令和2(行ケ)10038 審決取消請求事件

1 令和３年９月２８日判決言渡令和２年（行ケ）第１００３８号 審決取消請求事件口頭弁論終結日 令和３年７月２０日判 決 5原 告 沢井製薬株式会社 同訴訟代理人弁護士 森 本 純 被 告 旭化成ファーマ株式会社10 同訴訟代理人弁理士 細 田 芳 徳同 亀 ヶ 谷 薫 子主 文１ 特許庁が無効２０１８－８０００６６号事件について令和２年２月15１８日にした審決を取り消す。 ２ 訴訟費用は被告の負担とする。 事実及び理由第１ 請求主文同旨20第２ 事案の概要本件は，特許無効審判請求を不成立とした審決の取消訴訟である。 １ 特許庁における手続の経緯等（当事者間に争いがない。）⑴ 被告は，平成２９年３月２７日，その名称を「骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」とする発明について特許出願（特願２０１７－０６１０９３号。平成２25２年９月８日（優先権主張 平成２１年９月９日・特願２００９－２０８０2 ３９号）を国際出願日とする特願２０１１－５３０８４４号の一部を平成２７年５月２５日に新たな特許出願とした特願２０１５－１０５２６５号の一部を，さらに平成２８年４月１８日に新たな特許出願とした特願２０１６－０８２５８９号の一部を，またさらに平成２８年１１月１０日に新たな特許出願とした特願２０１６－２１９３２３号の １０５２６５号の一部を，さらに平成２８年４月１８日に新たな特許出願とした特願２０１６－０８２５８９号の一部を，またさらに平成２８年１１月１０日に新たな特許出願とした特願２０１６－２１９３２３号の一部を，その上さらに新たな特5許出願として行われたもの。以下「本件出願」という。）をし，平成３０年３月９日，その設定登録（特許第６３０１５２４号，請求項の数１）を受けた（以下，この登録に係る特許を「本件特許」という。）。 ⑵ 原告は，平成３０年５月２４日，本件特許について特許無効審判請求（無効２０１８－８０００６６号）をした。 10特許庁が令和元年８月６日に本件特許を無効にするとの審決の予告をしたところ，被告は，同年１０月１１日付けで本件特許の特許請求の範囲を訂正する訂正請求を行った（以下，この訂正を「本件訂正」という。）。 特許庁は，令和２年２月１８日，「特許第６３０１５２４号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり，訂正することを15認める。本件無効審判の請求は成り立たない。」との審決（以下「本件審決」という。）をし，その謄本は，同月２８日，原告に送達された。 ⑶ 原告は，令和２年３月２５日，本件審決の取消しを求めて本件訴えを提起した。 ２ 特許請求の範囲の記載20本件訂正前の本件特許についての発明（以下「本件発明」という。）及び本件訂正後の本件特許についての発明（以下「本件訂正発明」という。）に係る各特許請求の範囲の記載は，次のとおりである。 なお，本件訂正発明中の下線部は，本件訂正により訂正された部分（以下「本件訂正事項」という。）であり，本件発明中の下線部は，本件訂正事項に対応す25る部分である。 3 ⑴ 本件発明１ 発明中の下線部は，本件訂正により訂正された部分（以下「本件訂正事項」という。）であり，本件発明中の下線部は，本件訂正事項に対応す25る部分である。 3 ⑴ 本件発明１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する，骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって，下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者であり，かつ，骨粗鬆症治療薬として，Ｌ－アス5パラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，塩酸ラロキシフェン，エルカトニン，メナテトレノン，及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有する骨粗鬆症患者を対象とする，骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。 （１）年齢が６５歳以上である10（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である⑵ 本件訂正発明１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与され15ることを特徴とする，ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する，骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって，下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者であり，かつ，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がＬ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，及び塩酸ラロキシフェンからなる群より選択される１つの薬剤である骨粗鬆症患者を対象とする，20骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。 （１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である 症治療剤ないし予防剤。 （１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である25３ 本件審決の理由の要旨4 本件審決は，①本件訂正は訂正の要件を全て満たす，②本件訂正発明の「２００単位のＰＴＨ（１－３４）」は明確であるから，本件訂正発明は明確性要件に違反しない，③当業者は本件特許に係る明細書（以下，図面を含めて「本件明細書」という。）の記載及び出願時の技術常識に基づいて本件訂正発明を実施することができるから，本件訂正発明の発明の詳細な説明の記載は実施可能要5件に違反しない，④本件明細書は，当業者の技術常識も考慮すると，本件訂正発明の課題が解決できると認識できるように記載されているから，サポート要件に違反しない，⑤本件訂正発明は，甲第７号証「ヒト副甲状腺ホルモン（１－３４）の骨粗鬆症に対する間欠週１回投与の効果：３種類の投与量を用いた無作為化二重盲検前向き試験」（Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．９，ｐ.２９６10－３０６，１９９９）（以下「甲７文献」という。）に記載された発明（以下「甲７発明」という。）及び本件発明の特許要件判断の基準日（平成２２年９月８日。以下「本件基準日」という。）当時の技術常識を踏まえても当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない旨判断した。 それぞれの論点に関する本件審決の理由の要旨は，以下のとおりである。 15⑴ 本件訂正についてア 訂正の目的本件訂正事項は，概念的に，より下位の態様に特定し，限定するものであるから，特許法１３４条の２第１項ただし書１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」 本件訂正についてア 訂正の目的本件訂正事項は，概念的に，より下位の態様に特定し，限定するものであるから，特許法１３４条の２第１項ただし書１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 20イ 新規事項の追加の有無本件明細書（【００６１】，【００６２】，【００８０】，【００９８】）には，（１）年齢が６５歳以上である，（２）既存の骨折がある，（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である骨粗鬆症患者のうち，他の骨粗鬆治療薬である，Ｌ－アス25パラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，塩酸ラロキシフェン等の5 「単独」の服薬歴がある患者に対して投与をすることが記載されているから，本件訂正事項は，願書に添付した明細書，特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり，特許法１３４条の２第９項で準用する同法１２６条５項の規定に適合する。 ウ 特許請求の範囲の実質拡張・変更の有無5本件訂正事項は，概念的に，より下位の態様に特定するものであり，発明のカテゴリーや対象，目的を変更するものではなく，実質上，特許請求の範囲を拡張し，又は変更するものではないから，特許法１３４条の２第９項で準用する同法１２６条６項の規定に適合する。 ⑵ 明確性要件違反（無効理由１）の有無について10本件明細書の段落【００３４】に「非特許文献９」を引用して記載されているＰＴＨの単位の測定法は，ＰＴＨの生物活性の測定法としてごく一般的なラット腎アデニルシクラーゼ法である。上記「非特許文献９」である甲第４号証「ラット腎臓からのアデニルシクラーゼの安定な調製による，ｉｎ Ｖｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオア 定法としてごく一般的なラット腎アデニルシクラーゼ法である。上記「非特許文献９」である甲第４号証「ラット腎臓からのアデニルシクラーゼの安定な調製による，ｉｎ Ｖｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ」（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８５15ｐ．８０１－８１０，１９６９）（以下「甲４文献」という。）では，ラット腎皮質をホモジナイズ，精製等して得られたアデニルシクラーゼ酵素調製物（以下「本件酵素調製物」という。）とＡＴ３２Ｐを添加した酵素反応用液に，測定目的のＰＴＨ試料と，生物活性既知の標準品であるＭＲＣ６７/３４２（以下「本件標準品」という。）をそれぞれ添加し，両者のｃＡＭ３２Ｐ産生量を比較す20ることにより，ＰＴＨ試料の生物活性の結果を得ている（以下，甲４文献に記載された測定方法を「甲４方法」という。）。したがって，ＰＴＨ試料として，本件訂正発明のＰＴＨ（１－３４）を用いたときにも，甲４方法又はこれと同じ結果を再現できる同等の方法を用いることにより，「２００単位のＰＴＨ（１－３４）」の量を当業者は特定できる。 25⑶ 実施可能要件違反（無効理由２）の有無について6 「２００単位のＰＴＨ（１－３４）」は当業者が明確に理解できるものであり，また，本件標準品が入手できないようなことがあった場合にも，例えば「ヒトＰＴＨ注（東洋）」又は「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」（以下，この「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」を「本件代替品」という。）を標準品として用いることにより，２００単位量のＰＴＨ（１－３5４）を測定することができる。 ⑷ サポート要件違反（無効理由３）の有無について本件訂正発明の解決課題は，「（１）年齢が６５歳以上である，（２）既存の骨折がある， ＴＨ（１－３5４）を測定することができる。 ⑷ サポート要件違反（無効理由３）の有無について本件訂正発明の解決課題は，「（１）年齢が６５歳以上である，（２）既存の骨折がある，（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」との条件を満たし，かつ，「Ｌ－ア10スパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，及び塩酸ラロキシフェンからなる群より選択される１つの薬剤」の服薬歴を有する骨粗鬆症患者に対する，１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する，骨折抑制のための骨粗鬆症治療薬ないし予防剤を提供することと15認められる。 本件訂正発明が休薬（ウォッシュアウト）期間を経た患者とウォシュアウト期間を経ていない患者との両方を含むのに対し，本件明細書に記載の試験（【０１１９】ないし【０１２２】）は，前治療薬の８週（５６日）以上のウォッシュアウト期間を経た患者の結果を示すにとどまり，ウォッシュアウト20期間を経ていない患者についての結果を示すものではないとしても，上記３薬剤は，いずれも骨粗鬆症治療薬なのであるから，それらの服薬時期とＰＴＨ（１－３４）の投与開始の時期が近接しても，本件明細書に記載のＰＴＨ（１－３４）の骨粗鬆症治療の効果を失わせるようなことはないと合理的に推認することができる。 25また， 本件明細書の記載（【表２３】）は，上記３薬剤のいずれかの服薬歴7 がある患者について，ＰＴＨ（１－３４）投与群とプラセボ投与群との間で新規椎体骨折の発生の有無を比較した試験結果であるとしても，上記３薬剤の服薬歴を有する患者において，ＰＴＨ（１－３ 歴7 がある患者について，ＰＴＨ（１－３４）投与群とプラセボ投与群との間で新規椎体骨折の発生の有無を比較した試験結果であるとしても，上記３薬剤の服薬歴を有する患者において，ＰＴＨ（１－３４）投与群がプラセボ投与群よりも新規椎体骨折の発生率が低いことが示されていれば，上記課題が解決できることを認識するに十分である。 5さらに，本件明細書の記載（【表２１】）では「前治療薬」の具体的な種類が不明であり，また，本件明細書の記載（【表２３】）では，複数の服薬歴を有する患者を併せて評価し，その評価例数も少ないとしても，上記３薬剤のいずれの服薬歴を有する患者においても，プラセボ投与群との対比においてＰＴＨ（１－３４）投与群の新規椎体骨折発生率が低いことが理解でき，症10例数を増やしていっても同じ傾向であろうことを合理的に推認することができる。 ⑸ 進歩性欠如（無効理由４）の有無についてア 甲７発明の認定ヒトＰＴＨ（１－３４）の２００単位を毎週皮下注射する，ヒトＰＴＨ15（１－３４）を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤であって，厚生省による委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された，年齢範囲が４５歳から９５歳の被検者のうち，複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し，スコアの合計が４以上の場合の患者であって，試験開始３ヶ月前から試験期間を通して，骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影20響を及ぼす可能性のある薬剤（エストロゲン類，カルシトニン類，活性型ビタミンＤ，ビタミンＫ２，イプリフラボン，ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類を含む。）の使用を控えさせた患者に対し，投与される，骨粗鬆症治療剤。 イ 本件訂正発明と甲７発明との一致点25１ リフラボン，ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類を含む。）の使用を控えさせた患者に対し，投与される，骨粗鬆症治療剤。 イ 本件訂正発明と甲７発明との一致点25１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与さ8 れることを特徴とする，ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する，骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，特定の骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とする，骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。 ウ 本件訂正発明と甲７発明との相違点(ア) 相違点１5特定の骨粗鬆症患者が，本件訂正発明では「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者であり，かつ，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がＬ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，及び塩酸ラロキシフェンからなる群より選択される１10つの薬剤である骨粗鬆症患者（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」であるのに対し，15甲７発明では，「厚生省による委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された，年齢範囲が４５歳から９５歳の被検者のうち，複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し，スコアの合計が４以上の場合の患者であって，試験開始３ヶ月前から試験期間を通して，骨代謝及び骨20粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤（エストロゲン類，カルシトニン類，活性型ビタミンＤ，ビタミンＫ２，イプリフラボン，ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類を含む。）の使用を控えさせた患者」で に影響を及ぼす可能性のある薬剤（エストロゲン類，カルシトニン類，活性型ビタミンＤ，ビタミンＫ２，イプリフラボン，ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類を含む。）の使用を控えさせた患者」である点。 (イ) 相違点２25骨粗鬆症治療剤ないし予防剤が，本件訂正発明では，「骨折抑制のため9 の」ものであることが特定されているのに対し，甲７発明では，そのような特定がない点。 エ 相違点１の容易想到性下記(ア)に示すいずれの引用文献にも，本件訂正発明の「（１）年齢が６５歳以上である」，「（２）既存の骨折がある」，「（３）骨密度が若年成人平5均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」及び「他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がＬ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，及び塩酸ラロキシフェンからなる群より選択される１つの薬剤である」との全ての条件（以下「本件４条件」といい，このうち，同（１）ないし（３）の条件を「本件３条件」といい，各条件10を番号に従い「本件条件（１）」のようにいい，「他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がＬ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，及び塩酸ラロキシフェンからなる群より選択される１つの薬剤である」を「本件条件（４）」といい，「Ｌ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，及び塩酸ラロキシフェン」を「本件３薬剤」といい，本件３薬剤及び15「エルカトニン，メナテトレノン，及び乳酸カルシウム」を併せて「本件訂正前薬剤」という。）を満たす骨粗鬆症患者に対して投与をすることは記載も示唆もされておらず，また，下記(イ)のとおり，本件４条件の全てを満たす患者において，顕著な骨折抑制効果が奏されることを当業者が予測し得 という。）を満たす骨粗鬆症患者に対して投与をすることは記載も示唆もされておらず，また，下記(イ)のとおり，本件４条件の全てを満たす患者において，顕著な骨折抑制効果が奏されることを当業者が予測し得たとは認められない。 20よって，相違点１に係る，本件４条件の全てを満たす患者に甲７発明の骨粗鬆症治療薬を投与することを，本件基準日において当業者が容易に想到し得たと認めることはできないから，相違点２の容易想到性について検討するまでもなく，本件訂正発明に進歩性が認められる。 (ア)ａ 甲７文献には，「試験開始３ヶ月前から試験期間を通して，骨代謝25及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤（エストロゲン10 類，カルシトニン類，活性型ビタミンＤ，ビタミンＫ２，イプリフラボン，ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類を含む。）の使用を控えさせたこと」が記載されているが，本件３薬剤の服薬歴がある者に投与することは記載されておらず，また，本件４条件の全てを満たす骨粗鬆症患者が，本件３薬剤の服薬歴のない患者よりも優れた5骨折抑制効果が期待されることの記載や示唆はない。 ｂ 甲第２２号証「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００６年）及び甲第８９号証「ＰＴＨ（１－３４）毎週皮下投与製剤」（ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＣＡＬＣＩＵＭ１７巻１号５６ないし６２頁，２００７）のいずれにも，本件条件（４）を満たす患者に甲７発明の骨粗鬆症治療薬を10投与することは記載されておらず，本件４条件の全てを満たす骨粗鬆症患者に甲７発明の治療薬を投与したときに，本件３薬剤の服薬歴のない患者よりも優れた骨折抑制効果が期待されることの記載や示唆はない。 ｃ 甲第９１号証「骨粗鬆症 診断・予防・治 す骨粗鬆症患者に甲７発明の治療薬を投与したときに，本件３薬剤の服薬歴のない患者よりも優れた骨折抑制効果が期待されることの記載や示唆はない。 ｃ 甲第９１号証「骨粗鬆症 診断・予防・治療ガイド」（２００７年）15には，「ラロキシフェンと骨形成促進効果のあるＰＴＨの併用でも，有望な結果が得られている。」との記載があるが，これは「併用」を示すものであり，服薬歴に関するものではない。 上記文献には，「ＰＴＨによる治療にはカルシウムとビタミンＤの併用が必要であることを示唆している。ＰＴＨにカルシトリオールを20併用すると，その骨形成促進効果が増強され，１～２年間の治療で１０～３０％の骨密度増加が得られる。骨折率にも大幅な低下が認められる。」との記載があるが，これは，カルシウムとビタミンＤがＰＴＨの薬理効果の発揮において必要であることが記載されているに留まるものであって，Ｌ－アスパラギン酸カルシウムやアルファカルシドー25ルの服薬歴を有する患者を選択して，ＰＴＨを投与することは記載も11 示唆もされていない。 ｄ 甲第９２号証「各種治療薬の併用療法」（日本臨床，Ｖｏｌ．６７，Ｎｏ．５ｐ．９７５－９７９，２００９）には，「骨吸収抑制剤（塩酸ラロキシフェン，ビスホスホネート）を投与した後，骨形成促進剤（ＰＴＨ）を連鎖的に投与すると，骨吸収抑制剤投与後から更にＢＭＤの増加が得られてい5る。」との記載があるが，これは，塩酸ラロキシフェンを投与し続けるよりもＰＴＨを連鎖的に投与した方がＢＭＤの増加が見られたことを示すに留まるものであって，塩酸ラロキシフェンの服薬歴を有さない患者よりも服薬歴を有する患者の方が優れた骨折抑制効果を示すことを示唆するものではない。 10また が見られたことを示すに留まるものであって，塩酸ラロキシフェンの服薬歴を有さない患者よりも服薬歴を有する患者の方が優れた骨折抑制効果を示すことを示唆するものではない。 10また，上記文献において参照されている甲第５３号証「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ ｏｎ ＢＭＤ Ａｆｔｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ ｏｒ Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ」（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．５ ｐ．７４５－７５１，２００４）においても，ラロキシフェンの服薬歴を有する患者が，服薬歴を有さない患者と同程度の骨15代謝マーカーとＢＭＤの増加が見られたことが記載されているだけであり，ラロキシフェンの服薬歴を有する患者が，服薬歴のない患者よりも優れた骨折抑制効果を奏することは記載も示唆もされていない。 ｅ 甲第８０号証「骨吸収抑制剤による前治療がある場合とない場合における，重症骨粗鬆症の閉経後女性のＢＭＤに及ぼす２年間のテリパ20ラチド連日投与の効果」（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１０ ｐ．１５９１－１６００，２００８）（以下「甲８０文献」という。）には，「ラロキシフェンを以前に服用したこと，または同時に服用したことによって，テリパラチドが導く脊椎または股関節ＢＭＤの増加が減じることはなかった。」との記載があるが，これは，ラロキ25シフェンによる前治療が，ＰＴＨがもともと発揮するＢＭＤの増加効12 果を減じなかったことを示すに留まり，ラロキシフェンの服薬歴があることによって，服薬歴のない患者よりも優れた骨折抑制効果が発揮される る前治療が，ＰＴＨがもともと発揮するＢＭＤの増加効12 果を減じなかったことを示すに留まり，ラロキシフェンの服薬歴があることによって，服薬歴のない患者よりも優れた骨折抑制効果が発揮されることは記載も示唆もされていない。 (イ)ａ 本件訂正発明の治療薬を投与した場合の新規椎体骨折の骨折相対リスク減少率（ＲＲＲ）は，下記のとおりである（本件明細書の【表5２１】）。 ① 本件３条件の全てを満たすが，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴のない患者群 約７６％② 本件３条件の全てを満たし，かつ，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者群 約８３％10ｂ 本件３条件を満たし，かつ，本件３薬剤の服薬歴がある場合の新規椎体骨折のＲＲＲは，下記のとおりであり（本件明細書の【表２３】），前記ａ①の約７６％よりも大きい。 ① Ｌ－アスパラギン酸カルシウム 約８２％② アルファカルシドール 約９２％15③ 塩酸ラロキシフェン １００％ｃ 前記ｂには当該骨粗鬆症治療薬以外の複数種類の骨粗鬆症治療薬の服薬歴を有する患者も含まれているが，実験成績証明書Ｄ（以下「甲８６証明書」という。）によると，本件４条件の全てを満たす患者のＲＲＲは，下記のとおりであり，前記ａ①の約７６％よりもいずれも極20めて大きい。 ① Ｌ－アスパラギン酸カルシウム １００％② アルファカルシドール １００％③ 塩酸ラロキシフェン １００％ｄ 【表２３】が，個々の骨粗鬆症治療薬の服薬歴毎にそれぞれ分けて，25被験薬（ＰＴＨ）投与群と対照薬（プラセボ）投与群における新規椎13 体骨折発生の有無の比較の結果を示して ｄ 【表２３】が，個々の骨粗鬆症治療薬の服薬歴毎にそれぞれ分けて，25被験薬（ＰＴＨ）投与群と対照薬（プラセボ）投与群における新規椎13 体骨折発生の有無の比較の結果を示していることからすると，本件明細書は，個々の骨粗鬆症治療薬１剤ずつの服薬歴毎に治療効果を提示するものであったと認められる。したがって，骨粗鬆症治療薬の服薬歴が１剤のみの者に対する治療効果を示す甲８６証明書を，本件訂正発明の効果の評価において参酌することは許される。 5４ 取消事由⑴ 本件訂正に関する判断の誤り（取消事由１）⑵ 明確性要件に関する判断の誤り（取消事由２）⑶ 実施可能要件に関する判断の誤り（取消事由３）⑷ サポート要件に関する判断の誤り（取消事由４）10⑸ 進歩性に関する判断の誤り（取消事由５）第３ 当事者の主張１ 取消事由１（本件訂正に関する判断の誤り）の有無について⑴ 原告本件訂正は，新規事項を追加するものである。 15本件明細書には，本件発明が骨粗鬆症治療薬１剤のみの服薬歴を有する患者を対象とする発明であることを示した記載は全くない。これに対し，本件訂正発明は，服薬歴を本件３薬剤のいずれか１つとするものであるが，①本件訂正前薬剤の服薬歴があれば顕著な骨折抑制効果を奏するとの発明と②本件３薬剤のうちのいずれか１剤で顕著な骨折抑制効果を奏するとの発明とは，20技術的意義を全く異にしており，本件訂正は，新たな技術的事項を導入するものである。 したがって，本件訂正を訂正要件に適合するとした本件審決の判断には，誤りがある。 ⑵ 被告25本件訂正は，本件訂正前薬剤をその下位概念である本件３薬剤に限定する14 ものに がって，本件訂正を訂正要件に適合するとした本件審決の判断には，誤りがある。 ⑵ 被告25本件訂正は，本件訂正前薬剤をその下位概念である本件３薬剤に限定する14 ものにすぎない。本件発明の「骨粗鬆症治療薬として，Ｌ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，塩酸ラロキシフェン，エルカトニン，メナテトレノン，及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有する」の「１以上」には「１つ」の態様も含まれ，また，本件明細書の【００６２】には，「他の骨粗鬆症治療薬は単独または併用して投5薬実績があってもよい。」と，１剤のみの服薬歴の態様も所望の効果を奏するとの記載がある。 以上のとおり，本件訂正は，新規事項の追加には当たらないから，本件訂正を訂正要件に適合するとした本件審決の判断には，誤りはない。 ２ 取消事由２（明確性要件に関する判断の誤り）の有無について10⑴ 原告本件訂正発明のＰＴＨの生物学的活性は甲４方法によって測定されるところ，甲４方法は，①活性が既知であるウシ甲状腺ホルモンから部分的に精製した本件標準品と，本件酵素調製物と，ＡＴ３２Ｐ（３２Ｐは放射標識体）とを混合し，本件標準品中のＰＴＨがアデニルシクラーゼを活性化させ，これ15によりＡＴ３２ＰがｃＡＭ３２Ｐに変換され，反応終了後にｃＡＭ３２Ｐの生成量を測定し，用量反応曲線を作成し，②同様に，活性が未知のＰＴＨであるサンプルと本件酵素調製物とＡＴ３２Ｐとを混合して用量反応曲線を作成し，③次に，サンプルの用量反応曲線と本件標準品の用量反応曲線とを対比して，生物学的活性が既知の標準品に対するサンプルの生物活性の比から，20サンプルの生物活性を導くバイオアッセイ法である。 しかし，以 ルの用量反応曲線と本件標準品の用量反応曲線とを対比して，生物学的活性が既知の標準品に対するサンプルの生物活性の比から，20サンプルの生物活性を導くバイオアッセイ法である。 しかし，以下のアないしエの４つの観点からみて，本件訂正発明の「２００単位」は明確ではない。 