- 1 -平成２５年７月１１日判決言渡同日原本領収裁判所書記官平成２４年（行ケ）第１０２９７号審決取消請求事件口頭弁論終結日平成２５年６月２７日判決原告田辺三菱製薬株式会社原告宇部興産株式会社上記両名訴訟代理人弁理士津国肇小澤圭子小國泰弘塩見敦齋藤房幸被告遼東化学工業株式会社同訴訟代理人弁護士脇田輝次同弁理士小野信夫井手浩鶴目朋之 主文 原告らの請求を棄却する。 訴訟費用は原告らの負担とする。 事実及び理由 第１ 請求特許庁が無効２０１１－８００１７７号事件について平成２４年７月９日にした審決中，特許第３９０９９９８号の請求項１ないし１１に係る部分を取り消す。 第２ 事案の概要本件は，原告らが，後記１のとおりの手続において，原告らの後記２の本件発明に係る特許に対する被告の特許無効審判の請求について，特許庁が本件特許のうち，- 2 -請求項１ないし１１に係 案の概要本件は，原告らが，後記１のとおりの手続において，原告らの後記２の本件発明に係る特許に対する被告の特許無効審判の請求について，特許庁が本件特許のうち，- 2 -請求項１ないし１１に係る発明についての特許を無効とした別紙審決書（写し）の本件審決（その理由の要旨は後記３のとおり）には，後記４のとおりの取消事由があると主張して，その取消しを求める事案である。 １ 特許庁における手続の経緯(1) 原告らは，平成１２年３月２２日，発明の名称を「経口投与製剤」とする特許出願（特願２０００－７９４９９号）をし，平成１９年２月２日，設定の登録（特許第３９０９９９８号。請求項の数１３）を受けた。以下，この特許を「本件特許」といい，本件特許に係る明細書（甲２４）を，「本件明細書」という。 (2) 被告は，平成２３年９月１６日，本件特許の請求項１ないし１３に係る発明について，特許無効審判を請求し，無効２０１１－８００１７７号事件として係属した。 (3) 特許庁は，平成２４年７月９日，「特許第３９０９９９８号の請求項１ないし１１に係る発明についての特許を無効とする。特許第３９０９９９８号の請求項１２及び１３に係る発明についての審判請求は，成り立たない。」旨の本件審決をし，同月２０日，その謄本が原告らに送達された。 ２ 特許請求の範囲の記載本件特許の特許請求の範囲の請求項１ないし１１に記載の発明（以下，請求項１ないし１１に係る発明を，請求項の番号に応じて「本件発明１」ないし「本件発明１１」といい，これらを併せて「本件発明」という。）は，次のとおりである。なお，文中の「／」は，原文における改行箇所を示す。 【請求項１】ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に，マンニトール，白糖，乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤，並びにポ ，次のとおりである。なお，文中の「／」は，原文における改行箇所を示す。 【請求項１】ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に，マンニトール，白糖，乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤，並びにポリエチレングリコールを配合した経口投与用固形製剤。 【請求項２】固形製剤の全体重量に対して以下の量：／ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩：１～３０重量％；／マンニトール，白糖，乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤：５～９５重量％；並びに／ポリエチレングリコール：２～４- 3 -０重量％／を配合した，請求項１記載の経口投与用固形製剤。 【請求項３】結晶セルロースを更に配合した，請求項１又は２記載の経口投与用固形製剤。 【請求項４】結晶セルロースの配合量が，固形製剤の全体重量に対して１～３０重量％である，請求項３記載の経口投与用固形製剤。 【請求項５】錠剤である，請求項１～４のいずれか１項記載の経口投与用固形製剤。 【請求項６】ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に，マンニトール，ポリエチレングリコール及び結晶セルロースを配合した経口投与用錠剤。 【請求項７】ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に，白糖，ポリエチレングリコール及び結晶セルロースを配合した経口投与用錠剤。 【請求項８】フィルムコーティング層を更に有する，請求項５～７のいずれか１項記載の経口投与用錠剤。 【請求項９】フィルムコーティング層の皮膜率が，被覆されていない錠剤の全体重量に対して２～１０重量％である，請求項８記載の経口投与用錠剤。 【請求項１０】ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に，マンニトール，白糖，乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤，並びにポリエチレングリコールを配合して造粒することにより，造粒物を調製する方法。 【請求項１１】加熱造粒法により造粒する ン酸塩に，マンニトール，白糖，乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤，並びにポリエチレングリコールを配合して造粒することにより，造粒物を調製する方法。 【請求項１１】加熱造粒法により造粒する，請求項１０記載の方法。 ３ 本件審決の理由の要旨(1) 本件審決の理由は，要するに，本件発明は，後記引用例１ないし３に記載された発明（以下，それぞれ「引用発明１」「引用発明２」「引用発明３」という。）に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものである，というものである。 ア引用例１：特開平１０－２３７０７０号公報（甲４）イ引用例２：特開平６－１００４４７号公報（甲１）ウ引用例３：特開平４－２０２１３１号公報（甲２）- 4 -(2) 本件審決が認定した引用発明１並びに本件発明１と引用発明１との一致点及び相違点は，次のとおりである。 ア引用発明１：（Ｓ）－４－〔４－〔（４－クロロフェニル）（２－ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩に，添加剤を配合した経口投与用医薬組成物イ一致点：ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に，添加剤を配合した経口投与用医薬組成物ウ相違点１本件発明１の医薬組成物は「経口投与用固形製剤」であるのに対し，引用発明１の医薬組成物は，経口投与用であるが「固形製剤」であるとの記載はない点エ相違点２本件発明１の医薬組成物は，添加剤として「マンニトール，白糖，乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤，並びにポリエチレングリコール」を配合しているのに対し，引用発明１では，添加剤を具体的に特定していない点 ４ 取消事由本件発明の容易想到性に係る判断の誤り第３ 当事者の主張〔原告らの主張〕 １ 本件発明１の容易想到性に係る判断について 対し，引用発明１では，添加剤を具体的に特定していない点 ４ 取消事由本件発明の容易想到性に係る判断の誤り第３ 当事者の主張〔原告らの主張〕 １ 本件発明１の容易想到性に係る判断について(1) 相違点１に係る判断について本件審決は，引用発明１では結晶という固体状態で原薬を配合することを前提としていると解するのが自然であるとするが，例えば液剤として製剤化される目薬のように，結晶状態で安定だからといって，必ずしも直ちに固体状態で配合することを前提としているとはいえない。また，引用例１に記載された薬理試験は，試験物質を溶液又は懸濁液として投与しているので，引用例１の記載からは，経口投与製剤に含まれる原薬の形状として結晶が最も好ましいか否かは不明である。 - 5 -したがって，引用発明１の経口投与用医薬組成物を，汎用性が高い剤形である固形製剤とすることは，当業者が容易に想到し得たということはできない。 (2) 相違点２に係る判断についてア引用例１の表４について引用例１の表４には，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩について，類縁物質の含量，（Ｒ）体含量，外観及び吸湿量が列記されているにすぎない。また，同表における「参考例３の（Ｓ）－エステル」は，ベポタスチンとは異なる物質であるから，ベポタスチン及びそのベンゼンスルホン酸塩に水が悪影響を及ぼすことや，吸湿性に問題があることを同表から理解することはできない。 原薬の状態で安定な化学物質が製剤化により不安定になる場合があることは技術常識であるとしても，不安定化の原因の究明には原薬の多種多様な物理化学的性質を精査することや添加剤との配合性試験の結果を考察することが必要となるから，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の安定性に対して水分による悪影響が生じる危険性があること 原薬の多種多様な物理化学的性質を精査することや添加剤との配合性試験の結果を考察することが必要となるから，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の安定性に対して水分による悪影響が生じる危険性があることを容易に推考できるものではない。 したがって，引用例１の表４を根拠として，吸湿による水分がベポタスチンの物理化学的安定性に悪影響を及ぼすことが理解できるとする本件審決は誤りである。 イ動機付けについて(ア) 引用例１の記載から，水分がベポタスチン及びそのベンゼンスルホン酸塩の安定性に悪影響を及ぼすことを当業者は理解することができず，また，水分以外にも安定性に影響し得る要因は多数存在するから，仮に，水分による影響を回避することが望ましいとしても，自由水を多く持たない添加剤の選択以外に，製剤の低水分化，防湿・乾燥剤入り包装による安定化などの対策も知られていた以上，直ちに添加剤を用いることを検討する必要はない。