平成３１年１月１７日判決言渡同日原本交付裁判所書記官平成２９年（ワ）第１６４６８号特許権侵害差止請求事件口頭弁論終結日平成３０年１０月９日判決 原告アムジエン・インコーポレーテツド 同訴訟代理人弁護士大野聖二 山口裕 多田宏文 同補佐人弁理士森田裕 被告サノフィ株式会社 同訴訟代理人弁護士三村量一 東崎賢治 中島慧 松下昂永 同訴訟代理人弁理士南条雅裕 同補佐人弁理士瀬田あや子 伊波興一朗 主文 １ 被告は，別紙被告製品目録記載の製剤の生産，譲渡，輸入又は譲渡の申出をしてはならない。 ２ 被告は，別紙被告モノクローナル抗体目録記載のモノクローナル抗体の生産，譲渡，輸入又は譲渡の申出をしてはならない。 ３ 被告は，別紙被告製品目録記載の製剤を廃棄せよ。 ４ 原告のその余の請求を棄却する。 ５ 訴訟費用は被告の負担とする。 ６ 原告のために，この判決に対する控訴のための付加期間を３０日と定める。 事実及び理由 品目録記載の製剤を廃棄せよ。 ４ 原告のその余の請求を棄却する。 ５ 訴訟費用は被告の負担とする。 ６ 原告のために，この判決に対する控訴のための付加期間を３０日と定める。 事実及び理由 第１ 請求 １ 主文第１項ないし３項と同旨 ２ 被告は，別紙被告モノクローナル抗体目録記載のモノクローナル抗体を廃棄せよ。 第２ 事案の概要本件は，発明の名称を「プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型（ＰＣＳＫ９）に対する抗原結合タンパク質」とする特許権（同一名称の２件の特許権）を有する原告が，被告に対し，被告による別紙被告製品目録記載の製剤（以下「被告製品」という。）及び被告製品の原薬である別紙被告 モノクローナル抗体目録記載のモノクローナル抗体（以下「被告モノクローナル抗体」という。）の生産，販売等が，原告の特許権を侵害する旨を主張して，被告製品及び被告モノクローナル抗体の生産等の差止め及び廃棄を求める事案である。 １ 前提事実（当事者間に争いのない事実並びに後掲の証拠及び弁論の全趣旨に より容易に認められる事実） 当事者原告は，医薬品等の製造，販売及び輸出等を業とするアメリカ合衆国法人である。 被告は，医薬品等の製造，販売，輸入等を業とする株式会社である。 原告の特許権 ア原告は，以下の特許権（以下「本件特許権１」といい，その特許を「本件特許１」といい，その特許出願の願書に添付された明細書及び図面を「本件明細書１」という。）を有している（甲１，２）。 特許番号第５７０５２８８号登録日平成２７年３月６日 出願番号特願２０１３－１９５２４０出願日平成２５年９月２０日（特願２０１０－５２２０８４の分割） １，２）。 特許番号第５７０５２８８号登録日平成２７年３月６日 出願番号特願２０１３－１９５２４０出願日平成２５年９月２０日（特願２０１０－５２２０８４の分割）原出願日平成２０年８月２２日優先日平成２０年１月９日，同年８月４日（以下「本件優先日」 という。）優先権主張国米国発明の名称プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型（ＰＣＳＫ９）に対する抗原結合タンパク質イ原告は，以下の特許権（以下「本件特許権２」といい，その特許を「本 件特許２」といい，その特許出願の願書に添付された明細書及び図面を「本件明細書２」という。また，本件特許１及び２を併せて「本件各特許」といい，本件特許権１及び２を併せて「本件各特許権」といい，本件明細書１及び２を併せて「本件各明細書」という。以下，本件各明細書として示す段落番号は，本件明細書１及び２の同一の段落番号を指す。）を有してい る（甲３，４）。 特許番号第５９０６３３３号登録日平成２８年３月２５日出願番号特願２０１５－３３０５４出願日平成２７年２月２３日（特願２０１３－１９５２４０の分 割） 原出願日平成２０年８月２２日優先日平成２０年１月９日，同年８月４日（以下「本件優先日」という。）優先権主張国米国発明の名称プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型 （ＰＣＳＫ９）に対する抗原結合タンパク質 構成要件の分説ア本件特許１本件特許１の請求項１記載の発明（以下「本件発明１－１」という。）は，次のとおり分説することができる（以下，それぞれの構成要件を「構 成要件１Ａ」などという）。 ア本件特許１本件特許１の請求項１記載の発明（以下「本件発明１－１」という。）は，次のとおり分説することができる（以下，それぞれの構成要件を「構 成要件１Ａ」などという）。 １ＡＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ，１ＢＰＣＳＫ９との結合に関して，配列番号３６８，１７５及び１８０のアミノ酸配列からそれぞれなるＣＤＲ１，２及び３を含む重鎖と，配列番号１５８，１６２及び３９５からそれぞれなるＣＤＲ１， ２及び３を含む軽鎖とを含む抗体と競合する，１Ｃ 単離されたモノクローナル抗体。 本件特許１の請求項９記載の発明のうち請求項１に関する発明（以下「本件発明１－２」といい，本件発明１－１と併せて「本件発明１」という。）は，上記構成要件１Ａ，１Ｂ，１Ｃのほか，次のとおり分説する ことができる。 １Ｄ を含む，医薬組成物。 イ本件特許２本件特許２の請求項１記載の発明（以下「本件発明２－１」という。）は，次のとおり分説することができる。 ２ＡＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ， ２ＢＰＣＳＫ９との結合に関して，配列番号２４７，２５６及び２６５のアミノ酸配列からそれぞれなるＣＤＲ１，２及び３を含む重鎖と，配列番号２２２，２２９及び２３８からそれぞれなるＣＤＲ１，２及び３を含む軽鎖とを含む抗体と競合する，２Ｃ 単離されたモノクローナル抗体。 本件特許２の請求項５記載の発明のうち請求項１に関する発明（以下「本件発明２－２」といい，本件発明２－１と併せて「本件発明２」という。）は，上記構成要件２Ａ，２Ｂ，２Ｃのほか，次のとおり分説することができる。 ２Ｄ を含む，医薬 に関する発明（以下「本件発明２－２」といい，本件発明２－１と併せて「本件発明２」という。）は，上記構成要件２Ａ，２Ｂ，２Ｃのほか，次のとおり分説することができる。 ２Ｄ を含む，医薬組成物。 訂正請求及び訂正後の構成要件原告は，本件各特許の無効審判請求（本件特許１につき無効２０１６－８００００４，本件特許２につき無効２０１６－８０００６６）において，平成２９年５月８日付けで，本件各特許の特許請求の範囲を訂正することを請求した（甲１１の１，２。以下「本件訂正請求」という。）。 ア本件特許１訂正後の本件特許１の請求項１記載の発明（以下「本件訂正発明１－１」という。）は，次のとおり分説することができる。 １ＡＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ，１Ｂ’ＰＣＳＫ９との結合に関して，配列番号４９のアミノ酸配列から なる重鎖可変領域を含む重鎖と，配列番号２３のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む抗体と競合する，１Ｃ 単離されたモノクローナル抗体。 訂正後の本件特許１の請求項９記載の発明のうち請求項１に関する発明（以下「本件訂正発明１－２」といい，本件訂正発明１－１と併せ て「本件訂正発明１」という。）は，上記構成要件１Ａ，１Ｂ’，１Ｃの ほか，次のとおり分説することができる。 １Ｄ を含む，医薬組成物。 イ本件特許２訂正後の本件特許２の請求項１記載の発明（以下「本件訂正発明２－１」という。）は，次のとおり分説することができる。 ２ＡＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ，２Ｂ’ＰＣＳＫ９との結合に関して，配列番号６７のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖 説することができる。 ２ＡＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができ，２Ｂ’ＰＣＳＫ９との結合に関して，配列番号６７のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖と，配列番号１２のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖とを含む抗体と競合する，２Ｃ 単離されたモノクローナル抗体。 本件特許２の請求項５記載の発明のうち請求項１に関する発明（以下「本件訂正発明２－２」といい，本件訂正発明２－１と併せて「本件訂正発明２という。）は，上記構成要件２Ａ，２Ｂ’，２Ｃのほか，次のとおり分説することができる。 ２Ｄ を含む，医薬組成物。 本件発明１の構成要件１Ｂの「抗体」は，本件明細書１で２１Ｂ１２抗体と呼ばれる抗体（以下「２１Ｂ１２参照抗体」という。）と同一の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ１～３のアミノ酸配列を有する抗体であり，本件訂正発明１の構成要件１Ｂ’は，２１Ｂ１２参照抗体を重鎖可変領域のアミノ酸配列と軽鎖可変領域のアミノ酸配列で特定したものである。 また，本件発明２の構成要件２Ｂの「抗体」は，本件明細書２で３１Ｈ４抗体と呼ばれる抗体（以下「３１Ｈ４参照抗体」という。）と同一の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ１～３のアミノ酸配列を有する抗体であり，本件訂正発明２の構成要件２Ｂ’は，３１Ｈ４参照抗体を重鎖可変領域のアミノ酸配列と軽鎖可変領域のアミノ酸配列で特定したものである（以下，２１Ｂ１２参照抗体 又は３１Ｈ４参照抗体について，単に「本件参照抗体」ということがある。）。 被告の行為被告は，被告製品の輸入，譲渡，譲渡の申出を行っている。 ２ 争点 被告製品及び被告モノクローナル抗体は本件発明１及び本件訂正発明１並びに本件発明２及び 被告の行為被告は，被告製品の輸入，譲渡，譲渡の申出を行っている。 ２ 争点 被告製品及び被告モノクローナル抗体は本件発明１及び本件訂正発明１並びに本件発明２及び本件訂正発明２（以下「本件各発明」と総称する。）の技 術的範囲に属するか 本件各特許の無効理由の有無被告は，本件各特許には以下の無効事由（本件特許１及び本件特許２に共通する無効事由）があると主張する。 アサポート要件違反 イ実施可能要件違反ウ ThomasA. Lagace ら著，TheJournalofClinicalInvestigation，116巻11 号（乙１。平成１８年１１月発行。以下「乙１文献」という。）記載の発明に基づく進歩性欠如 被告製品についての生産の差止め及び被告モノクローナル抗体についての 生産，譲渡等の差止めの必要性の有無 ３ 争点に関する当事者の主張 被告製品及び被告モノクローナル抗体は本件各発明の技術的範囲に属するか）について（原告の主張） ア被告モノクローナル抗体は，本件発明１－１，本件訂正発明１－１，本件発明２－１及び本件訂正発明２－１の技術的範囲に属し，また，被告製品は，本件発明１－２，本件訂正発明１－２，本件発明２－２及び本件訂正発明２－２の技術的範囲に属する。 イこれに対し，被告は，本件各発明は，本件参照抗体と競合するという特 性（構成要件１Ｂ，１Ｂ’，２Ｂ，２Ｂ’）で特定されるいわゆる機能的ク レームであり，機能的クレームは明細書に開示された技術思想とは全く異なるものまでも，文言上その技術的範囲に含まれることになるから，クレームの記載に加え，明細書の発明の詳細な説明の記載を参酌し， レームであり，機能的クレームは明細書に開示された技術思想とは全く異なるものまでも，文言上その技術的範囲に含まれることになるから，クレームの記載に加え，明細書の発明の詳細な説明の記載を参酌し，出願人が明細書で開示した具体的な構成に示された技術思想に基づいて当該発明の技術的範囲を確定すべきであり，明細書の記載から当業者が実施し得る範 囲に限定すべきであるなどと主張する。しかしながら，本件各発明は，本件各明細書に開示された技術思想とは異なるものまでも技術的範囲に含むものではない。また，発明の技術的範囲は，特許請求の範囲の記載に基づき，明細書の記載を考慮して解釈すれば足り，機能的クレームであることを理由として解釈の手法を変更する必要はない。 ウ被告は，本件各明細書には，本件参照抗体と競合する膨大な数の抗体がＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質の結合を中和することができる抗体（以下「ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体」という。）であることの根拠は全く示されていないと主張する。しかしながら，本件各明細書には，２１Ｂ１２参照抗体及び３１Ｈ４参照抗体が，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの相互作用 を遮断するのにも効果的な位置に結合する抗体であり（【図１９】【図２０】【図２７】），ＰＣＳＫ９に対して極めて強い結合を示すこと（段落【０３７２】），２１Ｂ１２参照抗体及び３１Ｈ４参照抗体は上記特性のためにＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を効果的に中和することができること（段落【０３７８】）が記載されている。そして，２１Ｂ１２参照抗体及び ３１Ｈ４参照抗体は，ＬＤＬＲのＥＧＦａドメインと直接相互作用するＰＣＳＫ９上の小さいが重要な領域に結合するため，本件参照抗体と競合する中和抗体は同じメカニズムでＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和することがで 照抗体は，ＬＤＬＲのＥＧＦａドメインと直接相互作用するＰＣＳＫ９上の小さいが重要な領域に結合するため，本件参照抗体と競合する中和抗体は同じメカニズムでＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和することができるから（段落【０２６９】等），本件参照抗体と競合するという特性がＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を中和するよい指標となる。この ように，本件各明細書には，本件参照抗体と競合する抗体の特性の有用性 が科学的に示されている。 エ被告は，Ａ教授の供述書（乙４）に基づき，本件参照抗体と競合する抗体はＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるとは限らないと主張する。 しかしながら，Ｂ教授が意見書（甲３４）において指摘するとおり，Ａ教授の分析は参照抗体のエピトープ外周の２アミノ酸から２０Åの領域に 結合する抗体が全て参照抗体と結合する等の誤った前提に基づくものである。また，Ａ教授はＰＣＳＫ９の表面の立体形状を無視しており，Ａ教授が「競合領域」と称する領域は，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ中和抗体ではあるが，参照抗体と競合しない抗体が結合する領域を含んでいる。このようにＡ教授の分析は技術常識に反するものである。 （被告の主張）ア特許請求の範囲が作用的又は機能的な表現で記載されている場合（いわゆる機能的クレーム），当該機能ないし作用効果を果たし得る構成全てを技術的範囲に含まれると解すると，明細書に開示された技術思想と異なるものも発明の技術的範囲に含まれ得ることとなり，出願人が発明した範囲を 超えて特許権による保護を与える結果となるから，機能的クレームについては，クレームの記載に加え，明細書の発明の詳細な説明の記載を参酌し，出願人が明細書で開示した具体的な構成に示された技術思想に基づいて当該発明の技術的範囲を確定すべきであ から，機能的クレームについては，クレームの記載に加え，明細書の発明の詳細な説明の記載を参酌し，出願人が明細書で開示した具体的な構成に示された技術思想に基づいて当該発明の技術的範囲を確定すべきであり，明細書の記載から当業者が実施し得る範囲に限定すべきである。 本件各発明は，抗体のアミノ酸配列を全く特定せず，本件参照抗体と競合する機能のみによって発明を特定する機能的クレームであり，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であれば，本件参照抗体とは全く異なるアミノ酸配列を有する抗体も，本件参照抗体と競合する限り本件各発明の範囲に含まれることになる。