ア 明確性要件違反その１甲４方法は，①本件標準品が甲４方法を阻害する不純物を含んでいたこ25と（甲４，３６ないし３８），②本件酵素調製物中のラット由来の腎皮質細15 胞膜によりウシＰＴＨが急速に分解されること（甲４０，４１），③本件酵素調製物におけるラットの個体差・酵素の純度の相違に基づく試験間の差を平準化する指標が定められていないことにより，生物学的活性の測定法として再現性・普遍性を欠くものであり，その測定結果には信頼性がない。 イ 明確性要件違反その２5ヒトＰＴＨ（１－３４）は，ラット腎皮質細胞膜で分解されるため（甲４０，４１），甲４方法において十分な用量反応曲線を得ることができず（甲４，４０），甲４方法で生物学的活性の測定を行うことが困難である。 すなわち，ヒトＰＴＨはウシＰＴＨよりも分解速度が速いこと，また，ヒトＰＴＨ（１－３４）はヒトＰＴＨ（１－８４）よりも分解速度が速く，10ヒトＰＴＨ（１－８４）に比して約１０分の１の生物学的活性しかみられない。そうすると，ラット腎皮質を調製したものを酵素調製物として使用した場合，ウシＰＴＨである標準品の用量反応曲線とヒトＰＴＨであるサンプルの用量反応曲線の傾きが異なってしまったり，また，両曲線が平行になったとしてもそれら用量反応曲線の傾きが小さくなりすぎて誤差が15大きくなってしまったりする。このようなことから，甲４方法ではヒトＰＴＨ（１－３４）の生物 ってしまったり，また，両曲線が平行になったとしてもそれら用量反応曲線の傾きが小さくなりすぎて誤差が15大きくなってしまったりする。このようなことから，甲４方法ではヒトＰＴＨ（１－３４）の生物学的活性の測定が困難であるため，ラット以外の他の種由来の酵素を使用することが提案されていたのである（甲４０）。 したがって，本件訂正発明のＰＴＨの１単位量は，薬剤の投与量を定める単位として明確性に欠ける。 20ウ 明確性要件違反その３(ア) 本件基準日当時には，国際標準品として別の製品が用いられるようになっていて，本件標準品は入手が不能ないし困難となっており，甲４方法によりＰＴＨ１単位量を定めることは，現実に行うことができないか，少なくとも著しく困難になっていた。 25(イ) 次のとおり，本件代替品（生物学的活性は，被告の測定によると，16 テリパラチド酢酸塩として３３００単位／ｍｇ）を標準品として測定してＰＴＨ１単位量を定めることはできない。 ａ 本件明細書には，甲４方法と同じ測定結果を再現することができる代替可能な他の方法についての記載も，他の標準品で代替することができる旨の記載もない。 5ｂ 被告が本件代替品について行った測定結果は，甲４方法ではなく，これとは異なる甲第７４号証に記載の方法（以下「甲７４方法」という。）によってされたものである。しかしながら，酵素的分析法では，酵素の精製法や精製段階が違えば，純度や比活性が当然に異なり，酵素反応時の温度・ｐＨ等の微妙な変化でも酵素の変性・失活が生じて10しまって試験結果に影響することから，試験条件の変化が仮に微妙であっても注意が必要であることは，本基準日当時の技術常識である（甲４２）。したがって，甲４方法 変化でも酵素の変性・失活が生じて10しまって試験結果に影響することから，試験条件の変化が仮に微妙であっても注意が必要であることは，本基準日当時の技術常識である（甲４２）。したがって，甲４方法と甲７４方法の試験方法及び試験条件の相違（甲１００）は，技術常識に照らし，生物学的活性の測定結果に看過できない程度の影響を生じさせる。したがって，本件代替品の「３15３００単位／ｍｇ」自体が甲４方法とは異なる測定方法によって定めた値であるから，甲７４方法を用いても甲４方法と同一の結果を再現することはできない。 エ 明確性要件違反その４ウシＰＴＨとヒトＰＴＨとは，アミノ酸配列を異にする上（甲３），構造20的及び立体配座的な相違により生物学的活性が異なるから，ウシＰＴＨの生物学的活性について規定された単位を，何らの換算方法等の規定もないままにヒトＰＴＨに適用できるという技術常識はない。 ⑵ 被告ア 前記⑴ア（明確性要件違反その１）について25①については，仮に，本件標準品が不純物を含んだりするとしても，本17 件標準品の用量反応曲線はそれらの影響も含めて測定されたものであり，不純物の割合が測定の度に変わるわけではないから，平行線検定法が前提とするサンプルの用量反応曲線との平行性を満たしている限り，測定の信頼性は否定されない。 ②については，ラット由来の腎皮質細胞膜がウシＰＴＨを急速に分解す5るとしても，それゆえ，甲４方法が再現性が得られない方法とする文献はない。仮に，ＰＴＨの種類によって分解速度が異なるとしても，本件標準品の用量反応曲線とサンプルの用量反応曲線が平行であることを確認した上で生物活性を測定するのが甲４方法であるから，両者の用量反応曲線が平行にならな Ｈの種類によって分解速度が異なるとしても，本件標準品の用量反応曲線とサンプルの用量反応曲線が平行であることを確認した上で生物活性を測定するのが甲４方法であるから，両者の用量反応曲線が平行にならなければ，その測定結果はただ単に採用されないだけである。 10③については，当業者であれば，甲４文献に技術常識に関わるような詳細の記載がなくとも，甲４方法における試験間の差の平準化や測定結果の再現性を高めるために通常工夫する実験手法や統計学的手法を適用し，測定結果の開きや誤差を最小限にした測定を行うことができる。 イ 前記⑴イ（明確性要件違反その２）について15甲４文献には，ヒトＰＴＨについて甲４方法が使用できないといった記載はない。原告主張の関係文献（甲４０等）も，見かけの活性が低いとしているだけであって，ヒトＰＴＨ（１－３４）を測定できないとの記載はない。甲４方法がＰＴＨの最も代表的な信頼できる測定法であることに変わりはない。 20標準品とサンプルの用量反応曲線の勾配が，測定条件間で異なる傾きになる可能性があることに被告も異論はないが，勾配が異なっても，その影響は標準品とサンプルのそれぞれに等しく及ぶのであるから，各曲線間の距離，すなわち効力比は変わらない。 ウ 前記⑴ウ（明確性要件違反その３）について25(ア) 本件明細書の【００３４】には，「ＰＴＨの１単位量は，自体公知の18 活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）」と記載され，活性測定方法として非特許文献９（甲４）を引用して公知の「ラット腎アデニルシクラーゼ法」を用いることが記載されている。標準品として，甲４文献では本件標準品が記載されているが，上記【００３４】には，標準品に関する格別の記載は 献９（甲４）を引用して公知の「ラット腎アデニルシクラーゼ法」を用いることが記載されている。標準品として，甲４文献では本件標準品が記載されているが，上記【００３４】には，標準品に関する格別の記載はなく，本件標準品でもよく，あるいはその後5に提案されたものでもよく，本件出願当時に技術常識となっていれば，他の標準品を使用することを排除するものではない。そして，本件基準日当時には，本件代替品のように，ラット腎アデニルシクラーゼ法による生物活性が１００単位であって，同測定による比活性がテリパラチド酢酸塩として３３００単位／ｍｇであるものが流通し，当業界では容易10に入手し得たものである。したがって，本件基準日当時の技術常識に照らせば，活性測定方法は，ラット腎アデニルシクラーゼ法を用いていて，本件標準品に紐付いた測定結果が得られるものであればよく，本件標準品を用いる甲４方法で測定しなければならないと論ずること自体が的外れである。 15(イ) 多少の測定条件の差違はあっても，甲４方法も甲７４方法もいずれも同一の測定原理に基づく「ラット腎アデニルシクラーゼ法」であり，標準品に対する相対的な活性を平行線検定法で測定するものであるから，測定条件の相違は測定結果に影響を与えない。甲７４方法も本件標準品から生物活性を紐付けされた方法であるから，甲４方法と同一の測定結20果が得られるものであり，試験結果に影響を与えない。原告は，測定条件や調製法が同一でなければ看過できない影響が出ると主張するが，何ら具体的な根拠に基づいて主張しているものではなく，単なる憶測にすぎない。 エ 前記⑴エ（明確性要件違反その４）に対して25ヒトＰＴＨの生物活性を測定する際に，ウシＰＴＨの生物活性から換算19 することはし はなく，単なる憶測にすぎない。 エ 前記⑴エ（明確性要件違反その４）に対して25ヒトＰＴＨの生物活性を測定する際に，ウシＰＴＨの生物活性から換算19 することはしておらず，平行線検定法により相対的に測定したそのままの値をヒトＰＴＨの生物活性（単位）として用いればよく，原告の主張する「換算」は意味不明であり，その主張は失当である。 ３ 取消事由３（実施可能要件に関する判断の誤り）の有無について⑴ 原告5本件明細書の【００３４】には「ここでＰＴＨの１単位量は，自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）」とだけ記載されており，具体的な測定方法や手順は記載されていない。 前記２⑴のとおり，本件標準品は，本件基準日当時に入手が不能ないし困難となっていて，「非特許文献９」による測定方法，すなわち甲４方法による10生物学的活性の測定は，現実に行うことができないか，著しく困難になっていた。その上，本件明細書には，甲４方法と同じ測定結果を再現することができる代替可能な測定方法について何らの記載もされていない。また，甲７４方法は甲４方法とは異なり，その測定方法の相違は，技術常識に照らし，看過することができない程度の試験結果の相違をもたらす。したがって，本15件訂正発明の「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量は，測定すること自体が不能ないし著しく困難であって，当業者は本件訂正発明を実施することができない。 そうすると，本件訂正発明は，発明の詳細な説明の記載が当業者が本件訂正発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではな20いから，実施可能要件を欠く。 ⑵ 被告前記２⑵と同旨である。 ４ 取消事由４（サポート要件に関す 訂正発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではな20いから，実施可能要件を欠く。 ⑵ 被告前記２⑵と同旨である。 ４ 取消事由４（サポート要件に関する判断の誤り）の有無について⑴ 原告25ア 特許請求の範囲の記載20 本件訂正発明は，「他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がＬ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，及び塩酸ラロキシフェンからなる群より選択される１つの薬剤である骨粗鬆症患者を対象とする」とのみ特定するものであるから，ウォッシュアウトの有無にかかわらず，すなわち，本件３薬剤から直ちにＰＴＨに切り替えた患者も含めて，服薬歴が本件３5薬剤のうち１種類のみである患者を投与対象とするものである。 イ 本件明細書の記載(ア) 本件訂正発明の課題は，本件３条件の全てを満たし，かつ，本件３薬剤の服薬歴を有する骨粗鬆症患者に対する，１回当たり２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨを有効成分として10含有する，骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤を提供することである。 (イ) 前記(ア)の課題に係る実施例２の試験につき，本件明細書には，骨粗鬆症治療薬である「カルシトニン製剤，活性型ビタミンＤ３製剤，ビタミンＫ製剤，イプリフラボン製剤，エストロゲン製剤，ＳＥＲＭ製剤，15蛋白同化ホルモン製剤」の投与を受けている患者を除外するか，８週以上のウォッシュアウトを求める旨の記載があり（【０１００】），実施例２は前治療薬についてウォッシュアウトがされた上での臨床試験であり（【０１１９】），本件明細書には，ウォッシュアウトを経ていない患者に対する効果は何ら示されていない。 20一方 例２は前治療薬についてウォッシュアウトがされた上での臨床試験であり（【０１１９】），本件明細書には，ウォッシュアウトを経ていない患者に対する効果は何ら示されていない。 20一方で，前治療薬についてウォッシュアウトがされた上での臨床試験であるにもかかわらず，前治療薬の服薬歴のある患者について優れた骨折抑制効果があると確認されていることは（【０１２０】，【表２１】，【０１２１】，【表２２】，【０１２２】【表２３】），それ自体不可思議なものであり，技術常識とは異なる。被告が主張する「生体に何らかの影響が残25り」というのは科学的根拠を欠いた願望論にすぎない。 21 このような技術常識とは異なる記載しかないのに，当業者が，本件明細書の記載から，本件明細書には記載されていないウォッシュアウトを経ていない場合にも上記同様の骨折抑制効果が生ずると認識することはできない。「生体に何らかの影響が残り」という不明な影響がウォッシュアウトを経ていないことによってより増強するなどと推論できるはずも5ない。 (ウ) また，本件明細書には，本件３薬剤のうちの１剤の服薬歴があることによって効果が生じるとしながら，服薬歴がその１剤のみである患者に対する効果は示されていない。すなわち，【表２１】では，個々の前治療薬ごとに集計がされているわけではなく，個々の前治療薬の服薬歴の10ある患者ごとの骨折発生率が不明である。 そして，【表２３】では，個々の前治療薬の服薬歴のある患者ごとの集計はされているが，その個別の集計の中には当該前治療薬以外の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者が相当数含まれている。これは，【表２３】に記載の各前治療薬の被験薬投与群の評価例数の合計が２１９例，各前15治療薬の対照薬投与群の評価 中には当該前治療薬以外の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者が相当数含まれている。これは，【表２３】に記載の各前治療薬の被験薬投与群の評価例数の合計が２１９例，各前15治療薬の対照薬投与群の評価例数の合計が２２８例であるのに対し，【表２１】に記載の「骨粗鬆症の前治療薬（有）」（前治療薬の服薬歴のある患者）の「被験薬投与群」の評価例数が１２２例，「対照薬投与群」の評価例数が１３９例であることから明らかである。 さらに，【表２３】は，個々の前治療薬ごとに，当該治療薬の服薬歴が20ある患者と当該治療薬の服薬歴がない患者とで対照試験を行ったものではない。【表２３】からでは，個々の前治療薬の服薬歴がある患者について，ＰＴＨの投与が，プラセボの投与と比較して，新規椎体骨折を抑制する可能性があることまでしか理解することができない。 (エ) 以上のとおり，本件明細書の記載では，当業者は，特許請求の範囲25に記載された本件３薬剤について，発明の課題が解決できると認識する22 ことができないから，本件審決の判断には，誤りがある。 ⑵ 被告ア 特許請求の範囲の記載本件訂正発明がウォッシュアウトを経ていない患者も投与対象としていることは，前記⑴アにて原告が主張するとおりである。 5イ 本件明細書の記載(ア) 本件訂正発明の課題は，前記⑴イ(ア)にて原告が主張するとおりである。 (イ) ウォッシュアウト期間を設けることで，ＰＴＨの投与を開始する時点において，患者の体内から他の骨粗鬆症治療薬は消失して薬理効果は10なくなるが，他の骨粗鬆症治療薬の生体への影響，骨への影響は直ちに消失するものではなく生体に残るから，ウォッシュアウト期間を設けたことによって他の骨 ら他の骨粗鬆症治療薬は消失して薬理効果は10なくなるが，他の骨粗鬆症治療薬の生体への影響，骨への影響は直ちに消失するものではなく生体に残るから，ウォッシュアウト期間を設けたことによって他の骨粗鬆症治療薬の影響が消失した患者になるわけではない。本件訂正発明は，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がない場合でも，プラセボに対して骨折抑制効果を示すものの，他の骨粗鬆症治療薬の服15薬歴がある場合には，ＰＴＨによる骨折抑制効果が一段と優れたものとなるというものである。 また，一般に前治療薬の影響は，投薬の中止時点がもっとも強く，時間の経過と共に影響が徐々に減少していくとみるのが自然であり，骨粗鬆症治療薬の場合はそうではないという特段の技術常識はない。したが20って，ウォッシュアウト期間を更に短くするとか，あるいはウォッシュアウト期間を設けなかった場合，前治療薬の生体への影響がより大きなものであると合理的に推論できる。換言すれば，ウォッシュアウト期間を設けても前治療薬の服薬歴があることによる効果があるのであれば，ウオッシュアウト期間を設けなければ当然にその効果があるとみること25が相当である。 23 (ウ) 本件明細書の【表２３】の個別の前治療薬の服薬歴のある患者ごとのの集計の中に当該前治療薬以外の治療薬の服薬歴を有する者が含まれていることは，前記⑴イ(ウ)にて原告が主張するとおりである。本件訂正発明は，元来，服薬歴の有無のみを問題としており，それが単独であろうが併用されていたのであろうが骨粗鬆症治療薬を服薬していた点に5おいては違いはないため，薬剤の重複を問題としていなかったからである。すなわち，本件訂正発明は，前治療薬の薬理効果を利用するものではなく，前治療薬の服薬歴があることによる生体への影響 いた点に5おいては違いはないため，薬剤の重複を問題としていなかったからである。すなわち，本件訂正発明は，前治療薬の薬理効果を利用するものではなく，前治療薬の服薬歴があることによる生体への影響を利用するものであるから，前治療薬が併用されていることは何ら問題になることではない。なぜなら，骨粗鬆症治療薬を併用することで，ある骨粗鬆症治10療薬の服薬による生体への影響が別な骨粗鬆症治療薬の服薬により損なわれるといった技術常識はないからである。 そして，課題の解決という観点からは，所定の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴のある患者に対して本件訂正発明が効果を奏することが示されれば十分であって，それを超えて，その効果が所定の他の骨粗鬆症治療薬15の服薬による影響を受けた結果であることまで示す必要はない。したがって，所定の前治療薬の服薬歴がある者について，プラセボ投与との対比によってＰＴＨが骨粗鬆症に対して効果を奏することが示されていれば十分である。 (エ) 以上のとおり，当業者は，本件明細書の記載により，本件訂正発明の20課題を解決できることを認識できるから，本件審決の判断には，誤りはない。 ５ 取消事由５（進歩性に関する判断の誤り）の有無について⑴ 原告ア 相違点１の容易想到性25(ア) 本件４条件の各条件について24 ａ 本件条件（１）について骨粗鬆症は加齢とともに有病率が上昇する疾病であること，椎体骨折及び大腿骨頚部骨折発生率が年齢とともに指数関数的に増加すること，高齢であることが骨粗鬆症による骨折の重要な危険因子であること，年齢が骨密度とは独立した骨粗鬆症による骨折の危険因子である5ことは，本件基準日当時の技術常識であった（甲８， 数的に増加すること，高齢であることが骨粗鬆症による骨折の重要な危険因子であること，年齢が骨密度とは独立した骨粗鬆症による骨折の危険因子である5ことは，本件基準日当時の技術常識であった（甲８，８８）。そして，「６５歳以上」というのは，高齢者の医療の確保に関する法律３２条で６５歳以上が高齢者とされていることに相応するだけである。したがって，本件条件（１）は，単に，骨粗鬆症の発症率が高いこと及び骨折のリスクが増大した状態の患者群であることの一要素でしかなく，10これ自体，何ら格別の技術上の意義を有するものではない。 ｂ 本件条件（２）について既存骨折の有無は，骨粗鬆症の診断において，重要な診断の要素の一つとされていたものである（甲８，９，８８）。さらに，男女とも，部位にかかわらず，既存骨折があると将来の骨折リスクは約２倍にな15り，特に，既存椎体骨折があると将来の椎体骨折は約４倍に高まるとされていた（甲８８）。したがって，本件条件（２）は，骨粗鬆症の患者群を特定する条件の一つとして，ごく一般的なものにすぎず，これ自体，何ら格別の技術上の意義を有するようなものではない。 ｃ 本件条件（３）について20本件条件（３）の骨密度・骨萎縮度に関する条件は，骨粗鬆症の診断基準の一要素とされていたものである（甲９，８８）。したがって，本件条件（３）も，骨粗鬆症の患者群を特定する条件の一つとして，ごく一般的なものにすぎず，これ自体，何ら格別の技術上の意義を有するものではない。 25ｄ 本件条件（４）について25 本件基準日当時，以下の表のとおり，本件３薬剤は骨粗鬆症治療薬として知られていた （甲２２，２３）。なお，表中の「評価」は，骨密度の ｄ 本件条件（４）について25 本件基準日当時，以下の表のとおり，本件３薬剤は骨粗鬆症治療薬として知られていた （甲２２，２３）。なお，表中の「評価」は，骨密度の増加及び骨折の防止についてのものである。 甲23 の表効能・効果 証拠評価L-アスパラギン酸カルシウムカルシウム製剤骨粗鬆症・骨軟化症の代謝性骨疾患におけるカルシウム補給甲24Ｃアルファカルシドール活性型ビタミンＤ３製剤骨粗鬆症甲26Ｂ塩酸ラロキシフェンラロキシフェン塩酸塩閉経後骨粗鬆症甲27Ａしたがって，本件３薬剤は，いずれも，本件基準日当時，骨粗鬆症治療薬の種類に限りがある中で，骨粗鬆症治療薬として通常選択が検5討される薬剤であった。 (イ) 本件４条件の容易想到性についてａ(a) 甲７発明における骨粗鬆症患者の年齢範囲は「４５歳から９５歳」であるが，骨粗鬆症は，加齢とともに有病率が上昇する疾病であるから，本件条件（１）を満たす患者は，甲７発明が当然に投与10対象として予定していたものである。また，甲７発明は，「退行期骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」（甲８）に記載の診断基準により骨粗鬆症と診断された患者を投与対象とするものであるところ，本件条件（２）の既存の骨折があることは，スコアの合計において重要な因子となっているから，本件条件（２）を満たす患者も，甲７15発明が当然に投与対象として予定していたものである。さらに，甲７発明が対象とする患者は，上記診断基準（甲８）を改訂した「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」（甲９）の診断基26 準に含まれる本件条件（３）も満たしている蓋然性が高い に，甲７発明が対象とする患者は，上記診断基準（甲８）を改訂した「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」（甲９）の診断基26 準に含まれる本件条件（３）も満たしている蓋然性が高いから，本件条件（３）を満たす患者も，甲７発明が当然に投与対象として予定していたものである。 そして，甲７発明は，「試験開始３ヶ月前から試験期間を通して，骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤（エス5トロゲン類，カルシトニン類，活性型ビタミンＤ，ビタミンＫ２，イプリフラボン，ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類を含む。）の使用を控えさせた患者」を対象としており，これは，甲７発明の対象患者の中に骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者が含まれ10ていることを前提としたものである。すなわち，アルファカルシドールは「活性型ビタミンＤ」の一つであるから，上記に含まれる（甲５０の８７頁表１）。また，上記括弧内で挙げられた薬剤は，「骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤」として記載されたものであるから，これらは例示にすぎず，塩酸ラロキシフ15ェンも当然に含まれる。他方，Ｌ－アスパラギン酸カルシウムは，単なるカルシウム補給のためのカルシウム製剤であるから（甲１１０），甲７発明においてウオッシュアウトの対象とされていたとは考えにくいが，少なくとも，骨粗鬆症患者にはカルシウム補強が必須であるため，甲７発明において，汎用されているＬ－アスパラギ20ン酸カルシウムの服薬歴のある患者が投与対象に含まれていることも，当然に予定されている。したがって，本件３薬剤の服薬歴を有する患者についても，甲７発明は，これを投与対象に含むことを当然に予定して ン酸カルシウムの服薬歴のある患者が投与対象に含まれていることも，当然に予定されている。したがって，本件３薬剤の服薬歴を有する患者についても，甲７発明は，これを投与対象に含むことを当然に予定していた。 以上から，本件４条件は，甲７発明において，その投与対象患者25が満たすことを当然に予定していたものである。 27 ⒝ 甲７発明の対象患者は，「退行期骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」（甲８）で「４点（ほぼ確実）以上の患者」である。上記診断基準において，「年齢」のスコアは，「女性５５歳未満 －１」及び「男性７５歳未満 －１」であるから，本件条件（１）を満たしただけでは，甲７発明の対象患者（骨粗鬆症患者）には選定されない。 5他方，本件条件（２）は，スコア＋１～＋３，本件条件（３）は，スコア＋３であるが，本件条件（２）及び本件条件（３）以外でスコアが加点となる因子は，「腰背痛あり １」及び「血清カルシウム，リン，ＡＬ－Ｐ値 正常 １」しかない。 したがって，甲７発明の対象患者（合計４点（ほぼ確実）以上）10と診断されるためには，年齢以外の複数の因子をも満たしている必要があり，そのなかでも，本件３条件の全てを満たしている患者は，「確実」（合計５点以上）あるいは「ほぼ確実」（合計４点）に骨粗鬆症と診断される患者の典型といえる。 このように，甲７発明の対象患者は，本件３条件の全てを満たし15ている蓋然性が高い。 ｂ(a) 前記ａのとおり，本件３条件は，骨粗鬆症の発症や骨折の危険因子あるいは骨粗鬆症の一般的な診断要素にすぎないから，骨粗鬆症について特殊な患者群を画する意義は認められない。 甲第９０号証「骨粗鬆症の ，本件３条件は，骨粗鬆症の発症や骨折の危険因子あるいは骨粗鬆症の一般的な診断要素にすぎないから，骨粗鬆症について特殊な患者群を画する意義は認められない。 甲第９０号証「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」20には，臨床的骨折危険因子として合計８個の因子が確認されている中で「低骨密度」，「既存骨折」及び「年齢」に関しては，骨折の危険因子としてエビデンスがあるが，その他の臨床的骨折危険因子については，相対危険度と，それらの年齢との関係性などのデータが十分ではない旨明記され（５１頁），また，本件３条件が骨折の危険25因子として筆頭に挙げられていて，「骨折の重要な危険因子である」28 （女性，高齢），「骨折を強く予測する」（低骨密度），「男女とも部位にかかわらず既存骨折があると将来の骨折リスクは約２倍になる。 特に，既存椎体骨折があると将来の椎体骨折は約４倍に高まる」（既存骨折）との記載がされている（３４頁）。また，ＰＴＨが骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者に有効な薬剤であることは，本件基準日当5時，技術常識となっていた。すなわち，効能・効果を「骨折の危険性の高い骨粗鬆症」とするＰＴＨ製剤である「フォルテオ」（一般名「テリパラチド」）は，年齢，既存骨折，低骨密度の３要素により骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者を定義しており，甲第１１２号証「骨折抑制のための薬剤選択 閉経後女性」（ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＣＡＬＣＩ10ＵＭ１７巻７号８６ないし９２頁，２００７）の図３（９１頁）には，ＰＴＨが，年齢が高くなり，より骨折の危険性の高い患者に対し有効な薬剤であることが示されている。 そして，甲７発明は，４８週という比較的短期間で腰椎骨密度（ＢＭＤ）を８.１％増加させた治療薬であり，骨密度の増加が 折の危険性の高い患者に対し有効な薬剤であることが示されている。 そして，甲７発明は，４８週という比較的短期間で腰椎骨密度（ＢＭＤ）を８.１％増加させた治療薬であり，骨密度の増加が骨折予防15に寄与するものであること，中手骨骨密度を減少させることなく腰椎ＢＭＤを比較的短期間で用量依存的に増加したことにより，極めて将来有望であると思われる骨粗鬆症治療薬とされていた。 したがって，甲７発明に接した当業者は，本件３条件を全て満たす患者に対して甲７発明を適用することを，当然に検討する。 20甲７文献には，各サブ群間においてＰＴＨの骨密度への応答が同程度であった旨記載されているが（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目），各サブ群で骨密度増加効果が確認されたのであるから，特定の患者群に対する甲７発明の適用を妨げる事情ではない。 ⒝ 本件３薬剤がいずれも骨粗鬆症及び骨折抑制の治療効果が弱いも25のであるのに対し，ＰＴＨは，本件基準日当時の既存治療薬の中で29 も，トップクラスの骨量増加作用及び骨折抑制効果を奏し，既存薬にはない強力な骨形成促進作用を有するため，特に骨折リスクが高い患者に対する期待が大きいとされていた薬剤であり，それゆえ，ＰＴＨは，これらの前治療薬について治療効果が上がらない場合に，あるいは，骨粗鬆症がより重篤になった場合に投与を検討する薬剤5とされていた。すなわち，本件３薬剤の骨密度の増加及び骨折の防止の効果の評価は，単なるカルシウム補給を目的とするＬ－アスパラギン酸カルシウムが「Ｃ」，アルファカルシドールが「Ｂ」であり，塩酸ラロキシフェンについては「Ａ」とされていた（甲２３）ものの，ＰＴＨに比すれば骨密度増強作用は弱く，骨折抑制効果の期待10 スパラギン酸カルシウムが「Ｃ」，アルファカルシドールが「Ｂ」であり，塩酸ラロキシフェンについては「Ａ」とされていた（甲２３）ものの，ＰＴＨに比すれば骨密度増強作用は弱く，骨折抑制効果の期待10も低く（甲２２，９０），閉経後比較的早期の女性の椎体骨折の抑制を対象とするものとして，ＰＴＨより効果が低いものであった。 したがって，ＰＴＨを投与する際に本件３薬剤の服薬歴がある患者に投与することは当然に検討する事項である。 ⒞ ＰＴＨは，通常，骨折のリスクの高い重症骨粗鬆症の閉経後女性と15男性の治療として用いられる薬剤であり，ＰＴＨを投与されている多くの患者が，骨吸収抑制剤（塩酸ラロキシフェン，ビスホスホネート等）の服薬歴があるとされ，エストロゲン又はラロキシフェンによる前治療はＰＴＨの脊椎又は股関節のＢＭＤの増加を減少させなかったことが報告されている（甲８０文献の１５９１頁左欄１20行ないし１５９２頁左欄８行目，１５９７頁左欄１０行ないし右欄７行目）。 したがって，上記結果は，甲７発明を他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴を有する患者に適用することについて動機付けが存することを基礎付ける。 