本件審決は，適切な添加剤の選択が優先される理由を何ら説明しておらず，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の固形製剤化の際に，水分による悪影響を回避し得る適切な添加剤を選択する必要があるということはできない。 - 6 -(イ) 本件審決は，固形製剤化において水分による悪影響を解決できた公知の添加剤が存在した場合，その添加剤をベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の固形製剤化に使用可能か否かを検討することは，当業者にとって常套の事項であるとする。 しかしながら，製剤開発において吸収性に問題がない場合，処方設計で最も重要となる項目は安定性の確保であり，まず主薬と製剤添加剤との配合試験を実施し，安定性の観点から使用可能な添加剤を選択することが通常であるから，その配合試験では，選択した剤形で通常用いられる添加剤を，機能ごとに２，３種類選択し，主薬と ず主薬と製剤添加剤との配合試験を実施し，安定性の観点から使用可能な添加剤を選択することが通常であるから，その配合試験では，選択した剤形で通常用いられる添加剤を，機能ごとに２，３種類選択し，主薬と適当な比率で混合した後，熱・湿度に対する安定性を調査するという試行錯誤が要求されるものである。仮に，固形製剤化において水分による悪影響を解決できた添加剤が既に知られていたとしても，そのような添加剤を多種多様な化合物の全てに配合し得るものではないから，上記の試行錯誤は避けられない。水分による悪影響を解決できたか否かを指標として添加剤を選択することは，製剤開発の際に通常検討する事項ではないから，当業者にとって常套の事項とは到底いえない。 (ウ) 添加剤とは，製剤の保存中の性状及び品質の基準を確保し，その有用性を高めるために加えられる賦形剤，安定剤，保存剤，緩衝剤等をいい，幅広い目的で使用されるから，必ずしも固形製剤化における水分による悪影響を解決することだけを目的に使用されるものではない。固形製剤化において水分による悪影響を解決できた添加剤が既に知られていても，当該添加剤を，水分による悪影響が予測できる原薬に使用してみることが基本的事項となるわけではない。 また，化学構造が異なれば，性質等も異なることは技術常識であるから，ある添加剤とある原薬との配合に問題が生じなかったからといって，他の原薬との配合において問題が生じないとは限らないから，当業者は，ある添加剤とある原薬との配合試験で試行錯誤を経たとしても，その原薬とは化学構造の異なるベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に対して適用可能であると判断することはできない。同様に，ある原薬において水分による悪影響を解決できたからといって，それとは化学構造の異なる原薬における水の悪影響を解決し得るともいえな ンスルホン酸塩に対して適用可能であると判断することはできない。同様に，ある原薬において水分による悪影響を解決できたからといって，それとは化学構造の異なる原薬における水の悪影響を解決し得るともいえない。 - 7 -ウ引用例２及び３について引用発明２及び３の課題は，イミダプリル又はビソプロロールを含有する安定な経口用製剤を提供することであり，引用例２及び３には，原薬の加水分解を抑制し，原薬の安定性に対する水分による悪影響を回避するという課題は記載されていない。 また，引用例２及び３には，原薬の安定性に対し，水分が引き起こす加水分解以外のあらゆる悪影響を回避するという課題が解決できたことは記載も示唆もされていないし，製剤の吸湿量が抑えられた旨の記載も実験データも開示されていない。 すなわち，引用例２及び３には，原薬の加水分解を回避できたことを超えて，原薬の安定性に対する水分による悪影響を回避するという課題までも解決できたことは記載も示唆もされていないから，このような共通の課題まで解決することができたとする本件審決は誤りである。 エ共通の課題の認定について前記のとおり，当業者は，引用例１から，水分がベポタスチン及びそのベンゼンスルホン酸塩の安定性に悪影響を及ぼすことを理解することはできない。引用発明１は化合物に関する発明であるのに対し，引用発明２及び３は製剤に関する発明であるから，引用発明１に安定性に関する課題があったとしても，引用発明２及び３の課題（原薬の加水分解の回避）とは明らかに異なる。引用発明２及び３において，加水分解がいかなる機序で抑制されるかは不明であるから，これらの発明において，原薬の安定性に対する水分による悪影響が防止されたとは当業者は理解し得ない。 したがって，原薬の安定性に対する水分による悪影響を回避 かなる機序で抑制されるかは不明であるから，これらの発明において，原薬の安定性に対する水分による悪影響が防止されたとは当業者は理解し得ない。 したがって，原薬の安定性に対する水分による悪影響を回避するという課題は，引用例１ないし３に共通する課題であるとする本件審決は誤りである。 オ原薬と添加剤との相互反応について製剤技術の分野では，原薬ごとに適切な添加剤の組合せを見いだす必要があり，原薬と添加剤との相互反応に基づく不適合性については多数の事例が知られているから，当業者は，常に，添加剤が原薬に影響を与え得ることを念頭に製剤の開発を行っている。ポリエチレングリコールとケトプロフェンとを配合した場合，強い相- 8 -互反応を生じたとの事例も報告されているから，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩とポリエチレングリコールなどの添加剤との間に相互反応が生じ得る可能性も，製剤化において当業者が当然に考慮すべき事項である。 したがって，引用例２及び３に開示された構造の全く異なる原薬と添加剤との組合せが引用発明２及び３の原薬には好適であったとしても，引用発明１のベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の製剤化においては好適ではなく，その効果や安定性に悪影響を与える可能性は十分にあるから，このような添加剤をベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の固形製剤化に適用するのは容易とはいえない。 (3) 本件発明の効果についてア本件発明は，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩のラセミ化がごくわずかであり，安定に長期間保存され，変性せず，さらに良好な製造効率で調製することができるという効果を奏するものである。 他方，引用例１には，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩が単独で存在する場合の安定性しか開示されておらず，製剤化された場合の安定性については開示され ことができるという効果を奏するものである。 他方，引用例１には，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩が単独で存在する場合の安定性しか開示されておらず，製剤化された場合の安定性については開示されていない。原薬の状態では安定であっても，製剤化により原薬が不安定になる場合もあるから，原薬の安定性から製剤化された際の安定性を予測することはできない。 また，医薬品の開発では，一般に，原薬としては安定な化合物を選択するが，添加剤とともに製剤化した場合に安定性の問題が生じ得るため，医薬製剤における安定性については，異なる処方による製剤と比較する必要があるから，引用例１の記載に基づき，本件発明の効果が予測し得たとする本件審決の判断は誤りである。 イ本件審決は，原告らが提出した実験報告書について，造粒方法の違いによるラセミ化抑制効果への影響に実質的な相違は生じないと断定することはできないとするが，本件明細書には，造粒方法にかかわらず，本件発明の効果を奏し得ることが記載されているところ，当業者であれば，湿式造粒法や乾式造粒法による製剤も，実験報告書における加熱造粒法と同程度の効果を奏し得ることは理解できるから，本件発明の製剤において，造粒方法の違いによるラセミ化抑制効果への影響に実質- 9 -的な相違はないというべきである。 また，本件審決は，意見書に記載された比較実験成績の結果も引用例２及び３の記載から予測し得たとするが，引用例２及び３には，原薬の安定性に対する水分による悪影響が回避されたことを示す実験結果が示されてはいないから，本件審決の判断は誤りである。 (4) 以上のとおりであるから，本件発明１は，引用発明１ないし３に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。 ２ 本件発明２ないし１１の容易想到性に係る判 である。 (4) 以上のとおりであるから，本件発明１は，引用発明１ないし３に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。 ２ 本件発明２ないし１１の容易想到性に係る判断について本件発明２ないし１１は，いずれも本件発明１の構成を全て包含するものであるから，本件発明１が，引用発明１ないし３に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものということができない以上，本件発明２ないし１１も，引用発明１ないし３に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。 〔被告の主張〕 １ 本件発明１の容易想到性に係る判断について(1) 相違点１に係る判断について固形製剤は，引用発明１のような経口投与用の医薬組成物の剤形として最も広く採用される汎用の製剤であり，引用例１における経口投与製剤に含まれる原薬の形状として結晶が最も好ましいことに係る記載の有無にかかわらず，当業者が当該剤形を選択することはむしろ当然である。 また，結晶で安定な原薬が目薬に配合できることは，結晶で安定な原薬を固体状態で配合できることを排除するものではないし，薬理試験の実施形態と薬剤の最終形態とは無関係である。 