本件参照抗体と競合するＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合 中和抗体は多種多様なものが想定され，未だ知られていない膨大な数の抗 体が含まれ得ることになる。 そこで，本件各発明についても，本件各明細書に開示されている具体的な構成に示された技術思想に基づいて技術的範囲を確定する必要がある。 イ本件優先日当時，ＰＣＳＫ９の存在やその配列，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲの分解を通じてＬＤＬ－Ｃを調節することは既に知られており，ＰＣＳＫ ９を阻害することにより血中コレステロールを低下させること，抗体によってＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害することによる高脂血症の治療方法も既に提案されていたから，本件各発明の特徴は，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体自体を見出したことではなく，本件参照抗体と競合するという特性を見出した点にある。 しかしながら，本件各明細書では，本件参照抗体と競合するか否かの試験を行う前に，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和することができる抗体をスクリーニングし，ＰＣＳＫ９に対する抗体の最も高い力価を有するハイブリドーマを同定しているから（段落【０１７１】【０３２ の試験を行う前に，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和することができる抗体をスクリーニングし，ＰＣＳＫ９に対する抗体の最も高い力価を有するハイブリドーマを同定しているから（段落【０１７１】【０３２６】～【０３３６】【０３７３】～【０３７６】【０４８９】～【０４９５】），ＰＣＳ Ｋ９との結合に関して，本件参照抗体と競合する抗体であれば，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和することができるという技術思想を読み取ることはできない。 また，本件各明細書においては，本件発明１及び本件訂正発明１に含まれ得る抗体として，２７Ｅ７抗体，１Ａ１２抗体，２３Ｂ５抗体及びこれ らの抗体の変異体の３グループの抗体が，本件発明２及び本件訂正発明２に含まれ得る抗体として，３１Ｈ４抗体，２８Ｄ６抗体及びその変異体の２グループ抗体が，それぞれ開示されているにすぎない（段落【０１３８】【０１７１】【０４８９】～【０４９５】）。 抗体の技術分野においては，抗体のアミノ酸配列において，わずか一つ のアミノ酸が置換，付加，欠失しただけでも，置換等の位置や種類によっ ては，結合特異性をほとんど失うことは顕著な技術常識である。実験により具体的に特定の種類のアミノ酸への置換が許容されることが示されたアミノ酸については，例外的に同種アミノ酸への置換が許容され得ることを認識し得るにすぎず，その他のアミノ酸については，１アミノ酸が置換，付加，欠失しただけでも，結合特異性をほとんど失う可能性があるから， 本件各明細書の実施例に記載された３グループないし２グループの抗体のみによって，本件参照抗体と競合する膨大な数の抗体全てがＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるとはおよそいえず，本件各明細書には，本件参照抗体と競合する膨大な数の抗体がＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結 抗体のみによって，本件参照抗体と競合する膨大な数の抗体全てがＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるとはおよそいえず，本件各明細書には，本件参照抗体と競合する膨大な数の抗体がＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であることの根拠は全く示されていない。 そもそも，ある抗体が本件参照抗体と競合するという意味は，当該抗体が，本件参照抗体と物理的な障害を生じさせる位置でＰＣＳＫ９に結合することを意味するが，当該位置がＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害する位置であるとは限らないから，本件参照抗体と競合する抗体がＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるとは限らない。Ａ教授も供述書（乙４） において，本件参照抗体と競合するＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体が結合し得る領域を解析した上で，本件参照抗体と競合する抗体であれば，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるとはいえないと結論付けている。 そうすると，本件各明細書の記載から当業者が実施可能な範囲は，本件 各明細書記載の具体的な抗体又は当該抗体に対して特定の位置のアミノ酸の１若しくは数個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列を有する抗体に限られるから，本件各発明の技術的範囲は，本件各明細書にアミノ酸配列が記載された具体的な抗体又は当該抗体に対して特定の位置のアミノ酸の１若しくは数個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列を有する抗体 に限定される。具体的には，本件発明１－１の技術的範囲は，別紙表Ａの アミノ酸配列を有する抗体又はこの抗体に対して特定の位置のアミノ酸の１若しくは数個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列を有する抗体であって，構成要件１Ａ及び１Ｃを充足する抗体であり，本件発明１－２の技術的範囲は，本件発明１－１の技術的範囲に属する抗体を含む医薬組成物であり，本件発明 ミノ酸が置換されたアミノ酸配列を有する抗体であって，構成要件１Ａ及び１Ｃを充足する抗体であり，本件発明１－２の技術的範囲は，本件発明１－１の技術的範囲に属する抗体を含む医薬組成物であり，本件発明２－１の技術的範囲は，別紙表Ｂのアミノ酸配列を有 する抗体又はこの抗体に対して特定の位置のアミノ酸の１若しくは数個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列を有する抗体であって，構成要件２Ａ及び２Ｃを充足する抗体であり，本件発明２－２の技術的範囲は，本件発明２－１の技術的範囲に属する抗体を含む医薬組成物であると解される。また，本件訂正発明１の技術的範囲は本件発明１の技術的範囲を実質 的に変更するものではなく，本件訂正発明２の技術的範囲は本件発明２の技術的範囲を実質的に変更するものではない。 そして，被告モノクローナル抗体のアミノ酸配列は，上記各抗体又は当該抗体に対して特定の位置のアミノ酸の１若しくは数個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列とは全く異なるものであるから，被告モノクローナ ル抗体及び被告製品は，本件各発明の技術的範囲に属しない。 ウこれに対し，原告は，本件参照抗体はＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を効果的に中和することができること，本件参照抗体は，ＬＤＬＲのＥＧＦａドメインと直接相互作用するＰＣＳＫ９上の小さいが重要な領域に結合するため，本件参照抗体と競合する中和抗体は，本件参照抗体と同 じメカニズムでＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和することができるから，本件参照抗体と競合するという特性がＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を中和するよい指標となると主張する。 しかしながら，本件参照抗体と競合する抗体のＰＣＳＫ９上の結合位置は具体的に明らかではない。かえって，Ａ教授が供述書（乙４）で指摘す る 作用を中和するよい指標となると主張する。 しかしながら，本件参照抗体と競合する抗体のＰＣＳＫ９上の結合位置は具体的に明らかではない。かえって，Ａ教授が供述書（乙４）で指摘す るとおり，本件参照抗体と競合する抗体の結合位置は，ＰＣＳＫ９の表面 積の約３分の１を占め，ＬＤＬＲとの結合を中和することのできない範囲に及ぶこと，本件参照抗体と競合する抗体ではあるが，本件参照抗体と同様に効果的な結合部位でＰＣＳＫ９に結合しない抗体も容易に想定できることからすれば，本件参照抗体と競合する中和抗体が，本件参照抗体と同じメカニズムでＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和することができる とはいえない。 また，本件参照抗体と競合する抗体の結合親和性は明らかではなく，本件参照抗体と競合するという特性と抗体の結合親和性には何らの関係性もない。 したがって，本件参照抗体と競合するという特性がＰＣＳＫ９とＬＤＬ Ｒとの相互作用を中和するよい指標となるとはいえない。 争点 －ア（サポート要件違反）について（被告の主張）ア前記のとおり，本件各発明は，抗体のアミノ酸配列を全く特定せず，本件参照抗体と競合する機能によって発明を特定する機能的 クレームであり，膨大な数の抗体が発明の範囲に含まれ得るが，本件各明細書においては，本件各発明に文言上含まれ得る抗体として，わずか３グループ又は２グループの抗体しか提供されておらず，本件参照抗体と競合する膨大な数の抗体全てがＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体である根拠は全く示されていない。抗体の技術分野においては，抗体のアミノ酸配列 において，わずか１つのアミノ酸が置換，付加，欠失しただけでも，置換等の位置や種類によっては，結合特異性をほとんど失うこと は全く示されていない。抗体の技術分野においては，抗体のアミノ酸配列 において，わずか１つのアミノ酸が置換，付加，欠失しただけでも，置換等の位置や種類によっては，結合特異性をほとんど失うことは顕著な技術常識であるから，当業者が，本件各明細書の記載から，本件各明細書記載の具体的な抗体又は当該抗体に対して特定の位置のアミノ酸の１若しくは数個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列を有する抗体以外の，本件参照 抗体と競合する膨大な数の抗体全てがＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体 であると認識することはできない。 また，本件参照抗体と競合する抗体がＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるとは限らないから，当業者が，本件各明細書の記載から，本件参照抗体と競合する抗体がＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であると認識することはできない。 さらに，本件各発明は，抗体のアミノ酸配列を全く特定せず，抗体の選別，取得方法（スクリーニング方法）によって特定される発明であるともいえるところ，前記のとおり，本件各明細書には，本件参照抗体と競合するか否かの試験を行う前に，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和することができる抗体をスクリーニングし，ＰＣＳＫ９に対する 抗体の最も高い力価を有するハイブリドーマを同定しているから，当業者は，本件各明細書の記載のスクリーニング方法から，本件参照抗体と競合する抗体がＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であると認識することはできない。 なお，本件各発明は，解決すべき課題である「ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタ ンパク質の結合を中和することができる抗体」が，本件発明の特許請求の範囲となっているが（構成要件１Ａ，構成要件２Ａ），発明における解決すべき課題を発明特定事項とするだけで，直 ９とＬＤＬＲタ ンパク質の結合を中和することができる抗体」が，本件発明の特許請求の範囲となっているが（構成要件１Ａ，構成要件２Ａ），発明における解決すべき課題を発明特定事項とするだけで，直ちにサポート要件に適合することにならないから，解決すべき課題が特許請求の範囲に記載されていることは，サポート要件を充足することを肯定する根拠とはならない。 イ原告は，本件参照抗体と競合する中和抗体は同じメカニズムでＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和することができるから，本件参照抗体と競合するという特性がＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を中和するよい指標となると主張するが，本件各明細書には，本件参照抗体と競合する抗体が本件参照抗体と同じメカニズムでＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和するこ とや，本件参照抗体と競合するという特性がＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相 互作用を中和するよい指標となることの根拠は何ら示されておらず，当業者が本件各明細書から，本件参照抗体と競合するという特性がＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を中和するよい指標となると認識することはできない。 ウしたがって，当業者は本件各明細書の記載からＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結 合中和抗体の提供という本件各発明の課題を解決できると認識することはできず，本件各発明はサポート要件に違反する。 （原告の主張）ア前記の原告の主張のとおり，本件各明細書には，２１Ｂ１２参照抗体及び３１Ｈ４参照抗体が，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの相互作用を遮断するの にも効果的な位置に結合する抗体であり，ＰＣＳＫ９に対して極めて強い結合を示すこと，２１Ｂ１２参照抗体及び３１Ｈ４参照抗体は上記特性のためにＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を効果的に中和することができるこ 的な位置に結合する抗体であり，ＰＣＳＫ９に対して極めて強い結合を示すこと，２１Ｂ１２参照抗体及び３１Ｈ４参照抗体は上記特性のためにＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を効果的に中和することができること，本件参照抗体と競合する中和抗体は同じメカニズムでＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和することができるから，本件参照抗体と競合す るという特性がＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を中和するよい指標となることが記載されている。なお，例外的に，本件参照抗体と競合するが，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体ではない抗体があったとしても，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和するか否かを確認することで容易に取り除くことができ，本件各発明は，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗 体であることを構成要件とするものであるから（構成要件１Ａ，２Ａ），上記のような例外的な抗体は本件各発明の技術的範囲に含まれない。 