25これに対し，被告は，骨吸収剤など他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴30 があるとＰＴＨの効果が減衰することが技術常識であった旨主張するが，甲８０文献の試験は，本件３薬剤ではないアレンドロン酸（アレンドロネート）又はビスホスホネートによる前治療がテリパラチドの骨形成に影響する旨を示したものにすぎず（甲５３ないし５６），あらゆる骨粗鬆症治療薬についてその服薬歴があるとＰＴ5Ｈの効果が減衰するとしているものではない。 仮に，骨粗鬆症治療薬の服薬歴を有する患者の ものにすぎず（甲５３ないし５６），あらゆる骨粗鬆症治療薬についてその服薬歴があるとＰＴ5Ｈの効果が減衰するとしているものではない。 仮に，骨粗鬆症治療薬の服薬歴を有する患者の骨密度増加は服薬歴がない患者よりも骨密度増加率が低かったとの甲８０文献の記載に依るとしても，逆に言えば，服薬歴があっても骨密度増加効果がみられることは否定できないことになる。 10⒟ 甲第８２号証「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｒｅｖｉｏｕｓ Ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ Ｔｈｅｒａｐｙｏｎ ｔｈｅ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｗｏ Ｙｅａｒｓ ｏｆＴｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ」（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ， Ｍａｒｃｈ ２００８，９３（３）， ８５２－８６０）（以下「甲８２文献」という。）には，ビスホスホ15ネートの１つであるエチドロネートの治療歴のある患者群について，治療歴のない患者群に比してＢＭＤの増加が阻害されていないこと（８５７頁右欄１０ないし１５行目），ラロキシフェン，エストロゲン，カルシトニン及びビタミンＤ代謝物の前治療歴がある患者群であるＮｏｎ－ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ群（ＮＯＮ－ＢＰ）でも，試験開始時20から６月後，１２月後，１８月後，２４月後に，それぞれ，ＢＭＤが４.０％，５.３％，８.２％，９.３％増加していて十分に治療効果が上がっていることが示され，その上で，ＢＭＤ増加率が低いアレンドロン酸及びリセドロン酸の治療歴のある患者群を含めて，治療歴のない患者群に比してＰＴＨによるＢＭＤ増加の効果が少な25かったものの，骨粗鬆症治療薬を使 され，その上で，ＢＭＤ増加率が低いアレンドロン酸及びリセドロン酸の治療歴のある患者群を含めて，治療歴のない患者群に比してＰＴＨによるＢＭＤ増加の効果が少な25かったものの，骨粗鬆症治療薬を使用後の重度の骨粗鬆症患者に対31 する効果的な治療オプションとして，テリパラチドの使用を支持するとの結論が示されている（８５９頁左欄９ないし１９行目）。 ｃ 甲７発明において，投与された患者に重篤な副作用はみられず，かつ，生じた副作用は一時的なものにとどまっており（甲７の２９８頁左欄２５行ないし２９９頁左欄９行目，表５）２００単位週１回投与5が安全でないと予測すべき理由はない。 ｄ ＰＴＨは，年齢が高くなり，より骨折の危険性の高い患者に対して有効に薬剤であるから（甲１１２），高齢者に効きにくいという技術常識はない。仮にそのような技術常識が存するとしても，それはＰＴＨを連日投与するからであり，甲７発明の２００単位週１回投与につい10ては，連日投与と比較して高いＢＭＤ（骨密度）の増加作用が確認されているから，当業者は，ＰＴＨ２００単位週1 回投与を高齢者に適用することを動機付けられる。 ｅ 以上のとおり，甲７発明に接した当業者において，甲７発明の骨粗鬆症治療薬を本件４条件の全てを満たす患者に適用することは，技術15常識に基づき，当業者が当然に検討する事項である。 イ 効果について(ア) 本件明細書には，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴を有する骨粗鬆症患者の骨折発生率について，【０１１９】ないし【０１２２】，【表２１】ないし【表２３】の記載しかない。 20(イ)a 本件明細書は，骨折抑制効果が本件３条件により奏するとしながら，２００単位投与群について，本件３条件を全て満 いし【０１２２】，【表２１】ないし【表２３】の記載しかない。 20(イ)a 本件明細書は，骨折抑制効果が本件３条件により奏するとしながら，２００単位投与群について，本件３条件を全て満たす患者と本件３条件の全部又は一部を満たさない患者とを比較した試験結果は何ら示していない。仮に，本件３条件を満たした場合に１００単位の投与によってＰＴＨの骨折抑制効果を強く発現させることができるとして25も，本件訂正発明のように用法・用量を限定したところに格別の効果32 を奏する特殊な患者群を見出したという発明において，当該用法・用量を変更しても，その特殊な患者群において変更前の用法・用量と同様に格別な効果を奏するなどという技術常識はなく，また，そのような推論ができる根拠はない。実際，本件明細書に記載の実施例１の結果は，１００単位投与群では，本件３条件の全てを満たすとする高リ5スク患者の骨折発生率が６％（＝３÷５２，【表２】及び【表８】），本件３条件を満たさないとする低リスク患者の骨折発生率が９％であり（＝１÷１１，【表３】及び【表９】），高リスク患者の方が低リスク患者よりも骨折発生率が低いが，５単位投与群では，高リスク患者の骨折発生率が２８％（＝１８／６４，【表２】及び【表８】），低リスク患10者の骨折発生率が１０％（＝１÷１０，【表３】及び【表９】）であり，低リスク患者の方が高リスク患者よりも骨折発生率が低くなっている。 ｂ 本件訂正発明が対象とする「高リスク患者」とは，本件条件（１）と，「既存骨折がある」（本件条件（２））と，本件条件（３）の全てを満たす者であるところ（【請求項１】），本件明細書の実施例の「高リス15ク患者（高リスク者）」は，本件条件（１）と，「既存の椎体骨折がある」と，本件条件（ 条件（２））と，本件条件（３）の全てを満たす者であるところ（【請求項１】），本件明細書の実施例の「高リス15ク患者（高リスク者）」は，本件条件（１）と，「既存の椎体骨折がある」と，本件条件（３）の全てを満たす患者としており（本件明細書【００７９】），「既存の椎体骨折がある」は「既存骨折がある」（本件条件（２））に含まれるから，実施例の「高リスク者」は，本件３条件を満たす者である。 20他方，実施例では，「高リスク者」以外の者を全て「低リスク者」としているから（本件明細書【００７９】，【００８０】），本件条件（１）と，「既存の『非』椎体骨折がある」と，本件条件（３）の全てを満たす患者は，実施例においては「低リスク者」であるが，本件３条件は満たしていることになり，本件訂正発明は実施例にいう「低リスク者」25をも含んでいる。そして，骨粗鬆症患者では，男女とも，部位にかか33 わらず，既存骨折があると将来の骨折リスクは約２倍になり，特に，既存椎体骨折があると将来の椎体骨折は約４倍に高まるとされていて（甲８８），本件条件（２）の「既存の骨折がある」と実施例の「既存の椎体骨折がある」とでは，骨折リスクが約２倍相違する。そうすると，骨折リスクの高い「既存の椎体骨折がある」患者を対象とした実5施例１の結果をもってしては，それより骨折のリスクの低い「既存の『非』椎体骨折がある」患者をも含む本件３条件が特殊な患者群を画することの根拠となり得ない。 また，低リスク患者の類型は７通り（３種の条件を組み合わせた８通りの場合から，全ての条件を満たす場合―すなわち，高リスク患者10―を控除する。）存在するが，実施例１の「低リスク患者」かつ「１００単位投与群」の例数は，わずか１１例しかなく，７通りの組合 ８通りの場合から，全ての条件を満たす場合―すなわち，高リスク患者10―を控除する。）存在するが，実施例１の「低リスク患者」かつ「１００単位投与群」の例数は，わずか１１例しかなく，７通りの組合せに対しては少なすぎ，その結果をもってしては，確率の低い事象が偶然生じた可能性を排除することができず，そのような試験結果に信頼性を認めることは困難である。また，実施例１の１００単位投与群にお15ける低リスク患者の患者背景は，全員が年齢６５歳未満で本件条件（１）を満たさないが，本件条件（２）及び本件条件（３）のいずれも満たす者とうかがわれ（本件明細書【表３】），実施例１の「低リスク患者」かつ「１００単位投与群」の結果は，本件条件（１）のみを満たさない患者群についての結果であって，ここから低リスク患者全般につい20て客観的な評価を導くことは困難である。 ｃ 前記４(1)イ(ウ)と同旨。 すなわち，本件３条件の全てを満たし，かつ，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が本件３薬剤のうち１種類のみである患者について，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴のない患者よりも優れた骨折抑制効果を示すこ25とを本件訂正発明の顕著な効果とするのであれば，ＰＴＨ投与群のな34 かで，本件３薬剤のそれぞれについて，「他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が当該薬剤の１種類のみである患者群の骨折発生率」と「他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴のない患者群の骨折発生率」とを比較した試験結果が示される必要があるが，本件明細書において，そのような比較はされていない。すなわち，【表２１】では，個々の前治療薬ごとに集計が5されているわけではなく，個々の前治療薬ごとの骨折発生率が不明である。 そして，【表２３】では，個々の前治療薬ごとの集計はされているが，その個別 ，個々の前治療薬ごとに集計が5されているわけではなく，個々の前治療薬ごとの骨折発生率が不明である。 そして，【表２３】では，個々の前治療薬ごとの集計はされているが，その個別の集計の中に当該前治療薬以外の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者が相当数含まれている。これは，【表２３】に記載の各前治療10薬の被験薬投与群の評価例数の合計が２１９例，各前治療薬の対照薬投与群の評価例数の合計が２２８例であるのに対し，【表２１】に記載の「骨粗鬆症の前治療薬（有）」（前治療薬の服薬歴のある患者）の「被験薬投与群」の評価例数が１２２例，「対照薬投与群」の評価例数が１３９例であることから明らかである。 15さらに，【表２３】は，個々の前治療薬ごとに，当該治療薬の服薬歴がある患者と当該治療薬の服薬歴がない患者とで対照試験を行ったものではない。これでは，個別の骨粗鬆症治療薬の服用歴があることによって効果が奏されたのか，使用された他の骨粗鬆症の服薬歴もあることによって奏されたものであるかを把握することができない。 【表２20３】からでは，個々の前治療薬の服薬歴がある患者について，ＰＴＨ２００単位週１回の投与が，プラセボの投与と比較して，新規椎体骨折を抑制する可能性があることまでしか理解することができない。 (ウ) 甲８６証明書についてａ(a) 本件訂正発明では，他の骨粗鬆症治療薬として本件訂正前薬剤25が挙げられていたが，本件審判中，被告が改めて実施例２の試験デ35 ータを見返しても，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が１種類のみである患者について「優れた骨折抑制効果」なるものを確認できたのは，本件３薬剤のみであった。 すなわち，特許権者である被告ですら，本件審判に至る の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が１種類のみである患者について「優れた骨折抑制効果」なるものを確認できたのは，本件３薬剤のみであった。 すなわち，特許権者である被告ですら，本件審判に至るまで，本件３薬剤が「優れた骨折抑制効果」を奏するとは認識していなかっ5たのである。そうであれば，本件明細書の記載から，本件３薬剤に「優れた骨折抑制効果」が認められるとの推論が成り立つ余地もなく，本件明細書に発明の効果を認識できる程度の記載がある場合やこれを推論できる記載がある場合には該当しない。 ⒝ 甲８６証明書の評価例数と本件明細書の【表２３】の評価例数と10を比較すると，本件３薬剤のみの服薬歴を有する患者は，【表２３】に記載の患者のほんの一部でしかなく，このように数の差があるのに，【表２３】が，個々の骨粗鬆症治療薬の服薬歴ごとに治療効果を提示するものであるはずがない。 15［Ｌ－アスパラギン酸カルシウムの評価例数］ ［アルファカルシドールの評価例数］20 ［塩酸ラロキシフェンの評価例数］25 本件明細書【表２３】甲８６証明書被験薬投与群３８８対照薬投与群３４８ 本件明細書【表２３】甲８６証明書被験薬投与群７９１５対照薬投与群７３１９36 ⒞ そうすると，甲８６証明書は，本件明細書に記載されていない発明の効果を，出願後に実験結果等を提出して主張又は立証するもの5であり，出願人と第三者との公平を害する結果を招来するものであるから，これを参酌することは許されない。 ｂ 仮に，甲８６証明書を参酌することが許されるしても， て主張又は立証するもの5であり，出願人と第三者との公平を害する結果を招来するものであるから，これを参酌することは許されない。 ｂ 仮に，甲８６証明書を参酌することが許されるしても，以下の理由から，甲８６証明書は，本件訂正発明の効果の顕著性を基礎付けるものではない。 10(a) 相対リスク減少率によって評価することは誤りであること相対リスク減少率は，症例数が少ない場合には，わずか１件症例数が違っただけで大きな数字に置き換えられてしまい，評価を誤る危険性がある。症例数が少ない試験結果については，相対リスク減少率による評価を正当とする技術常識はない。 15例えば，被験薬投与群における骨折発生例数を０件とする甲８６証明書において，それぞれの前治療薬について，被験薬投与群で打ち切りになっている患者から１件でも骨折が発生すると，相対リスク減少率は，Ｌ－アスパラギン酸カルシウムで５０％，アルファカルシドールで６８.３％，塩酸ラロキシフェンで９.１％となり，甲20８６証明書から算定される相対リスク減少率１００％から大幅に減少するばかりか，前治療薬の服薬歴がない患者群における相対リスク減少率約７６％をも下回ってしまう。したがって，甲８６証明書や本件明細書の【表２３】から算定される相対リスク減少率によってＰＴＨの薬理効果を評価することは誤りである。 25⒝ 評価例数が少なすぎること 本件明細書【表２３】甲８６証明書被験薬投与群２９１１対照薬投与群３７１０37 新規椎体骨折発生率は，ＰＴＨ投与群全体でみて，たかだか３． １％程度であるところ（本件明細書の【０１３１】，【表３４】参照），甲８６証明書は，Ｐ 群３７１０37 新規椎体骨折発生率は，ＰＴＨ投与群全体でみて，たかだか３． １％程度であるところ（本件明細書の【０１３１】，【表３４】参照），甲８６証明書は，ＰＴＨ投与群の評価例数をわずか８件ないし１５件（打切りを除けば６件ないし１２件である。）とする中で骨折発生件数が０件であったというものでしかない。評価例数が最も多い１5５例でみても，骨折発生の期待値は，１５例×３.１％＝０.４６５件と１件を下回るのであり，このようなわずかな評価例数においてたまたま骨折が発生しなかったとしても何ら不思議はない。 ⒞ 事後解析により母集団を限定したこと前記ａ⒝のとおり，甲８６証明書の結果は，実施例２の臨床試験10において主要評価項目とされていなかった評価項目について，事後解析をして導いたものである。事後解析は，いわゆる「後付け解析」であり，一般的にその結果の信頼性が低いことは，臨床試験における常識である（甲１１４）。特に，本件明細書の【表２３】では，合計７種類もの前治療薬が対象となっているため，他の骨粗鬆症治療15薬の服薬歴が所定の薬剤の１種類のみである患者に絞るなど母集団を細切れにすると，評価例数は自ずと僅少となってしまい，試験結果にバラツキが生じる。そのような僅少でバラツキのある評価例数の下での試験結果に信頼性を認めることは困難である。数ある前治療薬の中のいずれかについて，あたかも骨折発生率が低減された20かのような結果が見られたとしても，本件訂正発明の効果を実証するものではない。 (エ) 以上からすると，本件訂正発明は予測できない顕著な効果を奏するといえるものではない。 ウ 小括25以上のとおり，相違点１は当業者において容易 ものではない。 (エ) 以上からすると，本件訂正発明は予測できない顕著な効果を奏するといえるものではない。 ウ 小括25以上のとおり，相違点１は当業者において容易に想到することができる38 から，本件審決の判断には，誤りがある。 ⑵ 被告ア 相違点１の容易想到性の主張について(ア) 本件４条件の各条件について高齢の骨粗鬆症患者であれば，本件４条件を満たすとの技術常識はな5い。患者の要件は，一つ一つに分解できるものではなく，それらが有機的に結合して患者の要件を構成するものであるから，本件４条件を一体として，その技術的意義が判断されなければならない。 (イ) 本件４条件の容易想到性についてａ 骨粗鬆症と診断された患者が本件４条件の全てを満たすとは限らな10いし，本件４条件以外の因子の重要度が低いことを意味しない（甲８８）。それゆえ，甲７発明における対象患者の選定においても，複数の因子をスコア化して評価してそのスコアの合計数で診断したものであって，その対象患者が本件４条件を全て満たすことは予定されていない。甲７文献の臨床試験は，後期第Ⅱ相試験であり，その主な目的は，15骨粗鬆症患者を対象として用量反応関係を明らかにし，第Ⅲ相比較試験のための用法・用量を決定することであり，ＰＴＨ５０単位（Ｌ群），１００単位（Ｍ群），２００単位（Ｈ群）を比較する試験にすぎず，骨粗鬆症患者の中から特殊な患者群を取り出して薬効を評価するというものではない。仮に，本件４条件の個々の条件自体は甲７発明が対象20範囲として予定するものであるとしても，本件４条件全体は一般的な指標ではなく，甲７発明が当然に対象範囲として予定していたものではない。甲７文 仮に，本件４条件の個々の条件自体は甲７発明が対象20範囲として予定するものであるとしても，本件４条件全体は一般的な指標ではなく，甲７発明が当然に対象範囲として予定していたものではない。甲７文献には，本件４条件に着目して患者群をとらえた記載はないし，骨折抑制のための骨粗鬆症治療薬に関し，本件４条件を満たす患者を選択してその対象とすることが一般的であるとの証拠も存25在しない。本件４条件との着想を得たのは本件訂正発明が初めてであ39 る。 ｂ(a) 本件３条件の個々の条件自体は一般的な指標であったとしても，本件３条件全体は一般的な指標ではない。「骨折リスクの増大」ということであれば，他にも骨折リスク因子は多数あり（甲９０），本件３条件を選択する蓋然性はない。骨折しやすい患者が骨折抑制効果5を得られやすい患者という技術常識はないところ，本件３条件は，ＰＴＨ１００単位週１回投与の第Ⅲ層試験の層別解析により初めて，本件３条件を組み合わせるとＰＴＨの骨折抑制効果が高いという新規な知見を得られたことに基づいて設定されたものであり，これを甲７文献の開示事項から導くことはできない，むしろ， 甲７文10献には，サブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった旨の記載があり，甲７発明の投与対象患者を区分して投与対象をサブ群に限定しても効果は変わらないことが推論されるから，甲７発明から本件３条件を選択する動機付けは否定される。 ⒝ 甲７文献の試験は，他の骨粗鬆症治療薬の効果が見られない患者15を対象とした試験ではないし，そのような患者を対象とした旨の記載も甲７文献にはない。甲７発明は，単に，「試験開始３か月前以降に骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤を使用した患者」を試験から除外し ではないし，そのような患者を対象とした旨の記載も甲７文献にはない。甲７発明は，単に，「試験開始３か月前以降に骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤を使用した患者」を試験から除外したのであり，これまで薬剤を使用していない患者も当然に試験に組み込まれている。したがって，他20の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者を含むことを前提としてはいない。また，甲７文献には，実際にどの程度の人数の被験者が他の骨粗鬆治療薬の服薬を控えたのか，その中で本件３薬剤の服薬が控えられた者がいたのか全く分からない。仮に，本件３薬剤の服薬が控えられた患者がいたとしても，その患者が本件３条件を充足し25ていたか否かは不明である。そして，甲７文献の試験は，日本にお40 いて実施された臨床試験であるところ，塩酸ラロキシフェンの日本での販売開始は甲７文献頒布後の２００４年であり（甲２７），甲７文献の試験当時，同治療薬が使用される状況にはなく，甲７文献の試験において服薬が控えられた薬剤であるはずがない。したがって，甲７発明の投与対象患者が本件条件（４）を充足しているか否かは，5甲７文献の開示事項からは全く不明である。 次に，原告は，ＰＴＨを投与する際に本件３薬剤の服薬歴がある患者に投与することは当然に検討される事項であると主張するが，そのようなことはいえない。本件３薬剤は，骨粗鬆症治療薬として選択が検討される薬剤の一つではあるが，一人ひとりの患者に対す10る最適な治療法の選択は，患者の症状，状態に照らして医師が最も適切な治療薬を選択するものであり，本件３薬剤が骨粗鬆症治療薬として必ず選択されるというものではないし，骨密度の増加及び骨折の防止の効果の評価が「Ｃ」のものよりも「Ｂ」を使用すべきとか，「Ｂ」よりも「Ａ」 療薬を選択するものであり，本件３薬剤が骨粗鬆症治療薬として必ず選択されるというものではないし，骨密度の増加及び骨折の防止の効果の評価が「Ｃ」のものよりも「Ｂ」を使用すべきとか，「Ｂ」よりも「Ａ」を使用すべきというように薬剤の選択がされ15るものではない。したがって，Ｌ－アスパラギン酸カルシウムは単なるカルシウム製剤でしかないから治療薬として投薬に意味がないとか，アルファカルシドールや塩酸ラロキシフェンは，効果が弱いから治療薬として適切でないということにはならないし，これら薬剤とＰＴＨを並べて評価して，どちらが推奨されているかを論じ20る意味もない。 ⒞ 甲８０文献には，骨粗鬆症の治療において，骨吸収抑制剤など他の骨粗鬆症治療薬を使用しても効果が不十分な患者などに対し，ＰＴＨを連日投与すると，服薬歴のない患者群に比べて効果の減衰を招くことが報告されており（図２Ａ），このことは，本件出願当時，25技術常識となっていた。甲８０文献によれば，骨吸収抑制剤である41 カルシトニン，ラロキシフェン，エストロゲン（ＥＴ／ＥＰＴ：ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ／ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎｓ ｔｈｅｒａｐｙ）のほか，骨吸収抑制剤ではないビタミンＤ類縁物質を含む前治療歴がある患者群について，服薬歴のある患者(「ＡＲ－ＰＲＥ ＴＲＥＡＴＥＤ」)と服薬歴なしの患者(「ＮＡIＶＥ」)との対比においては，「Ａ ｐ＜０．００１ ｖｓ5ＮＡIＶＥ，Ｂ ｐ＜０．０１ ｖｓ ＮＡIＶＥ」とする「Ａ」又は「Ｂ」が付されているように，有意な差をもって服薬歴なしの患者でＢＭＤ増加効果が優れていること，換言すれば，服薬歴があると有意な差をもってＢＭＤ増加効果が劣る結果となっていることが示されている（表２，図２Ａ）。 いるように，有意な差をもって服薬歴なしの患者でＢＭＤ増加効果が優れていること，換言すれば，服薬歴があると有意な差をもってＢＭＤ増加効果が劣る結果となっていることが示されている（表２，図２Ａ）。 10甲８０文献には，前治療剤が１剤のみを服用していた患者ごとの試験結果はないが，少なくとも，上記薬剤の服薬歴があるとＰＴＨの効果が減衰してしまうことは認識できるのであるから，これらの薬剤の服薬歴がある患者をＰＴＨの投与対象として選択する積極的な動機付けはないというべきである。 15⒟ 甲８２文献には，ビスホスホネートの前治療歴がある患者群に限らず，ラロキシフェン，エストロゲン，カルシトニン等の骨吸収抑制剤や骨吸収抑制剤ではないビタミンＤ代謝物の前治療歴がある患者群においてもテリパラチドの効果が減衰することが記載されている（表１，脚注）。また，エチドロネートの前治療歴がある患者20のテリパラチド投与によるＢＭＤ増加率は前治療のない患者と同等であることが示されているところ，ビスホスホネート以外の前治療のある患者群であるＮｏｎ－ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ群（ＮＯＮ－ＢＰ）はエチドロネートの前治療歴がある患者群（ＥＴＩ）よりも，ＢＭＤ増加率が低いことが示されている（８５７頁右欄１０ないし１５行目，25図２Ａ）。 42 以上のとおり，前治療歴のない患者群に比べると，ＰＴＨによるＢＭＤの増加効果とその増加の程度は弱く，骨吸収抑制剤の前治療によるＰＴＨ治療効果の減衰が示されている。そうであれば，あえて本件条件（４）所定のような，ＰＴＨの効果が低くなるような服薬歴を有する患者をＰＴＨの投与対象として選択する積極的な動5機付けはないというべきである。 ｃ 甲第６０号証 れば，あえて本件条件（４）所定のような，ＰＴＨの効果が低くなるような服薬歴を有する患者をＰＴＨの投与対象として選択する積極的な動5機付けはないというべきである。 ｃ 甲第６０号証「治療前及び治療１年後の腸骨梁の組織形態計測及び微細構造解析によって評価される原発性骨粗鬆症患者におけるヒト副甲状腺ホルモン１－３４の毎週間歇投与の効果及び安全性」（Journalｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｖｏｌ．２２，ｐ．５６９－５７６，２００４）10では，甲７文献に接した当業者が，２００単位の投与には非常に頻繁な副作用が認められたため，臨床使用には不適当である旨の認識に至ったことが記載されている。甲７発明が将来有望であると思われる骨粗鬆症治療剤とされていたとの甲７文献の記載は，週１回投与という新たな用法の可能性に関して述べたものであり，２００単位投与とい15う点に特化して将来有望と記載されたものではない。 また，甲７発明では高い頻度（４２％）で副作用が発現しており，少なくとも，ＰＴＨが短時間でアミノ酸に分解されることと長期投与において観察される副作用面で安全であることとは直接関係するものとはいえない。 20ｄ テリパラチド２０μｇ投与群又は４０μｇ投与群のプラセボ投与群に対する骨折相対リスク減少率は，患者が７５歳以上の場合には，６５歳以上７５歳未満の場合よりも低くなっているなど，ＰＴＨ製剤が高齢者には効きにくいということは技術常識であり（乙２８，２９），ＰＴＨを高齢者に特に使用しようとする積極的な動機付けは生じない25から，年齢に関する本件条件（１）を含む本件３条件の動機付けは生43 じない。 ｅ 以上のとおり，本件４条件は，本件訂正発明 特に使用しようとする積極的な動機付けは生じない25から，年齢に関する本件条件（１）を含む本件３条件の動機付けは生43 じない。 ｅ 以上のとおり，本件４条件は，本件訂正発明の発明者が初めて見出した条件であり，甲７文献に開示，示唆されておらず，技術常識を踏まえても着想し得ない。 イ 効果について5(ア)ａ 本件訂正発明の効果は，本件３条件を満たすことにより高い骨折抑制効果が得られること，及び，本件条件（４）の服薬歴がある患者に投与すると，本件条件（４）の服薬歴のない患者に対するよりも骨折抑制効果がより増強され，優れた骨折抑制効果が奏されることである。 10すなわち，本件明細書の【表２１】から算定される，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴のない患者の骨折相対リスク減少率（ＲＲＲ：１－（被験薬投与群の骨折発生率(％)／対照薬投与群の骨折発生率（％）））は，７５.８％である（なお，被験薬（ＰＴＨ）投与群と対照薬（プラセボ）投与群の各骨折発生率は，本件明細書の【表２３】のＲＲＲの算定と15同様の算定方法によって両者を連動させるため，「新規椎体骨折発生率（％）」欄の数値ではなく，「評価例数」と「骨折発生例数」欄の数値から算出した。）。 一方で，本件３薬剤の服薬歴のある患者について，本件明細書の【表２３】から算定されるプラセボ投与群に対する骨折相対リスク減少率20（ＲＲＲ）は，上記７５.８％を超える。 ① Ｌ－アスパラギン酸カルシウム（単独＋併用） ８２.１％② アルファカルシドール（単独＋併用） ９１.６％③ 塩酸ラロキシフェン（単独＋併用） １００％本件３薬剤について，単独での服 ％② アルファカルシドール（単独＋併用） ９１.６％③ 塩酸ラロキシフェン（単独＋併用） １００％本件３薬剤について，単独での服薬歴を有する患者に絞って再解析25したデータである甲８６証明書によると，本件３薬剤のＲＲＲはいず44 れも１００％である。 ｂ 本件明細書には，骨折抑制効果に関し，本件３条件についての具体的な対比データ自体は記載されていない。しかしながら，試験データ自体が常に明細書に記載されていることが必要とされるのではなく，明細書において，効果を認識し，これを推論できる記載がある場合に5は，出願後に実験成績証明書を提出してその効果を説明することは許容されている。 この点，本件条件（４）については，本件明細書の【表２３】に本件３薬剤その他の骨粗鬆症治療薬ごとに被験薬（ＰＴＨ）投与群と対照薬（プラセボ）投与群における新規椎体骨折発生の有無の比較の結10果が示されており，本件明細書にも「他の骨粗鬆症治療薬は単独または併用して投薬実績があってもよい」（【００６２】）と「単独の投薬実績」を前提とする記載があり，本件明細書では，個々の骨粗鬆症治療薬ごとに治療効果を提示することが意図されていた。したがって，本件明細書の【表２１】及び【表２３】で複数の骨粗鬆症治療薬の服薬15歴を有する患者が含まれた試験結果が提示されていただけとしても，甲８６証明書は，【表２３】の患者のデータを詳細に解析し，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が１剤のみの者の治療効果を示すものであるから，本件訂正発明の効果の評価において参酌することは許される。 (イ)ａ 本件明細書において，ＰＴＨ週１回投与について，本件３条件の20全てを満たす患者 の者の治療効果を示すものであるから，本件訂正発明の効果の評価において参酌することは許される。 (イ)ａ 本件明細書において，ＰＴＨ週１回投与について，本件３条件の20全てを満たす患者（高リスク患者）と，本件３条件の全部又は一部を満たさない患者（低リスク患者）とを比較した試験結果が，ＰＴＨ１００単位週１回投与の試験で示されている（実施例１）。そして，高リスク患者では，低リスク患者と対比して，骨折抑制効果に優れることの結果も示されている（【表６】，【表７】，【００８６】）。