば，安定な結晶形である形Ｉの結晶質が，応力に対して結晶形が転移しにくいこと（粉砕，圧縮工程等における安定性），取扱いの容易さ（製剤化における結晶形の移送性），乾燥（乾燥温度で転移しない）など非晶質形態に対して顕著な効果を有していることを認識できること，③刊行物１の実施例１の最終生成物が非晶質であることを考慮すると，本願発明の形Ｉの結晶質は，通常の結晶質から予測し得る範囲を超える顕著な効果を有するというべきであるから，本願発明の作用効果は格別顕著なものとはいえないとした本件審決の判断は誤りである旨主張する。 しかしながら，刊行物１の実施例１の「淡褐色の固体」（化合物Ｐ）は，結晶（結晶質）と認めるのが相 ら，本願発明の作用効果は格別顕著なものとはいえないとした本件審決の判断は誤りである旨主張する。 しかしながら，刊行物１の実施例１の「淡褐色の固体」（化合物Ｐ）は，結晶（結晶質）と認めるのが相当であることは，前記１(2)イで説示したとおりであるから，これが非晶質であることを前提とする原告らの主張は，その前提において誤りがある。 次に，本願発明の形Ｉの結晶質が「１３℃より上で最も安定な相」として存在するという特性を有するとしても，そのことは，室温を含む１３℃以上の温度で安定であることを意味するものにすぎず，格別顕著なものとはいえない。 また，本願明細書には，本願発明の形Ｉの結晶質が「１３℃より上で最も安定な相」として存在するという特性により，「処理および結晶化の容易さ，取り扱い，応力に対する安定性，計量分配の利点を有し医薬剤形の製造に好適という効果」（【０００７】）を奏するとの記載はなく，これらが形Ｉの効果であることを認識することは困難である。 さらに，仮に本願発明の形Ｉの結晶質が他の結晶形に比べて「吸湿性が低い」としても，それをもって，予測し得る範囲を超える顕著な効果であるということはできない。 したがって，原告らの上記主張は，理由がない。 このほか，原告らは，縷々主張するが，本願発明の形Ｉの結晶質が予想できない顕著な効果を有することの根拠となるものではない。 ３ 結論前記１及び２によれば，本願発明は，刊行物１及び技術常識に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたとした本件審決の判断に誤りはないから，原告ら主張の取消事由は理由がなく，本件審決にこれを取り消すべき違法は認められない。 したがって，原告らの請求は棄却されるべきものである。 知的財 たとした本件審決の判断に誤りはないから，原告ら主張の取消事由は理由がなく，本件審決にこれを取り消すべき違法は認められない。したがって，原告らの請求は棄却されるべきものである。 知的財産高等裁判所第４部 裁判長裁判官大鷹一郎 裁判官古河謙一 裁判官関根澄子 （別紙１） （別紙２） （別紙３）【甲６】 【乙４】表２ＩＣＨのガイドライン，クラス３の溶媒ＧＭＰまたはその他の品質基準により規制されるべき溶媒酢酸酢酸エチルメチルイソブチルケトンアセトンジエチルエ－テル2-メチル-1-プロパノールアニソールギ酸エチルペンタン1-ブタノールギ酸1-ペンタノール2-ブタノールヘプ －テル 2-メチル-1-プロパノールアニソールギ酸エチルペンタン1-ブタノールギ酸 1-ペンタノール2-ブタノールヘプタン 1-プロパノール酢酸n-ブチル酢酸イソブチル 2-プロパノールt-ブチルメチルエーテル酢酸イソプロピル酢酸プロピルクメン酢酸メチル N-メチルピロリドンジメチルスルホキシド 3-メチル-1-ブタノールエタノールメチルエチルケトン
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