したがって，当業者は，本件各明細書の記載から，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体の提供という本件各発明の課題を解決できると認識することができるから，本件各発明はサポート要件に違反するとはいえない。 イ被告は，本件各発明は，抗体のアミノ酸配列を全く特定せず，本件参照 抗体と競合する特性によって発明を特定する機能的クレームであり，膨大な数の抗体が発明の範囲に含まれ得るが，抗体は１アミノ酸が置換，付加，欠失しただけでも，置換等の位置や種類によっては，結合特異性をほとんど失う可能性があり，本件参照抗体と競合することという抗体が有すべき機能が特定されたからといって，当該機能を有する抗体の構造を当業者が 理解することはできないなどと主張する。 しかしながら，当業者は，本件各発明の技術的範囲に含まれる抗体のアミノ酸配列を知らなく 能が特定されたからといって，当該機能を有する抗体の構造を当業者が 理解することはできないなどと主張する。 しかしながら，当業者は，本件各発明の技術的範囲に含まれる抗体のアミノ酸配列を知らなくても，本件各明細書記載のスクリーニング方法によって，本件参照抗体と競合し，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和する特性を有する抗体を特定することができるから，抗体を作製し，特性を特定 する前に，アミノ酸配列を把握することは必要ではなく，アミノ酸配列が特定されていないからといってサポート要件に違反するとはいえない。 争点 －イ（実施可能要件違反）について（被告の主張）前記の被告の主張のとおり，本件各発明は，抗体のアミノ酸配列を全く 特定せず，本件参照抗体と競合する機能によって発明を特定する機能的クレームであり，膨大な数の抗体が発明の範囲に含まれ得る。抗体は１アミノ酸が置換，付加，欠失しただけでも，置換等の位置や種類によっては，結合特異性をほとんど失う可能性があることは顕著な技術常識であるから，本件参照抗体と競合することという抗体が有すべき機能が特定されたからといって， 当該機能を有する抗体の構造を当業者が理解することはできず，当業者は，本件各明細書の実施例で開示された抗体以外の，構造が特定されていない本件発明に含まれる，ありとあらゆる抗体を取得するには，無数の抗体を製造し続け，各試験を行い続ける必要がある。 本件各発明は物の発明であり，特許請求の範囲全体に含まれる個々の抗体 について，実施可能要件を充足する必要があるが，上記のとおり，本件各明 細書で開示されている具体的な抗体以外の，文言上は本件各発明の範囲に含まれる膨大な抗体全体を得るためには，本件各明細書に記載された作業を遙かに上回る，莫大 あるが，上記のとおり，本件各明 細書で開示されている具体的な抗体以外の，文言上は本件各発明の範囲に含まれる膨大な抗体全体を得るためには，本件各明細書に記載された作業を遙かに上回る，莫大な試行錯誤が必要となり，実施可能要件に違反する。 また，医薬等の物の発明が，スクリーニング方法によって特定される場合，当業者がそのような医薬等を製造するためには，明細書の記載から有効成分 たる化合物が何であるかを理解・把握する必要があり，その際は，有効成分たる化合物を化学構造の観点から化合物自体として把握する必要があるところ，医薬等をスクリーニング方法で特定したところで，ある化学構造の化合物を含む組成物が当該発明に該当するかどうかを認識・判断することはできないから，スクリーニング方法によって特定される物の発明が実施可能要件 を満たすことはない。 （原告の主張）前記の原告の主張のとおり，当業者は，本件各発明の技術的範囲に含まれる抗体のアミノ酸配列を知らなくても，本件各明細書記載のスクリーニング方法によって，本件参照抗体と競合し，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中 和する特性を有する抗体を作製することができる。被告が主張するように，本件各発明を実施するために技術的範囲に含まれるあらゆる抗体のアミノ酸配列を把握する必要はなく，本件各発明の範囲に含まれる抗体を得るために莫大な試行錯誤が要求されることはない。したがって，本件各発明は実施可能要件に違反しない。 争点 －ウ（乙１文献記載の発明に基づく進歩性欠如）について（被告の主張）ア乙１文献は，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに対して細胞外で作用し，血液中のＰＣＳＫ９が細胞表面のＬＤＬＲを減少させ，血中コレステロールの濃度を上昇させること，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ （被告の主張）ア乙１文献は，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに対して細胞外で作用し，血液中のＰＣＳＫ９が細胞表面のＬＤＬＲを減少させ，血中コレステロールの濃度を上昇させること，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲタンパク質との相互作用をブロ ックする抗体を用いて，ＰＣＳＫ９の活性を中和することが高コレステロ ール血症の治療のために有用であり得ることが記載されており，乙１文献によって，当業者は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害することで，コレステロール濃度の上昇が抑制できることを当然に理解することができ，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を取得し，その有用性を試験することを明示的に動機付けられている。この点に関し，原告は，乙１文献には， ＰＣＳＫ９の作用部位が細胞内で機能するのか，細胞外で機能するのか記載されておらず，また，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体は取得されていないと主張する。しかしながら，原告は乙１文献の記載を恣意的に部分的に引用しており，乙１文献は，ＰＣＳＫ９のＬＤＬＲに対する作用機序として，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに対して細胞外で作用することが明示され ており，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体が実際には取得されていないとしても，高コレステロール血症の治療のためのＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体という技術思想自体は明示されている。したがって，乙１文献は，当業者に対してＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体の開発を明示的に動機付けているといえる。 イそこで，当業者が乙１文献から取得することができる抗体と本件各発明を対比すると，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体である（構成要件１Ａ，２Ａ）という点で一致するが，乙１文献には，①当該抗体が，本件参照抗体と競合すること（構成要件１Ｂ，１Ｂ’，２Ｂ，２Ｂ’），②単離されたモ ると，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体である（構成要件１Ａ，２Ａ）という点で一致するが，乙１文献には，①当該抗体が，本件参照抗体と競合すること（構成要件１Ｂ，１Ｂ’，２Ｂ，２Ｂ’），②単離されたモノクローナル抗体であること（構成要件１Ｃ，２Ｃ）については明示的に 記載されていない。なお，本件発明１－２及び本件訂正発明１－２の構成要件１Ｄ並びに本件発明２－２及び本件訂正発明２－２の構成要件２Ｄの「医薬組成物」については，乙１文献には，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体の用途として，「高コレステロール血症の治療」が明示的に記載されており，これは，当業者にとって，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を 「医薬組成物」（構成要件１Ｄ，２Ｄ）として用いることを意味することは 明らかであるから，相違点ではない。 相違点①について，本件各明細書には，本件参照抗体と競合するか否かを何ら指標とすることなく，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を複数作製したところ，そのような抗体のほとんどが，本件参照抗体と競合するものであったが記載されている。また，Ａ教授が供述書（乙４）で指摘する とおり，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を取得した場合，その中には本件参照抗体と競合する抗体が多く含まれており，少なくとも所定の割合で含まれているから，当業者は，乙１文献及び周知技術に基づき，何らかのＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体をいくつか作製するだけで，本件参照抗体と競合する結合中和抗体を取得し得た。また，本件参照抗体と競合 する抗体がＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるとは限らないことから，本件参照抗体と競合するとの特性に技術的な意義は全くなく，本件参照抗体と競合するとの発明特定事項（構成要件１Ｂ，１Ｂ’，２Ｂ，２Ｂ’）は，本件各 ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるとは限らないことから，本件参照抗体と競合するとの特性に技術的な意義は全くなく，本件参照抗体と競合するとの発明特定事項（構成要件１Ｂ，１Ｂ’，２Ｂ，２Ｂ’）は，本件各発明に対して進歩性を付与するものではない。 また，相違点②について，乙１文献によってＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合 中和抗体の取得を動機付けられた当業者は，本件優先日当時の標準的な技術であるモノクローナル抗体作製方法を用いて，例えば，抗原としてＰＣＳＫ９を用いて動物を免疫化することにより，ＰＣＳＫ９に特異的に結合するモノクローナル抗体を特段の困難もなく取得することができる。そして，そのようにして種々のモノクローナル抗体を取得した上で，本件優先 日当時の標準的な技術であるスクリーニング方法を用いて，それら種々のモノクローナル抗体が，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和するか否かを試験し，そのような結合中和抗体を選別することも可能である。したがって，乙１文献及び周知技術に基づき，当業者は，何らかのＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を単離されたモノクローナル抗体として容易に取 得し得た。 ウしたがって，本件各発明はいずれも乙１文献及び周知技術に基づき進歩性を欠く。 （原告の主張）ア乙１文献には，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を中和する抗体の開示すらないから，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体である点（構成要件 １Ａ，２Ａ）も相違点となる。 ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を得るためには，スクリーニングのための適切な特性を規定し，適切なスクリーニング方法を構築し，実施する必要があるが，乙１文献には，単にＰＣＳＫ９タンパク質が記載されているにとどまり，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体 クリーニングのための適切な特性を規定し，適切なスクリーニング方法を構築し，実施する必要があるが，乙１文献には，単にＰＣＳＫ９タンパク質が記載されているにとどまり，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を得るための特性や スクリーニング方法等は一切記載されていないから，乙１文献には，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体は記載されているとはいえず，記載されているに等しいともいえない。 現在では，高コレステロール血症の患者において，ＰＣＳＫ９の機能の一部を細胞外で阻害することが有効であることが知られているが，本件優 先日当時は，ＰＣＳＫ９の機能や作用部位は明らかになっておらず，世界中の企業や研究者は，ＰＣＳＫ９の機能や作用部位，抑制方法を探っていたが，ＰＣＳＬＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体の研究を進めている者は皆無であった。乙１文献にも記載されているとおり，ＰＣＳＫ９の作用部位が細胞内で機能するのか，細胞外で機能するのかも明らかではなかった。し たがって，当業者が，乙１文献に基づき，高コレステロール血症の治療薬を開発するために，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ中和抗体を開発するという動機付けは存在しない。 また，本件各明細書に記載された抗体の作製方法や固相化法は原告が本件発明のために開発した新技術であり，乙１文献や本件優先日前の抗体の 取得方法に関する周知技術を用いても，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ中和抗体を 得ることは，特に固相化等に技術的障壁となり，不可能であった。 さらに，乙１文献には，本件参照抗体と競合するという特性を得る記載もなく，その示唆もないから，当時の技術水準に基づき取得可能なＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体があるとしても，そのような抗体の中から，所定の割合でしか含まれない本件参照抗体と競合する抗体を選択するこ ，その示唆もないから，当時の技術水準に基づき取得可能なＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体があるとしても，そのような抗体の中から，所定の割合でしか含まれない本件参照抗体と競合する抗体を選択するこ との動機付けはない。 被告は，Ａ教授の供述書（乙４）に基づき，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体のほとんどが本件参照抗体と競合するから，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を作製すれば，本件参照抗体と競合する抗体を得ることができると主張するが，Ａ教授の分析が技術常識に反することは前記の原 告の主張のとおりである。むしろ，本件各明細書には，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を９０％以上中和できる抗体が１００種類得られ，そのうちの一部が本件参照抗体と競合することが示されており（段落【０３３２】【０４９３】），ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体のほとんどが，本件参照抗体と競合するとはいえない。 なお，被告は，本件参照抗体と競合するとの特性に技術的な意義はないの原告の主張のとおり，本件参照抗体と競合するとの特性はＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用を中和するよい指標となり，技術的意義を有する。 したがって，本件各発明が，乙１文献記載の発明及び周知技術に基づき 進歩性を欠くとはいえない。 争点（被告製品についての生産の差止め及び被告モノクローナル抗体についての生産，譲渡等の差止めの必要性）について（原告の主張）被告は，被告製品の輸入，販売，販売の申出を行っていることについては 認めるものの，被告製品の生産を行っていることを否認し，また，被告製品 の原薬である被告モノクローナル抗体の生産，輸入，販売，販売の申出をする予定は全くないと主張する。 