本件明細書の25実施例２は，この１００単位週１回投与の高リスク患者での顕著な骨45 折抑制効果を２００単位週１回投与について実証したという関係になる。実施例２では，低リスク患者は試験の対象とされていないが，実施例１と実施例２とは，１００単位と２００単位との用量の相違に過ぎないので，実施例２に低リスク患者を対象に含めた試験データの記載がなくとも，実施例１の結果からみて，２００単位週１回投与につ5いても高リスク患者に対して顕著な効果を奏することは十分に推論できる。 なお，本件訂正発明においては，５単位投与群はプラセボ相当の対照群として扱っているから，５単位投与群において，低リスク患者の方が高リスク患者よりも骨折発生率が低くなるのは，骨折をしやすい10者を高リスク患者として定義付けている以上，骨折をしにくい者の骨折発生率が骨折をしやすい者の骨折発生率よりも低いという当然の結果が示されたにすぎない。 ｂ 本件明細書が定義する「高リスク患者」は，「既存骨折がある」であり（【００６８】），本件３条件を満たす者である。「低リスク患者」は，15高リスク患者以外のものであるから，本件３条件を満たさない患者である。実施例 る「高リスク患者」は，「既存骨折がある」であり（【００６８】），本件３条件を満たす者である。「低リスク患者」は，15高リスク患者以外のものであるから，本件３条件を満たさない患者である。実施例１及び２では，骨折リスクが高い典型例である既存椎体骨折を有する患者を対象として「高リスク者」と「低リスク者」を区分したが，本件訂正発明が，「既存の『非』椎体骨折がある」患者を「高リスク者」から除外しているわけではない。実施例は既存椎体骨折の20有無に着目したものであるが，既存骨折を有することにより骨折リスクが高くなることは，既存骨折の部位・種類に関わらず共通するから，既存骨折が『非』椎体骨折である高リスク患者においても，既存骨折が椎体骨折である高リスク患者と同様にＰＴＨ製剤が高い骨折抑制効果を奏すると推定するのが自然である。 25実施例１の「低リスク者」かつ「１００単位投与群」の例数が１１46 例であっても，その結果を偶然とする根拠はないし，本件３条件を満たさない類型が種々あり，その全ての類型についての試験結果がないとしても，それら類型には本件３条件を満たさないという共通点はあるし，たとえ本件条件（１）だけの相違しかないとしても，高リスク者と低リスク者として相違するものであることに変わりはない。した5がって，比較対象となる低リスク者の例が一つでもあればよく，あらゆる類型の低リスク者と対比した試験結果がなければならないものではない。 ｃ 本件明細書の【表２１】によって，骨粗鬆症治療の前治療薬の服薬歴がない場合とある場合とを比較できることから，これと個々の前治10療薬の服薬歴がある場合のＰＴＨ投与群とプラセボ投与群とを対比する【表２３】のデータとを併せ鑑みれば，本件条件（４）の服薬歴のある患者に対する る場合とを比較できることから，これと個々の前治10療薬の服薬歴がある場合のＰＴＨ投与群とプラセボ投与群とを対比する【表２３】のデータとを併せ鑑みれば，本件条件（４）の服薬歴のある患者に対する骨折抑制効果がより増強されていることが認識又は推論できる。そして，【表２３】の患者は本件４条件の全てを満たす患者群であり，【表２１】における「骨粗鬆症の前治療薬（無）」の患者15は本件３条件の全てを満たし，かつ本件条件（４）を満たさない患者群であるから，本件４条件の全てを満たす患者群と，これらの条件の全部又は一部を満たさない患者群との比較はされている。 (ウ) 甲８６証明書について甲８６証明書によると，本件訂正発明の顕著な効果が裏付けられる。 20この点に関する原告の主張に対する反論は，以下のとおりである。 ａ 前記⑴イ(ウ)ａについて本件明細書の【表２３】において，単独，併用を区別することなく服薬歴有りの例を集計しているのは，本件訂正発明は，元来，服薬歴の有無のみを問題としており，それが単独であろうが併用されていた25のであろうが骨粗鬆症治療薬を服薬していた点においては違いはない47 ため，薬剤の重複を問題としていなかったからである。もっとも，本件明細書には「〔９〕下記（１）～（６）の少なくともいずれか１つの骨粗鬆症治療薬の投与歴がある骨粗鬆症患者に投与するための，〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤」（【００１４】）と「１つ」の服薬歴の場合を含む記載や，「他の骨粗鬆症治療薬5は単独または併用して投薬実績があってもよい。」（【００６２】）と「単独」の服薬歴の場合を含む記載があり，他の骨粗鬆症の服薬歴が１剤の場合を排除してはおらず， 含む記載や，「他の骨粗鬆症治療薬5は単独または併用して投薬実績があってもよい。」（【００６２】）と「単独」の服薬歴の場合を含む記載があり，他の骨粗鬆症の服薬歴が１剤の場合を排除してはおらず，被告が本件審判に至ってから初めて本件訂正発明の顕著な効果を認識したということはない。 ｂ 前記⑴イ(ウ)ｂ(a)について10骨折相対リスク減少率（ＲＲＲ）は，本件明細書の段落【０１３２】で説明されているものであるところ，骨粗鬆症における骨折抑制効果を評価する場合は，プラセボ投与群との相対的な効果で評価する相対リスク減少率で評価することが慣例となっており（甲９０の７８頁の表４５，８０頁の表４６，８２頁の表４７，９４頁の表５２，９６頁15の表５３のそれぞれ「骨折」の項の「成績」の欄を参照。なお，骨折相対リスク（ＲＲ）と表記されているが，相対リスク（ＲＲ）は，被験薬投与群の骨折発生率（％）／プラセボ投与群の骨折発生率（％）で算出されるので，ＲＲＲと同意義である。），絶対リスク減少率で評価されている例はない。したがって，本件訂正発明の効果は，当業界20の慣例に従って，相対リスク減少率で評価する方が適切である。症例数が少ない試験結果が科学的に評価できないとする根拠はなく，また，本件３薬剤の服薬歴がある者について実際に骨折は生じなかったのであるから，仮想の結果を持ち出して論難しても関係のない議論にすぎない。 25そして，プラセボ投与群では骨折が発生しているのに対し，ＰＴＨ48 投与群では骨折が全く発生していないから，顕著な効果は一目瞭然である。 ｃ 前記⑴イ(ウ)ｂ⒝について本件明細書に記載されたＰＴＨ投与群の新規椎体骨折発生率が３.１％との数値は，本件明 全く発生していないから，顕著な効果は一目瞭然である。 ｃ 前記⑴イ(ウ)ｂ⒝について本件明細書に記載されたＰＴＨ投与群の新規椎体骨折発生率が３.１％との数値は，本件明細書で初めて明らかになった事項であり，こ5の結果は，本件出願当時，いまだ公知となっていないので，この数値を元に当業者が本件訂正発明の効果を予測することはできない。 甲８６証明書の評価例数が１５例程度であったとしても，対照薬投与群では骨折が発生しているのに対し，被験薬投与群では骨折が発生しておらず，明らかな差が見てとれ，これは予測できない効果である。 10ｄ 前記⑴イ(ウ)ｂ⒞について甲８６証明書の結果が，実施例２の臨床試験の主要評価項目とされていたか否かや，その解析が事後的なものであるか否かは，本件訂正発明の効果を認定するに当たって全く関係のないことである。 原告がその主張の根拠とする甲第１１４号証においても，事後解析15が信頼できないとは記載されていないところ，甲８６証明書は，一つの前治療薬で完全に骨折が抑制されているという結果を示すものではなくても，本件３薬剤という複数の前治療薬で完全に骨折を抑制する効果が確認できているから，偶然とはいえず，十分に信頼できる結果である。 20(エ) 以上からすると，本件訂正発明は予測できない顕著な効果を奏するものといえる。 ウ 小括以上のとおり，相違点１は当業者において容易に想到することはできないから，本件審決の判断には，誤りはない。 25第４ 当裁判所の判断49 １ 本件訂正発明について本件明細書（甲１０６）には，別紙１「本件明細書の記載事項（抜粋）」のとおりの記載があり， の判断には，誤りはない。 25第４ 当裁判所の判断49 １ 本件訂正発明について本件明細書（甲１０６）には，別紙１「本件明細書の記載事項（抜粋）」のとおりの記載があり，この記載によると，本件訂正発明について，次のような開示があると認められる。 ⑴ 技術分野5本件訂正発明は，ＰＴＨ（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ： パラサイロイドホルモン〔副甲状腺ホルモン〕）を有効成分として含有する骨粗鬆症の治療剤ないし予防剤に関するものであり，また，ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤に関するものである（【０００１】，【００１８】）。 ⑵ 背景技術10骨粗鬆症は，骨強度の低下を特徴とし，骨折のリスクが増大している疾患であり，治療剤の１つとしてＰＴＨ製剤が知られている（【０００２】）。 従来技術として，１週間に１回の頻度で２６週間の投与期間にわたり，１回の投与当たり「１００又は２００単位」のＰＴＨを皮下投与する骨粗鬆症の治療方法があるが，この方法が，骨強度を増大させること又は骨折のリス15クを軽減させることが可能な治療方法であるか否かについては明示されていない（【０００４】，【０００５】）。 また，従来技術として，ＰＴＨを連日投与するものがあるが，高カルシウム血症の副作用事例等があり，安全性の面から十分ではないことから，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法が求め20られていた（【０００６】ないし【０００９】）。 ⑶ 発明が解決しようとする課題本件訂正発明の課題は，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供すること，さらに，安全性の高いＰＴＨによる骨折抑制 ⑶ 発明が解決しようとする課題本件訂正発明の課題は，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供すること，さらに，安全性の高いＰＴＨによる骨折抑制ないし予防方法を提供することである（【００１２】）。 25⑷ 課題を解決するための手段等50 前記課題を解決するため，ＰＴＨの投与量・投与間隔を限定すること，具体的には１回当たり「１００ないし２００単位」のＰＴＨを週１回投与することにより，効能・効果及び安全性の両面で優れた骨粗鬆治療ないし予防方法となること並びに安全性の高い骨折抑制又は予防方法となることが見出され，それらの方法において，骨折の高リスク者に対して特に効果を奏するこ5とが見出された（【００１３】，【００１５】，【００１８】，【００３４】，【００３５】）。 １年以内の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がＰＴＨの有効性に与える影響を評価した結果，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある原発性骨粗鬆症患者は服薬歴のない患者よりもＰＴＨの有効性が高いことが明らかになった（【００10６１】）。他の骨粗鬆症治療薬として，Ｌ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，塩酸ラロキシフェン，エルカトニン，メナテトレノン，乳酸カルシウムが例示され，好ましくは，Ｌ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，エルカトニンが例示され，これら他の骨粗鬆症治療薬は単独または併用して投薬実績があってもよい（【００６２】）。 15骨粗鬆症における骨折の危険因子としては，年齢，性，低骨密度，骨折既往，喫煙，アルコール飲酒，ステロイド使用，骨折家族歴，運動，転倒に関連する因子，骨代謝マーカー，体重，カルシウム摂取などが挙げられるところ，本件訂正発明においては，（１ 年齢，性，低骨密度，骨折既往，喫煙，アルコール飲酒，ステロイド使用，骨折家族歴，運動，転倒に関連する因子，骨代謝マーカー，体重，カルシウム摂取などが挙げられるところ，本件訂正発明においては，（１）年齢が６５歳以上である，（２）既存骨折がある，（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，及び／又は，20骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上であるとの３条件を満たす骨粗鬆症患者を「高リスク患者」として定義する（【００６８】）。 ⑸ 実施例１退行期骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症及び老人性骨粗鬆症），特発性骨粗鬆症（妊娠後骨粗鬆症，若年性骨粗鬆症など）が例示される原発性骨粗鬆症の男25女の患者を，高リスク患者及び低リスク患者（高リスク患者ではない患者）51 に区分して，それぞれ，「５あるいは１００単位」のＰＴＨ製剤であるテリパラチド酢酸塩をそれぞれ週に１回間欠的に皮下投与した（【００３７】，【００７７】，【００７９】）。 高リスク患者においては，「１００単位」投与群は，「５単位」投与群に比べ，有意に高い骨密度の増加，有意に低い新規椎体骨折発生，及び，有意に5低い椎体以外の骨折発生が認められ，テリパラチド酢酸塩の週１回「１００単位」投与は，高リスク患者に対し，有用な骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制ないし予防剤となり得ることが確認されたが，低リスク患者においては，骨密度，新規椎体骨折発生及び椎体以外の骨折発生のいずれについても，「１００単位」投与群と「５単位」投与群との間で有意差は認められなかった（【００10８３】ないし【００９４】，【表４】ないし【表１１】）。 ⑹ 実施例２原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して，テリパラチド酢酸塩「２００単位」（被験薬）又はプラセボ（対照薬）を，７２週 ０９４】，【表４】ないし【表１１】）。 ⑹ 実施例２原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して，テリパラチド酢酸塩「２００単位」（被験薬）又はプラセボ（対照薬）を，７２週間，週１回，皮下投与した（【００９８】）。 15投与７２週後における被験薬投与群と対照薬投与群それぞれにおける椎体多発骨折（新規の２箇所以上の椎体骨折）の発生比率（例数）を比較したところ，対照薬投与群は２.１％（６例），被験薬投与群 は０.８％（２例）であり，被験薬は椎体多発骨折に対して抑制ないし予防効果を有することが示された（【０１０９】，【表１２】）。また，増悪骨折に対しても被験薬は有効で20ある（【０１１８】，【表２０】）。 患者の対象からは，治療開始までに８週（５６日）以上の休薬（ウォッシュアウト）がない限り，カルシトニン製剤，活性型ビタミンＤ３製剤，ビタミンＫ製剤，イプリフラボン製剤，エストロゲン製剤，ＳＥＲＭ製剤，蛋白同化ホルモン製剤の投与を受けている者が除かれた（【０１００】）。 25被験薬投与後７２週時において，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者52 について被験薬投与群の骨折率が２.９％であり，対照薬投与群の骨折率が１６.１％であったが，服薬歴のない患者について被験薬投与群の骨折率が３.２％であり，対照薬投与群の骨折率が１２.９％であり，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者は服薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いことが明らかになった（【０１２０】，【表２１】）。 5他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者において，被験薬投与後４８週で当該骨密度の増加が顕著になっており，特に，他の骨粗鬆症治療薬がＬ-アスパラギン酸カルシウム，エルカトニン，アルファカルシドール，メナテ 骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者において，被験薬投与後４８週で当該骨密度の増加が顕著になっており，特に，他の骨粗鬆症治療薬がＬ-アスパラギン酸カルシウム，エルカトニン，アルファカルシドール，メナテトレノン及びカルシトリオールである被験薬投与群においては，投与後２４週という早期段階での腰椎骨密度の顕著な増加が見られた（【０１２１】，【表２10２】）。 カルシトリオール以外の骨粗鬆症治療薬服用歴のある患者において，被験薬投与による新規骨折の顕著な抑制が見られた（【０１２２】，【表２３】）。 ２ 取消事由１（本件訂正に関する判断の誤り）の有無について⑴ 検討15原告は，本件訂正が新規事項の追加に当たり訂正要件を満たさないと主張するところ，本件訂正の内容は，前記第２の２⑴及び⑵のとおり，本件条件（４）に係る，服薬歴を有する骨粗鬆症治療薬を，本件訂正前薬剤の６剤のうちいずれか１つ又は複数の組合せとしていたものを，本件訂正前薬剤に含まれる本件３薬剤の３剤のうちいずれか１つと限定したものである。 20ここで，本件明細書には，以下の記載がある。 「【００６１】本発明者らは，１年以内の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が本剤有効性に与える影響を評価した。・・・本発明においては，骨粗鬆症患者として，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある骨粗鬆症患者への適用を好ましく例示でき，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある原発性骨粗鬆症患者への適用25をさらに好ましく例示できる。 53 【００６２】また，他の骨粗鬆症治療薬として，L－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，塩酸ラロキシフェン，エルカトニン，メナテトレノン，乳酸カルシウム，が例示され，好ましくは，L－アスパラギン酸カルシウム，アルフ 症治療薬として，L－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，塩酸ラロキシフェン，エルカトニン，メナテトレノン，乳酸カルシウム，が例示され，好ましくは，L－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，エルカトニンが例示される。他の骨粗鬆症治療薬は単独または併用して投薬実績があってもよい。」5このように，本件明細書には，服薬歴に係る他の骨粗鬆症治療薬について，本件訂正前薬剤が例示された上で，「他の骨粗鬆症治療薬は単独または併用して投薬実績があってもよい」(【００６２】)として，他の骨粗鬆症治療薬が１剤のみであってもよいと記載されているから，本件訂正は，当初から開示されていた，本件３薬剤を除く薬剤の服薬歴及び本件３薬剤の併用態様に10よる服薬歴を有する患者を対象とする部分を単純に除外するものにすぎず，本件明細書，特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり，新規事項を追加するものとはいえない。 原告は，第３の１(1)のとおり主張するが，上記のとおり，本件明細書には，他の骨粗鬆症治療薬が１剤のみであってもよいと記載されているのであり，15そうである以上，本件訂正により本件訂正発明と本件発明の技術的意義が異なることにもならないから，上記原告の主張を採用することはできない。 (2) 小括以上のとおり，本件訂正は新規事項追加には該当しないから，本件訂正を訂正要件に適合するとした本件審決の判断には，誤りはない。 20３ 取消事由５（進歩性に関する判断の誤り）の有無について本件では，本件訂正発明における「ＰＴＨ１単位量」の測定方法について，明確性要件及び実施可能要件の充足の有無（取消事由２及び３）が，本件訂正発明についてサポート要件の充足の有無（取消事由４）が争われ 本件では，本件訂正発明における「ＰＴＨ１単位量」の測定方法について，明確性要件及び実施可能要件の充足の有無（取消事由２及び３）が，本件訂正発明についてサポート要件の充足の有無（取消事由４）が争われているところではあるが，事案に鑑み，取消事由５から，まず判断する。 25⑴ 甲７発明54 甲７文献（訳は乙２）には，別紙２「甲７文献の記載事項（抜粋）」のとおりの記載がある。この記載によると，本件審決が認定するとおりの甲７発明を認定することができ，この点は，当事者間にも争いがない。 なお，甲７発明の「厚生省による委員会が提唱した診断基準」とは，厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行期骨粗鬆症の診断基準5(１９８９年)」(甲８，６８）（以下「１９８９年診断基準」という。)である（甲６５）。 ⑵ 相違点１の容易想到性についてア 本件４条件の技術的意義(ア) 前記１のとおり，本件明細書には，本件訂正発明が，従来の骨粗鬆10症薬であるＰＴＨについて，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れた骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供すること及び安全性の高い骨折抑制ないし予防方法を提供することを課題とすること（【００１２】），骨粗鬆症における骨折の危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者に対して本件訂正発明の骨粗鬆症治療剤ないし予防剤を投与することが望ましいこと及び骨15粗鬆症における骨折の危険因子としては，年齢，性，低骨密度，骨折既往，喫煙，アルコール飲酒，ステロイド使用，骨折家族歴，運動，転倒に関連する因子，骨代謝マーカー，体重，カルシウム摂取等が挙げられることが記載され，その上で，本件３条件を全て満たす骨粗鬆症患者を「高リスク患者」として定義することが記載されている（【００６８】） に関連する因子，骨代謝マーカー，体重，カルシウム摂取等が挙げられることが記載され，その上で，本件３条件を全て満たす骨粗鬆症患者を「高リスク患者」として定義することが記載されている（【００６８】）。 20そして，実施例１においては，本件３条件の全てを満たす高リスク患者について，ＰＴＨの週１回１００単位投与群は，同５単位投与群に比べ，有意に高い骨密度の増加，有意に低い新規椎体骨折発生及び有意に低い椎体以外の骨折発生が認められたこと，実施例２においては，本件３条件の全てを満たす高リスク患者について，ＰＴＨの週１回２００単25位投与群は，対照薬（プラセボ）投与群に比べ，新規椎体多発骨折及び55 増悪骨折の抑制効果が認められたこと，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者のプラセボ投与群に対する骨折発生率の割合が，これら薬剤の服薬歴のない患者のプラセボ投与群に対する骨折発生率の割合よりも低かったこと（【表２１】），カルシトリオールを除く上記骨粗鬆症治療薬の服用歴のある患者において新規骨折の抑制が見られたことが記載されて5いる。 (イ) 前記(ア)によれば，本件３条件は，骨折の危険性の高まった骨粗鬆症において，骨折の危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者に対して治療剤ないし予防剤を投与することが望ましいとの認識の下，当該危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者を特定する条件として設定されたものというべきで10ある。また，本件条件（４）は，他の骨粗鬆量治療薬の服薬歴がある患者の骨折抑制効果がその服薬歴のない患者の骨折抑制効果よりも高いことが観察されたことを踏まえ，更なる骨折抑制効果を図ることを目的として設定されたものであると認められ，本件条件（４）を加えたことによって初めて骨折抑制効果が奏されるとするものではないし，本 も高いことが観察されたことを踏まえ，更なる骨折抑制効果を図ることを目的として設定されたものであると認められ，本件条件（４）を加えたことによって初めて骨折抑制効果が奏されるとするものではないし，本件４条15件の全てを満たす者と本件３条件の全部又は一部を満たさないが本件条件（４）を満たす者との間での骨折抑制効果の対比はされておらず，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴があると，当該服薬歴がない患者より骨折抑制効果が増強されるのは，本件３条件の全てを満たす患者のみであるとの記載もないから，本件３条件と本件条件（４）の結合関係については20明らかでないというほかない。したがって，本件条件（４）は，本件３条件に単純に追加された条件であると理解することが相当である。 被告は，本件４条件が有機的に結合した一体のものである旨主張するが，上記のとおりであるから，その主張を採用することはできない。 (ウ) 本件明細書には，「他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある原発性骨粗25鬆症患者は服薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いことが明らかに56 なった（実施例２）。」との記載（【００６１】）があり，また，本件３条件の全てを満たす高リスク患者に対して，被験薬（ＰＴＨ）２００単位又は対照薬（プラセボ）を，７２週間にわたり週1 回の頻度で間欠的に皮下投与した（【００９８】）実施例２には，新規椎体骨折発生率について「他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者は服薬歴のない患者よりも5被験薬有効性が高いことが明らかになった」との記載（【０１２０】，【表２１】）があることからすれば，本件条件（４）は，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者は，当該服薬歴のない患者よりもＰＴＨの骨折抑制の有効性が増強されるとの知見が得られたので，投与対象を，他の 【表２１】）があることからすれば，本件条件（４）は，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者は，当該服薬歴のない患者よりもＰＴＨの骨折抑制の有効性が増強されるとの知見が得られたので，投与対象を，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある者とし，その際，他の骨粗鬆症治療薬を，例10示された複数の骨粗鬆症治療薬のうち，本件３薬剤のうちいずれか１剤と限定することにより設定されたものとしたかのように読み取れる。そして，被告も，本件訂正発明の効果として，他の骨粗鬆症服薬歴のない患者の骨折相対リスク減少率（ＲＲＲ）は７５.８％（１－（４÷１３９）／（１７÷１４２）。【表２１】）であるのに対し，①Ｌ－アスパラギン酸15カルシウムの服薬歴のある患者のＲＲＲは，８２.１％（１－（１÷３８）／（５÷３４）），②アルファカルシドールの服薬歴のある患者のＲＲＲは９１.６％（１－（１÷７９）／（１１÷７３）），③塩酸ラロキシフェンの服薬歴がある患者のＲＲＲは，１００％（１－（０÷２９）／（５÷３７））であって（【表２３】），いずれも上記７５.８％を上回るから，20本件条件（４）の服薬歴がある患者に投与すると，服薬歴のない患者に対するよりも骨折抑制効果がより増強されることが確認できる旨主張している。 そこで検討するに，本件明細書には，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者において他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴のない患者におけるより25もＰＴＨによる骨折抑制の有効性が高いことを説明する作用機序につい57 て，何ら記載がなく，被告も「何らかの生体への影響，骨への影響」と主張するだけであり，本件訂正前薬剤あるいは本件３薬剤に共通する，あるいは，それぞれが有するＰＴＨの骨折抑制の増強作用なるものの内実は不明である。 次に，本件明細書 響，骨への影響」と主張するだけであり，本件訂正前薬剤あるいは本件３薬剤に共通する，あるいは，それぞれが有するＰＴＨの骨折抑制の増強作用なるものの内実は不明である。 次に，本件明細書の【表２１】をみると，７２週後の新規椎体骨折発5生率は，「骨粗鬆症の前治療薬（無）」の場合，対照薬（プラセボ）投与群で１２.９％であったものが，被験薬（ＰＴＨ）投与群では３.２％であり，「骨粗鬆症及び前治療薬（有）」の場合，対照薬投与群で１６.１％であったものが，被験薬投与群では２.９％であったので，一見，「骨粗鬆症治療薬（有）」の方が，より強く骨折が抑制されたかのようにみえる10（なお，【表２１】の「新規椎体骨折発生率（％)」は，生存時間解析の一般的な手法であるカプラン・マイヤー法を用いて算出されているので〔甲９６の７頁参照〕，単に，骨折発生例数を評価例数で除した値とは若干異なっている。）。 しかしながら，「骨粗鬆症の前治療薬（有）」の被験薬投与群の骨折発15生率２.９％と「骨粗鬆症の前治療薬（無）」の被験薬投与群の骨折発生率３.２％とは，たかだか０．３％しか相違せず，各評価例数（１２２人，１３９人）からみれば，骨折１件に相当する値にも達していない。 また，「骨粗鬆症の前治療薬（有）」の対照薬投与群の骨折発生率１６.１％と，「骨粗鬆症の前治療薬（無）」の対照薬投与群の骨折発生率１２.20９％についても，前者においては，１３９人中骨折発生例数が２０人であったのに対して，後者においては，１４２人中骨折発生例数が１７人であったことから導き出された値であるところ（上記のとおり，カプラン・マイヤー推定法により算定された骨折発生率は，骨折発生例数を評価例数で除した値とは若干異なる。），本件明細書には，上記のとおり，25前治療薬 導き出された値であるところ（上記のとおり，カプラン・マイヤー推定法により算定された骨折発生率は，骨折発生例数を評価例数で除した値とは若干異なる。），本件明細書には，上記のとおり，25前治療薬の服薬歴の有無とＰＴＨ投与による骨折抑制の有効性とを説明58 する作用機序について何ら記載がなく，本件明細書にはまた，前治療薬の服薬歴の有無が対照薬投与群における骨折発生率に影響する要因であるか否かの説明もないのであって，「骨粗鬆症の前治療薬（有）」の対照薬投与群と「骨粗鬆症の前治療薬（無）」の対照薬投与群との間の１００人当たりの骨折者の人数差は３人未満にとどまっていることにも鑑みる5と，「骨粗鬆症の前治療薬（有）」の対照薬投与群が，前治療薬の服薬歴があることによって「骨粗鬆症の前治療薬（無）」の対照薬投与群よりも骨折が生じやすい群であることが示されているとは直ちにいえない。そうすると，「骨粗鬆症の前治療薬（有）」の対照薬投与群が骨折の発生率のより高い群であり，「骨粗鬆症の前治療薬（無）」の対照薬投与群が骨10折発生率のより低い群であって，ＰＴＨの投与が，骨折率のより高い群の骨折発生率を，骨折発生率のより低い群の骨折発生率と同等の程度まで抑制したともいえない。 