したがって，本件審決の相違点１に係る判断に誤りはない。 (2) 相違点２に係る判断についてア引用例１の表４について- 10 -引用例１では，水分により不安定化し，ラセミ化が起こる可能性を想定した上で，表４に係る試験を行っているのであるから，当業者は，引用例１の記載から，不安定化の原因について特段の思考を経ることなく，吸湿による水分がベポタスチンの（Ｒ）体を増加させ，物理化学的安定性に影響を及ぼす危険性があることを容易に理解することができる。特に，当業者は，安息香酸塩の３倍もの吸湿性を有するベンゼ ることなく，吸湿による水分がベポタスチンの（Ｒ）体を増加させ，物理化学的安定性に影響を及ぼす危険性があることを容易に理解することができる。特に，当業者は，安息香酸塩の３倍もの吸湿性を有するベンゼンスルホン酸塩については，十分にその危険性が高いことを知り得るというべきである。 イ動機付けについて(ア) 製剤化により原薬が不安定になる要因として，製剤添加剤との配合不良，湿度及び製造工程が指摘されており，固形製剤の安定性への影響について検討すべき主要な項目として水分が指摘されていることは，本件出願時の技術常識である。 しかも，引用例１の安定性試験は，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩が水分により影響を受けることを示唆している。ラセミ化の原因として，熱，光，溶媒（水），酸，アルカリ等の要因が指摘されているが，本件発明のような固形製剤では，酸やアルカリを添加剤成分として積極的に配合する理由はなく，製剤後は，光，熱等の影響を受けないように保存されるのは当然であるから，実質的に問題となるのは水分のみである。製剤化後も，大気中や添加剤に含まれる水分が製剤の安定性に影響を与える可能性があるから，添加剤の選択において，ラセミ化の要因となる水分をできるだけ回避しようとするのが当業者として当然の判断である。 (イ) 製剤中の原薬が水分の影響を受けることが明らかとなった場合，なるべく簡単で経済的な手段，すなわち，まず配合のみで問題を解決できる添加剤を検討することが当業者の技術常識であって，製剤の低水分化や，防湿・乾燥剤入り包装による安定化等の複雑かつ不経済な方法は，配合添加剤などでは問題が解決しない場合に限り検討されるものである。 (ウ) 固形製剤化において水分による悪影響を解決できた添加剤が既に知られているならば，まず，その添加剤あるいはこれを用い 法は，配合添加剤などでは問題が解決しない場合に限り検討されるものである。 (ウ) 固形製剤化において水分による悪影響を解決できた添加剤が既に知られているならば，まず，その添加剤あるいはこれを用いた製剤処方を水分による悪影響- 11 -が予測できる原薬に使用してみることは基本的事項であり，文献において説明されていなければ実施できないようなことではない。当業者は，別の原薬において試みられた添加剤や製造処方について，特段の理由がない限り，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩にも適用可能であると判断するものである。 ウ引用例２及び３について引用例１に接した当業者は，水分がベポタスチン及びそのベンゼンスルホン酸塩の安定性に悪影響を及ぼす危険性があると理解するから，製剤化の際，安定性の確保のため，水分の影響を回避できる添加剤を選択しようとするのは当然の対応である。引用例２及び３には，水分により引き起こされる悪影響（加水分解）を，固形製剤化において解決できた添加剤が記載されているから，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の固形製剤化において，まずその添加剤を水分によるラセミ化抑制のための添加剤として使用可能か否かを検討することは，当業者にとっては常套手段である。 エ共通の課題の認定について原料物質になり得る化合物に係る発明であれ，最終製品となり得る製剤に係る発明であれ，水分等による悪影響を受けるものであれば，当該悪影響を解決することが共通の課題となることは明らかである。 また，引用例２及び３に原薬の加水分解という課題を有効に解決し得たことが記載されていれば，加水分解反応において水分の存在が必須であることは当業者の常識であるから，当業者は，当然に引用発明２及び３が水分の影響を排除するという上位概念化した課題をも解決したことを認識す が記載されていれば，加水分解反応において水分の存在が必須であることは当業者の常識であるから，当業者は，当然に引用発明２及び３が水分の影響を排除するという上位概念化した課題をも解決したことを認識するものである。引用例１にも，水分による悪影響が開示されているから，水分の影響の排除が課題とされていると理解し得るものである。 したがって，引用発明１ないし３の課題は共通するというべきである。 オ原薬と添加剤との相互反応について通常の薬剤と相互作用を有する物質は，添加剤として用いられないことが一般的- 12 -であるところ，ポリエチレングリコール６０００は，医薬品添加物事典に収載されている化合物であるから，一般の薬剤とは相互作用を有しないものと常識的に判断することができる。ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩とポリエチレングリコール６０００との間に相互反応が生じ得ることを示す証拠もない。 また，既に良好な結果が得られたと報告されている処方に基づいて，新しい製剤処方を設計するのが一般的であり，本件発明のように水分による悪影響を防止したいのであれば，既にこの目的が達成されたことを報告している引用例２及び３に基づいて製剤設計するのが常識である。 (3) 本件発明の効果についてア本件明細書には，各実施例の製剤におけるベポタスチン対掌体の具体的増加量や，比較品と比べてどの程度ラセミ化を防止できたかについて開示されておらず，従来技術と比較した本件発明の効果は不明であるから，本件発明に格別顕著な効果を認めることはできない。 イ原告らは，出願審査の過程において意見書を提出し，本件発明の効果に係る主張をしたが，発明の効果は，出願当初の明細書に記載されるべきであって，意見書による追加は許されるべきではない。しかも，原告らによる比較実験成績は，本件 において意見書を提出し，本件発明の効果に係る主張をしたが，発明の効果は，出願当初の明細書に記載されるべきであって，意見書による追加は許されるべきではない。しかも，原告らによる比較実験成績は，本件発明の添加剤にラセミ化抑制効果があることを証明する実験としては不適当かつ不適切である。 (4) 以上のとおりであるから，本件発明１は，引用発明１ないし３に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものというべきである。 ２ 本件発明２ないし１１の容易想到性に係る判断について本件発明２ないし１１は，いずれも本件発明１の構成を限定するものであるが，当該限定は，いずれも設計事項，周知事項等にすぎず，これらの限定によって特段顕著な効果があることも示されていない以上，本件発明２ないし１１も，引用発明１ないし３に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものというべきである。 - 13 -第４ 当裁判所の判断 １ 本件発明について本件発明の特許請求の範囲は，前記第２の２に記載のとおりであるところ，本件明細書（甲２４）には，おおむね次の記載がある。 (1) 発明の属する技術分野本件発明は，保存安定性が高く，製造しやすい，ベポタスチン製剤に関する発明である（【０００１】）。 (2) 従来の技術ベポタスチン〔化学名：（Ｓ）－４－〔４－[（４－クロロフェニル）（２－ピリジル）メトキシ]ピペリジノ］ブタン酸〕は，別紙式（Ⅰ）（以下「式（Ⅰ）」という。）で示される化合物であり，抗アレルギー活性を有し，アナフィラキシー性気道狭窄，喘息又はアレルギー性鼻炎等の治療薬として優れた薬剤である。しかし，その光学異性体であり，絶対配置がＲ配置である化合物との間では，薬理活性や安全性が異なり，代謝速度や，タンパク結合率も異なる，絶対配置がＳ配置である ー性鼻炎等の治療薬として優れた薬剤である。しかし，その光学異性体であり，絶対配置がＲ配置である化合物との間では，薬理活性や安全性が異なり，代謝速度や，タンパク結合率も異なる，絶対配置がＳ配置である本化合物が，Ｒ配置の化合物と比較して顕著に高い薬理活性を示すことが知られている（特開平２－２５４６５号公報（甲３。以下「甲３文献」という。）及び引用例１）（【０００２】～【０００４】【化１】）。 (3) 発明が解決しようとする課題Ｓ配置のベポタスチンは，その吸湿性のため不安定であることも知られており，ベポタスチンを，通常この分野で汎用されている賦形剤や結合剤等の添加剤を用いて製剤化すると，添加剤中の水分によってラセミ化しやすい。そのため，Ｓ配置のベポタスチンを高光学純度で含み，しかもラセミ化することがない製剤の開発が求められていた（【０００５】）。 (4) 課題を解決するための手段本件発明の発明者らは，ベポタスチン又はその薬理的に許容し得る塩に，賦形剤としてマンニトール，白糖，乳糖又はこれらの混合物；結合剤としてポリエチレン- 14 -グリコール；の組合せを配合して製剤化すると，ベポタスチン又はその薬理的に許容し得る塩のラセミ化が著しく抑制される結果，保存安定性が著しく改善されるとともに，製剤の製造効率も改善されることを見いだし，本件発明を完成するに至った。 本件発明は，ベポタスチン又はその薬理的に許容し得る塩に，マンニトール，白糖，乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤並びにポリエチレングリコールを配合した経口投与用固形製剤に関する発明である（【０００６】【０００７】）。 (5) 発明の実施の形態ア本件発明の経口投与用固形製剤に配合されるベポタスチン又はその薬理的に許容し得る塩は，甲３文献及び引用例１に記載 に関する発明である（【０００６】【０００７】）。 (5) 発明の実施の形態ア本件発明の経口投与用固形製剤に配合されるベポタスチン又はその薬理的に許容し得る塩は，甲３文献及び引用例１に記載された方法により合成することができる公知の化合物である（【０００８】）。 本件発明の固形製剤に配合されるベポタスチンの薬理学的に許容し得る塩としては，薬理学的に許容し得るいかなる酸との付加塩も使用することができるが，ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）の付加塩及び安息香酸の付加塩が特に好ましい（【０００９】）。 本件発明の固形製剤に配合されるマンニトール，白糖，乳糖又はこれらの混合物である賦形剤としては，製剤に通常使用されるグレードのものであればいかなるものも使用することができる（【００１０】）。 本件発明の固形製剤に配合されるポリエチレングリコールとしては，平均分子量約１０００ないし２万のポリエチレングリコールが好ましい（【００１１】）。 イ本件発明の固形製剤における各成分の配合量としては，固形製剤の全体重量に対して次のとおりの量を好ましく配合することができる（【００１２】）。 (ア) ベポタスチン又はその薬理的に許容し得る塩：約１ないし３０重量％，特に約２ないし２０重量％(イ) マンニトール，白糖，乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤：約５ないし９５重量％，特に約４５ないし８５重量％- 15 -(ウ) ポリエチレングリコール：約２ないし４０重量％，特に約５ないし２０重量％ウ本件発明の固形製剤には，前記各成分に加え，必要に応じて，製剤に通常使用する賦形剤，崩壊剤，滑沢剤などの各種添加剤を配合することができる。賦形剤としては，特に結晶セルロースが好ましいが，その配合量は，固形製剤の全体重量に対して，結晶セルロース約 応じて，製剤に通常使用する賦形剤，崩壊剤，滑沢剤などの各種添加剤を配合することができる。賦形剤としては，特に結晶セルロースが好ましいが，その配合量は，固形製剤の全体重量に対して，結晶セルロース約１ないし３０重量％，好ましくは約５ないし２０重量％である（【００１３】）。 前記各成分を配合した本件発明の経口投与用固形製剤としては，錠剤，顆粒剤，細粒剤及び散剤並びにこれらを充填したカプセル剤などの各種経口投与用剤形を挙げることができるが，その中でも錠剤が好ましい（【００１５】）。 前記各成分を配合した錠剤，顆粒剤，細粒剤及び散剤などの剤形である本件発明の固形製剤は，通例用いられる製剤技術により調製することができる。例えば，ベポタスチン又はその薬理的に許容し得る塩に，マンニトール，白糖，乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤並びにポリエチレングリコールを配合して造粒することにより造粒物を調製し，必要であれば更に結晶セルロース等及び崩壊剤，滑沢剤などを加え，所望の剤形に成形することによって調製することができる（【００１６】）。 造粒方法としては，慣用の加熱造粒法，湿式造粒法又は乾式造粒法が挙げられる。 加熱造粒法では，撹拌造粒機，高速撹拌造粒機，流動層造粒機及び転動流動層造粒機を使用することができるが，加熱造粒法により造粒する方法が好ましい（【００１７】）。 加熱造粒法により調製するには，ベポタスチン又はその薬理的に許容し得る塩，マンニトール，白糖，乳糖又はこれらの混合物及びポリエチレングリコールを混合し，約５０ないし９０℃の加熱温度で加熱造粒した後，冷却する（【００１８】）。 エ例えば錠剤を調製する場合，前記造粒法で得られた造粒物を，粒度が約５０ないし１５００μｍになるように粉砕する。必要に応じて結晶セルロース等を添加- 加熱造粒した後，冷却する（【００１８】）。 エ例えば錠剤を調製する場合，前記造粒法で得られた造粒物を，粒度が約５０ないし１５００μｍになるように粉砕する。必要に応じて結晶セルロース等を添加- 16 -し，必要であれば滑沢剤又は／及び崩壊剤を加え，約０．５ｔｏｎ／ｃｍ２ないし４ｔｏｎ／ｃｍ２の打錠圧で打錠する（【００２２】）。 また，この方法で調製した錠剤には，必要であれば，適当な皮膜を用いてフィルムコーティング層を形成することもできる（【００２４】）。 錠剤にフィルムコーティング層を形成するには，フィルムコーティング層の配合成分であるコーティング剤，遮光剤，可塑剤，滑沢剤，凝集防止剤などの成分及び必要であればその他の配合成分を，適量の溶媒に溶解又は分散させてコーティング溶液とし，打錠しておいた錠剤に噴霧コーティングする（【００２５】）。 フィルムコーティング層による錠剤の皮膜率は，被覆されていない錠剤の全体重量に対して，約２～１０重量％であるのが好ましい（【００２６】）。 オ本件発明の経口投与用固形製剤としては，次のとおりの組成を有することが好ましい（【００２７】）。 (ア) ベポタスチン又はその薬理的に許容し得る塩に，マンニトール，ポリエチレングリコール及び結晶セルロースを配合した経口投与用錠剤（ベポタスチン又はその薬理的に許容し得る塩に，マンニトール及びポリエチレングリコールを加えて造粒し，結晶セルロースを加えて打錠することによって調製することができる。）(イ) ベポタスチン又はその薬理的に許容し得る塩に，白糖，ポリエチレングリコール及び結晶セルロースを配合した経口投与用錠剤（ベポタスチン又はその薬理的に許容し得る塩に，白糖及びポリエチレングリコールを加えて造粒し，これに結晶セルロースを加えて打錠することによ チレングリコール及び結晶セルロースを配合した経口投与用錠剤（ベポタスチン又はその薬理的に許容し得る塩に，白糖及びポリエチレングリコールを加えて造粒し，これに結晶セルロースを加えて打錠することによって調製することができる。）カ本件発明の経口投与用固形製剤を，４０℃，瓶密栓（乾燥剤なし）で６か月間保存し，ベポタスチン対掌体の増加量をキラルな高速液体クロマトグラフィー法で測定した結果，製剤中でのベポタスチン対掌体の増加量は，いずれも０．４％以下であった。この結果より，本件発明の固形製剤においては，ベポタスチンのラセミ化はごくわずかであり，ベポタスチンが安定に長期間保存され，変性しないことが確認された（【００２８】）。 - 17 -また，本件発明の経口投与用固形製剤の錠剤について，製造時の摩損率を打錠時の原料と打錠後の錠剤の重量差から算出したところ，１％未満であり，スティッキング，キャッピング等の打錠障害の発生率が低いことと併せ，本件発明の固形製剤は，良好な製造効率で調製することができることも確認された（【００２９】）。 (6) 発明の効果本件発明の経口投与用固形製剤は，ベポタスチンのラセミ化がごくわずかであり，ベポタスチンが安定に長期間保存され，変性せず，更に良好な製造効率で調製することができるという効果を有する（【００４６】）。 ２ 引用例について(1) 引用例１について引用例１（甲４）には，おおむね次の記載がある。 ア特許請求の範囲【請求項１】式（Ｉ）で示される絶対配置が（Ｓ）体である光学活性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩。 【請求項２】前記式（Ｉ）で示される絶対配置が（Ｓ）体である光学活性ピペリジン誘導体の安息香酸塩。 【請求項３】前記式（Ｉ）で示される絶対配置が（Ｓ）体である光学活性ピペリジ ンゼンスルホン酸塩。 【請求項２】前記式（Ｉ）で示される絶対配置が（Ｓ）体である光学活性ピペリジン誘導体の安息香酸塩。 【請求項３】前記式（Ｉ）で示される絶対配置が（Ｓ）体である光学活性ピペリジン誘導体とベンゼンスルホン酸又は安息香酸とを，塩形成反応させることを特徴とする，請求項１又は２記載の光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩の製法。 【請求項４】（Ｓ）－４－〔４－〔（４－クロロフェニル）（２－ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸・ベンゼンスルホン酸塩を有効成分としてなる医薬組成物。 イ発明の属する技術分野本発明は，抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性が優れている（Ｓ）－４－〔４－〔（４－クロロフェニル）（２－ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩及びその製造法に関する発明である。当- 18 -該酸付加塩は，吸湿性が少なく，物理化学的安定性に優れているので，医薬品として特に適した化合物である。また，本発明は，これらを有効成分としてなる医薬組成物に関する発明である（【０００１】）。 ウ従来の技術甲３文献に記載された別紙式（Ⅱ）で示されたピペリジン誘導体又はその塩（式中，Ａは低級アルキル基，ヒドロキシル基，低級アルコキシ基，アミノ基，低級アルキルアミノ基，フェニル基，又は低級アルキル置換フェニル基を表す。）は，従来の抗ヒスタミン剤の場合にしばしば見られる中枢神経に対する刺激又は抑圧という２次的効果が最小限に抑えられるという特徴を有しており，蕁麻疹，湿疹，皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾患，アレルギー性鼻炎，感冒等の上気道炎によるくしゃみ，鼻汁，咳嗽，気管支喘息の治療，処理における医薬品として期待されている。 しかしながら，このピペリジン誘導体は１個の不斉炭素を有しているものの，光 患，アレルギー性鼻炎，感冒等の上気道炎によるくしゃみ，鼻汁，咳嗽，気管支喘息の治療，処理における医薬品として期待されている。 しかしながら，このピペリジン誘導体は１個の不斉炭素を有しているものの，光学活性体を単離する方法は，現在まで知られていなかった（【０００２】～【０００４】【化２】）。 エ発明が解決しようとする課題一般に，光学異性体間で薬理活性や安全性が異なり，代謝速度，蛋白結合率にも差が生じることが知られている。したがって，医薬品とするには薬理学的に好ましい光学異性体を高光学純度で提供する必要がある。