しかしながら，仮に，現時点では被告が被告製品の生産を行っていな 否認し，また，被告製品 の原薬である被告モノクローナル抗体の生産，輸入，販売，販売の申出をする予定は全くないと主張する。 しかしながら，仮に，現時点では被告が被告製品の生産を行っていないとしても，被告は，その親会社等から原薬である被告モノクローナル抗体を輸入し，これを容器に充填すれば，極めて容易に被告製品を生産することがで きるから，被告が，今後，被告モノクローナル抗体の輸入及び被告製品の生産を行うおそれはある。また，被告モノクローナル抗体は，被告モノクローナル抗体産生細胞株をクローン培養しさえすれば極めて容易に生産できるのであるから，被告が被告モノクローナル抗体を生産するおそれがあり，また被告が被告製品を生産し，これを販売等するおそれがあることも明らかで ある。 したがって，被告製品についての生産の差止め及び被告モノクローナル抗体についての生産，譲渡等の差止めの必要性はある。 （被告の主張）被告は，被告製品を生産しておらず，また，被告製品の原薬である被告モ ノクローナル抗体を生産，輸入，販売，販売の申出等をする予定はないから，被告製品についての生産の差止め及び被告モノクローナル抗体についての生産，譲渡等の差止めの必要性はない。 第３ 当裁判所の判断 １ 本件各発明について 本件各明細書（本件明細書１（甲２）及び本件明細書２（甲４））の発明の詳細な説明欄には，以下の記載がある。なお，本件特許１及び２はいずれも平成２０年８月２２日を国際出願日（優先権主張国米国）とする特許出願（特願２０１０－５２２０８４号）の分割出願に係る特許であり，以下の記載は，本件明細書１及び２に共通する。 ア発明の分野 「発明の分野本発明は，プロタンパ ０－５２２０８４号）の分割出願に係る特許であり，以下の記載は，本件明細書１及び２に共通する。 ア発明の分野 「発明の分野本発明は，プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型（ＰＣＳＫ９）に結合する抗原結合タンパク質並びに該抗原結合タンパク質を使用及び作製する方法に関する。」（段落【０００２】）イ背景技術 「プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型（ＰＣＳＫ９）は，低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）タンパク質のレベルの制御に関与するセリンプロテアーゼである（Ｈｏｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｓｅｉｄａｈ ａｎｄ Ｐｒａｔ， ２００７）。インビトロ実験は，ＨｅｐＧ２細胞へのＰＣＳＫ９の添加は細胞表面ＬＤＬＲのレベル を低下させることを示している（Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，００４；Ｌａｇａｃｅ ｅｔ ａｌ．， ２００６；Ｍａｘｗｅｌｌ ｅｔａｌ．， ２００５；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， ２００４）。マウスを用いた実験は，ＰＣＳＫ９タンパク質レベルを増加させることが肝臓中のＬＤＬＲタンパク質のレベルを減少させる（Ｂｅｎｊａｎｎｅｔ ｅｔ ａ ｌ．， ２００４； Ｌａｇａｃｅ ｅｔ ａｌ．， ２００６； Ｍａｘｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， ２００５； Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，０４）が，ＰＣＳＫ９ノックアウトマウスは肝臓中のＬＤＬＲの増加したレベルを有する（Ｒａｓｈｉｄ ｅｔ ａｌ．， ２００５）ことを示した。 さらに，血漿ＬＤＬの増加又は減少したレベルの何れかをもたらす様々な ヒトＰＣＳＫ９変異が同定されている （Ｋｏｔｏｗｓｋ 有する（Ｒａｓｈｉｄ ｅｔ ａｌ．， ２００５）ことを示した。 さらに，血漿ＬＤＬの増加又は減少したレベルの何れかをもたらす様々な ヒトＰＣＳＫ９変異が同定されている （Ｋｏｔｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， ２００６；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．， ２００６）。ＰＣＳＫ９は，ＬＤＬＲタンパク質と直接相互作用し，ＬＤＬＲとともに細胞内に取り込まれ，エンドソーム経路全体を通じてＬＤＬＲと同時に免疫蛍光を発する（Ｌａｇａｃｅ ｅｔ ａｌ．， ２００６）ことが示されている。ＰＣＳ Ｋ９によるＬＤＬＲの分解は観察されておらず，細胞外ＬＤＬＲタンパク 質レベルを低下させる機序は不明である。」「ＰＣＳＫ９は，セリンプロテアーゼのスブチリシン（Ｓ８）ファミリー中のプロホルモン－プロタンパク質コンベルターゼである（Ｓｅｉｄａｈ ｅｔ ａｌ．， ２００３）。ヒトは，Ｓ８ＡとＳ８Ｂサブファミリーに分けることができる９つのプロホルモン－プロタンパク質コンベルタ ーゼを有する（Ｒａｗｌｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ， ２００６）。フューリン，ＰＣ１／ＰＣ３，ＰＣ２，ＰＡＣＥ４，ＰＣ４，ＰＣ５／ＰＣ６及びＰＣ７／ＰＣ８／ＬＰＣ／ＳＰＣ７は，サブファミリーＳ８Ｂに分類される。 マウスフューリン及びＰＣ１由来の異なるドメインの結晶及びＮＭＲ構造は，スブチリシン様プロドメイン及び触媒ドメイン並びに触媒ドメイン のすぐＣ末端のＰドメインを明らかにする（Ｈｅｎｏｃｈ ｅｔ ａｌ，２００３；Ｔａｎｇｒｅａ ｅｔ ａｌ， ２００２）。このサブファミリー内のアミノ酸配列の類似性に基づいて，７つのメンバー全てが類似の構造を有すると予想される（Ｈｅｎｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， ２００５）。 ＳＫＩ－１／Ｓ ａｌ， ２００２）。このサブファミリー内のアミノ酸配列の類似性に基づいて，７つのメンバー全てが類似の構造を有すると予想される（Ｈｅｎｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， ２００５）。 ＳＫＩ－１／Ｓ１Ｐ及びＰＣＳＫ９は，サブファミリーＳ８Ａに分類され る。これらのタンパク質との配列比較は，スブチリシン様プロドメイン及び触媒ドメインの存在も示唆する（Ｓａｋａｉ ｅｔ ａｌ．， １９９８； Ｓｅｉｄａｈ ｅｔ ａｌ．， ２００３； Ｓｅｉｄａｈ ｅｔａｌ， １９９９）。これらのタンパク質では，触媒ドメインに対してＣ末端のアミノ酸配列は，より可変的であり，Ｐドメインの存在を示唆しない。」 （段落【０００３】【０００４】）ウ発明を実施するための形態「ＰＣＳＫ９に結合する抗原結合タンパク質（抗体及びその機能的結合断片など）が，本明細書に開示されている。幾つかの実施形態において，抗原結合タンパク質はＰＣＳＫ９に結合し，様々な様式でＰＣＳＫ９が機 能を発揮するのを妨げる。幾つかの実施形態において，抗原結合タンパク 質は，ＰＣＳＫ９が他の物質と相互作用する能力を遮断し，又は低下させる。例えば，幾つかの実施形態において，抗原結合タンパク質は，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合する可能性を妨げ，又は低下させる様式で，ＰＣＳＫ９に結合する。他の実施形態において，抗原結合タンパク質はＰＣＳＫ９に結合するが，ＰＣＳＯがＬＤＬＲと相互作用する能力を遮断しない。 幾つかの実施形態において，抗原結合タンパク質は，ヒトモノクローナル抗体である。」「当業者によって理解されるように，本発明の開示に照らせば，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの間の相互作用を変化させることは，ＬＤＬへの結合に利用可能なＬ ク質は，ヒトモノクローナル抗体である。」「当業者によって理解されるように，本発明の開示に照らせば，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの間の相互作用を変化させることは，ＬＤＬへの結合に利用可能なＬＤＬＲの量を増加させ，続いて，これは，対象中の血清ＬＤＬ の量を減少させ，対象の血清コレステロールレベルの低下をもたらす。従って，ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質は，上昇した血清コレステロールレベルを有する対象，上昇した血清コレステロールレベルのリスクを有する対象又は血清コレステロールレベルの低下が有益であり得る対象を治療するための様々な方法及び組成物において使用することができ る。従って，血清コレステロールの増加を低下させ，維持し，又は妨げるための様々な方法及び技術も，本明細書中に記載されている。幾つかの実施形態において，抗原結合タンパク質はＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの間の結合を可能とするが，抗原結合タンパク質はＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９の有害な活性を妨げ，又は低下させる。幾つかの実施形態において，抗原結合 タンパク質は，ＬＤＬＲへのＰＣＳＫ９の結合を妨げ，又は低下させる。」（段落【００６５】【００６６】）「「プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型」又は「ＰＣＳＫ９」という用語は，配列番号１及び／又は３に記載されているポリペプチド又はその断片，並びに対立遺伝子バリアント，スプライスバリア ント，誘導体バリアント，置換バリアント，欠失バリアント及び／又は挿 入バリアント（Ｎ末端メチオニンの付加を含む。），融合ポリペプチド及び種間相同体を含む（但し，これらに限定されない。）関連ポリペプチドを表す。ある種の実施形態において，ＰＣＳＫ９ポリペプチドは，リーダー配列残基，標的化残基，アミ 付加を含む。），融合ポリペプチド及び種間相同体を含む（但し，これらに限定されない。）関連ポリペプチドを表す。ある種の実施形態において，ＰＣＳＫ９ポリペプチドは，リーダー配列残基，標的化残基，アミノ末端メチオニン残基，リジン残基，タグ残基及び／又は融合タンパク質残基などの（但し，これらに限定されない。）末 端残基を含む。「ＰＣＳＫ９」は，ＦＨ３，ＮＡＲＣ１，ＨＣＨＯＬＡ３，プロタンパク質コンベルターゼスブチリシン／ケクシン９型及び神経アポトーシス制御コンベルターゼ１とも称されている。ＰＣＳＫ９遺伝子は，分泌性スブチラーゼファミリーのプロテイナーゼＫサブファミリーに属するプロタンパク質コンベルターゼタンパク質をコードする。「ＰＣＳＫ ９」という用語は，プロタンパク質及びプロタンパク質の自己触媒後に生成される産物の両方を表す。（例えば，切断されたＰＣＳＫ９に選択的に結合する抗原結合タンパク質に対して）自己触媒された産物のみが引用されている場合には，タンパク質は，「成熟」，「切断された」，「プロセッシングされた」又は「活性な」ＰＣＳＫ９と称され得る。非活性形態のみが引用 されている場合には，タンパク質は，ＰＣＳＫ９の「非活性」，「プロ型」又は「プロセッシングを受けていない」形態と称され得る。本明細書において使用されるＰＣＳＫ９という用語は，変異Ｄ３７４Ｙ，Ｓ１２７Ｒ及びＦ２１６Ｌなどの天然に存在する対立遺伝子も含む。ＰＣＳＫ９という用語は，グリコシル化，ＰＥＧ化されたＰＣＳＫ９配列，そのシグナル配 列が切断されたＰＣＳＫ９配列，触媒ドメインからそのプロドメインから切断されているが，触媒ドメインから分離されていないＰＣＳＫ９配列（例えば，図１Ａ及び１Ｂ）など，ＰＣＳＫ９アミノ酸配列の翻訳後修飾を取り込んだＰＣＳＫ９分 列，触媒ドメインからそのプロドメインから切断されているが，触媒ドメインから分離されていないＰＣＳＫ９配列（例えば，図１Ａ及び１Ｂ）など，ＰＣＳＫ９アミノ酸配列の翻訳後修飾を取り込んだＰＣＳＫ９分子も包含する。」「「ＰＣＳＫ９活性」という用語は，ＰＣＳＫ９のあらゆる生物学的効果 を含む。ある種の実施形態において，ＰＣＳＫ９活性は，基質若しくは受 容体と相互作用し，又は基質若しくは受容体に結合するＰＣＳＫ９の能力を含む。幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９活性は，ＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）に結合するＰＣＳＫ９の能力によって表される。幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９は，ＬＤＬＲを含む反応に結合し，触媒する。幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９活性は，ＬＤＬＲの利用可能性を変 化させる（例えば，低下させる）ＰＣＳＫ９の能力を含む。幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９活性は，対象中のＬＤＬの量を増加させるＰＣＳＫ９の能力を含む。幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９活性は，ＬＤＬへの結合に利用可能なＬＤＬＲの量を減少させるＰＣＳＫ９の能力を含む。幾つかの実施形態において，「ＰＣＳＫ９活性」は，ＰＣＳＫ９シ グナル伝達から生じるあらゆる生物活性を含む。典型的な活性には，ＬＤＬＲへのＰＣＳＫ９の結合，ＬＤＬＲ又は他のタンパク質を切断するＰＣＳＫ９酵素活性，ＰＣＳＫ９作用を促進するＬＤＬＲ以外のタンパク質へのＰＣＳＫ９の結合，ＡＰＯＢ分泌を変化させるＰＣＳＫ９（・・・），肝臓の再生及び神経細胞の分化におけるＰＣＳＫ９の役割・・・が含まれる が，これらに限定されない。」「本明細書において使用される「高コレステロール血症」という用語は，コレステロールレベルが所望のレベルを上回って上昇している症状 ９の役割・・・が含まれる が，これらに限定されない。」「本明細書において使用される「高コレステロール血症」という用語は，コレステロールレベルが所望のレベルを上回って上昇している症状を表す。 幾つかの実施形態において，これは，血清コレステロールレベルが上昇していることを表す。幾つかの実施形態において，所望のレベルは，当業者 に公知である（及び，本明細書に記載され，又は引用されている）様々な「リスク因子」を考慮に入れる。」（段落【００７０】～【００７２】）「本明細書において使用される「抗原結合タンパク質」（「ＡＢＰ」）は，特定された標的抗原を結合するあらゆるタンパク質を意味する。本願において，特定された標的抗原は，ＰＣＳＫ９タンパク質又はその断片である。 「抗原結合タンパク質」には，抗体及びその結合部分（免疫学的に機能的 な断片など）が含まれるが，これらに限定されない。ペプチボディは，抗原結合タンパク質の別の例である。本明細書において使用される抗体又は免疫グロブリン鎖（重鎖又は軽鎖）抗原結合タンパク質の「免疫学的に機能的な断片」（又は単に「断片」）という用語は，完全長の鎖中に存在するアミノ酸の少なくとも幾つかを欠如するが，抗原になお特異的に結合する ことができる抗体の部分（当該部分がどのようにして取得され，又は合成されたかを問わない。）を含む抗原結合タンパク質の種である。このような断片は，標的抗原に結合し，あるエピトープへの結合に関して，完全な状態の抗体を含む他の抗原結合タンパク質と競合し得るという点で生物学的に活性を有する。幾つかの実施形態において，断片は，中和断片である。 幾つかの実施形態において，断片は，ＬＤＬＲとＰＣＳＫ９の間の相互作用の可能性を遮断し，又は低下させることがで 点で生物学的に活性を有する。幾つかの実施形態において，断片は，中和断片である。 幾つかの実施形態において，断片は，ＬＤＬＲとＰＣＳＫ９の間の相互作用の可能性を遮断し，又は低下させることができる。一態様において，このような断片は，完全長の軽鎖又は重鎖中に存在する少なくとも１つのＣＤＲを保持し，幾つかの実施形態において，単一の重鎖及び／又は軽鎖又はその一部を含む。これらの生物学的に活性な断片は，組換えＤＮＡ技術 によって作製することが可能であり，又は完全な状態の抗体を含む抗原結合タンパク質の酵素的若しくは化学的切断によって作製することが可能である。