これらの事情に照らせば，【表２１】は，他の骨粗鬆治療薬の服薬歴があることによって骨折抑制効果が増強されることを示すに足りるもので15はない。 さらに，本件明細書の【表２２】及び【表２３】には，個別の骨粗鬆症治療薬ごとの骨密度変化率や新規椎体骨折発生数について示されているが，これらは，各個別の骨粗鬆症治療薬の服薬歴のある患者同士で被験薬を投与された場合と対照薬を投与された場合との骨密度変化率や新20規椎体骨折発生数を対比しているにすぎず，他の骨粗 示されているが，これらは，各個別の骨粗鬆症治療薬の服薬歴のある患者同士で被験薬を投与された場合と対照薬を投与された場合との骨密度変化率や新20規椎体骨折発生数を対比しているにすぎず，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者と他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がない患者との間で，被験薬を投与された場合の骨密度変化率や新規椎体骨折発生数を対比したものではない。その上，【表２１】の「骨粗鬆症の前治療薬（有）」で被験薬を投与された患者の評価例数が１２２例，同対照薬を投与された患者25の評価例数が１３９例であるのに対し，【表２３】の各個別の前治療薬の59 ある被験薬を投与された患者の評価例数合計が２１９例，同対照薬を投与された患者の評価例数合計が２２８例であって，【表２１】の評価例数を大幅に超えているから，前治療薬が投与された患者は複数の骨粗鬆症治療薬の投与を受けていることが明らかであり，【表２３】に掲記された個別の前治療薬の投与を受けた患者は，当該個別の前治療薬以外の投与5も受けているのであって，当該個別の前治療薬による効果を計ることもできない。 以上からすると，その他の点につき判断するまでもなく，本件明細書をみても，本件３薬剤の服薬歴があることによって，骨折抑制効果が増強することは理解できない。確かに，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴があ10る場合であってもない場合であっても，あるいは，他の骨粗鬆症治療剤が併用されたものであっても，いずれにせよ，被験薬投与群が対照薬投与群に比して新規椎体骨発生率が低いことが示されており，また，他の骨粗鬆症治療薬に本件３薬剤が含まれることは認められるが，これらから推認できることは，本件３薬剤の服薬歴がある患者に本件訂正発明の15骨粗鬆症治療薬を投与しても同一条件のプラセボ投与群に ，他の骨粗鬆症治療薬に本件３薬剤が含まれることは認められるが，これらから推認できることは，本件３薬剤の服薬歴がある患者に本件訂正発明の15骨粗鬆症治療薬を投与しても同一条件のプラセボ投与群に比して骨折抑制効果がある，すなわち同一条件のプラセボ投与群に比して生じる骨折抑制効果の発現が妨げられていないことにすぎない。 したがって，本件条件（４）には，所定の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある者を投与対象者としたという以上の格別の技術的意義を見出すこと20はできない。 イ 本件基準日（平成２２年９月８日）における骨粗鬆症に関する技術常識について(ア) 下記文献には，以下に引用する記載がある。 ａ 「退行期骨粗鬆症の診断」（１９９０年。甲８）25① 「本症の発生頻度は加齢とともに増加するので，本症は骨の生理60 的加齢現象にすぎないと考える人もあるが，そうではない。加齢に伴い，生理的にも骨のなかの蛋白およびＣａ，Ｐが減少するが，このような骨の生理的加齢を基盤に，さまざまな要因が加わって発症し，腰背痛や，病的骨折を伴うものを骨粗鬆症とよぶべきである。」（２８８頁左欄１３ないし１８行目）5② 「骨粗鬆症の骨病変は通常胸椎および腰椎に認められるので，退行期骨粗鬆症の診断にさいしてまず必要なことは，胸椎および腰椎の側面Ｘ線写真撮影を行うことである。ついでこの胸椎および腰椎の側面Ｘ線写真を用いて骨密度の減少あるいは圧迫骨折の有無をチェックする。・・・胸椎・腰椎の骨密度の減少を判定する方法とし10ては慈恵大の方式が一般に用いられている。 骨粗鬆症ではまず椎体の密度が減少するために椎体のＸ線透過度が増大し，ついで縦の骨梁がめだつようになり，さら 減少を判定する方法とし10ては慈恵大の方式が一般に用いられている。 骨粗鬆症ではまず椎体の密度が減少するために椎体のＸ線透過度が増大し，ついで縦の骨梁がめだつようになり，さらに進行すると上下面が陥没し・・・ついには椎体が崩れて圧迫骨折の像を呈するに至る。慈恵大方式では，このような骨Ｘ線像をもとにして骨粗鬆15症の程度をＩ～Ⅲ度に分類している。・・・最近，厚生省骨粗鬆症研究班では，これをより簡略化したものとして表２に示すような骨萎縮度の基準を提唱しており，今後はこの方法が広く用いられることが期待される。」（２８８頁右欄７行ないし２８９頁左欄１７行目）③ 「表２ 骨萎縮度の基準20Ⅰ度 縦の骨梁がめだち，また椎体終板もめだつ。 Ⅱ度縦の骨梁が粗となり，また椎体終板も淡くなる。 Ⅲ度縦の骨梁が不明瞭となり，全体としてぼやけた感じを示す。 」（２８９頁）④ 「１９８８年度から，厚生省シルバーサイエンスプロジェクトとして「老人性骨粗鬆症の予防および治療法に関する総合的研究班」61 （班長：折茂 肇）が結成されたが，この研究班ではこのような立場から本症において認められる自・他覚所見をスコア化し，そのスコアに応じて，①確実，②ほぼ確実，③疑いあり，④否定的，の４つに分類する診断基準を提唱している（表３）」（２９０頁左欄２０ないし２６行目）5⑤ 「表３ 退行期骨粗鬆症の診断基準１） 骨量の減少（＋） ３ 確実合計５点以上２） 骨折あり 脊椎１個 １≧２個 ２ほぼ確実合計４点大腿骨頚部 ３橈骨 合計５点以上２） 骨折あり 脊椎１個 １≧２個 ２ほぼ確実合計４点大腿骨頚部 ３橈骨 １疑いあり合計３点 ３） 年齢 女性５５歳未満 －１否定的合計２点以下男性７５歳未満 －１ ４） 腰背痛あり １除外疾患… ５） 血清カルシウム，リン，ＡＬ－Ｐ値正常 １１項目の異常 ０２項目以上の異常 －１ …」（２８９頁）ｂ 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」（２００１年。 62 甲９，３５）「表１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（１９９６年度改訂版）Ⅰ Ｘ線上椎体骨折を認める場合低骨量（骨萎縮度Ⅰ度以上，あるいは骨密度値が若年成人平均値（ＹＡＭ）の８０％以下）で非外傷性椎体骨折のある症例を骨粗鬆症とする。 Ⅱ Ｘ線上椎体骨折を認めない場合 脊椎Ｘ線像骨密度値正常骨萎縮なし 骨量減少骨萎縮度Ⅰ度ＹＡＭの８０～７０％骨粗鬆症骨萎縮度Ⅱ度以上ＹＡＭの７０％未満ＹＡＭ：若年成人平均値（２０～４４歳）（注）骨密度値は原則として腰椎の骨密度値とし，腰椎骨密度値評価が困難である場合にのみ橈骨，第二中手骨，大腿骨頸部，踵骨の骨密度値を用いる。 骨萎縮とはradiographic osteopenia に相当する。 …」（７７頁）ｃ 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン ２００６年版」（２００６年。 甲９０）5① 「骨量測定方法の steopenia に相当する。 …」（７７頁）ｃ 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン ２００６年版」（２００６年。 甲９０）5① 「骨量測定方法の進歩と普及を背景に，１９９１年の国際骨粗鬆症会議において，骨粗鬆症は低骨量と骨組織の微細構造の破綻によって特徴づけられる疾患であり，骨の脆弱性亢進と骨折危険率の増大に結びつく疾患と定義された。この定義に従った診断基準がわが国でも整備され，１９９６年の日本骨代謝学会診断基準をもとに，10２０００年に改訂版が作成されて今日に至っている(表２１)。」(３１頁左欄３ないし１０行目)② 「表２１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）63 低骨量をきたす骨粗鬆症以外の疾患または続発性骨粗鬆症を認めず，骨評価の結果が下記の条件を満たす場合，原発性骨粗鬆症と診断する。 Ⅰ 脆弱性骨折（注１）ありⅡ 脆弱性骨折なし 骨密度値（注２）脊椎エックス線像での骨粗鬆化（注３）正常ＹＡＭの80％以上なし骨量減少ＹＡＭの70～80％疑いあり骨粗鬆症ＹＡＭの70％未満ありＹＡＭ：若年成人平均値（20～44 歳）注１ 脆弱性骨折：低骨量（骨密度がＹＡＭの８０％未満，あるいは脊椎エックス線像で骨粗鬆化がある場合）が原因で，軽微な外力によって発生した非外傷性骨折，骨折部位は脊椎，大腿骨頸部，橈骨遠位端，その他。 注２ 骨密度は原則として腰椎骨密度とする。…注３ 脊椎エックス線像での骨粗鬆化の評価は，従来の骨萎縮度判定基準を参考にして行う。 脊椎エックス線像での骨粗鬆症従来の骨萎縮度判定基準なし疑いありあり骨萎縮なし骨萎縮度Ⅰ度骨萎縮度Ⅱ度以 像での骨粗鬆化の評価は，従来の骨萎縮度判定基準を参考にして行う。 脊椎エックス線像での骨粗鬆症従来の骨萎縮度判定基準なし疑いありあり骨萎縮なし骨萎縮度Ⅰ度骨萎縮度Ⅱ度以上」（３１頁）③ 「Ⅲ 骨粗鬆症による骨折の危険因子5・・・骨折の危険因子は，「骨密度低下」「骨質低下」「外力（転倒など）」64 に影響を与える因子である。骨折高リスク患者を判定するには，骨密度測定に加えて，「骨質」「外力」に関連する危険因子を評価する必要があり，骨密度とは独立した骨折危険因子が何であるかを知っておくことがポイントとなる。 年齢，性 ・・・5低骨密度 ・・・骨折既往 ・・・・・・」（３４頁）。 ④ 「表２２ 骨折の危険因子（メタアナリシス，システマティック・レビューによる結果〔エビデンスレベルⅠ〕のみ表示）10危険因子文献成績低骨密度……骨密度とは独立した危険因子既存骨折*……… …… 」（３５頁）⑤ 「現在，骨粗鬆症治療開始は骨密度を基準に行われているが，同じ骨密度を示していても年齢が高いほど，表２２の危険因子＊をもつほど，骨折リスクは高くなる。骨密度，年齢，危険因子を総合的に考慮に入れることで，骨折リスクの高い人をより効果的に判別で15きる。」（３５頁）⑥ 「表３０ 骨粗鬆症治療についての基本的な考え方１．骨粗鬆症治療は骨折危険性を抑制し，ＱＯＬの維持改善をはかることを目的とする。 65 きる。」（３５頁）⑥ 「表３０ 骨粗鬆症治療についての基本的な考え方１．骨粗鬆症治療は骨折危険性を抑制し，ＱＯＬの維持改善をはかることを目的とする。 65 ２．脆弱性骨折予防のための薬物治療開始基準は，骨粗鬆症診断基準とは別に定める。 ３．わが国では骨折危険因子として，低骨密度，既存骨折，年齢に関するエビデンスがあり，ＷＨＯのメタアナリシスでは過度のアルコール摂取（１日２単位以上），現在の喫煙，大腿骨頸部骨折の5家族歴が確定している。 ４．骨粗鬆症の薬物治療開始は上記の骨折危険因子を考慮して決定する。」（５３頁）ｄ 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００６年。 甲１１５）10「ＮＩＨコンセンサス会議では，骨粗鬆症の定義を「骨強度の低下を特徴とし，骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患・・・」に修正した。さらに，「骨強度」は骨密度と骨質の二つの要因からなり，ＢＭＤは骨強度のほぼ７０％を説明するとした。残りの３０％の説明要因を“骨質”という用語に集約し，その内容には，構造，骨代謝回転，15微細損傷の集積，骨組織のミネラル化などをあげた」（２頁右欄２７ないし３６行目）(イ) 前記(ア)の各記載によると，本件基準日において，①骨粗鬆症は，骨強度の低下を特徴とし，骨折の危険性が増大した骨疾患であり，その治療の目的は，骨折を予防し，ＱＯＬの維持改善を図ることである，②20骨粗鬆症は，加齢とともに発生が増加する，③骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子の中で，わが国では，低骨密度，既存骨折，年齢に関するエビデンスがある，④骨粗鬆症の診断基準に関して，１９９０年当時，厚生省シルバーサイエン もに発生が増加する，③骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子の中で，わが国では，低骨密度，既存骨折，年齢に関するエビデンスがある，④骨粗鬆症の診断基準に関して，１９９０年当時，厚生省シルバーサイエンスプロジェクト「老人性骨粗鬆症の予防および治療に関する総合的研究班」により提唱された診断基準（１９８９年診25断基準。甲８，６８）があったが，１９９６年に診断基準が整備され（甲66 ９，３５。以下，この診断基準を「１９９６年診断基準」という。），その後，２０００年に改訂版が作成された（甲９０。以下，この基準を「２０００年診断基準」という。），⑤骨強度は骨密度と骨質の２つの要因からなり，骨密度が骨強度のほぼ７０％を，骨質が残りの３０％を説明することが当時の技術常識であったことが認められる。 5ウ 本件基準日（平成２２年９月８日）における骨粗鬆症の治療に関する技術常識について(ア)ａ 甲８０文献には，別紙３－１「甲８０文献の記載事項（抜粋）」のとおりの，甲８２文献には，別紙３－２「甲８２文献の記載事項（抜粋」のとおりの記載がある。 10ｂ ①「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００６年。 甲２２）には，骨粗鬆症の薬物治療において，薬物に対する応答性の観点から，治療薬を変更し得ることが（５７頁），②「～かかりつけ医でみる～骨粗鬆症 Ｑ＆Ａ」（２０１０年１月１５日。甲５０）には，年齢や骨折リスクに応じて骨粗鬆症治療薬を使い分けることが（８９15頁，図２），③「骨折抑制のための薬剤選択 閉経後女性」（２００７年。甲１１２）には，骨折リスクや病期に応じて骨粗鬆症治療薬を使い分けること，ＰＴＨは高齢の病期が進んだ骨密度の低い女性に選択されることが（８６頁，９１頁，図３），④「骨粗鬆症の 後女性」（２００７年。甲１１２）には，骨折リスクや病期に応じて骨粗鬆症治療薬を使い分けること，ＰＴＨは高齢の病期が進んだ骨密度の低い女性に選択されることが（８６頁，９１頁，図３），④「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン ２００６年版」（２００６年。甲９０）には，カルシウム20製剤であるＬ－アスパラギン酸カルシウム，活性型ビタミンＤ３製剤であるアルファカルシドール及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である塩酸ラロキシフェンが「骨粗鬆症治療薬一覧」に含まれていることが（１２０頁），⑤「骨粗鬆症 診断・予防・治療ガイド」（２００７年。甲９１）には，ラロキシフェンと骨形成促25進効果のあるＰＴＨの併用で有望な効果が得られていること，ラロキ67 シフェンによる治療を受けた患者は，ＰＴＨに対して速やかな反応を示したことが（１５９頁），⑥「各種治療薬の併用療法」（２００９年。 甲９２）には，骨吸収抑制剤である塩酸ラロキシフェン，ビスホスホネートを投与した後，骨形成促進剤であるＰＴＨを連鎖的に投与すると，骨吸収抑制剤投与後から更にＢＭＤの増加が得られていること，5このＢＭＤ増加には骨吸収抑制剤間で差があり，塩酸ラロキシフェン，リセドロネートを投与していた群ではアレンドロネートを投与していた群に比してＰＴＨへ連鎖的に変更後早期より反応し，より大きなＢＭＤ増加がみられていること，塩酸ラロキシフェンとＰＴＨを同時併用すると，塩酸ラロキシフェンでは単剤以上の効果が得られるが，ア10レンドロネートでは単剤以上の効果が得られていないことが（９７７ないし９７８頁）それぞれ記載されている。 (イ) 前記(ア)の各記載によると，①ＰＴＨは，高齢の骨折リスクの高い女性に他の骨粗鬆症治療薬に変えて選択されること，逆に言 いないことが（９７７ないし９７８頁）それぞれ記載されている。 (イ) 前記(ア)の各記載によると，①ＰＴＨは，高齢の骨折リスクの高い女性に他の骨粗鬆症治療薬に変えて選択されること，逆に言えば，ＰＴＨを投与する患者は他の骨粗鬆症治療薬を投与されている蓋然性がある15こと，ＰＴＨを投与された患者の多くが骨折抑制剤を投与されたことがあること，②本件３薬剤は一般的に使用される骨粗鬆症治療薬であること，③骨吸収抑制剤である塩酸ラロキシフェンと骨形成促進剤であるＰＴＨを併用すると更にＢＭＤの増加効果が上昇すること，④甲８０文献の試験は，骨吸収抑制剤（アレンドロネート，リセドロネート，エチド20ロネート，ビスホスホネート，カルシトニン，ラロキシフェン，エストロゲン治療／エストロゲン プロゲスチン治療，ビタミンＤ類縁物質を含む）の服薬歴のある患者（反応が十分でなかった患者とそれ以外の患者の２群）及び当該服用歴のない患者に対する２４か月のテリパラチドの投与によるＢＭＤの反応を試験したものであるが，その試験結果によ25ると，いずれの患者群についてもＢＭＤの有意な増加がみられものの，68 骨吸収抑制剤の服薬歴がある患者についてはＢＭＤの変化を鈍くしたこと，⑤甲８２文献は，アレンドロネート，リセドロネート，エチドロネートの服薬歴のある患者群並びにラロキシフェン（２２例），ＥＴ／ＥＰＴ（２０例），カルシトニン（６例）及びビタミンＤ代謝物（１例）の服薬歴のある「ＮＯＮ―ＢＰ群」の患者の２４か月のテリパラチドの投与5によるＢＭＤの反応を骨粗鬆症治療薬ごとに報告するものであるが，エチドロネートの服薬歴のある患者は骨粗鬆症治療薬の服薬経験のない患者とＢＭＤ増加の程度が同程度で，「ＮＯＮ―ＢＰ群」はＢＭＤの増加がエチドロネートの服 を骨粗鬆症治療薬ごとに報告するものであるが，エチドロネートの服薬歴のある患者は骨粗鬆症治療薬の服薬経験のない患者とＢＭＤ増加の程度が同程度で，「ＮＯＮ―ＢＰ群」はＢＭＤの増加がエチドロネートの服薬歴のある患者群よりも効力が少なかったものの，結論として，テリパラチドは，骨吸収抑制剤の治療後，そのタイプや治10療期間に関わらずＢＭＤの増加に効果があったとの所見が記載されていることが認められる。 なお，甲第９１号証及び甲第９２号証の各記載は，ＰＴＨと他の骨粗鬆症治療薬を併用する場合に関するものであり，甲８０文献の試験では，骨吸収抑制剤の治療歴があってもウォッシュアウト期間を置かないで試15験への組込みがされており（１５９２頁右欄１ないし５３行目），甲８２文献には，前治療薬を中止してからテリパラチド投与を開始するまでの期間が，１か月未満である患者が全体の５９％，１ないし６か月である患者が全体の３７％を占めており（甲８２の８５５頁表１の「Ｔｏｔａｌ」の列の「Ｌａｇ ｔｉｍｅ」の欄及び欄外注の１行目参照），本件明細書の実施例20２に記載されるような８週（２月）のウォッシュアウト期間を置かない患者も含まれていると推認できる。しかしながら，前記ア(ウ)のとおり，本件条件（４）の技術的意義は，本件３薬剤の服薬歴のある患者に本件訂正発明の骨粗鬆症治療薬を投与しても同一条件のプラセボ投与群との対比における骨折抑制効果は妨げられないことであるところ，他の骨粗25鬆治療薬と併用した患者やウォッシュアウト期間を設定しない患者に対69 するＰＴＨの効果が妨げられないならば，ウォッシュアウト期間を設定した患者に対する効果はなおのこと妨げられないと合理的に推認できるから，甲第９１号証及び甲第９２号証の併用に係る試験結果や，甲８ するＰＴＨの効果が妨げられないならば，ウォッシュアウト期間を設定した患者に対する効果はなおのこと妨げられないと合理的に推認できるから，甲第９１号証及び甲第９２号証の併用に係る試験結果や，甲８０文献及び甲８２文献のウォッシュアウト期間を置かない患者を含む試験結果であったとしても，これを参酌することができるというべきである。 5エ 本件４条件についての検討(ア) 本件３条件についてａ 甲７発明と本件訂正発明とは，「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする」との用量の点において一致するが，その投与の対象となる骨粗鬆症患者の範囲10を一応異にする。 ｂ 甲７発明で投与対象とされた患者は，前記⑴のとおり，１９８９年診断基準で骨粗鬆症と診断された患者であるところ，甲７発明に接した当業者が，甲７発明のＰＴＨ２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する対象患者を選択するのであれば，より新しい基準を参酌15しながらその患者を選別することは，当業者がごく普通に行うことであるから，１９８９年診断基準とともに，より新しい，１９９６年診断基準又は２０００年診断基準を参酌するといえる。 そして，前記イ(ア)ｂ及びｃのとおり，１９９６年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は，①骨萎縮度Ｉ度以上又は骨密度値がＹＡＭの20８０％以下の低骨量で非外傷性椎体骨折を有する者か，②Ｘ線上椎体骨折を認めないが，骨萎縮度Ⅱ度以上，又は，骨密度値がＹＡＭの７０％未満である者であり，２０００年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は，③骨萎縮度Ⅱ度以上又は骨密度がＹＡＭの８０％未満の低骨量で，軽微な外力による非外傷性椎体骨折等（脆弱性骨折）を有する25者か，④脆弱 る者であり，２０００年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は，③骨萎縮度Ⅱ度以上又は骨密度がＹＡＭの８０％未満の低骨量で，軽微な外力による非外傷性椎体骨折等（脆弱性骨折）を有する25者か，④脆弱性骨折がないものの，骨萎縮度Ⅱ度以上，又は，骨密度70 値がＹＡＭの７０％未満の者である。 本件条件（２）及び本件条件（３）は，上記①と同じであるから（「既存の骨折」は「非外傷性骨折」を含む。），当業者が甲７発明の２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する骨粗鬆症患者を本件条件（２）及び本件条件（３）で選別するのには何ら困難を要しない。 5また，前記イ(イ)のとおり，骨粗鬆症は，加齢とともに発生が増加するとの技術常識があり，高齢者は加齢を重ねた者であるのは明らかであるところ，高齢者として６５歳以上の者を選択するのは常識的なことであり，高齢者の医療の確保に関する法律３２条で６５歳以上が高齢者とされている。したがって，これらを参酌し，骨粗鬆症による10骨折の複数の危険因子として，低骨密度及び既存骨折に並んで年齢が掲げられていることに着目して投与する骨粗鬆症患者を６５歳以上として，本件条件（２）及び本件条件（３）に加えて本件条件（１）のように設定することはごく自然な選択であって，何ら困難を要しない。 そうすると，甲７発明に接した当業者が，投与対象患者を本件３条15件を全て満たす患者と特定することは，当業者に格別の困難を要することではない。 (イ) 本件条件（４）についてａ 甲７文献には，「閉経後および退行期の骨粗鬆症を治療するためには，主にエストロゲン，ビスホスホネートおよびカルシトニンなどの20骨吸収抑制剤に頼っている」（２９６頁右欄１０行ないし２９ ａ 甲７文献には，「閉経後および退行期の骨粗鬆症を治療するためには，主にエストロゲン，ビスホスホネートおよびカルシトニンなどの20骨吸収抑制剤に頼っている」（２９６頁右欄１０行ないし２９７頁左欄２５行目）と記載された上で，他の薬物の効果とＰＴＨの効果を取り違えないようにするため，投与対象患者に対し，試験開始３か月前から試験期間を通して，骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤の使用を控えさせたこと，そのような薬剤として，「エス25トロゲン，カルシトニン，活性型ビタミンＤ，ビタミンＫ２，イプリフ71 ラボン，ビスホスホネートおよび同化ステロイド」（２９７頁左欄２７行ないし右欄４２行目）が例示されることが記載されている。 また，前記ウ(イ)のとおり，ＰＴＨは，高齢の骨折リスクの高い女性に他の骨粗鬆症治療薬に変えて選択され，ＰＴＨを投与される患者の多くが他の骨粗鬆症治療剤，特に骨折抑制剤を投与されたことがあ5ることは技術常識であるところ，甲７文献の試験は，７１の医療施設で骨粗鬆症治療中の患者を対象とした多施設試験であり（２９７頁左欄２７行ないし右欄４２行目，２９８頁左欄２５行ないし２９９頁左欄９行目），甲７発明の２００単位（Ｈ群）の投与対象患者群は，平均年齢が７１.７±１０.７８歳，平均閉経後年数が２０.６±９.４３年10であって（表３），閉経後の年数も長い，比較的高齢の女性が多いと推認される。 これらの事項を併せ考えると，試験開始３か月前からは骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤の使用を控えさせたと明記された甲７文献の記載に接した当業者であれば，甲７発明の投15与対象患者は試験開始３か月より前にはこれらの薬剤の服薬歴を有する患者が相当程度 影響を及ぼす可能性のある薬剤の使用を控えさせたと明記された甲７文献の記載に接した当業者であれば，甲７発明の投15与対象患者は試験開始３か月より前にはこれらの薬剤の服薬歴を有する患者が相当程度含まれていると認識することは明らかといえる。 さらに，前記ウ(イ)のとおり，骨形成促進剤であるＰＴＨについて他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある場合や同治療薬の併用がされた場合の効果の確認をした先行試験があることからすると，甲７発明に接20した当業者が，投与対象患者の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴に着目することは，当業者が自然に行うべきことと理解できる。 ｂ 前記ウ(イ)のとおり，本件３薬剤はいずれも一般的な骨粗鬆症治療薬である。そのうちのＬ－アスパラギン酸カルシウムはカルシウム製剤であり，カルシウムを補給する効果を有する薬剤であるところ（甲25２２の７７頁，甲２４，甲９０の７７頁，甲１１０の５９頁），甲７文72 献の試験では試験期間中の非処方カルシウム製剤の使用が記録されることになっており（２９８頁左欄２５行ないし２９９頁左欄９行目参照），甲８０文献の試験でもカルシウム製剤が補充投与されている（１５９２頁左欄３１ないし５２行目）。次に，アルファカルシドールについてみると，同剤は活性型ビタミンＤ３製剤であり，活性型ビタミン5Ｄ３製剤はビタミンＤ受容体を介して副甲状腺に作用して副甲状腺ホルモンの合成・分泌を抑制し，小腸からのカルシウムの吸収を促進する薬剤であるところ（甲２２の８１ないし８２頁，甲２３の１６３３頁，甲２６，９０の８１ないし８２頁，甲１１０の５９頁，甲１１１），甲７文献にはその併用によってＰＴＨの効果を増強することが検討さ10れている旨の記載があり（３０１頁右欄第５行ないし３０３頁右欄２ 甲２６，９０の８１ないし８２頁，甲１１０の５９頁，甲１１１），甲７文献にはその併用によってＰＴＨの効果を増強することが検討さ10れている旨の記載があり（３０１頁右欄第５行ないし３０３頁右欄２３行目），また，前述のとおり，甲７文献に骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤として使用を控えさせた旨が明記されているものである。さらに，塩酸ラロキシフェンについてみると，同剤は，選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であ15り，女性ホルモンであるエストロゲン受容体（ＥＲ）にエストロゲンとほぼ同等の親和性で結合し，受容体の構造を特異的に変化させ，骨等に対してエストロゲン様の作用を発揮させる，骨吸収抑制作用が主な作用である薬剤であるところ（甲２２の９３頁，甲２３の１６３５頁，甲２７，５０の８７頁，甲９０の９３頁，甲１１１），前記ウ(イ)20のとおり，塩酸ラロキシフェンとＰＴＨを併用するとＢＭＤの増加効果が上昇するとの試験結果や，塩酸ラロキシフェンを含む骨吸収抑制剤の服薬歴のある患者群についてテリパラチドを投与してもＢＭＤの有意な増加効果は見られるとの試験結果が知られていたと認められる（なお，甲８０文献及び甲８２文献は，テリパラチド投与群同士で特25定の前治療薬の服薬歴がある場合と前治療薬の服薬歴がない場合の効73 果を対比すると前者の反応が鈍いとしたものであり，前治療薬の服薬歴がある患者に対する骨折抑制効果が同一条件のプラセボ投与群と対比した場合の効果としても減弱することを記載するものではない。）。 そうすると，甲７発明の投与対象患者について，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴に着目し，上記の記載や示唆等に基づき，Ｌ－アスパラギ5ン酸カルシウム，アルファカルシドール及び塩酸ラロキシフ そうすると，甲７発明の投与対象患者について，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴に着目し，上記の記載や示唆等に基づき，Ｌ－アスパラギ5ン酸カルシウム，アルファカルシドール及び塩酸ラロキシフェンの服薬歴のある患者を甲７発明の骨粗鬆症治療薬の投与対象とすることは，当業者であれば何ら困難を要しないものである。 ｃ 以上のとおりであるから，甲７発明の骨粗鬆症治療剤の投与対象患者を本件条件（４）を満たす者とすることは，当業者にとって格別困10難を要することとはいえない。 (ウ) 被告の主張についてａ 被告は，前記第３の５⑵ア(ア)のとおり，本件４条件を一体として，その技術的意義が判断されなければならないとし，同(イ)ａ及びｂ(a)のとおり，仮に，本件４条件の個々の条件自体は甲７発明が対象範囲15として予定するものであるとしても，本件４条件全体は一般的な指標ではなく，甲７発明が当然に対象範囲として予定していたものではないし，本件３条件は，層別解析により初めて，本件条件（１）ないし本件条件（３）を組み合わせるとＰＴＨの骨折抑制効果が高いという新規な知見を得たことに基づくものであり，本件３条件全体といえど20も一般的な指標ではなく，甲７文献の開示事項からは導かれず，むしろ甲７文献にはサブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった旨の記載があり，甲７発明から本件３条件を選択する動機付けは否定される旨主張する。 しかしながら，前記ア(イ)において判示したとおり，本件３条件と25本件条件（４）とはその目的を異にする独立の条件であると理解する74 のが相当であるし，前記エ(ア)及び(イ)において判示したように，本件基準日における技術常識に照らせば，甲７発明に接した当業者が投 （４）とはその目的を異にする独立の条件であると理解する74 のが相当であるし，前記エ(ア)及び(イ)において判示したように，本件基準日における技術常識に照らせば，甲７発明に接した当業者が投与対象患者をこれらの条件を全て満たす患者とすることに格別の困難はない。