また，当該光学異性体の医薬品としての高度な品質を確保するために，物理化学的安定性に優れた性質を有することが望まれる（【０００５】）。 オ課題を解決するための手段本発明者らは，式（Ⅰ）で示される光学活性な（Ｓ）－４－〔４－〔（４－クロロフェニル）（２－ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩は，医薬品として好ましい優れた安定性を有することを見いだし，本発明を完成するに至った（【０００６】）。 本発明は，式（Ⅰ）で示される絶対配置が（Ｓ）である光学活性ピペリジン誘導- 19 -体のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩に関する発明である（【０００７】～【０００９】【化３】）。 本発明は，（Ｓ）－４－〔４－〔（４－クロロフェニル）（２－ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する発明でもある（【００１１】）。 カ発明の実施の形態(ア) 薬理試験次のａ及びｂの光学活性ピペリジン誘導体エステルの（Ｓ）－エステル及び（Ｒ）－エステルを用いて，光学異性体による薬理作用の差を試験した。 ａ （Ｓ）－エステル：（Ｓ）－４ 形態(ア) 薬理試験次のａ及びｂの光学活性ピペリジン誘導体エステルの（Ｓ）－エステル及び（Ｒ）－エステルを用いて，光学異性体による薬理作用の差を試験した。 ａ （Ｓ）－エステル：（Ｓ）－４－〔４－〔（４－クロロフェニル）（２－ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩ｂ （Ｒ）－エステル：（Ｒ）－４－〔４－〔（４－クロロフェニル）（２－ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩まず，モルモットを使用し，ヒスタミンショック死抑制作用を試験した。実験動物を一夜（約１４時間）絶食させた後，試験物質５ｍｌ／ｋｇを経口投与した。試験物質投与２時間後に，ヒスタミン塩酸塩１．２５ｍｇ／ｋｇを静脈投与してヒスタミンショックを誘発させた。誘発後，実験動物の症状観察及びヒスタミンショックの発現時間を測定し，呼吸停止又は回復まで観察した。試験結果は，別紙表１記載のとおりである。 次に，モルモットを使用して，７日間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓＰＣＡ反応抑制作用を試験した。前日に剪毛したモルモットの背部の正中線をはさんで左右２点に，生理食塩水で３２倍希釈したモルモット抗ＢＰＯ・ＢＧＧ－ＩｇＥ血清を０．０５ｍｌ皮内投与した。７日後，抗原として，ＢＰＯ・ＢＳＡ５００μｇを含む１％ＥｖａｎｓＢｌｕｅ生理食塩水１ｍｌを静脈内投与してＰＣＡ反応を惹起させた。その３０分後に放血し，皮膚を剥離して漏出した色素量を測定した。実験動物は一夜（約１６時間）絶食させ，試験物質は抗原投与の２時間前に経口投与した。試験結- 20 -果は別紙表２記載のとおりである。 表１の試験結果から，（Ｓ）－エステル及び（Ｒ）－エステルは，いずれも用量依存的な抑制作用を示し，用量反応曲線より求めた（Ｓ）－エステル及び（Ｒ）－エステルのＥＤ５０値は，各々０．０２ りである。 表１の試験結果から，（Ｓ）－エステル及び（Ｒ）－エステルは，いずれも用量依存的な抑制作用を示し，用量反応曲線より求めた（Ｓ）－エステル及び（Ｒ）－エステルのＥＤ５０値は，各々０．０２３ｍｇ／ｋｇ，１．０ｍｇ／ｋｇであり，（Ｓ）－エステルは，（Ｒ）－エステルより約４３倍強い活性を示した。 また，表２に示すＰＣＡ反応抑制試験でも，（Ｓ）－エステル及び（Ｒ）－エステルは，ともに用量依存的に反応を抑制した。この試験における最大抑制率は約７０％程度と推察され，その５０％（すなわち，３５％）を抑制する投与量で比較すると，（Ｓ）－エステルは（Ｒ）－エステルより約１００倍以上強い作用を示した。 これらのことから，光学異性体間で明らかな薬理作用の差が認められ，（Ｓ）－エステルが（Ｒ）－エステルよりも優れていることが確認された（【００３０】～【００３５】【表１】【表２】）。 しかしながら，（Ｓ）－エステルは吸湿性であり，また（Ｓ）－エステルの代謝物である式（Ⅰ）の（Ｓ）－ピペリジン誘導体は，（Ｓ）－エステルと同等の薬理作用を示すが，それ自体は極めて結晶性の悪い化合物で，通常は飴状物として得られ，医薬品として高度な品質を確保，維持することは困難であった。そこで，式（Ⅰ）の（Ｓ）－ピペリジン誘導体の種々の酸付加塩について，次の方法で結晶化を検討した。 式（Ⅰ）の（Ｓ）－ピペリジン誘導体を有機溶媒に溶解し，別紙表３記載のとおりの酸を加えて均一にした後，放置した。析出物が得られない場合には，溶媒を留去した後，難溶性の溶媒を加えて再び放置した。酸付加塩が油状，飴状の場合を除き，得られた固形物を濾取して減圧乾燥した。得られた各種酸付加塩の性状は，別紙表３記載のとおり，多くは油状物又は吸湿性の結晶であった。しかし，式（Ⅰ）の（Ｓ）－ピペリジン誘導体の 状，飴状の場合を除き，得られた固形物を濾取して減圧乾燥した。得られた各種酸付加塩の性状は，別紙表３記載のとおり，多くは油状物又は吸湿性の結晶であった。しかし，式（Ⅰ）の（Ｓ）－ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は，吸湿性でない結晶として得られた（【００３６】～【００３９】【表３】）。 (イ) 安定性試験- 21 -次のａ及びｂの各化合物を粉砕後，５００μｍ篩を通過させたものを試験試料とした。各試料をガラスシャーレに分割して入れ，４０℃，７５％湿度にて保存し，１か月後に取り出して，含有類縁物質量及びラセミ化による（Ｒ）－体含有量を測定して，試験開始時の含有量と比較した。 ａ ベンゼンスルホン酸塩：（Ｓ）－４－〔４－〔（４－クロロフェニル）（２－ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸－ベンゼンスルホン酸塩ｂ 安息香酸塩：（Ｓ）－４－〔４－〔（４－クロロフェニル）（２－ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸－安息香酸塩試験結果は，別紙表４記載のとおりである。この試験結果によれば，（Ｓ）－エステルは分解により類縁物質の増加が顕著に認められ，しかも，（Ｒ）体量の増加に伴い光学純度が低下することが明らかであるから，物理化学的に不安定な化合物であり，医薬品として長期間高度な品質を確保できるとはいい難い。他方，ベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は，類縁物質及び（Ｒ）体量の顕著な増加は認められず，吸湿性も少ないことが確認されたから，これらは光学活性体として物理化学的な安定性を有する化合物であるということができる。 以上のとおり，（Ｓ）－ピペリジン誘導体（Ⅰ）のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は，抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有するより優れた光学活性体であり，生体内で活性本体として作用し，物理化学的に優 のとおり，（Ｓ）－ピペリジン誘導体（Ⅰ）のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は，抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有するより優れた光学活性体であり，生体内で活性本体として作用し，物理化学的に優れた安定性を示すことから，医薬品として適した性質を有する（【００４０】～【００４８】【表４】）。 (2) 引用例２について引用例２（甲１）には，おおむね次の記載がある。 ア特許請求の範囲【請求項１】イミダプリルまたはその薬理的に許容しうる塩に，乳糖または（及び）マンニット，並びにポリエチレングリコールを配合してなる保存安定性に優れた製剤。 【請求項２】薬理的に許容しうる塩が塩酸塩である請求項１記載の製剤。 - 22 -【請求項３】錠剤である請求項１記載の製剤。 イ産業上の利用分野本発明は，イミダプリルを含有する保存安定性に優れた経口用製剤に関する発明である（【０００１】）。 ウ従来の技術イミダプリルは，アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤であり，重症高血圧症，腎障害を伴う高血圧症，腎実質性高血圧症又は腎血管性高血圧症の治療薬として優れた薬剤であるが，加水分解しやすく，通常この分野で汎用される賦形剤や結合剤を用いて製剤化した場合，吸湿水分によって加水分解を起こし，製剤中の含量が低下するという問題がある（【０００２】【０００３】）。 エ発明が解決しようとする課題本発明の目的は，イミダプリルを含有する保存安定性に優れた経口用製剤を提供しようとするものである（【０００４】）。 オ課題を解決するための手段イミダプリルに，乳糖又は，／（及び）マンニット並びにポリエチレングリコールを配合することにより，保存安定性に優れた製剤が得られる。乳糖，マンニットは賦形剤として，ポリエチレングリコールは結合剤として公知の リルに，乳糖又は，／（及び）マンニット並びにポリエチレングリコールを配合することにより，保存安定性に優れた製剤が得られる。乳糖，マンニットは賦形剤として，ポリエチレングリコールは結合剤として公知の物質であるが，イミダプリルにこれらを組み合わせて配合した場合，医薬活性成分の加水分解が抑制されるという知見は全く知られていなかった（【０００５】）。 カ発明の効果イミダプリル又はその薬理的に許容し得る塩に，乳糖又は，／（及び）マンニット並びにポリエチレングリコールを配合した本発明の経口用製剤は，活性薬剤を長期間安定に存在させることができ，医薬用製剤として優れた性質を有するものである。また，イミダプリルが結合剤として役立つため，従来成形性が劣るといわれているマンニットや打錠障害を起こしやすいポリエチレングリコールを用いているにもかかわらず，何らの障害を生ずることなく効率的に製剤を得ることができる。