免疫学的に機能的な免疫グロブリン断片には，Ｆａｂ，ダイアボディ（同一鎖上の２つのドメイン間での対形成を可能にするには短すぎる短いペプチドリンカーを介して接続された，軽鎖可変ドメインと同一のポリ ペプチド上の重鎖可変ドメイン），Ｆａｂ’，Ｆ（ａｂ’）２，Ｆｖ，ドメイン抗体及び一本鎖抗体が含まれるが，これらに限定されず，ヒト，マウス，ラット，ラクダ科の動物又はウサギなどの（但し，これらに限定されない）あらゆる哺乳動物源に由来し得る。本明細書中に開示されている抗原結合タンパク質の機能的部分，例えば，１つ又はそれ以上のＣＤＲは，体内の 特定の標的に誘導され，二機能性治療特性を有し，又は延長された血清半 減期を有する治療剤を作製するために，第二のタンパク質又は小分子に共有結合され得る。当業者によって理解されるように，抗原結合タンパク質は，非タンパク質成分を含むことができる。本開示の幾つかの節において，ＡＢＰの例は，「数字／文字／数字」（例えば，２５Ａ７）の形式で本明細書中に記載されている。これらの場合，正確な名前は特異的抗体を表す。 すなわち，２５Ａ７という名前 開示の幾つかの節において，ＡＢＰの例は，「数字／文字／数字」（例えば，２５Ａ７）の形式で本明細書中に記載されている。これらの場合，正確な名前は特異的抗体を表す。 すなわち，２５Ａ７という名前のＡＢＰは，（本明細書において，同じであることが明示的に教示されていなければ（例えば，２５Ａ７及び２５Ａ７． ３）），必ずしも２５Ａ７．１という名前の抗体と同じであるとは限らない。 当業者によって理解されるように，幾つかの実施形態において，ＬＤＬＲは抗原結合タンパク質ではない。幾つかの実施形態において，ＬＤＬＲの 結合サブセクションは，抗原結合タンパク質ではない（例えば，ＥＧＦａ）。 幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９がそれを通じてインビボでシグナル伝達する他の分子は，抗原結合タンパク質でない。このような実施形態は，そのようなものとして明示的に特定される。」（段落【０１０９】）「中和抗原結合タンパク質」又は「中和抗体」という用語は，リガンド に結合し，そのリガンドの生物学的効果を妨げ，又は低下させる，それぞれ，抗原結合タンパク質又は抗体を表す。これは，例えば，リガンド上の結合部位を直接封鎖することによって，又はリガンドに結合し，間接的な手段（リガンド中の構造的又はエネルギー的変化など）を通じて，リガンドの結合能を変化させることによって行うことができる。幾つかの実施形 態において，この用語は，それが結合しているタンパク質が生物学的機能を発揮するのを妨げる抗原結合タンパク質も表し得る。抗原結合タンパク質（例えば，抗体又は免疫学的に機能的なその断片）の結合及び／又は特異性を評価する際に，抗体の過剰が（インビトロ競合的結合アッセイで使用された場合に）少なくとも約１から２０，２０から３０％，３０から４ ０％，４０から５０％ 能的なその断片）の結合及び／又は特異性を評価する際に，抗体の過剰が（インビトロ競合的結合アッセイで使用された場合に）少なくとも約１から２０，２０から３０％，３０から４ ０％，４０から５０％，５０から６０％，６０から７０％，７０から８０％， ８０から８５％，８５から９０％，９０から９５％，９５から９７％，９７から９８％，９８から９９％又はそれ以上，リガンドに結合された結合対の量を低下させるときに，抗体又は断片はその結合対へのリガンドの結合を大幅に阻害することができる。幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９抗原結合タンパク質の場合には，このような中和分子は，ＰＣＳＫ９が ＬＤＬＲを結合する能力を低減させることができる。幾つかの実施形態において，競合アッセイを介して，中和能力を性質決定し，及び／又は記載する。幾つかの実施形態において，中和能力は，ＩＣ５０又はＥＣ５０値の観点で記載される。幾つかの実施形態において，ＡＢＰ２７Ｂ２，１３Ｈ１，１３Ｂ５及び３Ｃ４は，非中和ＡＢＰであり，３Ｂ６，９Ｃ９及び３１Ａ ４は弱い中和物質であり，表２中の残りのＡＢＰは強い中和物質である。 幾つかの実施形態において，抗体又は抗原結合タンパク質は，ＰＣＳＫ９へ結合し，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合するのを妨げる（又はＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合する能力を低下させる）ことによって中和する。幾つかの実施形態において，抗体又はＡＢＰは，ＰＣＳＫ９に結合し，ＰＣＳＫ ９をＬＤＬＲへ結合させながら，ＬＤＬＲのＰＣＳＫ９媒介性分解を妨げ，又は低下させることによって中和する。従って，幾つかの実施形態において，中和ＡＢＰ又は抗体は，ＰＣＳＫ９／ＬＤＬＲ結合をなお可能にしながら，ＰＣＳＫ９が関与するＬＤＬＲのその後の分解を妨げる（又は低下させる）。」（ によって中和する。従って，幾つかの実施形態において，中和ＡＢＰ又は抗体は，ＰＣＳＫ９／ＬＤＬＲ結合をなお可能にしながら，ＰＣＳＫ９が関与するＬＤＬＲのその後の分解を妨げる（又は低下させる）。」（段落【０１３８】） 「同じエピトープに対して競合する抗原結合タンパク質（例えば，中和抗原結合タンパク質又は中和抗体）という文脈において使用される場合の「競合する」という用語は，検査されている抗原結合タンパク質（例えば，抗体又は免疫学的に機能的なその断片）が共通の抗原（例えば，ＰＣＳＫ９又はその断片）への参照抗原結合タンパク質（例えば，リガンド又は参 照抗体）の特異的結合を妨げ，又は阻害する（例えば，低下させる）アッ セイによって測定された抗原結合タンパク質間の競合を意味する。ある抗原結合タンパク質が別の抗原結合タンパク質と競合するかどうかを決定するために，競合的結合アッセイの多数の種類，例えば，固相直接又は間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ），固相直接又は間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ），サンドイッチ競合アッセイ（例えば，Ｓｔａｈｌｉ ｅｔ ａ ｌ， １９８３， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９：２４２－２５３参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば，Ｋｉｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ， １９８６， Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４－３６１９参照），固相直接標識アッセイ，固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えば，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ， １９８８， Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ）；Ｉ－１２５標識を用いた固相直接標識ＲＩＡ（例えば，Ｍｏｒｅｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ）；Ｉ－１２５標識を用いた固相直接標識ＲＩＡ（例えば，Ｍｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ，８８，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７－１５）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば，Ｃｈｅｕｎｇ， ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４６－５５２参照）；及び直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｓｃａｎｄ．Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７－８２参照）を使用することができる。典型的には，このようなアッセイは，これらの何れかを有する固体表面又はセルに結合された精製抗原，標識されていない検査抗原結合タンパク質及び 標識された基準抗原結合タンパク質を使用することを含む。競合的阻害は，検査抗原結合タンパク質の存在下で，固体表面又はセルに結合された標識の量を測定することによって測定される。通常，検査抗原結合タンパク質は過剰に存在する。競合アッセイによって同定される抗原結合タンパク質（競合抗原結合タンパク質）には，基準抗原結合タンパク質と同じエピト ープに結合する抗原結合タンパク質及び立体的妨害が生じるのに，基準抗 原結合タンパク質によって結合されるエピトープに十分に近接した隣接エピトープに結合する抗原結合タンパク質が含まれる。競合結合を測定するための方法に関するさらなる詳細は，本明細書中の実施例に提供されている。通常，競合抗原結合タンパク質が過剰に存在する場合には，少なくとも４０から４５％，４５から５０％，５０から５５％，５５から６０％， ６０から６５％，６５から７０％，７０から７５％又は７５％又はそれ以上，共通の 合タンパク質が過剰に存在する場合には，少なくとも４０から４５％，４５から５０％，５０から５５％，５５から６０％， ６０から６５％，６５から７０％，７０から７５％又は７５％又はそれ以上，共通の抗原への基準抗原結合タンパク質の特異的結合を阻害する（例えば，低下させる）。幾つかの事例において，少なくとも８０から８５％，８５から９０％，９０から９５％，９５から９７％又は９７％又はそれ以上，結合が阻害される。」（段落【０１４０】） 「「エピトープ」という用語は，抗体又はＴ細胞受容体などの抗原結合タンパク質によって結合され得るあらゆる決定基を含む。エピトープは，その抗原を標的とする抗原結合タンパク質によって結合される抗原の領域であり，抗原がタンパク質である場合，抗原結合タンパク質に直接接触する特定のアミノ酸を含む。最も頻繁には，エピトープはタンパク質上に存 在するが，幾つかの事例では，核酸などの分子の他の種類上に存在することができる。エピトープ決定基は，アミノ酸，糖側鎖，ホスホリル又はスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面基を含むことができ，特異的な三次元構造の特徴及び／又は特異的な電荷的特長を有することができる。一般に，特定の標的抗原に対して特異的な抗体は，タンパク質及び／ 又は高分子の複雑な混合物中において，標的抗原上のエピトープを優先的に認識する。」（段落【０１４２】）「ヒトＰＣＳＫ９を含むＰＣＳＫ９を結合する抗原結合タンパク質（ＡＢＰ）は，本明細書中に記載されている。幾つかの実施形態において，提供される抗原結合タンパク質は，本明細書に記載されているように，１つ 又はそれ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むポリペプチドである。同 じ抗原結合タンパク質において，ＣＤＲは， 提供される抗原結合タンパク質は，本明細書に記載されているように，１つ 又はそれ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むポリペプチドである。同 じ抗原結合タンパク質において，ＣＤＲは，ＣＤＲの適切な抗原結合特性が達成されるようにＣＤＲを方向付ける「フレームワーク」領域中に包埋されている。幾つかの実施形態において，本明細書中に提供されている抗原結合タンパク質は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を妨害し，遮断し，低下させ，又は調節することができる。このような抗原結合タンパク 質は，「中和」と表される。幾つかの実施形態において，抗原結合タンパク質が中和性であり，ＰＣＳＫ９に結合されている場合でさえ，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の結合はなお起こり得る。例えば，幾つかの実施形態において，ＡＢＰは，ＰＣＳＫ９上のＬＤＬＲ結合部位を封鎖することなく，ＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９の悪影響を妨げ，又は低下させる。従って，幾 つかの実施形態において，ＡＢＰは，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の結合相互作用を抑制する必要なしに，ＬＤＬＲの分解をもたらすＰＣＳＫ９の能力を調節し，又は変化させる。このようなＡＢＰは，「非競合的に中和する」ＡＢＰと特に記載することができる。幾つかの実施形態において，中和ＡＢＰは，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合するのを妨げる位置及び／又は様式 で，ＰＣＳＫ９に結合する。このようなＡＢＰは，「競合的に中和する」ＡＢＰと特に記載することができる。上記中和物質は何れも，対象中に存在している遊離のＬＤＬＲのより大きな量をもたらすことができ，これにより，ＬＤＬに結合しているより多くのＬＤＬＲがもたらされる（これにより，対象中のＬＤＬの量を低下させる。）。続いて，これは，対象中に存在 する血清コレステロールの量の低下をもたらす ，これにより，ＬＤＬに結合しているより多くのＬＤＬＲがもたらされる（これにより，対象中のＬＤＬの量を低下させる。）。続いて，これは，対象中に存在 する血清コレステロールの量の低下をもたらす。」（段落【０１５５】）「幾つかの実施形態において，抗原結合タンパク質は，配列番号１又は配列番号３０３のアミノ酸：１６２，１６４，１６７，２０７及び／又は２０８の少なくとも１つを含有する領域に結合する。幾つかの実施形態において，同定された残基の２以上（例えば，２，３，４又は５）がＡＢＰ によって結合される領域の一部である。幾つかの実施形態において，ＡＢ ＰはＡＢＰ２１Ｂ１２と競合する。」「幾つかの実施形態において，抗原結合タンパク質は，配列番号１又は配列番号３０３のアミノ酸１８５の少なくとも１つを含有する領域に結合する。幾つかの実施形態において，ＡＢＰはＡＢＰ３１Ｈ４と競合する。」（段落【０２６１】【０２６２】） 「競合する抗原結合タンパク質別の態様において，ＰＣＳＫ９への特異的結合に関して，本明細書中に記載されているエピトープに結合する例示された抗体又は機能的断片の１つと競合する抗原結合タンパク質が提供される。このような抗原結合タンパク質は，本明細書中に例示されている抗原結合タンパク質の１つと同 じエピトープ又は重複するエピトープにも結合し得る。例示された抗原結合タンパク質と同じエピトープと競合し，又は結合する抗原結合タンパク質及び断片は，類似の機能的特性を示すと予想される。例示された抗原結合タンパク質及び断片は，重鎖及び軽鎖可変領域ドメイン並びに表２及び／又は図２から３及び１５に含まれるＣＤＲを有するものなど，上述され ているものを含む。従って，具体例として， 示された抗原結合タンパク質及び断片は，重鎖及び軽鎖可変領域ドメイン並びに表２及び／又は図２から３及び１５に含まれるＣＤＲを有するものなど，上述され ているものを含む。従って，具体例として，提供される抗原結合タンパク質には，（ａ）図２から３及び１５に列記されている抗体に対して列記されているＣＤＲの６つ全て；（ｂ）表２中に列記されている抗体に対して列記されているＶＨ及びＶＬ； 又は（ｃ）表２に列記されている抗体に対して明記されている２つの軽鎖及び２つの重鎖を有する抗体又は抗原結合タンパク質と競合するものが含まれる。」「ある種の治療的用途及び医薬組成物 ある種の事例において，ＰＣＳＫ９活性は，多数のヒトの病状と相関す る。例えば，ある種の事例において，高すぎる又は低すぎるＰＣＳＫ９活性は，高コレステロール血症などのある種の症状と相関する。従って，ある種の事例において，ＰＣＳＫ９活性を調節することは治療的に有用であり得る。ある種の実施形態において，ＰＣＳＫ９に対する中和的抗原結合タンパク質は，少なくとも１つのＰＣＳＫ９活性（例えば，ＬＤＬＲへの 結合）を調節するために使用される。