また，本件３条件の組み合わせについても，客観的観点からその選択において格別なものである，あるいは，他の骨折リスク因子5等も含めた様々な組み合わせが想定される中で，本件３条件を組み合わせること自体に特別の意味合いがあると認めるに足りる証拠はない（被告が主張する層別解析は，後述するように，あくまで本件３条件の全てを満たす患者（高リスク患者）のグループと，本件３条件の全部又は一部を満たさない患者（低リスク患者）のグループのうちごく10一部のグループとを比較するものにすぎず，また，その結果自体も被告主張の顕著な効果が認められると即断できるものではない。）。 そして，確かに甲７文献には，別紙２のとおり，「年齢が６４歳以下と６５歳以上，体重が４９㎏以下と５０㎏以上，閉経後１０年未満，１０から２０年，２０年以上，および脊椎骨折が０，１および２箇所15以上を有するサブグループに被験者を分類して比較したところ，サブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった。」との記載があることは認められるものの（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目），当該記載は，上記記載中の条件によってサブグループ化されたサブグループ間の薬物効果の比較について述べているにすぎず，当該記載により，20甲７発明の投与対象患者をサブグループ化すること全般が阻害されるとはいえない。 したがって，被告の上記主張は，いずれも採用することができない。 ｂ(a) 次に，被告は， 甲７発明の投与対象患者をサブグループ化すること全般が阻害されるとはいえない。 したがって，被告の上記主張は，いずれも採用することができない。 ｂ(a) 次に，被告は，前記第３の５⑵ア(イ)ｂ⒝のとおり，甲７発明には他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴のない患者も組み入れられること，25甲７文献には骨粗鬆症治療薬の服薬歴について具体的な記載はな75 いこと，塩酸ラロキシフェンについては甲７文献の試験当時国内では販売されていなかったのでその服薬歴のある患者はいないことから，甲７発明の対象患者が本件４条件の全てを満たしているかは，甲７文献の開示事項からは全く不明である旨主張し，また，骨粗鬆症治療薬は患者の症状，状態に照らして最適なものが選択されるの5であり，まず本件３薬剤が選択され，しかる後にＰＴＨが投与されるとは限らない旨主張する。 確かに，甲７文献には投与対象患者が骨粗鬆症治療薬を服薬しているのか，又は服薬している骨粗鬆症治療薬の種類は記載されてはおらず，甲７文献からは，その試験当時に販売されていなかった（甲10２７）塩酸ラロキシフェンは当然として，その他の骨粗鬆症治療薬についても投与対象患者の服薬歴の有無は不明であり，また，ＰＴＨを投与する対象患者が必ず本件３薬剤の服薬歴があるということもできない。 しかしながら，前記(イ)において判示したように，甲７文献の記15載事項や技術常識を踏まえれば，甲７発明の骨粗鬆症治療薬の投与対象患者が他の骨粗鬆症治療薬の服用を受けている蓋然性があることは当業者には直ちに判明するのであり，甲７発明に接した当業者が，投与対象患者の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴に着目することは，当業者が自然に行うべきことと理解できるのであるから， ている蓋然性があることは当業者には直ちに判明するのであり，甲７発明に接した当業者が，投与対象患者の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴に着目することは，当業者が自然に行うべきことと理解できるのであるから，甲７20文献の試験において骨粗鬆症治療薬を投与した対象患者が服薬していた具体的な骨粗鬆治療薬が不明であるからといって，甲７文献に接した当業者が甲７発明の骨粗鬆症治療薬の投与対象患者について，その服薬していた骨粗鬆治療薬を特定しようとする動機付けがなくなるという関係にあるわけではない。そして，ＰＴＨを投与25する患者の前治療薬が本件３薬剤に限らないからといって，服薬歴76 とする骨粗鬆症治療薬の中から骨粗鬆症治療薬として一般的な本件３薬剤を選択することができなくなるという関係にあるわけでもない。そうすると，前記(イ)において判示したように，本件基準日において（塩酸ラロキシフェンは既に販売が開始されている〔甲２７〕。），甲７発明の骨粗鬆症治療薬について，甲７文献の記載や技5術常識を踏まえて，本件３薬剤の服薬歴のある患者を投与対象患者とすることは困難なこととはいえない（結局のところ，前記ア(ウ)において判示したとおり，本件条件（４）には，同一条件のプラセボ投与群に比して生じる骨折抑制効果の発現が妨げられない骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある者を投与対象者としたという以上の格10別の技術的意義を見出すことはできないのであるから，従来は，本件３薬剤の服薬歴のある患者については同一条件のプラセボ投与群に比して生じる骨折抑制効果の発現が妨げられると考えられていたなどといった事情が認められない限りは，本件条件（４）を加えたことに進歩性が認められる余地はないともいえる。）。 15なお，本件４条件は，本件３条件と本件条件（４）に分け られると考えられていたなどといった事情が認められない限りは，本件条件（４）を加えたことに進歩性が認められる余地はないともいえる。）。 15なお，本件４条件は，本件３条件と本件条件（４）に分けて容易想到性を論ずべきものであるところ，本件３条件の全てを満たす患者を投与対象患者とすることが困難でないことは，前記(ア)において判示したとおりである。 したがって，被告の上記主張はいずれも採用することができない。 20⒝ 次に，被告は，前記第３の５⑵ア(イ)ｂ⒞及び⒟のとおり，本件訂正発明は所定の服薬歴がある患者にＰＴＨ２００単位を週１回投与すると，連日投与の場合とは異なり，ＰＴＨの効果が，服薬歴のない患者よりも強く発現し，骨折抑制効果がより増強されるところ，甲８０文献及び甲８２文献には，骨吸収抑制剤など他の骨粗鬆25症治療薬を使用しても効果が不十分な患者などに対してＰＴＨを77 連日投与すると，服薬歴のない患者群に比べて効果の減衰を招くことが報告されていたから，あえて本件条件（４）のような効果が低くなる服薬歴を有する患者を選択する積極的な動機付けはない旨主張する。 しかしながら，前記ア(ウ)において判示したとおり，本件訂正発5明の技術的意義が，本件訂正発明の骨粗鬆症治療薬を投与した場合に，所定の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴があるとその効果が増強される点にあるとは認められないものであるから，このような効果の存在を前提にして動機付けの不存在を指摘する被告の上記主張は失当である。前示のとおり，本件訂正発明の技術的意義は，所定の10骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある者に対してもプラセボ投与群に比して生じる骨折抑制効果の発現が妨げられないとして，これら患者を骨粗鬆治療薬を投与対象 のとおり，本件訂正発明の技術的意義は，所定の10骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある者に対してもプラセボ投与群に比して生じる骨折抑制効果の発現が妨げられないとして，これら患者を骨粗鬆治療薬を投与対象患者にするというものであるところ，この場合他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴があるＰＴＨ投与群とその服薬歴のないＰＴＨ投与群との間で前者の効果が鈍くなったからと15いって，同一条件のプラセボ投与群との関係において効果が妨げられたと結論付けることはできないから（むしろ，甲８０文献によれば，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴があるＰＴＨ投与群についても，一定の効果が認められることが前提にされていると解される。），他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者にＰＴＨを投与することを20妨げられることはない。 ｃ また，被告は，前記第３の５⑵ア(イ)ｃのとおり，甲７発明における２００単位投与群には，副作用が多発しており，２００単位は副作用脱落率が高い用量と認識されているから，当業者はこれを試みない旨主張する。 25確かに，別紙２のとおり，甲７文献には，ＰＴＨ２００単位週１回78 投与のＨ群の副作用発生率は４２％であり，７２人のうち１６人（約２２％）が副作用により脱落していて，副作用発生率及び副作用による脱落率は，５０単位を投与したＬ群（副作用発生率１９％）及び１００単位を投与したＭ群（副作用発生率１９％）のいずれと比べても高いことが記載されており（表６），骨粗鬆症の治療は長期間にわたる5ため，臨床使用において患者の症状や治療継続意思に直接に影響する副作用が起こることは望ましくはないから（甲６０ないし６２，８７），甲７文献の上記記載に接した当業者は，この点に限っていえば，２００単位の投与よりも１００単位の投与の方がより適 意思に直接に影響する副作用が起こることは望ましくはないから（甲６０ないし６２，８７），甲７文献の上記記載に接した当業者は，この点に限っていえば，２００単位の投与よりも１００単位の投与の方がより適当であると認識することが考えられる。 10しかしながら，他方，甲７文献には，重篤な有害事象は認められないと記載されており（３０１頁左欄１行ないし右欄４行目），さらに，２００単位の投与が腰椎骨密度を４８週間後に８.１％増加させたこと，及び，その増加の程度は，１００単位投与の３.６％，及び，５０単位投与の０.６％のいずれよりも高いことが記載され，ＰＴＨは腰椎15骨密度を４８週という比較的短期間で用量に依存して増加させる極めて有望なものと評価されている（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目，３０１頁右欄５行ないし３０３頁２３行目。有望とされた対象から２００単位の投与のみが排除されているとは理解し難い。）。そして，前記イ(イ)のとおり，骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することで20あるところ，骨密度が低いことは，既存骨折，年齢とともに，わが国でエビデンスがある骨折危険因子であり，骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常識がある。 以上によれば，甲７文献に接した当業者は，２００単位週１回投与と１００単位週１回投与とを対比した場合に，副作用の面と効果の面25を総合考慮して，いずれを選択するか判断するものと考えられ，２０79 ０単位週１回投与がその選択が排除されるほど劣位したものと見られるとはいえず，これを選択することもまた十分に動機付けられているというべきである。 したがって，被告の上記主張は，採用することができない。 ｄ さらに，被告は，前記第３の５⑵ア(イ)ｄのとおり，ＰＴＨ こともまた十分に動機付けられているというべきである。 したがって，被告の上記主張は，採用することができない。 ｄ さらに，被告は，前記第３の５⑵ア(イ)ｄのとおり，ＰＴＨ製剤が5高齢者には効きにくいということは技術常識であったから，ＰＴＨを高齢者に特に使用しようとする積極的な動機付けは生じない旨主張する。 被告は，関係文献（乙２８，２９）を挙げて，ＰＴＨ製剤が高齢者には効きにくいということは技術常識であるとするが，「Ｔｈｅ Ｓｋｅｌｅｔ10ａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ Ｉｓ Ｌａｒｇｅｌｙ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ Ａｇｅ，Ｉｎｉｔｉａｌ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｄｅｎｓｉｔｙ， ａｎｄ Ｐｒｅｖａｌｅｎｔ Ｖｅｒｔｅｂｒａｌ Ｆｒａｃｔｕｒｅｓ ｉｎ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｗｏｍｅｎ Ｗｉｔｈ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ」（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ａｎｄ ｍｉｎｅｒａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ， ｖｏｌ．１８， Ｎｏ．１，ｐ１８－２３，２００３）（乙２８）における記載（２１頁ＦＩＧ.２）及び「フォルテオ15皮下注キット６００μｇ フォルテオ皮下注カート６００μｇ「２． ７．３臨床的有効性の概要」」（乙２９）における記載（２１３頁）として，プラセボ投与群，テリパラチド２０μｇ投与群（連日投与）及びテリパラチド４０μｇ投与群（連日投与）に分けてフォルテオを投与をした際の新規椎体骨折発生率の結果が示されているところ，６５20歳以上７５歳未満の患者，及び，７５歳以上の患者いずれに対しても，テリパラチド投与群における椎体骨折発生率は，プラセボ投与群の椎体骨折発生率より低くなっているから，これらの記載をもって，フォルテオが高齢者，すなわち６５歳以上の患者に効 上の患者いずれに対しても，テリパラチド投与群における椎体骨折発生率は，プラセボ投与群の椎体骨折発生率より低くなっているから，これらの記載をもって，フォルテオが高齢者，すなわち６５歳以上の患者に効きにくいなどとはいえない。 25また，被告は，２０μｇ投与群又は４０μｇ投与群のプラセボ投与80 群に対する骨折相対リスク減少率は，患者が７５歳以上の場合には，６５歳以上７５歳未満の場合よりも低くなっている旨を指摘するが，７５歳以上の患者群の骨折相対リスク減少率が６５歳以上７５歳未満の患者群の骨折相対リスク減少率よりも低いとしても，それは，投与対象を７５歳以上の高齢者とすることの動機付けの有無の問題にはな5るとしても，投与対象を６５歳以上の高齢者とすることの動機付けには何らの影響を与えない。 したがって，上記各文献をもって，２００単位のＰＴＨ製剤を６５歳以上の高齢者に投与することが妨げられ，動機付けが生じないとはいえない。 10ｅ 以上のとおり，前記被告の各主張は，いずれも採用することができず，そのほか被告がるる主張するところも，前記(ア)及び(イ)の認定を左右するものではない。 オ 効果についての検討前示のとおり，本件訂正発明の構成は容易想到であるが，これに対し，15被告は，前記第３の５⑵イのとおり，本件訂正発明は，本件３条件を全て満たす患者に対する顕著な骨折抑制効果（以下「効果①」という。），②本件条件（４）の服薬歴がある患者に投与すると，本件条件（４）の服薬歴のない患者に対するよりも骨折抑制効果がより増強される効果（以下「効果②」という。）を奏し，これらの効果は，当業者が予測をすることができ20なかった顕著な効果を奏するものである旨主張する。 以 に対するよりも骨折抑制効果がより増強される効果（以下「効果②」という。）を奏し，これらの効果は，当業者が予測をすることができ20なかった顕著な効果を奏するものである旨主張する。 以下，これらの効果について検討する。 (ア) 効果①についてａ 前記イ(イ)のとおり，骨粗鬆症は，骨強度の低下を特徴とし，骨折の危険性が増大した骨疾患であり，骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予25防することであり，「骨強度」は骨密度と骨質の２つの要因からなり，81 骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常識があったから，当業者は，骨密度の増加は，骨折の予防に寄与すると理解するところ，甲７文献には，「ここに挙げた薬剤を投与することによって骨密度（ＢＭＤ）が増加するため，骨折予防は飛躍的に進歩した」（２９６頁右欄１０行ないし２９７頁左欄２５行目）と骨密度の増加が骨折予防に寄5与することが記載され，その上で，４８週で骨密度を８.１％増大させたことが開示されている（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目）。そうすると，甲７発明の骨粗鬆症治療剤が骨折を抑制する効果を奏していることは，当業者において容易に理解できる。 ｂ 効果①の骨折抑制効果とは，単なる骨折発生率の低減ではなく，プ10ラセボ投与群の骨折発生率と対比した場合の骨折発生率の低下割合を指すものであるが，本件明細書の記載からでは，本件３条件を全て満たす患者と定義付けられる高リスク患者に対する骨折抑制効果が，本件３条件の全部又は一部を欠く者と定義付けられる低リスク患者に対する骨折抑制効果よりも高いということを理解することはできない。 15すなわち，効果①を確認するためには，高リスク患者に対する骨折抑制効果と低リスク患者に対する骨 低リスク患者に対する骨折抑制効果よりも高いということを理解することはできない。 15すなわち，効果①を確認するためには，高リスク患者に対する骨折抑制効果と低リスク患者に対する骨折抑制効果とを対比する必要があるが，前記１のとおり，本件明細書には，実施例１において，高リスク患者では，１００単位週１回投与群における新規椎体骨折及び椎体以外の部位の骨折発生率は，いずれも実質的なプラセボである５単位20週１回投与群における発生率に対して有意差が認められるが，低リスク患者では，１００単位週１回投与群における新規椎体骨折及び椎体以外の部位の骨折の発生率は，いずれも，５単位週１回投与群における発生率に対して有意差が認められなかったと記載されているのにとどまる（【００８６】ないし【００９６】，【表６】ないし【表１１】）。 25そして，低リスク患者の新規椎体骨折についていえば，１００単位週82 １回投与群１１人と５単位週１回投与群１０人（令和３年１月１５日付け被告第１準備書面３３頁における再解析の数値による。）について，それぞれ，ただ１人の骨折例数があったというものであり，また，椎体以外の部位の骨折は，上記５単位週１回投与群について，ただ１人の骨折例数があったというものであって，有意差がなかったことが，5症例数が不足していることによることを否定できない。このように，低リスク患者において，１００単位週１回投与群の新規椎体骨折及び椎体以外の部位の骨折の発生率が５単位週１回投与群のそれらの発生率に対して有意差がなかったとの結論が，上記のような少ない症例数を基に導かれたことからすると，高リスク患者における骨折発生の抑10制の程度を低リスク患者における骨折発生の抑制の程度と比較して，前者が後者よりも優れていると結論付 が，上記のような少ない症例数を基に導かれたことからすると，高リスク患者における骨折発生の抑10制の程度を低リスク患者における骨折発生の抑制の程度と比較して，前者が後者よりも優れていると結論付けることはできない。 したがって，実施例１をみても，高リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果が，低リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも高いということを理解することはできず，さらに，本件明細書のその他15の部分をみても，高リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果が，低リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも高いということを理解することはできない。 以上によれば，効果①は，本件明細書の記載に基づかないものというべきである。 20ｃ 被告は，効果①を明らかにするものとして，別紙４の実験成績証明書（甲７９）を提出する。 しかしながら，本件明細書の記載から，高リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果が，低リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも高いということを理解することができず，また，これを推認する25こともできない以上，効果①は対外的に開示されていないものである83 から，上記実験成績証明書を採用して，効果①を認めることは相当でない。 仮に，上記実験成績証明書を参酌するにしても，本件３条件の全てを満たす患者（高リスク患者）のグループと，本件３条件の全部又は一部を満たさない患者（低リスク患者）のグループのうちごく一部の5グループとを比較しているものにすぎないから，本件３条件の効果が明らかになっているとはいえない。また，上記実験成績証明書には，本件条件（１）を満たし，本件条件（２）又は本件条件（３）のいずれかを満たさない患者とされる「非３条件充足患者」につき 件３条件の効果が明らかになっているとはいえない。また，上記実験成績証明書には，本件条件（１）を満たし，本件条件（２）又は本件条件（３）のいずれかを満たさない患者とされる「非３条件充足患者」につき，「非３条件充足患者においてもＰＴＨ投与群ではコントロール群よりも骨折の10発生が抑制されたが，３条件充足患者においては，ＰＴＨ投与群ではコントロール群よりも骨折の発生が『有意に』抑制された。」旨が記載されているだけである。すなわち，本件３条件を満たさない患者については，ＰＴＨ投与群においてコントロール群よりも骨折発生が抑制されたものの有意差がなかったことが理解できるのみであり，それら15有意差がなかったとの結論も症例数が少ないことによるものと推認されることからすると，本件３条件の全てを満たす患者の骨折発生の抑制の程度が本件３条件を満たさない患者に対する骨折発生の抑制の程度より優れていると結論付けることはできない。そうすると，上記実験成績証明書をみても，本件３条件を全て満たす患者に対するＰＴＨ20の骨折抑制効果が，本件３条件を満たさない患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも高いということを理解することはできない。 ｄ 以上によれば，いずれにしても効果①を認めることはできないから，その他の点について判断するまでもなく，効果①を予測することのできない顕著な効果という余地はない。 25(イ) 効果②について84 前記ア(ウ)のとおり，効果②は本件明細書からうかがうことのできない効果である。 被告は，骨粗鬆症治療薬の服薬歴が本件３薬剤のいずれか１剤のみの場合における新規椎体骨折発生数が記載された甲８６証明書により本件訂正発明の顕著な効果が裏付けられると主張する。仮に，上記実験 被告は，骨粗鬆症治療薬の服薬歴が本件３薬剤のいずれか１剤のみの場合における新規椎体骨折発生数が記載された甲８６証明書により本件訂正発明の顕著な効果が裏付けられると主張する。仮に，上記実験成績5証明書を参酌するにしても，甲８６証明書は，本件３薬剤それぞれについて，服薬歴のある患者につき被験薬（ＰＴＨ）を投与された場合と対照薬（プラセボ）を投与された場合との骨密度変化率や新規椎体骨折発生数を対比しているにすぎず，本件３薬剤のいずれかの服薬歴がある患者と当該薬剤の服薬歴がない患者との間で，被験薬を投与された場合の10骨密度変化率や新規椎体骨折発生数を対比したものではないから，プラセボ投与との対比による被験薬の骨粗鬆症治療に対する効果しか示されていない。しかも，各薬剤についての評価例数があまりにも僅少で，そのようなデータから算出される骨折相対リスク減少率は，骨折例数が１件増減するだけで大きくその値を変えることは明らかであり，骨折相対15リスク減少率を対比してその効果を論じることも相当ではない。 以上によれば，いずれにせよ，効果②を認めることはできないし，ましてや，予測することのできない顕著な効果が認められるなどといった余地はない。 カ 以上のとおりであるから，相違点１に係る本件発明１の構成は当業者が20容易に想到し得たものである。 ⑶ 小括前記⑵のとおり，相違点１が容易に想到できないと認定した本件審決の判断には誤りがあるから，相違点１が容易に想到できないことから相違点２について検討するまでもなく本件発明１の進歩性を認めた本件審決の判断にも，25誤りがあり，取消事由５は，理由がある。 85 ４ 結論以上のとおり，取消事由５には理由があるから，その他の点につ までもなく本件発明１の進歩性を認めた本件審決の判断にも，25誤りがあり，取消事由５は，理由がある。 85 ４ 結論以上のとおり，取消事由５には理由があるから，その他の点について判断するまでもなく，本件審決を取り消すこととして，主文のとおり判決する。 知的財産高等裁判所第４部5 裁判長裁判官菅 野 雅 之10 裁判官本 吉 弘 行15 裁判官中 村 恭20 86 （別紙１）本件明細書の記載事項（抜粋）（表は末尾に一括して掲記した。） 【発明の詳細な説明】5【技術分野】【０００１】本発明はＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症の治療剤ないし予防剤に関する。また，本発明はＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤に関する。特に本発明は，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されるこ10とを特徴とする，前記薬剤に関する。 【背景技術】【０００２】骨粗鬆症は「骨強度の低下を特徴とし，骨折のリスクが増大している疾患」である。現在，骨粗鬆症の治療剤の一つとしてＰＴＨ（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏ15ｒｍｏｎｅ； パラサイロイドホルモン）製剤が知られている。 【０００３】ＰＴＨは，カルシトニン類やビタミンＤ類とともに，血中カルシウム濃度の調節に関与するホルモンである。例えば，ＰＴＨは，生体内において，腎臓における活性型ビタミン Ｄ３生 ている。 【０００３】ＰＴＨは，カルシトニン類やビタミンＤ類とともに，血中カルシウム濃度の調節に関与するホルモンである。例えば，ＰＴＨは，生体内において，腎臓における活性型ビタミン Ｄ３生成を増加させることにより，腸管でのカルシウム吸収を促進20する作用を有することも知られている（非特許文献１）。 【０００４】特許文献１は，骨粗鬆症患者に対して１週間に１回の頻度で２６週間の投与期間にわたり１回の投与あたり１００又は２００単位のＰＴＨを皮下投与することにより，当該骨粗鬆症患者の海面骨の骨密度を増加させかつ皮質骨の骨密度を減少させ25ない骨粗鬆症の治療方法を開示している。 87 【０００５】このように，特許文献１は，これらの治療方法が単に骨密度の増加を誘導することを開示する一方，骨粗鬆症患者の骨強度を増大させること又は骨折のリスクを軽減させることが可能な治療方法であるか否かについて明示していない。また，ＰＴＨを単独使用したのみで，カルシウム剤を併用していない。 5【０００６】非特許文献１は，ＰＴＨによる骨粗鬆症治療に関する臨床試験において，患者にＰＴＨ（２０μｇ／ａｙ）投与後４～６時間後採血した際に高カルシウム血症がその患者の１１％にみられ，持続性の高カルシウム血症はその３％に観察されたことを開示している。 さらに，非特許文献１は，次ぎのＰＴＨ投与前には血清カルシウ10ムが殆ど全ての患者において正常に戻ったものの５４１人の患者の中で１名については持続性の血清カルシウム上昇が観察された為治療中止に至った旨も開示している。 【０００７】非特許文献２は，カルシウム剤を併用下でＰＴＨの連日皮下投与製剤に関して，15本剤投与後の血清カルシウムは臨床的に問題ないと開示するものの，投与後の血 った旨も開示している。 【０００７】非特許文献２は，カルシウム剤を併用下でＰＴＨの連日皮下投与製剤に関して，15本剤投与後の血清カルシウムは臨床的に問題ないと開示するものの，投与後の血清カルシウムが上昇したことも報告している。非特許文献３は，非特許文献２に開示の連日皮下投与製剤の添付文書である。本文書は，臨床試験において，当該製剤投与後の様々な有害事象を開示する中で該製剤投与後の一過性の高カルシウム血症が観察された旨を報告している。さらに，非特許文献３は，当該製剤の市販後調査に20おいて，高カルシウム血症の副作用報告があった旨を開示している。 【０００８】このように，非特許文献１～３は，ＰＴＨの骨粗鬆症治療における高カルシウム血症の副作用事例等を開示しており，これらに開示の治療方法は安全性の面から十分ではないといえる。 25【０００９】88 このような背景の下，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法が求められていた。 【先行技術文献】【非特許文献】【００１１】5【非特許文献９】Ｍａｒｃｕｓ．＆ Ａｕｒｂａｃｈ，Ｇ．Ｄ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ８５，８０１－８１０，１９６９【発明の概要】【発明が解決しようとする課題】【００１２】10本発明の課題は，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供することである。さらに，本発明の課題は，安全性の高いＰＴＨによる骨折抑制ないし予防方法を提供することである。 【課題を解決するための手段】【００１３】15前記課題を解決するために，本発明者らは鋭意研究開発を重ねた結果，驚くべきことに，ＰＴＨの投与量・投与間隔を限定することにより，効能・効果及び安 課題を解決するための手段】【００１３】15前記課題を解決するために，本発明者らは鋭意研究開発を重ねた結果，驚くべきことに，ＰＴＨの投与量・投与間隔を限定することにより，効能・効果及び安全性の両面で優れた骨粗鬆治療ないし予防方法となることを見出した。また，ＰＴＨの投与量・投与間隔を特定することにより，安全性の高い骨折抑制／予防方法となることを見出した。さらに，それらの方法において，高リスク患者に対して特に効果20を奏することも見出した。 【００１４】すなわち，本発明は，以下に関するものである。 〔１〕カルシウム剤と併用され，かつ，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治25療ないし予防剤。 