本- 23 -発明の錠剤では，消化管内における主薬の溶出が速いので，通常錠剤において必要とされる崩壊剤を使用する必要がないという利点をも有する（【００２０】）。 (3) 引用例３について引用例３（甲２）には，おおむね次の記載がある。 ア特許請求の範囲ビソプロロールまたはその薬理的に許容しうる塩にマンニットおよびポリエチレングリコールを配合してなる長期間安定な経口用医薬製剤。 イ従来技術ビソプロロールは，強力なβ－受容体遮断作用を有し，心臓，循環系及び脈管系疾患の治療・予防薬として優れた薬剤であるが，加水分解しやすく，通常この分野で汎用される賦形剤や結合剤等を用いて製剤とした場合，吸湿水分によって加水分解を起こし，製剤中の含量が低下するという問題がある。 ウ本発明が解決しようとする課題本発明の目的はビソプロロールを含有 汎用される賦形剤や結合剤等を用いて製剤とした場合，吸湿水分によって加水分解を起こし，製剤中の含量が低下するという問題がある。 ウ本発明が解決しようとする課題本発明の目的はビソプロロールを含有する安定な経口用製剤を提供しようとするものである。 エ課題を解決するための手段本発明は，ビソプロロール又はその薬理的に許容し得る塩にマンニット及びポリエチレングリコールを配合してなる，長期間安定な経口用製剤及びその製法である。 従来，マンニットは賦形剤として，ポリエチレングリコールは結合剤として公知の物質であるが，ビソプロロールにこれらを組み合わせて配合した場合，医薬活性成分の加水分解が抑制されるという知見は全く知られていなかった。 オ発明の効果本発明の経口用製剤は，医薬活性成分であるビソプロロール又はその薬理的に許容し得る塩にマンニット及びポリエチレングリコールを配合することにより，活性薬剤を長期間安定に存在させることができ，医薬用製剤として優れた性質を有するものである。 - 24 - ３ 本件発明１の容易想到性に係る判断について(1) 相違点１に係る判断についてア錠剤，顆粒剤，カプセル剤等の固形製剤は，本件審決も汎用性が高いと指摘するとおり，経口で投与される薬剤の一般的な剤形であるから，引用例１に経口投与用の医薬が開示されていれば，当業者は，この医薬の剤形として，錠剤，顆粒剤，カプセル剤等の固形製剤を直ちに想定するものである。 イ原告らは，液剤として製剤化される目薬のように，結晶状態で安定だからといって，必ずしも直ちに固体状態で配合することを前提としているとはいえない，引用例１に記載された薬理試験は，試験物質を溶液又は懸濁液として投与しており，引用例１の記載からは，経口投与製剤に含まれる原薬の形状として結晶が最も 体状態で配合することを前提としているとはいえない，引用例１に記載された薬理試験は，試験物質を溶液又は懸濁液として投与しており，引用例１の記載からは，経口投与製剤に含まれる原薬の形状として結晶が最も好ましいか否かは不明であるなどと主張する。 しかしながら，結晶状態で安定な原薬を液剤である目薬とする場合があるからといって，結晶状態で安定な原薬を錠剤等の固形製剤に配合することが妨げられるものではないし，化合物の薬理的特性を明らかにするために行われる薬理試験において，便宜上，試験物質を溶液又は懸濁液として投与したからといって，当業者が，医薬の剤形として一般的な固形製剤を想定することが妨げられるものではない。 よって，原告らの上記主張は，採用することができない。 ウしたがって，引用発明１の経口投与用医薬組成物を固形製剤とすることは，当業者が容易に想起し得た事項にすぎず，本件審決の相違点１に係る判断に誤りはないというべきである。 (2) 相違点２に係る判断についてア引用例１の表４について(ア) 前記２(1)カによれば，（Ｓ）－エステルは吸湿性であり，（Ｓ）－エスエルの代謝物である式（Ⅰ）の（Ｓ）－ピペリジン誘導体は，（Ｓ）－エステルと同等の薬理作用を示すが，それ自体は極めて結晶性の悪い化合物で，通常は飴状物として得られ，医薬品として高度な品質を確保，維持することは困難であったとされ- 25 -ているから，引用例１には，吸湿性の物質を原薬とした場合，医薬品として高度な品質を確保，維持することは困難であることが開示されているということができる。 また，前記２(1)エによれば，光学異性体の医薬品としての高度な品質を確保するために，物理化学的安定性に優れた性質を有することが望まれるものであるとされているから，引用例１には，医薬品の高 きる。 また，前記２(1)エによれば，光学異性体の医薬品としての高度な品質を確保するために，物理化学的安定性に優れた性質を有することが望まれるものであるとされているから，引用例１には，医薬品の高度な品質を確保するために，原薬が物理化学的安定性において優れた性質を有することが望まれること，吸湿性の原薬では，その物理化学的安定性に問題があり，当該原薬を使用して医薬品を製造した場合，医薬品の品質を確保，維持することは困難であることが開示されているということができる。 上記のとおり，引用例１には，吸湿性の原薬では，その物理化学的安定性に問題があり，当該原薬を使用して医薬品を製造した場合，医薬品の品質を確保，維持することは困難であることが開示されているところ，吸湿性が問題とされていることからすると，引用例１は，医薬品の物理化学的安定性に問題を生じる原因として，水分を指摘しているものということができる。 そして，前記２(1)カによれば，ベポタスチンの様々な酸付加塩の多くは油状物であるか，吸湿性の結晶であったところ，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩は吸湿性の少ない結晶として得られ，かつ，４０℃，湿度７５％で１か月間保存した場合，吸湿性が少なく，かつ，類縁物質及びベポタスチン対掌体含量の顕著な増加は認められないため，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩は，医薬品として特に適した化合物であるということができる。 このように，引用例１は，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩が吸湿性の少ない結晶であることを見いだし，医薬品として適した性質を有することを開示しているから，引用例１の記載から，水分が医薬品の物理化学的安定性に問題を生じる原因であると理解した当業者であれば，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩を製剤化しようとする場合にも，水分がベポタスチンの いるから，引用例１の記載から，水分が医薬品の物理化学的安定性に問題を生じる原因であると理解した当業者であれば，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩を製剤化しようとする場合にも，水分がベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の製剤の物理化学的安定性に悪影響を及ぼさないように，水分の影響を排除しようと試みるも- 26 -のというべきである。 (イ) 原告らは，引用例１の表４からは，ベポタスチン及びそのベンゼンスルホン酸塩に水が悪影響を及ぼすことや，吸湿性に問題があることを理解することはできない，不安定化の原因の究明には原薬の多種多様な物理化学的性質を精査することや添加剤との配合性試験の結果を考察することが必要となるから，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の安定性に対して水分による悪影響が生じる危険性があることを容易に推考できるものではないなどと主張する。 しかしながら，引用例１の表４にベポタスチン及びそのベンゼンスルホン酸塩に水が悪影響を及ぼすことや吸湿性に問題があることを直接示す記載がないとしても，なお，前記のとおり，当業者は，引用例１から水分がベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の物理化学的安定性に問題を生じる原因であると容易に理解することができるというべきである。 また，不安定化の原因の究明には原薬の多種多様な物理化学的性質を精査することなどが必要であるとしても，前記のとおり，当業者は，特段の思考を経ることなく，吸湿性の問題，すなわち水分がベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の安定性に悪影響を及ぼすおそれがあると理解するものである。 よって，原告らの上記主張は，採用することができない。 イ動機付けについて(ア) 前記アのとおり，当業者は，引用例１の記載から，水分がベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の安定性に悪影響を及ぼすおそれがあ 告らの上記主張は，採用することができない。 イ動機付けについて(ア) 前記アのとおり，当業者は，引用例１の記載から，水分がベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の安定性に悪影響を及ぼすおそれがあることを理解するものであるところ，引用例１には，医薬品の高度な品質を確保するために，原薬が物理化学的安定性において優れた性質を有することが望まれることも開示されているから，当業者が，引用例１の経口投与製剤について，医薬品としての高度な品質を確保するために，水分による悪影響を回避するべく，何らかの手段を講じようと試みることは自然である。 そして，水分による原薬に対する悪影響を回避するために，水分含有量の低い添- 27 -加剤を加えることは，当業者が通常選択する手段の１つであるというべきであるから，引用例１には，水分による原薬に対する悪影響を回避するためにこのような添加剤を加えることについて，動機付けが認められる。 (イ) 原告らは，仮に水分による影響を回避することが望ましいとしても，製剤の低水分化，防湿・乾燥剤入り包装による安定化など，自由水を多く持たない添加剤の選択以外の対策も知られていた以上，直ちに添加剤を用いることを検討する必要はない，仮に，固形製剤化において水分による悪影響を解決できた添加剤が既に知られていたとしても，そのような添加剤を多種多様な化合物の全てに配合し得るものではないから，選択した剤形で通常用いられる添加剤を，機能ごとに２，３種類選択し，主薬と適当な比率で混合した後，熱・湿度に対する安定性を調査するという試行錯誤は避けられない，添加剤は，製剤の保存中の性状及び品質の基準を確保し，その有用性を高めるために幅広い目的で使用され，必ずしも固形製剤化における水分による悪影響を解決することだけを目的に使用されるものではないから， ，添加剤は，製剤の保存中の性状及び品質の基準を確保し，その有用性を高めるために幅広い目的で使用され，必ずしも固形製剤化における水分による悪影響を解決することだけを目的に使用されるものではないから，固形製剤化において水分による悪影響を解決できた添加剤が既に知られていても，当該添加剤を，水分による悪影響が予測できる原薬に使用してみることが基本的事項となるわけではないなどと主張する。 しかしながら，原告らが主張する製剤の低水分化とは，その文言から，製造後の製剤中の水分を何らかの方法で除去するものであると解され，防湿・乾燥剤入り包装による安定化も，製剤を包装する際に特別な手段を施すものであるところ，製造後の製剤に，別途，何らかの手段を施す上記各方法は，いずれも添加剤を使用する方法よりも非効率的な方法であるから，水分含有量の低い添加剤を使用することが性質上使用できないとか，コストの問題などで困難であるなどといった場合を除き，上記各方法が存在することをもって，水分含有量の低い添加剤を添加するという最も簡便な方法を採用することが妨げられるものではない。 また，添加剤配合後の安定性を調査する際に何らかの試行錯誤が必要となることは，むしろ当然であり，水分による悪影響を解決できる添加剤の事例が存在した場- 28 -合，当業者は，この添加剤があらゆる原薬に対してその効果を発揮するものではないことを前提とした上で，当該添加剤を原薬に適用した場合に効果を発揮しないことが明らかでない限り，まず，当該公知の添加剤を水分による悪影響が予測できる原薬に使用することを試みるものというべきである。しかも，添加剤とは，製剤の保存中の性状及び品質の基準を確保するために加えられるもの（甲３３）であるから，水分による悪影響が予測できる原薬について，当該悪影響を解決できない添 るものというべきである。しかも，添加剤とは，製剤の保存中の性状及び品質の基準を確保するために加えられるもの（甲３３）であるから，水分による悪影響が予測できる原薬について，当該悪影響を解決できない添加剤の選択を優先することは，当業者の通常の思考ということはできない。 さらに，当業者は，原薬の化学構造が異なれば性質が異なることを前提とした上で，上記のとおり，固形製剤化において水分による悪影響を解決できた添加剤が公知であれば，まず，その添加剤を，水分による悪影響が予測できる原薬に使用するものであるから，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の製剤化において使用する添加剤について，何らの指標もなく検討するものではない。 よって，原告らの上記主張は，いずれも採用することができない。 ウ引用例２及び３について前記２(2)及び(3)によれば，引用例２及び３は，イミダプリル又はビソプロロールを含有する製剤に特定の添加剤を加えることによって，製剤の吸湿水分により引き起こされる原薬の加水分解を抑制し，保存安定性に優れた製剤を得られることが記載されているということができる。吸湿水分によって引き起こされる原薬の加水分解とは，原薬の安定性に対する水分による悪影響の一種であることは明らかであるから，引用発明２及び３において，原薬の安定性に対する水分による悪影響を回避するという課題を解決できたとする本件審決の認定に誤りはない。 原告らは，引用発明２及び３の課題は，イミダプリル又はビソプロロールを含有する安定な経口用製剤を提供することであり，引用例２及び３には，原薬の加水分解を回避できたことを超えて，原薬の安定性に対する水分による悪影響を回避するという課題までも解決できたことは記載も示唆もされていないなどと主張する。 しかしながら，前記のとおり，引用発明２ 加水分解を回避できたことを超えて，原薬の安定性に対する水分による悪影響を回避するという課題までも解決できたことは記載も示唆もされていないなどと主張する。 しかしながら，前記のとおり，引用発明２及び３が，原薬の安定性に対する水分- 29 -による悪影響の一種である加水分解を抑制し，安定な経口用製剤を提供することを実現したものである以上，原告らの上記主張は失当である。 エ共通の課題の認定について前記アのとおり，当業者は，引用例１の記載から，水分がベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の安定性に悪影響を及ぼすおそれがあることを理解するものであるところ，前記ウのとおり，引用発明２及び３には，原薬の安定性に対する水分による悪影響を回避するという課題を解決するものであるから，引用例１ないし３は，共通の課題を開示しているものというべきである。 原告らは，引用発明１は化合物に関する発明であるのに対し，引用発明２及び３は製剤に関する発明であるから，引用発明１に安定性に関する課題があったとしても，引用発明２及び３の課題とは明らかに異なる，引用発明２及び３において，加水分解がいかなる機序で抑制されるかは不明であるから，これらの発明において，原薬の安定性に対する水分による悪影響が防止されたとは当業者は理解し得ないなどと主張する。 しかしながら，当業者は，各引用例の記載から上記の共通の課題を認識することが可能であるというべきであり，発明の対象が化合物であるか，製剤であるかは上記結論を左右するものではない。 また，当業者が引用発明１に引用発明２又は３を適用することについては，引用発明１ないし３が原薬の安定性に対する水分による悪影響の回避という共通の課題を有する以上，当該悪影響の詳細や作用機序が明らかではなかったとしても，十分動機付けが存在するも 用することについては，引用発明１ないし３が原薬の安定性に対する水分による悪影響の回避という共通の課題を有する以上，当該悪影響の詳細や作用機序が明らかではなかったとしても，十分動機付けが存在するものと認めることができる。 よって，原告らの上記主張は，いずれも採用することができない。 オ原薬と添加剤との相互反応について前記２(2)及び(3)のとおり，引用例２及び３において，ポリエチレングリコールとマンニトール（マンニット），及び／又は乳糖を添加剤として使用することにより，原薬の製剤化に成功した事例が開示されている以上，当業者は，上記各成功例- 30 -に倣って原薬の製剤化を試みることが通常である。 原告らは，当業者は常に添加剤が原薬に影響を与え得ることを念頭に製剤の開発を行っているところ，ポリエチレングリコールとケトプロフェンとを配合した場合，強い相互反応を生じたとの事例も報告されているから，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩とポリエチレングリコールなどの添加剤との間に相互反応が生じ得る可能性も，製剤化において当業者が当然に考慮すべき事項である，引用例２及び３に開示された構造の全く異なる原薬と添加剤との組合せが引用発明２及び３の原薬には好適であったとしても，引用発明１のベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の製剤化においては好適ではなく，その効果や安定性に悪影響を与える可能性は十分にあるから，このような添加剤をベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の固形製剤化に適用するのは容易とはいえないなどと主張する。 しかしながら，１つの添加剤が全ての原薬の製剤化に適用可能であるわけではないからこそ，原薬と添加剤との相互反応に係る試験研究が必要となるものであるところ，添加剤が原薬に影響を与え得ることが一般的な知見として知られていたからといって， 薬の製剤化に適用可能であるわけではないからこそ，原薬と添加剤との相互反応に係る試験研究が必要となるものであるところ，添加剤が原薬に影響を与え得ることが一般的な知見として知られていたからといって，当業者が上記各添加物をベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の固形製剤化に適用することが困難となるものではない。 また，ポリエチレングリコールとケトプロフェンとを配合した場合，強い相互反応を生じたからといって，原薬であるベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩とケトプロフェンとは，その性質が異なる化合物である以上，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩とポリエチレングリコールとを配合させた場合，強い相互反応が生じ，製剤化に失敗することが，ケトプロフェンを原薬とした場合の失敗例から合理的に推測することが可能であるなどの事情が存在しない限り，当業者においてベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の固形製剤化にポリエチレングリコールを試みることが困難となるものでもない。 よって，原告らの上記主張は，採用することができない。 (3) 本件発明の効果について- 31 -ア前記１(6)のとおり，本件発明の効果は，Ｓ配置のベポタスチンが吸湿性のために不安定であることを前提として，ベポタスチンのラセミ化がごくわずかであり，ベポタスチンが安定に長期間保存され，変性せず，更に良好な製造効率で調製することができるという効果を奏するものであるところ，上記各効果は，原薬を製剤化する際に必要な安定性を確保したものにすぎないというべきである。 