このような方法は，上昇した血清コレステロールレベルと関連する，又は上昇したコレステロールレベルが関連する疾患を治療し，及び／又は予防し，及び／又は疾患のリスクを低減することができる。」「当業者によって理解されるように，本開示に照らして，変動したコレ ステロール，ＬＤＬ又はＬＤＬＲレベルと関連し，変動したコレステロール，ＬＤＬ又はＬＤＬＲレベルを伴い，又は変動したコレステロール，ＬＤＬ又はＬＤＬＲレベルによって影響を受け得る疾患は，抗原結合タンパク質の様々な実施形態 ＤＬＲレベルと関連し，変動したコレステロール，ＬＤＬ又はＬＤＬＲレベルを伴い，又は変動したコレステロール，ＬＤＬ又はＬＤＬＲレベルによって影響を受け得る疾患は，抗原結合タンパク質の様々な実施形態によって対処することができる。幾つかの実施形態において，（「血清コレステロール関連疾患」を含む）「コレステロール関連 疾患」には，例えば，上昇した総血清コレステロール，上昇したＬＤＬ，上昇したトリグリセリド，上昇したＶＬＤＬ及び／又は低ＨＤＬを呈し得る以下のもの：高コレステロール血症，心臓病，メタボリックシンドローム，糖尿病，冠状動脈性心臓病，卒中，心血管疾患，アルツハイマー病及び脂質異常症全般の何れか１つ又はそれ以上が含まれる。・・・」（段落【０ ２６９】～【０２７１】）「幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質は，異常に高いレベル又は正常なレベルからＰＣＳＫ９活性の量を減少させるために使用される。幾つかの実施形態において，ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質は，高コレステロール血症を治療若しくは予防するた めに，並びに／又は高コレステロール血症及び／若しくは他のコレステロ ール関連疾患（本明細書中に記載されているものなど）に対する医薬の調製において使用される。ある種の実施形態において，ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質は，ＰＣＳＫ９活性が正常である高コレステロール血症などの症状を治療又は予防するために使用される。このような症状において，例えば，正常を下回るＰＣＳＫ９活性の低下は，治療効果を提供す ることができる。」（段落【０２７６】） 前記の本件各明細書の記載によれば，２１Ｂ１２参照抗体及び３１Ｈ４参照抗体はＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるところ，本件各発明は， 供す ることができる。」（段落【０２７６】） 前記の本件各明細書の記載によれば，２１Ｂ１２参照抗体及び３１Ｈ４参照抗体はＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるところ，本件各発明は，本件参照抗体がＰＣＳＫ９に結合するエピトープと同じエピトープに結合する抗体，又は，本件参照抗体とＰＣＳＫ９との結合を立体的に妨害するよう な上記エピトープに隣接するエピトープに結合する抗体である，２１Ｂ１２参照抗体（本件発明１）又は３１Ｈ４参照抗体（本件発明２）と競合する単離されたモノクローナル抗体又はそれを含む医薬組成物が，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和してＬＤＬＲの量を増加させることによって，対象中の血清コレステロールの低下をもたらす効果を奏し，また，この効果により， 高コレステロール血症などの上昇したコレステロールレベルが関連する疾患を治療又は予防することを目的とするものであると認められる。 属するか）について 被告は，本件各明細書の記載から当業者が実施可能な範囲は，本件各明細 書にアミノ酸配列が記載された具体的な抗体（本件発明１及び本件訂正発明１について別紙表Ａの各抗体，本件発明２及び本件訂正発明２について別紙表Ｂの各抗体）又は当該抗体に対して特定の位置のアミノ酸の１若しくは数個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列を有する抗体に限られると主張する。 そして，本件各発明の技術的範囲に含まれる抗体又は医薬組成物は，上記抗 体又は当該抗体に対して特定の位置のアミノ酸の１若しくは数個のアミノ酸 が置換されたアミノ酸配列を有する抗体又はそれを含む医薬組成物に限定されるところ，被告モノクローナル抗体のアミノ酸配列は，上記各抗体又は当該抗体に対して特定の位置のアミノ酸の１若しくは数個のアミノ酸が置換さ れたアミノ酸配列を有する抗体又はそれを含む医薬組成物に限定されるところ，被告モノクローナル抗体のアミノ酸配列は，上記各抗体又は当該抗体に対して特定の位置のアミノ酸の１若しくは数個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列とは全く異なるものであるから，被告モノクローナル抗体及び被告製品はいずれも本件各発明の技術的範囲に属しないと主張する。 本件各明細書には，２１Ｂ１２参照抗体や３１Ｈ４参照抗体及びこれらの参照抗体と競合するＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体並びにその取得方法等について，以下の記載がある。 ア ２１Ｂ１２参照抗体及び３１Ｈ４参照抗体は，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であり，細胞へのＬＤＬＲの取り込みを遮断する（段落【０１ ３８】【０３３６】【０３７７】～【０３８１】）。 イ本件参照抗体と競合する単離されたモノクローナル抗体は，ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合するのを妨げる位置，様式でＰＣＳＫ９に結合し，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を妨害，遮断，低下又は調節する，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体である（段落【０１３８】【０１４０】【０１ ５５】【０１７１】【０２６１】【０２６２】【０２６９】）。 ウ ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を得るために，ヒト免疫グロブリン遺伝子を含有する２つのグループのマウスを使用した。両グループのマウスに本件各明細書の表３記載の用量，方法でヒトＰＣＳＫ９を合計１１回注射し，免疫化した。免疫化したマウスのうち，ＰＣＳＫ９に対して特異 的であるように見受けられる１０匹のマウスを選択した。それらのマウスから得た細胞を用い，ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質を産生するハイブリドーマを作製し，一次スクリーニングによって合計３１０４の抗原特異的ハイブリドーマを得，そのうち を選択した。それらのマウスから得た細胞を用い，ＰＣＳＫ９に対する抗原結合タンパク質を産生するハイブリドーマを作製し，一次スクリーニングによって合計３１０４の抗原特異的ハイブリドーマを得，そのうち３０００のハイブリドーマに対して更にマウス交叉反応スクリーニング，大規模受容体リガンド遮断スクリ ーニング等の複数のスクリーニングを行い，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲウェル 間での相互作用を遮断する３８４の抗体が同定された。そのうち１００の抗体は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合相互作用を９０％超阻害した。（段落【０３１２】～【０３３２】）。 エ前記ウで同定された３８４の抗体に対して受容体リガンド結合アッセイを行い，ＰＣＳＫ９変異体酵素とＬＤＬＲの間の相互作用を９０％超遮断 する８５の抗体が同定された（段落【０３３３】【０３３４】）。 オ前記ウの一時スクリーニング等によって得られた３０００のハイブリドーマのうち，野生型ＰＣＳＫ９に結合するが，Ｄ３７４Ｙ変異体に結合しないことが示された８６の抗体に対して受容体リガンド結合アッセイを行った（段落【０３３５】）。 カ上記のスクリーニング等によって，ＰＣＳＫ９に対する抗体の最も高い力価を有するハイブリドーマが同定され，表２に記載される３２の抗体が得られた。３２の抗体のうち，２７Ｂ２，１３Ｈ１，１３Ｂ５及び３Ｃ４は非ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体，３Ｂ６，９Ｃ９及び３１Ａ４は弱いＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体，その他（２１Ｂ１２参照抗体及 び３１Ｈ４参照抗体を含む。）は，強いＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体である（段落【０１３８】【０３３６】）。この３２の抗体に対するエピトープビニングの結果によれば，２１Ｂ１２参照抗体と競合するが，３１Ｈ４参照抗体と競合しない抗体 いＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体である（段落【０１３８】【０３３６】）。この３２の抗体に対するエピトープビニングの結果によれば，２１Ｂ１２参照抗体と競合するが，３１Ｈ４参照抗体と競合しない抗体（ビン１）が１９個，２１Ｂ１２参照抗体と３１Ｈ４参照抗体のいずれとも抗体する抗体（ビン２）が１個，３１Ｈ４参 照抗体と競合するが，２１Ｂ１２参照抗体と競合しない抗体（ビン３）が７個であり，本件参照抗体のいずれとも競合しない抗体（ビン４）が１個である（段落【０３７３】【０３７４】【０４９４】）。そして，上記ビン１の抗体１９個とビン３の抗体７個は，いずれもＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体である。 キまた，上記カとは別の組（合計３９抗体）に対するエピトープビニング の結果によれば，２１Ｂ１２参照抗体と競合するが，３１Ｈ４参照抗体と競合しない抗体（ビン１）が１９個，２１Ｂ１２参照抗体と３１Ｈ４参照抗体のいずれとも抗体する抗体（ビン２）が３個，３１Ｈ４参照抗体と競合するが，２１Ｂ１２参照抗体と競合しない抗体（ビン３）が１０個であり，本件参照抗体のいずれとも競合しない抗体（ビン４）が２個である。 そして，ビン１に属する抗体のうち１６個，ビン２に属する抗体のうち２個及びビン３に属する抗体のうち７個は，表２に記載された抗体であり，これら１６個と２個と７個の抗体のうち，２７Ｂ２抗体を除く少なくとも２２個はＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であることが確認されている（段落【０１３８】【０４８９】～【０４９５】）。 本件参照抗体と競合する，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を同定，取得するための，免疫プログラムの手順及びスケジュールに従った免疫化マウスの作製方法，ハイブリドーマの作製方法，スクリーニング方法及びエピト 抗体と競合する，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を同定，取得するための，免疫プログラムの手順及びスケジュールに従った免疫化マウスの作製方法，ハイブリドーマの作製方法，スクリーニング方法及びエピトープビニングアッセイの方法等が記載されている。そして，当該方法によれば，本件各明細書で具体的に開示され た以外の本件参照抗体と競合する抗体も得ることができるといえる。 そうすると，本件各明細書の記載から当業者が実施可能な範囲が，本件各明細書記載の具体的な抗体又は当該抗体に対して特定の位置のアミノ酸の１若しくは数個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列を有する抗体に限られるとはいえない。したがって，本件各明細書の記載から当業者が実施可能な範 囲が本権各明細書記載の具体的な抗体又は当該抗体に対して特定のアミノ酸の１もしくは数個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列を有する抗体に限られることを前提として，本件各発明の技術的範囲が本件各明細書記載の具体的な抗体又は当該抗体に対して特定の位置のアミノ酸の１若しくは数個のアミノ酸が置換されたアミノ酸配列を有する抗体に限定されるとの被告の主張 は採用することができない。 また，被告は，①本件各明細書では，本件参照抗体と競合する抗体であれば，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を中和することができるという技術思想を読み取ることはできない，②本件各明細書の実施例に記載された３グループないし２グループの抗体のみによって，本件参照抗体と競合する膨大な数の抗体全てがＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるとはいえず，本件各明 細書には，本件参照抗体と競合する膨大な数の抗体がＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であることの根拠は全く示されていないと主張する。 しかしながら，前記のとおり，本件 あるとはいえず，本件各明 細書には，本件参照抗体と競合する膨大な数の抗体がＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であることの根拠は全く示されていないと主張する。 しかしながら，前記のとおり，本件各明細書には，本件参照抗体がＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であること，本件参照抗体がＰＣＳＫ９に結合するエピトープと同じエピトープに結合する抗体，又は，本件参照抗体 とＰＣＳＫ９との結合を立体的に妨害するような上記エピトープに隣接するエピトープに結合する抗体である，本件参照抗体と競合する抗体は，本件参照抗体と類似した機能的特性を有すると予想されることが記載されている。 そして，前記のとおりのスクリーニング等によって得られた本件各明細書の表２記載の３０の抗体（２１Ｂ１２参照抗体と３１Ｈ４参照抗体を除く。） のうち，２４の抗体はＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であり，かつ，本件参照抗体と競合する抗体であること，表３７．１．のビン１（２１Ｂ１２参照抗体と競合し，３１Ｈ４参照抗体と競合しない抗体）に属する１９の抗体のうち１６個，ビン２（２１Ｂ１２参照抗体とも，３１Ｈ４参照抗体とも競合する抗体）に属する抗体のうち２個及びビン３（３１Ｈ４参照抗体と競 合し，２１Ｂ１２参照抗体と競合しない抗体）に属する１０の抗体のうちの７個は，表２に記載された抗体であり，これら１６個と２個と７個の抗体のうち，２７Ｂ２抗体並びに２１Ｂ１２参照抗体及び３１Ｈ４参照抗体を除く少なくとも２０個はＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であることが記載されている。そうすると，本件各明細書には，特定のスクリーニング等を経て 得られた抗体のうち，本件参照抗体と競合する複数の抗体がＰＣＳＫ９－Ｌ ＤＬＲ結合中和抗体であることが示されているといえる。 なお， 本件各明細書には，特定のスクリーニング等を経て 得られた抗体のうち，本件参照抗体と競合する複数の抗体がＰＣＳＫ９－Ｌ ＤＬＲ結合中和抗体であることが示されているといえる。 なお，この点に関係し，被告は，本件参照抗体と競合する膨大な数の抗体がＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であることの根拠は全く示されていないと主張するが，本件各明細書に記載された抗体以外に，本件参照抗体と競合するがＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体ではない具体的な抗体が示され ているものではなく，また，本件参照抗体と競合する抗体中，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体でないものの割合が大きいことも明らかではない。 さらに，被告は，本件参照抗体と競合する抗体は，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるとは限らないとも主張する。