89 〔２〕併用されるカルシウム剤が週１回以上投与されることを特徴とする，前記〔１〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔３〕併用されるカルシウム剤が，カルシウムとして１日あたり２００～８００ｍｇ投与されることを特徴とする，前記〔１〕または〔２〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 5〔４〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔１〕～〔３〕のいずれかである骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔５〕２４週または４８週を超過する期間にわたり投与するための，前記〔１〕～〔４〕いずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔６〕下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための，10前記〔１〕～〔５〕のいずれかである骨粗鬆症治療ないし予防剤；（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 15〔７〕ステロイドを起因とする続発 （１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 15〔７〕ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症，あるいは，糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予防するための，前記〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤 。 〔８〕 下記（１）～（８）の少なくともいずれか１の疾病を合併症として有する骨粗鬆症を治療ないし予防するための，〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆20症治療ないし予防剤；（１）糖尿病，（２）高血圧，（３）高脂血症，（４）関節痛，25（５）変形性脊椎症，90 （６）変形性腰痛症，（７）変形性股関節症，（８）変形性顎関節症。 〔９〕 下記（１）～（６）の少なくともいずれか１つの骨粗鬆症治療薬の投与歴がある 骨粗鬆症患者に投与するための，〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗5鬆症治療ないし予防剤；（１）Ｌ－アスパラギン酸カルシウム（２）アルファカルシドール，（３）エルカトニン，（４）塩酸ラロキシフェン，10（５）メナテトレノン，（６）乳酸カルシウム〔１０〕 軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１１〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔６〕～〔１０〕のい15ずれか１の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１２〕前記ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤が皮下注射剤である，前記〔６〕～〔１１〕のいずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１３〕 前記〔１〕～〔１２〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤と下記 （１）～（６） 粗鬆症治療剤が皮下注射剤である，前記〔６〕～〔１１〕のいずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１３〕 前記〔１〕～〔１２〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤と下記 （１）～（６）の少なくともいずれか１つの薬剤からなる合剤または医療用20キット。 （１）メトクロプラミド，（２）ドンペリドン，（３）ファモチジン，（４）クエン酸モサプリド，25（５）ランソプラゾール，91 （６）六神丸。 〔１４〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする， ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，下記（１）～（３ ）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤；5（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度 Ｉ度以上である。 〔１５〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴と10する， ＰＴＨを有効成分として含有する，骨折の危険性の高い骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１６〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする， ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症，あるいは，糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予15防するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１７〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする， ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度腎障害または 中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 20〔１８〕カルシウ する， ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度腎障害または 中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 20〔１８〕カルシウム剤と併用され，かつ，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤 。 〔１９〕併用されるカルシウム剤が週１回以上投与されることを特徴とする，前記〔１８〕の骨折抑制ないし予防剤。 25〔２０〕併用されるカルシウム剤が，カルシウムとして１日当たり２００～８００92 ｍｇ投与されることを特徴とする，前記〔１８〕または〔１９〕の骨折抑制ないし予防剤。 〔２１〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔１８〕～〔２０〕のいずれかである骨折抑制剤。 〔２２〕下記（１）～（３）の全ての条件を満たす対象者に投与するための，前記5〔１８〕～〔２１〕のいずれかである骨折抑制ないし予防剤；（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 10〔２３〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔２２〕の骨折抑制ないし予防剤。 〔２４〕前記ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤が皮下注射剤である，前記〔２２〕または〔２３〕の骨折抑制ないし予防剤。 〔２５〕骨折抑制ないし予防剤が多発骨折抑制ないし多発骨折予防剤である，前記15〔１８〕～〔２４〕のいずれか１に記載の骨折抑制ないし予防剤。 〔２６〕骨折抑制ないし予防剤が増悪骨折抑制ないし増悪骨折予防剤である，前記〔１８〕～〔２５〕のいずれか１に記載の骨折抑制ないし予防剤。 〔２７〕前 〕のいずれか１に記載の骨折抑制ないし予防剤。 〔２６〕骨折抑制ないし予防剤が増悪骨折抑制ないし増悪骨折予防剤である，前記〔１８〕～〔２５〕のいずれか１に記載の骨折抑制ないし予防剤。 〔２７〕前記〔１４〕または〔１５〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，ステロイド を起因とする続発性骨粗鬆症，あるいは，糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予20防するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔２８〕前記〔１４〕または〔１５〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤 。 〔２９〕前記〔２７〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度腎障害または中25程度腎 障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 93 〔３０〕前記〔１６〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔３１〕上記〔１〕～〔３０〕のいずれかに記載の治療剤，予防剤，薬剤，合剤，または キットを用いる，予防または治療方法。 【発明の効果】5【００１５】本発明の骨粗鬆症治療剤は，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れている。また，本発明の骨折抑制ないし予防剤は，安全性が高く，有用である。 【図面の簡単な説明】【００１６】10【図１】図１は，投与群（高リスク者，低リスク者）別での血清カルシウム濃度推移の結果を示すグラフである。 【図２】新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響を示す。被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。 【図３】新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響を示す。被験薬15投与群 を「 対する被験薬投与の影響を示す。被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。 【図３】新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響を示す。被験薬15投与群 を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。 【図４】被験薬（「ＰＴＨ２００群」）または対照薬（「Ｐ群」）を週１回の頻度で７２週間患者に投与した際の尿中カルシウム値の変動について試験した結果を示す。 尿中カルシウム値／尿中クレアチン値の比を投与開始前と観察週で比較した。尿中カルシウムの測定は，開始時，１２週後，２４週後，４８週後，７２週後に実施し20た。標準併用薬（カルシウム ６１０ｍｇ，ビタミンＤ３ ４００ＩＵ，及びマグネシウム ３０ｍｇ）を同意取得時から治験終了まで１日１回夕食後服用した。 【図５】被験薬（「ＰＴＨ２００群」）または対照薬（「Ｐ群」）を週１回の頻度で７２週間患者に投与した際の補正血清カルシウム値の変動について試験した結果を示す。血清カルシウムの測定は，開始時，１２週後，２４週後，４８週後，７２週後25に実施した。血清カルシウム基準値：８．４－１０．４ｍｇ/ｄＬ。標準併用薬（カ94 ルシウム ６１０ｍ ｇ，ビタミンＤ３ ４００ＩＵ，及びマグネシウム ３０ｍｇ）を同意取得時から治験終了まで１日１回夕食後服用した。 【発明を実施するための形態】【００１７】本発明について，具体的に説明する。 5【００１８】本発明は，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回（以下，「週１回」を「隔週」と称することもある。）投与されることを特徴とする，ＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法又は骨折抑制ないし予防方法を提供する。また，本発明は，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが隔週投与されることを特徴とす もある。）投与されることを特徴とする，ＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法又は骨折抑制ないし予防方法を提供する。また，本発明は，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが隔週投与されることを特徴とする，ＰＴ10Ｈを有効成分とする骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤を提供する。さらに，本発明は，前記骨粗鬆症治療ないし予防剤又は前記骨折抑制ないし予防剤の製造のためのＰＴＨの使用を提供する。 【００１９】Ｉ 有効成分15本発明の有効成分であるＰＴＨ（以下，単に「ＰＴＨ」ということもある。）は，ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトＰＴＨ（１－８４），及び，ヒトＰＴＨ（１－８４）と同等又は類似の活性を有する分子量約４，０００～１０，０００程度のペプチド類を包含する。 【００２０】20ＰＴＨは，天然型のＰＴＨ，遺伝子工学的手法により製造されたＰＴＨ，及び化学合成法により合成されたＰＴＨのいずれをも含む。ＰＴＨは，自体公知の遺伝子工学的手法により製造され得る（非特許文献８）。あるいは，ＰＴＨは，自体公知のペプチド合成法により合成されることができ（非特許文献１１），例えば，不溶性の高分子担体上でペプチド鎖をＣ末端から伸長していく固相法（ｓｏｌｉｄ ｐｈａ25ｓｅ ｍｅｔｈｏｄ）によっても合成され得る（非特許文献４）。なお，本発明のＰ95 ＴＨの由来は，ヒトに限られず， ラット，ウシ，ブタ等であってもよい。 【００２１】本願明細書において，ヒトＰＴＨ（ｎ－ｍ）というときには，ヒトＰＴＨ（１－８４）のアミノ酸配列第ｎ番目から第ｍ番目までからなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドを意味する。例えば，ヒトＰＴＨ（１－３４）は，ヒトＰＴＨ（１－5８４）のアミノ酸配列第１番目から第３４番目からなる部分アミノ酸 第ｎ番目から第ｍ番目までからなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドを意味する。例えば，ヒトＰＴＨ（１－３４）は，ヒトＰＴＨ（１－5８４）のアミノ酸配列第１番目から第３４番目からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドを意味する。 【００２２】本発明の有効成分であるＰＴＨは，１種又は２種以上の揮発性有機酸と形成した塩でもあってもよい。揮発性有機酸として，トリフルオロ酢酸，蟻酸，酢酸などが10例示され，好ましくは酢酸を挙げることができる。フリー体のＰＴＨと揮発性有機酸が塩を形成する際の両者の比率は，当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。例えば，ヒトＰＴＨ （１－３４）は，その分子中に９分子の塩基性アミノ酸残基と４分子の酸性アミノ酸残基を有するため，それらの分子内における塩形成を考慮に入れると，塩基性アミノ酸５残基 を酢酸の化学当量とすることができる。例15えば，酢酸量に酢酸重量×１００（％）／ヒトＰＴＨ（１－３４）のペプチド重量，で表される酢酸含量を用いれば，一つの理論として，フリー体であるヒトＰＴＨ（１－３４）に対する酢酸の化学当量は約７．３％（重量％）となる。本願明細書において，フリー体であるヒトＰＴＨ（１－３４）はテリパラチド ，テリパラチドの酢酸塩はテリパラチド酢酸塩と，それぞれ称されることもある。テリパラチド酢酸塩20における酢酸含量は，テリパラチドと酢酸が塩を形成する限りにおいて特に限定されず，例えば，前記の理論化学等量である７．３％以上であってもよく，０～１％でもよい。より具体的には，テリパラチド酢酸塩における酢酸含量として，１～７％，好ましくは２～６％を例示され得る。これらの塩は自体公知の方法（特許文献４～５）に従って製造可能である。 25【００２３】96 ＰＴＨとして，ヒ における酢酸含量として，１～７％，好ましくは２～６％を例示され得る。これらの塩は自体公知の方法（特許文献４～５）に従って製造可能である。 25【００２３】96 ＰＴＨとして，ヒトＰＴＨ（１－８４），ヒトＰＴＨ（１－３４），ヒトＰＴＨ（１－ ３８），ｈＰＴＨ（非特許文献５），ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２，〔Ｎｌｅ８，１８ 〕ヒトＰＴＨ（１－３４），〔Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４〕ヒトＰＴＨ（１－３４）， 〔Ｎｌｅ８，１８〕ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２ ，〔Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４〕 ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２，ラットＰＴＨ（１－８４），ラットＰＴＨ（１5－３４） ，ウシＰＴＨ（１－８４），ウシＰＴＨ（１－３４），ウシＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２等 が例示される。好ましいＰＴＨとして，ヒトＰＴＨ（１－８４），ヒトＰＴＨ（１－３８ ），ヒトＰＴＨ（１－３４），ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２が例示される（特許文献３等）。特に好ましいＰＴＨとして，ヒトＰＴＨ（１－３４）が挙げられる。さらに好ましいＰＴＨとして，化学合成により得られたヒトＰＴＨ（１10－３４），最も好ましいＰＴＨ として，テリパラチド酢酸塩（実施例１）が挙げられる。 【００２４】ＩＩ 他の薬剤との併用本発明者らは，カルシウム剤併用下でのＰＴＨに関し，骨折発生を主要評価項目15とした 二重盲検比較臨床試験を実施した結果，その効果は２４または２６週後という早期から発現され，さらに，有害事象として高カルシウム血症が確認されなかった（実施例１～２）。従って，本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤は，他の薬剤と併用することを一つの特徴とする。ここで，他の薬剤との併用とは，本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と本剤とは別のある薬剤（他の 本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤は，他の薬剤と併用することを一つの特徴とする。ここで，他の薬剤との併用とは，本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と本剤とは別のある薬剤（他の20薬剤）を併用することを意味する。 【００２５】本発明の他の薬剤としてはカルシウムを好適に例示できる。但し，本発明において他の薬剤との併用というときには，当該他の薬剤以外の別の薬剤のさらなる併用を排除するものでない。従ってカルシウムとの併用として，例えば，25カルシウムのみとの併用，97 カルシウムならびにビタミンＤ（その誘導体を含む）および／またはマグネシウムのみとの併用，も好ましく例示できる。よって，他の薬剤の具体的様態として，カルシウム剤を例示でき，好ましくは，（１）カルシウムを薬効成分として含むカルシウム剤，5（２）カルシウム，ビタミンＤ（その誘導体を含む）およびマグネシウムをそれぞれ薬効成分として含むカルシウム剤を好ましく例示できる。 【００２６】上記の本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と他の薬剤との併用の形態（投与頻度，投与経路，投与部位，投与量等）は，特に限定されず，患者に応10じた医師の処方等により適宜決定することができる。 【００２７】たとえば，上記他の薬剤としてカルシウム剤を併用する場合，当該カルシウム剤は，ＰＴＨを有効成分とした本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と同時に投与されてもよいし（すなわち週１回），それ以上の頻度で投与されても差し15支えはなく，１日１回ないし数回の頻度で投与されてもよい。従って，上記の他の薬剤は，本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤と組合せてなる合剤としてもよく，本発明に係 る骨粗鬆症治療剤／ 支えはなく，１日１回ないし数回の頻度で投与されてもよい。従って，上記の他の薬剤は，本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤と組合せてなる合剤としてもよく，本発明に係 る骨粗鬆症治療剤／予防又は骨折抑制／予防剤と他の薬剤とが別々の製剤であってもよい。このようなカルシウム剤として，「新カルシチュウ（商標）Ｄ３」（販売元：第一三共 ヘルスケア，製造販売元：日東薬品工業20株式会社）を例示できる。 【００２８】また，他の薬剤は，発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤と一緒に又は逐次に（すなわち別々の時間に），同一の又は異なる投与経路で投与され得る。従って ，他の薬剤の剤形も特に限定されないが，例えば，錠剤，カプセル剤，25細粒剤等を例示できる。他の薬剤がカルシウム剤の場合，単位剤形あたり１００～98 ４００（好ましくは１５０～３５０）ｍｇをカルシウムとして含むカルシウム剤であることが好ましい。しかして ，単位剤形あたりカルシウムとして１００～４００ｍｇを含むカルシウム錠剤を，たとえ ば本発明の実施例に従って１日あたり２錠投与するとすれば，カルシウムとして２００～ ８００ｍｇが一日あたり投与されることになるが，これに限定されない。 5【００２９】上記の他の薬剤の具体的な例としては，カルシウム剤の場合，たとえば沈降炭酸カルシウム，乳酸カルシウム，炭酸カルシウム，塩化カルシウム，グルコン酸カルシウム，アスパラギン酸カルシウム，燐酸カルシウム，燐酸水素カルシウム，クエン酸カルシウム等を有効成分とする公知の薬剤が例示できる。沈降炭酸カルシウム10を含む薬剤が好ましい。なお，当該他の薬剤には，賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤，制酸剤等が適宜含まれていてもよい。 【００３０】ＰＴＨ投与患者の の薬剤が例示できる。沈降炭酸カルシウム10を含む薬剤が好ましい。なお，当該他の薬剤には，賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤，制酸剤等が適宜含まれていてもよい。 【００３０】ＰＴＨ投与患者のある一定の割合に，嘔吐，悪心，嘔気，胃もたれ，胃部不快感，胸焼けなどの消化器症状が一過的に観察されることが知られている（特許文献６）。 15【００３１】本発明者らは，被験薬投与に伴う一過性の悪心・嘔吐に対する様々な制嘔剤の投与時期と有効性について試験した結果，プリンペラン（その薬効成分の一般名はメトクロプラミド），ナウゼリン（その薬効成分の一般名はドンペリドン），ガスターＤ（その薬効成分の一般名はファモチジン），ガスモチン（その薬効成分の一般名は20クエン酸モサプリド），タケプロンＯＤ（その薬効成分の一般名はランソプラゾール）および六神丸がＰＴＨ投与に伴う悪心または嘔吐に対して有効であることを確認した（実施例２）。従って，更なる他の薬剤としてこれらの制嘔剤を好ましく，ナウゼリン（その薬効成分の一般名はドンペリドン），ガスモチン（その薬効成分の一般名はクエン酸モサプリド）および／または 六神丸をより好ましく，挙げることができ25る。これらの制嘔剤の用法用量は患者の症状等に応じて医師等が適宜設定すること99 ができる。 【００３２】ＩＩＩ 投与期間本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤の投与期間は特に限定されず，患者に応じた医師の処方等により適宜決定することができる。本発明者ら5は，投与期間 を１５６または７２週間として，骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験を実施した。本試験において，当該投与による有意な骨折抑制効果を確認でき，その効果は２４または２６週後という早期から発現した（実施 たは７２週間として，骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験を実施した。本試験において，当該投与による有意な骨折抑制効果を確認でき，その効果は２４または２６週後という早期から発現した（実施例１～２）。さらに，投与後４８週を 超えてからの新規椎体骨折は認められなかった（実施例２）。従って，投与期間として，２４週以上，２６週以上，４８週以上，５２週10以上，７２週以上，または７８週以上を例示することができ，最も好ましくは７８週以上である。また，本試験において，有害事象 として高カルシウム血症は確認されなかった（実施例１）。 【００３３】ＩＶ 投与量15本発明者らは，１回当たり１００または２００単位のＰＴＨを用いた二重盲検比較臨床試験を実施した結果，当該投与による有意な骨折抑制効果と２４または２６週後という早期からの効果の発現を認め，一方で有害事象としての高カルシウム血症は確認されなかった（実施例１～２）。 【００３４】20従って，本発明は，その投与量として，１回当たり１００～２００単位であることを特徴の一つとする。ここでＰＴＨの１単位量は，自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）。投与量として，好ましく１回当たり１００又は２００単位，最も好ましく１回当たり２００単位が例示される。 【００３５】25Ｖ 投与間隔100 本発明者らは，１週間に１回の頻度でＰＴＨ投与する二重盲検比較臨床試験を実施した結果，当該投与による有意な骨折抑制効果と２４または２６週後という早期からの効果の発現を認め，一方で有害事象としての高カルシウム血症は確認されなかった（実施例１～ ２）。従って，本発明は，その投与間隔を隔週とすることを特徴の一つとする。 5【００３６】ＶＩ 投与経路 発現を認め，一方で有害事象としての高カルシウム血症は確認されなかった（実施例１～ ２）。従って，本発明は，その投与間隔を隔週とすることを特徴の一つとする。 5【００３６】ＶＩ 投与経路本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤は，その製剤形態に応じた適当な投与経路により投与され得る。例えば，本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤或いは骨折抑制ないし予防剤が注射剤の場合には，静脈，動脈，皮下，筋肉内などに10投与され得る。本発明者らは，ＰＴＨを皮下注射した結果，優れた効能・効果及び安全性を示すことを立証し た（実施例１～２）。従って，本発明は，その投与経路として皮下投与経路を好ましく例示可能である。 【００３７】ＶＩＩ 対象疾患15本発明に係る骨粗鬆症は特に限定されず，原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症のいずれをも含む。原発性骨粗鬆症としては，例えば，退行期骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症及び老人性骨粗鬆症），特発性骨粗鬆症（妊娠後骨粗鬆症，若年性骨粗鬆症など）が例示される。 続発性骨粗鬆症は，特定の疾病や特定の薬剤等の原因により誘発される骨粗鬆症であり，例えば，特定の薬剤，関節リウマチ，糖尿病，甲状腺機能亢20進症，性機能異常，不動性，栄養性，その他先天性疾患などが原因として挙げられる。特定の薬剤として，例えば，ステロイドが例示される。本発明に係る骨粗鬆症として骨折の危険性の高い骨粗鬆症を好ましく例示できる。骨折の危険性の高い骨粗鬆症への本発明の適応は下記の高リスク患者への本発明の適応を意味する。 【００３８】25本発明者らは，原発性骨粗鬆症の患者を対象とした臨床試験において，本発明の101 効果・効能や安全性を確認した（実施例１～２）。従って，本発明に係る骨粗鬆症として好ましく原発性骨粗鬆 5本発明者らは，原発性骨粗鬆症の患者を対象とした臨床試験において，本発明の101 効果・効能や安全性を確認した（実施例１～２）。従って，本発明に係る骨粗鬆症として好ましく原発性骨粗鬆症を例示でき，最も好ましく退行期骨粗鬆症を例示できる。 【００３９】本発明者らは，続発性骨粗鬆症を誘発するステロイドを服用する原発性骨粗鬆症5患者を対象とした臨床試験において，本発明の効果を確認した（実施例２）。従って，本発明に係る原発性骨粗鬆症患者として，続発性骨粗鬆症を誘発するステロイドを服用する原発性 骨粗鬆症患者を好ましく例示できる。 【００４０】本発明者らは，合併症（糖尿病，高血圧，または高脂血症）を有する原発性骨粗10鬆症患者を対象にした臨床試験において，本発明の効果を確認した（実施例２）。従って，本発明に係る骨粗鬆症患者として，糖尿病，高血圧および高脂血症の少なくともいずれか１の合併症を有する骨粗鬆症患者を好ましく例示でき，糖尿病，高血圧および高脂血症の少なくともいずれか１の合併症を有する原発性骨粗鬆症患者をさらに好ましく例示できる。 15【００４１】糖尿病は骨粗鬆症性骨折リスク要因である可能性が高いことが知られている（非特許文献１６）。 【００４２】糖尿病性骨粗鬆症とＰＴＨの関係については動物実験において次の報告が認めら20れる。 １） 糖尿病性の骨減少症示すｓｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ処理ラットに対してｈＰＴ Ｈを投与することによって，ｃａｎｃｅｌｏｕｓ ｅｎｖｅｒｏｐｅにおいて『骨量』，『骨梁幅』，『類骨表面』，『石灰化面』，『骨石灰化速度』，『骨形成速度』の増加が見られ，さらに，ｅｎｄｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｅｎｖｅｌｏｐｅでは『類25骨表面』，『石灰化面』，『骨石灰化速度』， 『骨梁幅』，『類骨表面』，『石灰化面』，『骨石灰化速度』，『骨形成速度』の増加が見られ，さらに，ｅｎｄｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｅｎｖｅｌｏｐｅでは『類25骨表面』，『石灰化面』，『骨石灰化速度』，『皮質骨厚』の増加が見られたことが報告102 されている（非特許文献２１）。ただし，本ラットは，他の原因による骨減少症ラットと異なり，吸収面の顕著な減少は見られていない。 ２） ｓｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ処理ラットに対して８週間に渡ってＰＴＨを投与した結果，海面骨量とターンオーバーの回復を認めたことが報告されている（非特許文献２２）。 5３） 培養細胞における実験では高濃度のグルコースに曝露されるとｈＰＴＨ（１－３４）に対する反応が落ちる（ＰＴＨの効きが悪くなる）ことが報告されている（非特許文献２０）。 