前記２のとおり，引用例１ないし３には，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に，マンニトール，及び／又は乳糖並びにポリエチレングリコールを組み合わせた添加剤を使用して製剤化することによって，原薬であるベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の安定性が チンのベンゼンスルホン酸塩に，マンニトール，及び／又は乳糖並びにポリエチレングリコールを組み合わせた添加剤を使用して製剤化することによって，原薬であるベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の安定性が損なわれる可能性があることを示唆する記載はないから，上記製剤化によって得られた製剤も，引用発明２及び３と同様に，安定性を有しているものと推測される。 したがって，本件発明が，引用例１ないし３からは予測し得ない効果を奏するものということはできない。 イ原告らは，引用例１には，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩が単独で存在する場合の安定性しか開示されていないところ，原薬の状態では安定であっても，製剤化により原薬が不安定になる場合もあるから，原薬の安定性から製剤化された際の安定性を予測することはできない，医薬品の開発では，一般に，原薬としては安定な化合物を選択するが，添加剤とともに製剤化した場合に安定性の問題が生じ得るため，医薬製剤における安定性については，異なる処方による製剤と比較する必要があるから，引用例１の記載に基づき，本件発明の効果が予測し得たということはできないなどと主張する。 しかしながら，製剤化により原薬が不安定になる場合があり得るとしても，その頻度は不明であるし，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸に上記各添加剤を配合して固形製剤を製造した場合，原薬が不安定になるという合理的な根拠は示されていないから，原薬が不安定になる場合があり得るという抽象的な可能性のみに基づいて，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の安定性が損なわれるということはでき- 32 -ない。同様に，医薬品の製造において，異なる処方による製剤と比較する必要があることをもって，上記製剤化において，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の安定性が損なわれると直ちにいうこ き- 32 -ない。同様に，医薬品の製造において，異なる処方による製剤と比較する必要があることをもって，上記製剤化において，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩の安定性が損なわれると直ちにいうことはできない。 よって，原告らの上記主張は，採用することができない。 ウ原告らは，本件明細書には，造粒方法にかかわらず，本件発明の効果を奏し得ることが記載されているところ，当業者であれば，湿式造粒法や乾式造粒法による製剤も，実験報告書における加熱造粒法と同程度の効果を奏し得ることは理解できるから，本件発明の製剤において，造粒方法の違いによるラセミ化抑制効果への影響に実質的な相違はない，引用例２及び３には，原薬の安定性に対する水分による悪影響が回避されたことを示す実験結果が示されていないから，比較実験成績の結果が引用例２及び３の記載から予測し得たということはできないなどと主張する。 しかしながら，比較実験成績の結果が引用例２及び３の記載から予測し得えないとの主張は，引用例２及び３において，原薬の安定性に対する水分による悪影響が回避されたことは開示されていないとの主張を前提とするものであるところ，その前提自体が誤りであることは，前記(2)ウのとおりであるから，造粒方法の相違がラセミ化抑制効果に影響を及ぼすか否かにかかわらず，原告らの上記主張は失当である。 (4) 以上のとおり，本件発明１は，引用発明１ないし３に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものというべきであって，本件審決の判断に誤りはない。 ４ 本件発明２ないし１１の容易想到性に係る判断について(1) 本件発明２について本件発明２は，本件発明１におけるベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩，マンニトール，白糖，乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤並びにポリエ 性に係る判断について(1) 本件発明２について本件発明２は，本件発明１におけるベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩，マンニトール，白糖，乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤並びにポリエチレングリコールの配合量を限定する発明特定事項を有するところ，引用例２及び３の各実験例に記載された配合量に基づいて，本件発明１における各成分の配合量を本- 33 -件発明２の範囲にすることは，当業者が適宜調整し得る事項にすぎない。 よって，本件発明２は，本件発明１と同様に，引用発明１ないし３に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものというべきである。 (2) 本件発明３及び４について，本件発明３は，本件発明１又は２の経口投与用固形製剤に結晶セルロースを含有させた発明であり，本件発明４は，その配合量を限定する発明であるところ，結晶セルロースは，引用例２及び３にも記載された周知の賦形剤である。 よって，本件発明３及び４は，本件発明１と同様に，引用発明１ないし３に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものというべきである。 (3) 本件発明５について本件発明５は，本件発明１ないし４のいずれかの経口投与用固形製剤を錠剤に限定する発明であるが，引用例２及び３における経口用製剤の実施例や実験例で錠剤が取り上げられているから，本件発明５は，本件発明１と同様に，引用発明１ないし３に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものというべきである。 (4) 本件発明６について本件発明６は，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に，マンニトール，ポリエチレングリコール及び結晶セルロースを配合した経口投与用錠剤に係る発明であるところ，引用例２の実施例４には，原薬，乳糖，マンニット，結晶セルロース及びポリエチレン ルホン酸塩に，マンニトール，ポリエチレングリコール及び結晶セルロースを配合した経口投与用錠剤に係る発明であるところ，引用例２の実施例４には，原薬，乳糖，マンニット，結晶セルロース及びポリエチレングリコールを組み合わせた錠剤が記載されているから，本件発明６は，本件発明１と同様に，引用発明１ないし３に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものというべきである。 (5) 本件発明７について本件発明７は，ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に，白糖，ポリエチレングリコール及び結晶セルロースを配合した経口投与用錠剤に係る発明であるところ，前記(4)のとおり，引用例２には，原薬，乳糖，マンニット，結晶セルロース及びポリエチレングリコールを組み合わせた錠剤が記載されていること，乳糖と白糖はと- 34 -もに糖類であること，引用例２及び３には，賦形剤として白糖を配合してもよいことが記載されていることからすると，乳糖を白糖に置き換えることは，当業者が適宜選択し得た事項であり，格別の創意工夫を要するものではない。 よって，本件発明７は，本件発明１と同様に，引用発明１ないし３に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものというべきである。 (6) 本件発明８及び９について本件発明８は，本件発明５ないし７のいずれかの経口投与用錠剤に，フィルムコーティング層を設けた経口投与用錠剤であり，本件発明９は，そのコーティング層の皮膜率を限定する発明であるが，錠剤にフィルムコーティング層を設けることは周知慣用の技術であり，このような技術を用いることに格別の創意工夫を要するものではない。 また，このコーティング層の皮膜率を本件発明９のとおりとすることも，当業者が適宜調整し得た事項にすぎない。 よって，本件発明８及び９は，引用発明１な に格別の創意工夫を要するものではない。 また，このコーティング層の皮膜率を本件発明９のとおりとすることも，当業者が適宜調整し得た事項にすぎない。 よって，本件発明８及び９は，引用発明１ないし３及び周知技術に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものというべきである。 (7) 本件発明１０及び１１について本件発明１０は，本件発明１などの経口投与用固形製剤を造粒して調製する方法に係る発明であり，本件発明１１は，造粒方法を加熱造粒法に限定する発明であるところ，引用例２の実施例３には，原薬と乳糖及びポリエチレングリコールとを混合し，外浴温度７５℃で加熱造粒したことが記載されており，引用例３にも，加熱造粒法により造粒することが記載されている。 よって，本件発明１０及び１１は，本件発明１と同様に，引用発明１ないし３に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものというべきである。 ５ 結論以上の次第であるから，原告らの請求は棄却されるべきものである。 知的財産高等裁判所第４部- 35 - 裁判長裁判官土肥章大 裁判官田中芳樹 裁判官荒井章光- 36 -（別紙） 式（Ⅰ）： 式（Ⅱ）以下省略
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