しかし，本件各発明は，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であることを構成要件とするものであるか ら（構成要件１Ａ，２Ａ），上記のような例外的な抗体は本件各発明の技術的範囲に含まれない。 証拠（甲５，７の１，２，甲８～１０）及び弁論の全趣旨によれば，本件各発明について，被告が主張する限定的な解釈を採らない限り，被告モノクローナル抗体は，本件発明１－１及び本件発明２－１の各構成要件を全て充 足し，被告製品は，本件発明１－２及び本件発明２－２の各構成要件を全て充足すると認められるから，被告モノクローナル抗体は，本件発明１－１及び本件発明２－１の技術的範囲に属し，被告製品は，本件発明１－２及び本件発明２－２の技術的範囲に属すると認められる。なお，被告モノクローナル抗体は，本件訂正発明１-１及び本件訂正発明２－１の技術的範囲にも属 し，被告製品は，本件訂正発明１－２及び本件訂正発明２－２の技術的範囲にも属すると認め 認められる。なお，被告モノクローナル抗体は，本件訂正発明１-１及び本件訂正発明２－１の技術的範囲にも属 し，被告製品は，本件訂正発明１－２及び本件訂正発明２－２の技術的範囲にも属すると認められる。 ３ 争点－ア（サポート要件違反）について前記２のとおり，本件各明細書の記載から，当業者は，本件各明細書の記載のスクリーニング方法等を用いることによって，本件各明細書で開示された抗 体以外にも，本件参照抗体と競合し，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を中和す る様々なＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を得ることができると認識することができる。 また，本件各明細書の高コレステロール血症などの上昇したコレステロールレベルが関連する疾患を治療し，又は予防し，疾患のリスクを低減することができるので，治療的に有用であり得ることの記載（段落【０１５５】【０２７ ０】【０２７１】【０２７６】）から，当業者は，本件発明１－１，本件発明２－１の各抗体を医薬組成物として使用できることを認識することができる。 したがって，本件発明１及び２は，いずれもサポート要件に違反するとはいえず，また，本件訂正発明１及び２がいずれもサポート要件に違反するとはいえない。 ４ 争点－イ（実施可能要件違反）について前記２のとおり，本件各明細書の記載から，当業者は，本件各明細書の記載のスクリーニング方法等を用いることによって，本件各発明の抗体及び医薬組成物を作製し，使用することができるものと認められるから，本件各明細書は，当業者が本件各発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載したも のであるといえ，本件発明１及び２は，いずれも実施可能要件に違反するとはいえず，また，本件訂正発明１及び２がいずれも実施可能要件に違反するとはいえな とができる程度に明確かつ十分に記載したも のであるといえ，本件発明１及び２は，いずれも実施可能要件に違反するとはいえず，また，本件訂正発明１及び２がいずれも実施可能要件に違反するとはいえない。 進歩性欠如）について 乙１文献には，以下の記載がある。 ア 「我々は，ＨｅｐＧ２細胞の培養液に添加された精製ＰＣＳＫ９が用量及び時間依存的な態様で細胞表面のＬＤＬＲの数を減少させることを示す。 この活性は，高コレステロール血症を引き起こす，機能獲得型変異，ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）の場合，約１０倍大きかった。ＰＣＳＫ９の結合及び取り込みは，ＬＤＬＲの存在に大きく依存した。共免疫沈降及びリガン ドブロッティングの試験は，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとが直接結合すること を示し，両方のタンパク質は後期エンドサイトーシスの小胞へ共局在化した。」（２９９５頁要約３～７行）イ 「並体結合の後，分泌されたＰＣＳＫ９は，野生型マウスの循環血中へと運ばれ，肝臓のＬＤＬＲの数を，ほぼ検知できないレベルにまで減少させた。我々は，分泌されたＰＣＳＫ９がＬＤＬＲと結合して肝臓のＬＤＬ Ｒタンパク質レベルを低下させると結論づけた。」（２９９５頁要約１２～１４行）ウ 「本研究において，我々は，細胞外のＰＣＳＫ９が，ＬＤＬＲに大きく依存する態様で，培養された肝細胞及び線維芽細胞によって内在化され得る証拠を提供する。細胞外ＰＣＳＫ９とのインキュベーションは，細胞表 面からのＬＤＬＲの喪失と肝臓由来細胞におけるＬＤＬＲの促進された分解をもたらした。最終的に，我々は，マウスの循環血中における増加したＰＣＳＫ９のレベルが，肝臓における減少したＬＤＬＲタンパク質，及び増大した血漿コレステロールレベルをもたらすことを実証 進された分解をもたらした。最終的に，我々は，マウスの循環血中における増加したＰＣＳＫ９のレベルが，肝臓における減少したＬＤＬＲタンパク質，及び増大した血漿コレステロールレベルをもたらすことを実証した。」（２９９５頁右欄下から４行～２９９６頁左欄４行） エ 「図２細胞培養液に組換え精製ＰＣＳＫ９を添加した後のＨｅｐＧ２細胞における内在性ＬＤＬＲの減少。（Ａ）ＨｅｐＧ２細胞における細胞外ＰＣＳＫ９－仲介型ＬＤＬＲ分解の投与量応答性。」（２９９６頁左欄図２の説明の１～４行） オ 「図２Ａに示されるように，生理学的に適切な濃度である，ＰＣＳＫ９の０．５μｇ／ｍｌとともにインキュベーションした後，細胞表面のＬＤＬＲの数は，約５０％減少した（レーン２）。そして，ＰＣＳＫ９の２．５μｇ／ｍｌへの接触後には，ほぼ検出不能となった（レーン４）。」（２９９７頁左欄１１～１５行） カ 「図３ ＨｅｐＧ２細胞の培養液中への精製された変異体ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）の添加による増大された細胞結合及びＬＤＬＲ分解。細胞は培養液Ｃ（mediumＣ）中で１８時間培養され，精製されたヒトＰＣＳＫ９又はＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）の示された量とともに４時間インキューベートされた。ＬＤＬＲ，ＦＬＡＧ－タグ化ＰＣＳＫ９，及び，トランスフェリン 受容体のイムノブロット分析が，図２の説明文において記載されているように行われた。アステリスクは非特異的バンドを示す。同様の結果が，３回の独立した実験において得られた。」（２９９７頁図３）キ 「導入部において述べたとおり，ＰＣＳＫ９のある種の点突然変異は，高コレステロール血症を引き起こす。そのようなある１つの突然変異が細 胞ベースのアッセイにおけるＰＣＳＫ９の活 図３）キ 「導入部において述べたとおり，ＰＣＳＫ９のある種の点突然変異は，高コレステロール血症を引き起こす。そのようなある１つの突然変異が細 胞ベースのアッセイにおけるＰＣＳＫ９の活性を増加させるのか否かを決定するために，様々な量の野生型ＰＣＳＫ９及びＰＣＳＫ９変異体Ｄ３７４（４）がＨｅｐＧ２細胞に加えられ，その後ＬＤＬＲタンパク質レベルが測定された（図３）。Ｄ３７４Ｙ変異体は，この変異を有する人は重篤な高コレステロール血症にかかることが示されていることから研究対象に選 ばれた（１６）。ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）は，野生型ＰＣＳＫ９よりも少なくとも１０倍，細胞表面ＬＤＬＲを減少させる活性が高かった。すなわち，０．２５μｇ／ｍｌのＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）は，少なくとも，２． ５μｇ／ｍｌの野生型ＰＣＳＫ９と同程度に効果的であった（５レーンと１１レーンとの比較）。野生型ＰＣＳＫ９とインキュベーションした後，Ｌ ＤＬＲの数は，細胞全体抽出物において顕著に減少し，同様の結果はＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）の１０倍低い濃度において観察された（レーン１３～２４）。異なる濃度が用いられたにもかかわらず，細胞抽出物において測定された野生型及び変異型のＰＣＳＫ９の量は同様であり，当該変異型タンパク質は，野生型タンパク質に比べて約１０倍の効率で細胞によって取 り込まれたことを示している。」（２９９７頁左欄３０行～右欄７行） ク 「ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）変異体は，ＬＤＬＲタンパク質に対してより大きい親和性で結合するものと見える。合わせれば，これらの研究の結果は，ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）が，野生型ＰＣＳＫ９よりも高い親和性で，ＬＤＬＲに対して結合することを示しており，この知見は，当該ＰＣＳＫ９変異体のＬＤＬＲを破壊 える。合わせれば，これらの研究の結果は，ＰＣＳＫ９（Ｄ３７４Ｙ）が，野生型ＰＣＳＫ９よりも高い親和性で，ＬＤＬＲに対して結合することを示しており，この知見は，当該ＰＣＳＫ９変異体のＬＤＬＲを破壊する増強された能力と相関する。」（２９９ ８頁右欄２１～２５行）ケ 「本報告において，我々は，内因性のＰＣＳＫ９が細胞から急速に分泌されること，分泌されたＰＣＳＫ９は培養されたＨｅｐＧ２細胞及びマウス初代肝細胞の培養液に添加されるとＬＤＬＲを破壊することを実証した。 培養細胞においてＬＤＬＲの数を減少させるのに有効なＰＣＳＫ９の濃度 はヒト血漿中において測定される血漿ＰＣＳＫ９の濃度と同等の範囲であった。ＰＣＳＫ９の細胞との会合と細胞への取り込みがＬＤＬＲへの結合を介して生じ，両方のタンパク質は，後期エンドサイトーシスの／リソソームの部分に共局在化される。ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲタンパク質レベルを減少させるにはＰＣＳＫ９のＬＤＬＲを伴うエンドソームの／リソソーム の部分への内在化が必要であり，なぜなら，この活性はＡＲＨの不存在下においてブロックされるからである。最後に，我々は，ＰＣＳＫ９はトランスジェニックマウスの血漿中に存在し，その分泌されたタンパク質は，肝臓のＬＤＬＲの破壊において活性であることを示した。分泌されたＰＣＳＫ９の活性のメカニズムについての洞察は，ＭＥＦｓ及びマウス肝細胞 における研究に由来し，それらはＬＤＬＲがＰＣＳＫ９の大部分が細胞表面に結合するのに必要とされることを示した（図４Ａ及び図６Ｂ）。これらの研究は，ＬＤＬＲとＰＣＳＫ９が直接相互作用しうることを示唆し，このことは，ＬＤＬＲとＰＣＳＫ９についての免疫共沈降及びリガンドブロッティングの研究により確認された（図５）。」（３００１頁左欄下から２ 究は，ＬＤＬＲとＰＣＳＫ９が直接相互作用しうることを示唆し，このことは，ＬＤＬＲとＰＣＳＫ９についての免疫共沈降及びリガンドブロッティングの研究により確認された（図５）。」（３００１頁左欄下から２４ 行～下から２行） コ 「これらを合わせ考えると，現在入手可能なデータは，ＰＣＳＫ９が細胞外と細胞内とで機能し得ることを示唆するが，しかし，いずれの経路が通常のおよび／または病的条件下において優位であるのか分からない。現在，当該タンパク質が細胞内で作用することを示唆するすべての研究は，強力なＣＭＶプロモーターを通じたＰＣＳＫ９過剰発現を用いて行われた ものである。過剰発現は，生理学的に生じない細胞内分画におけるＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を許容する可能性がある。本研究において，我々は，生理学的に適切な濃度のＰＣＳＫ９がＨｅｐＧ２細胞に添加されたときに細胞表面のＬＤＬＲの数を著しく減少させたことを実証することができた（図２および図３）。」（３００２頁左欄下から７行～右欄４行） サ 「ＰＣＳＫ９の機能喪失型変異体を有するヒトからの遺伝学的データとＰＣＳＫ９を欠損したノックアウトマウスにおける研究を組み合わせると，タンパク質分解酵素の阻害剤が高コレステロール血症の治療に対して治療学的に有益であり得ることが明確に示される。マウスにおける酵素的に不活性な形態のＰＣＳＫ９の過剰発現は，ＬＤＬＲタンパク質レベルを変化 させなかったことのみからすれば（文献［９］），小胞体におけるＰＣＳＫ９のプロテアーゼ活性の阻害剤は，ＬＤＬＲタンパク質レベルを減少させる能力を阻害するのに十分であろう。本研究のデータが示唆するとおりに，ＰＣＳＫ９が分泌因子として機能するならば，ＬＤＬＲとの相互作用を遮断する抗体，または血漿に ，ＬＤＬＲタンパク質レベルを減少させる能力を阻害するのに十分であろう。本研究のデータが示唆するとおりに，ＰＣＳＫ９が分泌因子として機能するならば，ＬＤＬＲとの相互作用を遮断する抗体，または血漿におけるその活性を遮断する阻害剤の開発などの， ＰＣＳＫ９の活性を中和する追加の手法が，高コレステロール血症の治療として探求し得る。」（３００２頁右欄下から１３行～最終行）前記の記載のとおり，乙１文献には，ＰＣＳＫ９が細胞表面のＬＤＬＲの数を減少させること，ＰＣＳＫ９はＬＤＬＲと結合して肝臓のＬＤＬＲタンパク質のレベルを低下させること，増加したＰＣＳＫ９のレベルが肝臓に おける減少したＬＤＬＲタンパク質及び増大した血漿コレステロールレベル をもたらすこと，ＬＤＬＲとＰＣＳＫ９が直接相互作用し得ることが確認されたこと，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用（結合）を遮断する抗体又は血漿におけるその活性を遮断する阻害剤の開発などのＰＣＳＫ９の活性を中和する追加の手法が高コレステロール血症の治療として探求し得ること等が記載されている。 そうすると，乙１文献には，ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用（結合）を遮断する何らかの抗体を含む医薬組成物の発明が記載されているといえる。 被告は，乙１文献に高コレステロール血症の治療のためのＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体という技術思想が明示されていると主張する。しかし，乙１文献には，「ＬＤＬＲとの相互作用を遮断する抗体」の記載サ） があるにとどまり，この抗体がＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるとＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用（結合）を遮断する抗体によるＰＣＳＫ９の活性を中和する手法が高コレステロール血症の治療として探求し得る旨の記載サ）もあるが，このような ＬＲ結合中和抗体であるとＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの相互作用（結合）を遮断する抗体によるＰＣＳＫ９の活性を中和する手法が高コレステロール血症の治療として探求し得る旨の記載サ）もあるが，このような作用を有する具体的な抗体の記載は全くないことから， 乙１文献にＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体の開示があるとはいえない。 本件発明１－１と乙１文献に記載された発明とを対比すると，①本件発明１－１はＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるのに対し，乙１文献に記載された発明はＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるかどうか明らかでない点（以下「相違点①－１」という。），②本件発明１－１は２１Ｂ１２参 照抗体と競合する抗体であるのに対し，乙１文献に記載された発明は２１Ｂ１２参照抗体と競合するかどうか明らかでない点（以下「相違点②－１」という。），③本件発明１－１は単離されたモノクローナル抗体であるのに対し，乙１文献に記載された発明はモノクローナル抗体であるかどうか明らかではない点（以下「相違点③－１」という。）で相違するといえる。本件発明１－ ２，本件訂正発明１－１及び本件訂正発明１－２と乙１文献に記載された発 明も，相違点①－１，②－１，③－１で相違する。 本件発明２－１と乙１文献に記載された発明とを対比すると，①本件発明２－１はＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるのに対し，乙１文献に記載された発明はＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であるかどうか明らかでない点（以下「相違点①－２」という。），②本件発明２－１は３１Ｈ４参照 抗体と競合する抗体であるのに対し，乙１文献に記載された発明は３１Ｈ４参照抗体と競合するかどうか明らかでない点（以下「相違点②－２」という。），③本件発明２－１は単離されたモノクローナ ４参照 抗体と競合する抗体であるのに対し，乙１文献に記載された発明は３１Ｈ４参照抗体と競合するかどうか明らかでない点（以下「相違点②－２」という。），③本件発明２－１は単離されたモノクローナル抗体であるのに対し，乙１文献に記載された発明はモノクローナル抗体であるかどうか明らかではない点（以下「相違点③－２」という。）で相違するといえる。本件発明２－２，本 件訂正発明２－１及び本件訂正発明２－２と乙１文献に記載された発明も，相違点①－２，②－２，③－２で相違する。 相違点②－１について，本件発明１－１は，アミノ酸配列で特定されたＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体である２１Ｂ１２参照抗体について，それとＰＣＳＫ９との結合において競合する抗体が２１Ｂ１２参照抗体と類似の 機能的特性を示すと予想され，前記のとおり，一定の抗体に対するエピトープビニングをして，２１Ｂ１２参照抗体と競合することを要件（構成要件１Ｂ）としたものである。そして，乙１文献に記載された発明において，アミノ酸配列で特定された２１Ｂ１２参照抗体についての具体的な記載はないし，同抗体に着目する示唆もない。証拠（乙１５ないし１９）及び弁論の全趣旨 によれば，本件優先日当時，動物免疫法又はファージディスプレイ法により，抗原に対して特異的に結合するモノクローナル抗体を作製する方法，その作製工程において，ヒト抗体を作製するための遺伝子導入マウスの使用，抗体のスクリーニングのために抗原をビオチン化により固相化する方法，ファージディスプレイライブラリを得る手段等は周知であったことが認められる。 しかし，本件明細書１には，特定のプロトコールのスクリーニングを組み合 わせて実施した結果として，２１Ｂ１２参照抗体が得られたことが記載されていて（段落 であったことが認められる。 しかし，本件明細書１には，特定のプロトコールのスクリーニングを組み合 わせて実施した結果として，２１Ｂ１２参照抗体が得られたことが記載されていて（段落【０３１２】～【０３１４】【０３２０】【０３２２】～【０３３６】【０３７７】～【０３７９】），それは上記周知技術とは異なるものであり，上記周知技術に基づいて，本件優先日当時，当業者が，アミノ酸配列が特定された２１Ｂ１２参照抗体を容易に得ることができたことを認め るには足りない。これらによれば，当業者は，具体的な２１Ｂ１２参照抗体を容易に得ることができたことも，２１Ｂ１２参照抗体に着目してそれと競合する抗体に着目したことも認められず，構成要件１Ｂに係る相違点である相違点②－１に容易に想到することができたとは認められない。 以上によれば，本件優先日当時，当業者は，乙１文献に記載された発明及 び周知技術に基づいて，相違点②－１に係る本件発明１－１の構成に容易に想到することができたとは認められず，本件発明１－１を容易に発明することができたとは認められない。そして，同様の理由により，乙１文献に記載された発明及び周知技術に基づいて，本件優先日当時，当業者は，本件発明１－２を容易に発明することができたとは認められず，また，本件訂正発明 １－１，１－２を容易に発明することができたとも認められない。 また，本件発明２－１と乙１文献に記載された発明は，相違点②－２において異なるところ，本件発明２－１は，アミノ酸配列で特定されたＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体である３１Ｈ４参照抗体について，それとＰＣＳＫ９との結合において競合する抗体が３１Ｈ４参照抗体と類似の機能的特性 を示すと予想され，前記のとおり，一定の抗体に対するエピ －ＬＤＬＲ結合中和抗体である３１Ｈ４参照抗体について，それとＰＣＳＫ９との結合において競合する抗体が３１Ｈ４参照抗体と類似の機能的特性 を示すと予想され，前記のとおり，一定の抗体に対するエピトープビニングをして，構成要件２Ｂにおいて３１Ｈ４参照抗体と競合する抗体であるとしたものである。そして，乙１文献に記載された発明において，アミノ酸配列で特定された３１Ｈ４参照抗体についての具体的な記載はないし，同抗体に着目する示唆もない。本件明細書２には，３１Ｈ４参照抗体も，２１Ｂ１２ 参照抗体と同様に特定のプロトコールのスクリーニングを組み合わせて実施 した結果として得られたことが記載されていて（段落【０３１２】～【０３１４】【０３２０】【０３２２】～【０３３６】【０３７７】～【０３７９】），同様，その方法は上記周知技術とは異なるものであり，当業者が，周知技術に基づいてアミノ酸配列が特定された３１Ｈ４参照抗体を容易に得ることができたことを認めるには足りない。これらによれば，当業者は，具 体的な３１Ｈ４参照抗体を容易に得ることができたことも，３１Ｈ４参照抗体に着目してそれと競合する抗体に着目したことも認められず，構成要件２Ｂに係る相違点である相違点②－２に容易に想到することができたとは認められない。したがって，本件優先日当時，当業者は，本件発明２－１を容易に発明することができたとは認められない。そして，同様の理由により，乙 １文献に記載された発明及び周知技術に基づいて，本件優先日当時，当業者は，本件発明２－２を容易に発明することができたとは認められず，また，本件訂正発明２－１，２－２を容易に発明することができたとも認められない。 上記に対し，被告は，本件各明細書によれば，本件参照抗体と競合するか 否 ることができたとは認められず，また，本件訂正発明２－１，２－２を容易に発明することができたとも認められない。 上記に対し，被告は，本件各明細書によれば，本件参照抗体と競合するか 否かを何ら指標とすることなく，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を複数作製したところ，そのような抗体の多くが本件参照抗体と競合するものであったこと，Ａ教授が供述書（乙４）で指摘するとおり，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を取得した場合，その中には本件参照抗体と競合する抗体が多く含まれており，少なくとも所定の割合で含まれているから，当業者は， 何らかのＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体をいくつか作製するだけで，本件参照抗体と競合する結合中和抗体を取得し得たこと，本件参照抗体と競合する抗体がＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体であることは限らないことから，２１Ｂ１２参照抗体又は３１Ｈ４抗体と競合するとの発明特定事項は本件各発明に進歩性を付与するものではないことを主張する。 本件各明細書には，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を同定，取得する ための，免疫プログラムの手順及びスケジュールに従った免疫化マウスの作製方法，ハイブリドーマの作製方法，スクリーニング方法及びエピトープビニングアッセイの方法等が記載された上で，その具体的な方法等に従って抗体を作製して，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を作製したことや，その抗体に，本件参照抗体と競合する抗体が多く見られたことが記載されている。 しかし，その方法は本件各明細書に記載されているものであり，前記の周知技術そのものではなく，本件優先日当時，当業者が，本件各明細書に記載されているのと同様の方法を用いて本件各明細書に記載されているＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を作製することができたこと 記の周知技術そのものではなく，本件優先日当時，当業者が，本件各明細書に記載されているのと同様の方法を用いて本件各明細書に記載されているＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体を作製することができたことを認めるに足りる証拠はない。また，前記のとおり，本件優先日当時，当業者が本件参照抗体を 容易に作製することができたとも認められない。被告が指摘する本件各明細書の記載をもって，本件参照抗体と競合するとの発明特定事項が本件各発明に進歩性を付与するものではないと認めることはできない。 また， Ａ教授の供述書（乙４）は，競合に関して実証的なデータが示されているものではないほか，前記のとおり，本件優先日当時，本件参照抗体を 容易に作製することができたとは認められないことなど前記の事情に照らせば，同供述書に記載された事項によって，本件参照抗体と競合するとの発明特定事項は本件各発明に進歩性を付与するものではないとは認められない。 更に，本件参照抗体と競合する抗体中，ＰＣＳＫ９－ＬＤＬＲ結合中和抗体でないものの割合が大きいことも明らかではない。 したがって，被告の主張は採用することができない。 以上によれば，本件発明１及び２は，いずれも乙１文献及び周知技術に基づいて，容易に想到することができたとはいえず，進歩性を欠くとはいえない。なお，本件訂正発明１及び２も，いずれも乙１文献及び周知技術に基づいて容易に想到することができたとはいえず，進歩性を欠くとはいえない。 ６ 争点（被告製品についての生産の差止め及び被告モノクローナル抗体につ いての生産，譲渡等の差止めの必要性の有無）について以上によれば，被告による被告製品の輸入，販売，販売の申出は，本件各特許権の侵害行為に該当する。 被告は，被告製品の輸入 いての生産，譲渡等の差止めの必要性の有無）について以上によれば，被告による被告製品の輸入，販売，販売の申出は，本件各特許権の侵害行為に該当する。 被告は，被告製品の輸入，販売，販売の申出を行っていることについては認めるものの，被告製品の生産を行っていることを否認し，また，被告製品の原 薬である被告モノクローナル抗体の生産，輸入，販売，販売の申出をする予定はないと主張する。 しかしながら，被告は，被告製品の輸入，販売，販売の申出を行っていること，また，弁論の全趣旨によれば，被告は，その親会社等から原薬である被告モノクローナル抗体を輸入するなどした上で，被告製品を生産することができ ること，被告モノクローナル抗体は，被告モノクローナル抗体産生細胞株をクローン培養しさえすれば極めて容易に生産できること，被告は本件訴訟において，被告モノクローナル抗体や被告製品が本件各発明の技術的範囲に属することや，本件各特許の有効性を争っていることからすれば，被告製品の生産や被告製品の原薬である被告モノクローナル抗体の生産，輸入，販売，販売の申出 についても，差止めの必要性は否定できないというべきである。もっとも，現在，被告が被告製品に加えて被告モノクローナル抗体を有しているとは認められず，被告モノクローナル抗体の廃棄の必要性があるとは認められない。 ７ 結論よって，原告の請求は主文第１項ないし第３項の限度で理由があるからこれ らを認容し，原告のその余の請求は理由がないから棄却することとし，主文第１項ないし第３項について仮執行宣言を付すのは相当でないからこれを付さないこととし，民事訴訟法６１条，６４条ただし書を適用して訴訟費用は被告に全部負担させることとして，主文のとおり判決する。 東京地方裁判所民事 項について仮執行宣言を付すのは相当でないからこれを付さないこととし，民事訴訟法６１条，６４条ただし書を適用して訴訟費用は被告に全部負担させることとして，主文のとおり判決する。 東京地方裁判所民事第４６部 裁判長裁判官柴田義明 裁判官安岡美香子 裁判官大下良仁 (別紙） 被告製品目録 プラルエント® （英語名：Ｐｒａｌｕｅｎｔ®） 以上 (別紙） 被告モノクローナル抗体目録 アリロクマブ（一般名）（英語名：Ａｌｉｒｏｃｕｍａｂ） 以上 （別紙）表Ａｸﾞﾙｰﾌﾟ 軽鎖 ＣＤＲ１ 軽鎖 ＣＤＲ２ 軽鎖ＣＤＲ３ 重鎖ＣＤＲ１ 重鎖ＣＤＲ２ 重鎖ＣＤＲ３27E7TGTSSDVGGYNSVSEVSNRPSSSYTSTSMVGYSLTSYGISWISAYNGNTNYAQKVQGGYGMDV30B9. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..27H5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T . . . . . . . . . . V . . .27H5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T . . . . . . . . . . V . . . . . . . . . . . . . . . . . ..23G1. . . . . . . . . . . . . . . . T . . . . N . . . . . . . . . . T . . . . . . . . V . F . . . . . . . . . . L . . . . . . ..26H5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T . . . . . . . . . . F . . . . . . . . . . . . . . . . . ..17C2. . . . . . . . A . . . . . . . . . . . . . . . . . . N . . . . . F . . . . . . . V . . . . . . . . . . . . F . . . . V . ..19H9. . . N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..21B12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . N . . . . . . . . . . T . . . . . . . . V . F . . . . . . . . . . L . . . . . . .. ｸﾞﾙ . . . . . N . . . . . . . . . . T . . . . . . . . V . F . . . . . . . . . . L . . . . . . .. ｸﾞﾙｰﾌﾟ 軽鎖ＣＤＲ１ 軽鎖ＣＤＲ２ 軽鎖ＣＤＲ３ 重鎖ＣＤＲ１ 重鎖ＣＤＲ２ 重鎖ＣＤＲ３1A12SGSSSNIGSKTVNSNNRRPSAAWDDSLNWVGLTFSNFWMSNIKQDGSEKYYVDSVKGESNWGFAFDI9H6. . . . . . . . . N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . F . . . RY . . . . . . H . . . . . . . . . . . . . . . . . .....V9C9. . . . . . . . . . . . . R . . Q . . L . . . . . . . . . . . F . . . SY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...... ｸﾞﾙｰﾌﾟ 軽鎖ＣＤＲ１ 軽鎖ＣＤＲ２ 軽鎖ＣＤＲ３ 重鎖ＣＤＲ１ 重鎖ＣＤＲ２ 重鎖ＣＤＲ３23B5RASQSISSYLNAASSLQSQQSYSSPITGFTFSSYAMNTISGSGDNTYYADSVKGKFVLMVYAMLDY25G4 QQSYSSPITGFTFSSYAMNTISGSGDNTYYADSVKGKFVLMVYAMLDY25G4. . . . . . . I . . . . . A . . . . . . . . . A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 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