【００４３】発明者は，糖尿病性骨粗鬆症ヒト患者へのＰＴＨ投与の効果を期待する医師等の多10くの見解が存在している（例：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｉｃｈｂｏｎｅ．ｃｏｍ／ｋｏｔｓｕｓｏｓｈｏｓｈｏ／ｂａｓｉｃ＿ｓｈｉｎｄａｎ／ｔｏｎｙｏ．ｈｔｍ）ことを理解している一方で，その効果を実証した論文を見出せなかった。 【００４４】従って，本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤により，原発性骨粗鬆症と15糖尿病の合併症患者に対しての椎体骨折リスクが低減されることを，本願試験で実証したことは重要な知見である。 【００４５】本発明に係る骨折は特に限定されず，椎体骨折及び非椎体骨折のいずれをも含み（実施例１），骨粗鬆症・骨形成不全・骨腫瘍などを原因とする病的骨折，交通事故・20打撲などを原因とする外傷性骨折のいずれをも含む。好ましくは，骨粗鬆症を原因とする骨折，さらに好ましくは骨粗鬆症を原因とする椎体骨折への適用 成不全・骨腫瘍などを原因とする病的骨折，交通事故・20打撲などを原因とする外傷性骨折のいずれをも含む。好ましくは，骨粗鬆症を原因とする骨折，さらに好ましくは骨粗鬆症を原因とする椎体骨折への適用を例示可能である。骨折の部位も特に限定されないが，典型的には，脊椎圧迫骨折，大腿骨頸部骨折，大腿骨転子間部骨折 ，大腿骨骨幹部骨折，上腕骨頸部骨折，橈骨遠位端骨折を挙げることもでき，特に脊椎圧迫骨折が例示され得る。 25【００４６】103 本発明に係る骨折の回数は特に限定されず，単発骨折及び多発骨折のいずれをも含む。単発骨折とは，骨が１箇所だけ折れるまたは亀裂が入る病状を意味し，多発骨折とは，骨が２箇所以上折れるまたは亀裂が入る病状を意味する。多発骨折における骨折数は特に限定されないが，２個～４個へ適用される場合が好ましい。 【００４７】5本発明に係る椎体骨折は新規骨折および増悪骨折のいずれをも含む。例えば，椎体全体の形態をみてその変形の程度はＧｒａｄｅ分類されることができ，Ｇｒａｄｅ０（正常），Ｇｒａｄｅ１（椎体高約２０～２５％減少，かつ，椎体面積１０～２０％減少），Ｇｒａｄｅ２（椎体高約２５～４０％減少，かつ，椎体面積２０～４０％減少），Ｇｒａｄｅ３（椎体高約４０％以上減少，かつ，椎体面積４０％以上減少）10とすることが一般的である。新規・増悪の区分はＧｅｎａｎｔの判定基準に従いＧｒａｄｅの増加パターンに沿って実施可能である。具体的には，Ｇｒａｄｅ０からＧｒａｄｅ１，２，または３への変化が認められた場合には新規骨折と診断され，Ｇｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ２または３，Ｇｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合には増悪骨折とみなすことができる。さらにＧｒａｄｅの変化を15正確に判断するために，井上ら 診断され，Ｇｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ２または３，Ｇｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合には増悪骨折とみなすことができる。さらにＧｒａｄｅの変化を15正確に判断するために，井上ら（非特許文献３５）の方法，および林ら（非特許文献３６）の方法に従って，椎体高の計測を行った。 【００４８】本発明者らは，既存骨折を有する患者を対象とした臨床試験において，本発明の増悪骨折抑制効果を確認した（実施例２）。従って，本発明においては，骨粗鬆症患20者として， 好ましく既存骨折を有する患者，さらに好ましく既存骨折およびその増悪骨折の可能性を有する患者への適用を例示できる。 【００４９】ＰＴＨの骨強度増強作用のメカニズムについては未だ不明な点が多い。骨強度は骨密度のみならず骨質の状態を反映するが，これは骨密度のみならず骨微細構造や25石灰化など骨質要因が骨強度を規定することを意味する（非特許文献１７）。本発明104 者は，骨質は骨強度のみならず骨粗鬆症とは異なる疾病の発症リスクやその合併症の治癒成績に影響を及ぼす可能性があると考える。本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤は，従前の治療剤（特許文献２）と比較してこれらの点で優位である可能性が示唆された。 【００５０】5特許文献２は，ｒｈＰＴＨ（１－３４）を骨粗鬆症患者に投与した結果，骨塩含有量（ＢＭＣ）や骨塩密度（ＢＭＤ）のみならず，腰椎や大腿骨等の骨面積を増加させたことを開示する。骨面積の増加は骨が外側に向かって肥厚することを意味する。 【００５１】10ところが，本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤を骨粗鬆症患者に投与した結果，皮質骨厚が骨の外側ではなく骨の内側に増加した。すなわち，骨全体の厚さは殆ど変化が認められなか １】10ところが，本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤を骨粗鬆症患者に投与した結果，皮質骨厚が骨の外側ではなく骨の内側に増加した。すなわち，骨全体の厚さは殆ど変化が認められなかった。本メカニズムは例えば下記に示される重要な臨床的意義を示すと考えられる。 【００５２】15（１）長管骨肥厚による関節破壊がない長管骨（四肢を構成する長形状の骨）の一つである大腿骨は，その骨端が関節軟骨と接触してその他滑膜や半月板とともに膝関節を形成している。その接触面は厚さ数ミリ程度の軟骨に覆われる関節面と称される。膝関節痛の原因となる疾病として例えば変形性膝関節症が例示される。 20【００５３】一方，プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）誘発骨粗鬆症と関節痛の合併症患者に対してフォサマック（Ｆｏｓａｍａｘ）と比較してフォルテオ（Ｆｏｒｔｅｏ；毎日投与のＰＴＨ）がより強い骨強化作用を示したことが知られている（非特許文献２３～２４）。 25【００５４】105 しかし，このフォルテオ投与は特許文献２に記載のＰＴＨ投与と実質的に同等の従来の治療方法であり，先に述べたように本従来方法は骨の外側に肥厚させる治療方法である。 大腿骨の外側への肥厚は関節面の面積増大を意味し，軟骨細胞数は骨の肥厚と比して増加しない為，この従前治療法に起因する大腿骨の外側への肥厚は，関節面の増大で惹起または増悪される軟骨細胞の損傷を介して関節の破壊を促進す5る可能性がある。 【００５５】ところが，本発明のように大腿骨の内側への肥厚は，関節面増大がなく，軟骨をより安定化させ，結果として，軟骨への負担を増やさずに関節破壊を実質的に促進させない可能性があると発明者は考えている。本剤による骨粗鬆症治療が前記従来10法による骨 は，関節面増大がなく，軟骨をより安定化させ，結果として，軟骨への負担を増やさずに関節破壊を実質的に促進させない可能性があると発明者は考えている。本剤による骨粗鬆症治療が前記従来10法による骨粗鬆治療と比較して関節に優しい治療である可能性を示唆するものである。 【００５６】（２）椎体肥厚による変形性脊椎症の増悪または発症がない加齢等の何らかの原因によって正常な椎体骨量が減少すると椎体が不安定化する。 15不安定化は終板の変形によって始まる。椎体の不安定化とは，具体的には，終盤の薄化や終盤孔（ハバース管）の拡大である。その不安定化が進むと，椎間板の終盤孔への進入や椎間板狭小化が見られる。さらに症状が進めば，椎骨同士の衝突による骨棘（こつきょく）生成にいたる。このような脊椎の変性が変形性脊椎症といわれる疾病である。変形性脊椎症になると，椎間が安定化して椎間板の進入に起因す20る痛みや周辺の筋肉膨張による痛みなどが生じることになる。 【００５７】しかし，特許文献２に記載のようにＰＴＨを毎日投与して骨の外側に肥厚させる場合， 終盤孔の拡大に対して十分な抑制作用が見られない可能性がある。あるいは，椎体と椎間板の接触面積の増大によって，椎体間の距離が縮小し，椎体の不安定化25が進み，結果として，変形性脊椎症の発症や増悪リスクが高くなる可能性もある。 106 【００５８】一方，本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤投与により，皮質骨厚が骨の外側ではなく骨の内側に増加していくため，終盤孔の拡大や椎間板の終盤孔への進入に対して十分に抑制できる可能性がある。 【００５９】5（３）変形性股関節症・変形性顎関節症を増悪または発症促進させない変形性股関節症は，関節に対する血流不良や極度の加重や酷使を理由 入に対して十分に抑制できる可能性がある。 【００５９】5（３）変形性股関節症・変形性顎関節症を増悪または発症促進させない変形性股関節症は，関節に対する血流不良や極度の加重や酷使を理由として，股関節を形成している臼蓋と大腿骨頭の接触面の関節軟骨が摩耗，変性，不可逆性の変化を起こした状況である。変形性股関節症患者の大腿骨皮質骨面積は健常者のそれと比較して有意に大きい（非特許文献１８）。大腿骨皮質骨面積の増大は，大腿骨10の外側への肥大化を意味し，従ってこれが変形性股関節症の発症または増悪に関与している可能性がある。本発明のように大腿骨の内側への肥厚化をさせる場合には，大腿骨の外側への肥大化をさせることはないので，変形性股関節症の発症または増悪リスクを増大させない可能性がある。変形性顎関節症は顎関節の変形を主徴候とするものであるが，皮質骨の肥厚が診断所見の一つとなっている（非特許文献１９）。 15従って，皮質骨のさらなる外側への肥大化が症状を悪化または発症させる可能性がある。本発明のように骨の内側へ肥厚させる場合には，このような変形性顎関節症の発症または増悪リスクを増大させない可能性が推定される。 【００６０】以上，（１）～（３）を纏めると，関節痛，変形性脊椎症，変形性腰痛症，変形性20股関節症，および変形性顎関節症の少なくともいずれか１の疾病を合併症として有する骨粗鬆症患者（好ましくはそのうち原発性骨粗鬆症患者）を本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤の適応患者として好ましく例示できる。 【００６１】本発明者らは，１年以内の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が本剤有効性に与える影25響を評価した。その結果，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある原発性骨粗鬆症患者107 は服薬歴のない患者よりも被験 発明者らは，１年以内の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が本剤有効性に与える影25響を評価した。その結果，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある原発性骨粗鬆症患者107 は服薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いことが明らかになった（実施例２）。 従って，本発明においては，骨粗鬆症患者として，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある骨粗鬆症患者への適用を好ましく例示でき，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある原発性骨粗鬆症患者への適用をさらに好ましく例示できる。 【００６２】5また，他の骨粗鬆症治療薬として，Ｌ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，塩酸ラロキシフェン，エルカトニン，メナテトレノン，乳酸カルシウム，が例示され，好ましくは，Ｌ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，エルカトニンが例示される。他の骨粗鬆症治療薬は単独または併用して投薬実績があってもよい。 10【００６３】他の骨粗鬆症治療薬の投与歴のある骨粗鬆症患者に対して，本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤を２４週～７２週またはそれ以上にわたり投与することが好ましい。特にそのうち腰椎の骨折リスクの高い患者に対しては２４週またはそれ以上にわたり投与することが好ましく，大腿骨頚部または大腿骨近位部の骨折リス15クの高い患者に対しては７２週またはそれ以上投与することが好ましい。 【００６４】骨粗鬆症および腎障害は加齢とともにその有病率が上昇する。女性の骨粗鬆症患者の８５％は軽度～中程度の腎障害を有しているという大規模な疫学研究報告もある（非特許文献３２）。従って，腎障害を有する骨粗鬆症患者に対して有効かつ安全20な薬剤を提供することは重要である。 【００６５】本発明者らは，腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症 ３２）。従って，腎障害を有する骨粗鬆症患者に対して有効かつ安全20な薬剤を提供することは重要である。 【００６５】本発明者らは，腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤が有効であることを示した（実施例２）。さら25に加えて，血清カルシウムに関する安全性において全ての群に対して本発明の骨粗108 鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤は同等であることが明らかとなった。 【００６６】腎機能正常，障害，および障害の程度は，クレアチニンクリアランスに基づき区別可能である。具体的には，クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上を腎機能正常， ５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎを軽度腎機能障害，３０以上５０未満5ｍｌ／ｍｉｎを中等度腎機能障害と判定可能である。 【００６７】一般的には，血清カルシウムの正常上限濃度は１０．６ｍｇ／ｍｌでありこれを超える１１．０ｍｇ／ｍｌはやや高値といえる。従前のＰＴＨ毎日投与では，中程度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群の１１．７６％の患者に投与後にやや高値で10ある１１．０ｍｇ／ｍｌを超える血清カルシウムが認められていた（非特許文献３２）。ところが，本発明においては，中程度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群に本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤を投与した結果，１１．０ｍｇ／ｍｌを超える血清カルシウムが認められる患者は投与開始～最終時まで全ての検査時において一人も見出すことができなかった（実施例２）。すなわち，有効性のみな15らず安全性の面でも，本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤が優れていると考えられる。従って，本発明の適用対象患者として も見出すことができなかった（実施例２）。すなわち，有効性のみな15らず安全性の面でも，本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤が優れていると考えられる。従って，本発明の適用対象患者として，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者および／または中等度腎機能障害を有する骨粗 鬆症患者を好ましく例示でき，さらに好ましくは軽度腎機能障害を有する原発性骨粗鬆症患者および／または中等度腎機能障害を有する原発性骨粗鬆症患者を例示できる。 20【００６８】本発明に係る薬剤投与ないし治療方法が適用されるべき対象者の人種・年齢・性別・身長・体重等は特に限定されないが，当該対象者として，骨粗鬆症患者が例示され，或いは骨粗鬆症における骨折の危険因子を多くもつ骨粗鬆症患者に対して本発明の方法を適用し，或いは本発明の骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制ないし予防剤を25投与することが望ましい。骨粗鬆症における骨折の危険因子としては，年齢，性，109 低骨密度，骨折既往，喫煙，アルコール飲酒，ステロイド使用，骨折家族歴，運動，転倒に関連する因子，骨代謝マーカー，体重，カルシウム摂取などが挙げられている（非特許文献１０）。しかして，本発明においては，下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者（ないし対象者）を「高リスク患者」として定義する。 （１）年齢が６５歳以上である5（２）既存骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 【００６９】ここで，骨密度とは，典型的には腰椎の骨塩量を指す。但し，腰椎骨塩量の評価10が困難な場合では，橈骨，第二中手骨，大腿骨頸部，踵骨の骨塩量値により当該骨密度を示すことができる。また，若年成人平均値とは２０～４４歳の骨密度の平均 の骨塩量を指す。但し，腰椎骨塩量の評価10が困難な場合では，橈骨，第二中手骨，大腿骨頸部，踵骨の骨塩量値により当該骨密度を示すことができる。また，若年成人平均値とは２０～４４歳の骨密度の平均値を意味する。骨密度は，例えば，二重エネルギーＸ線吸収測定法，ｐｈｏｔｏｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｙ法 ，光子吸収測定法，定量的ＣＴ法，定量的超音波法など自体公知の方法により測定可能で ある。また，本発明において骨萎縮度とはＸ線上15骨量減少度を意味する。骨萎縮度は，骨萎縮なし，骨萎縮度Ｉ度，骨萎縮度ＩＩ度，及び骨萎縮度ＩＩＩ度に分類される。当該骨 萎縮度における骨萎縮なしとは，正常状態を指し，具体的には，縦・横の骨梁が密である ため骨梁構造を認識することができない状態を意味する。骨萎縮度Ｉ度とは，縦の骨梁が目立つ状態を意味し，典型的には，縦の骨梁は細くみえるがいまだ密に配列しており，椎体終板も目立って20くる状態を意味する。当該骨萎縮度における骨萎縮度ＩＩ度とは，縦の 骨梁が粗となり，縦の骨梁は太くみえ，配列が粗となり，椎体終板も淡くなる状態を意味する。 当該骨萎縮度における骨萎縮度ＩＩＩ度とは，縦の骨梁も不明瞭となり，全体として椎体陰影はぼやけた感じを示し，椎間板陰影との差が減少する状態を意味する（骨粗鬆 症治療，５／３，２００６年７月号，「単純Ｘ線写真による骨粗鬆症の診断」）。 25骨萎縮度は，例えば，腰椎側面Ｘ線像から判定可能である。本発明でいう椎体骨折110 数は，例えば ，Ｇｅｎａｎｔらの方法（非特許文献１４）により容易に計測可能である。椎体以外の部位の骨折は，例えば，レントゲンフィルムを用いて容易に確認され得る。 【００７０】本発明においては，特に高リスク患者に対して本発明の方法を適用し，或いは本5発明 可能である。椎体以外の部位の骨折は，例えば，レントゲンフィルムを用いて容易に確認され得る。 【００７０】本発明においては，特に高リスク患者に対して本発明の方法を適用し，或いは本5発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤を投与することが特に好ましい（実施例１）。 【００７１】一方，一般的に，下記（１）～（６）の少なくともいずれかに該当する患者（対象者） に対しては本発明の方法を適用すること，及びそれに従う本発明の骨粗鬆症10治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤の投与を避けることも好ましい。 （１）気管支喘息，発疹（紅班，膨疹等）などの過敏症を起こしやすい体質の患者（２）高カルシウム血症患者（３）妊婦または妊娠している可能性のある婦人（４）甲状腺機能低下症または副甲状腺機能亢進症の患者15（５）過去に薬物過敏症を呈したことのある患者（６）心疾患，肝疾患，腎障害など重篤な合併症を有する患者従って，本発明においては，上記高リスク患者であって，かつ，上記（１）～（６）全てに該当しない骨粗鬆症患者等を適用対象とすることが好ましい。 【００７２】20ＶＩＩＩ 製剤本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤（以下，単に「本剤」ということもある。）は，種々の製剤形態をとり得る。一般的には，本剤は，ＰＴＨ単独又は慣用の薬学的に許容される担体とともに注射剤等とされ得る。本剤の剤形として注射剤が好 ましい。 25【００７３】111 例えば，本剤が注射剤の場合，ＰＴＨを適当な溶剤（滅菌水，緩衝液，生理食塩水等）に溶解した後，フィルター等で濾過および／またはその他適宜の方法にて滅菌して，次いで無菌的な容器に充填することにより調製され得る。その際にＰＴＨとと ＴＨを適当な溶剤（滅菌水，緩衝液，生理食塩水等）に溶解した後，フィルター等で濾過および／またはその他適宜の方法にて滅菌して，次いで無菌的な容器に充填することにより調製され得る。その際にＰＴＨとともに必要な添加物（例えば，賦形剤，安定化剤，溶解補助剤，酸化防止剤，無痛化剤，等張化剤，ｐＨ調整剤，防腐剤等）を添加しておくことが好ましい。この5ような添加物として，例えば，糖 類，アミノ酸，又は食塩等を挙げることができる。 添加剤として糖類を用いる場合には， 糖類として，マンニトール，グルコース，ソルビトール，イノシトール，シュークロース ，マルトース，ラクトース，トレハロースをＰＴＨ１重量に対して１重量以上（好ましくは５０～１０００重量）添加することが好ましい。添加剤として糖類及び食塩を用いる場合には，糖類１重量に対10して１／１０００～１／５重量（好ましくは１／１００～１／１０重量）の食塩を添加することが好ましい。 【００７４】例えば，本剤が注射剤の場合，本剤は凍結乾燥等の手段により固形化されたもの（凍結乾燥製剤等）でもよく，用時に適当な溶剤で溶解すればよい。あるいは，本15剤が注射剤の場合，本剤は予め溶解されてなる液剤であってもよい。 【００７５】また，好ましくは，本剤は，骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制／予防剤として，１回当たり １００～２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）を隔週で投与すべき旨を記載したパッケージに収容されるか，そのような旨を記載した添付文書とともにパッケ20ージに収容された薬剤とすることができる。 【００７６】なお，本願発明の有用性は，実施例に示される臨床試験の結果を慣用の方法で統計処理等することによっても容易に確認することができる。また，以下，本発明を実施例により本発明をさらに具体的に説明 ７６】なお，本願発明の有用性は，実施例に示される臨床試験の結果を慣用の方法で統計処理等することによっても容易に確認することができる。また，以下，本発明を実施例により本発明をさらに具体的に説明するが，本発明の範囲は以下の実施例に25限定されることはない。 112 【実施例】【００７７】（実施例１）原発性骨粗鬆症と診断された男女の患者（非特許文献１２）に対して，Ｔａｋａｉの方法（特許文献４～５，非特許文献１１）により調製した，５あるいは１００5単位のテリパラチド酢酸塩をそれぞれ週に１回間欠的に皮下投与した（それぞれを５あるいは１００単位投与群とする）。なお，テリパラチド酢酸塩の活性測定はＭａｒｃｕｓらの論文（非特許文献９）に従った。 【００７８】５または１００単位投与群は，１バイアル中にテリパラチド酢酸塩を５または10１００単位含有する凍結乾燥製剤を生理食塩水１ｍＬに用時溶解してその溶液全量を投与した。さらに，５または１００単位投与群共に，カルシウム剤（１錠中に沈降炭酸カルシウムを５００ｍｇ［カルシウムとして２００ｍｇ］含有）を１日１回２錠投与した。 【００７９】15骨粗鬆症患者は，非特許文献１３に示された，骨折の危険因子の保有状況により，表－１に示す条件で区分して比較した。高リスク患者（以下，単に高リスク者と称することもある）は，年齢，既存の椎体骨折，骨密度あるいは骨萎縮度の３因子をすべて有するものと定義し，低リスク者はそれ以外のものとした。 【００８０】20【表１】（後記）患者背景は表－２，３に示す通りであり，両群の背景に統計学的な有意差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。 【００８１】【表２】（後記）25【表３】（後記）113 【００８２ 患者背景は表－２，３に示す通りであり，両群の背景に統計学的な有意差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。 【００８１】【表２】（後記）25【表３】（後記）113 【００８２】投与期間中はカルシトニン製剤，活性型ビタミンＤ３製剤，ビタミンＫ製剤，イプリフラボン製剤，ビスホスホン酸塩製剤，エストロゲン製剤，蛋白同化ホルモン製剤，医師の処方によるカルシウム製剤（ただし，上記の１日１回２錠投与されるカルシウム剤は除く），その他骨代謝に影響を及ぼすと考えられる薬剤の併用は禁5止した。骨評価としては， 腰椎骨密度と骨折の発生の確認を実施した。腰椎骨密度は，二重エネルギーＸ線吸収測定 法（ＤＸＡ法）を用いて第２～第４腰椎骨密度の測定を開始時と以降６ヶ月毎に実施した。骨折発生頻度は，椎体では，第４胸椎から第５腰椎までの正面，側面のＸ線撮影を開始時と以降６ヶ月毎に実施し，Ｇｅｎａｎｔらの方法（非特許文献１４）を参考に，開始時と以降の時点のレントゲンフ10ィルムを比較して，新規椎体骨折を評価した。また椎体以外 の部位では，レントゲンフィルムでの確認で評価した。また，全症例において投与開始時 および投与期間中に採血を行い，カルシウム濃度を含む一般臨床検査値を測定した。（ＤＸＡ，新規椎体骨折は中央で一括判定し，椎体以外の骨折は担当医師がレントゲンフィルムにより判定）高リスク者における投与期間は，５単位投与群で８５．１±２０．８週，15１００単位投与群で８３．７±１９．８週であり両群間で有意な差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。また低リスク者は，５単位投与群で７２．７±１９．４週，１００単位投与群で８８．３±２１．３週であり両群間で有意な差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。 【００８３】20表－４，５に ）。また低リスク者は，５単位投与群で７２．７±１９．４週，１００単位投与群で８８．３±２１．３週であり両群間で有意な差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。 【００８３】20表－４，５に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の腰椎骨密度の推移を示した 。高リスク者においては，１００単位投与群の骨密度は投与開始時に比較し有意に高い骨密度の増加が認められ，５単位投与群と比較しても有意に高い値を示した（ｐ＜０．０５）。一方低リスク者においては，投与開始時との比較および群間での比較において有意差は認められなかった（ｐ＞０．０５）。 25【００８４】114 【表４】（後記）【００８５】【表５】（後記）【００８６】表－６，７に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の新規椎体骨折発生の5結果を示した。高リスク者においては，１００単位投与群は５単位投与群に比べ骨折発生は有意に低かった（ｐ＜０．０５）。一方低リスク者においては，群間で有意差は認められなかった（ｐ＞０．０５）。 【００８７】【表６】（後記）10【００８８】【表７】（後記）【００８９】表－８，９に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の２６週毎の新規椎体骨折発生の結果を示した。高リスク者においては，１００単位投与群は５単位投与15群に比べ，２６週後から骨折発生を抑制した。一方，低リスク者においては群間の差は認められなかった。 【００９０】【表８】（後記）【００９１】20【表９】（後記）【００９２】表－１０，１１に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の椎体以外の部位での骨折発生の結果を示した。高リスク者においては，１００単位投与群は５単位投与群に比べ骨折発生は有意に低かった。一方低リスク 表－１０，１１に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の椎体以外の部位での骨折発生の結果を示した。高リスク者においては，１００単位投与群は５単位投与群に比べ骨折発生は有意に低かった。一方低リスク者においては，群間で有意差25は認められなかった。 115 【００９３】【表１０】（後記）【００９４】【表１１】（後記）【００９５】5図１に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の血清カルシウム濃度推移の結果を示した。実施した採血サンプルを用いた臨床検査値の結果のうち，低リスク者の５単位投与群において薬剤投与開始前より高値であった１症例を除き，全例で高カルシウム血症は認められず，また，血清カルシウムが上昇する傾向も認められなかった。 10【００９６】以上の表から分かる通り，原発性骨粗鬆症患者のうち，新規骨折の危険因子を有する患者において，テリパラチド酢酸塩を週１回１００単位間欠的に皮下投与することによって，有意な腰椎の骨密度の増加が認められ，さらに新規椎体骨折の抑制が認められた。即ち，本発明の新規骨折の高リスク患者に対する，テリパラチド酢15酸塩の週１回１００単位投与は，有用な骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制ないし予防剤となり得ることが確認された。 【００９７】また，投与期間中，本発明テリパラチド酢酸塩の週１回投与では，いずれの投与量においても高カルシウム血症の発症はなく，既に知られているテリパラチド酢酸20塩の連日投与に比較し，有用であるものと考えられた。 【００９８】（実施例２）原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して，Ｔａｋａｉの方法（特許文献４～５，非特許文献１１）により調製した被験薬（１バイアル；１バイアル25にテリパラチド酢酸塩２００単位を含む注射 原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して，Ｔａｋａｉの方法（特許文献４～５，非特許文献１１）により調製した被験薬（１バイアル；１バイアル25にテリパラチド酢酸塩２００単位を含む注射用凍結乾燥製剤）または対照薬（１バ116 イアル；１バイアルにテリパラチド酢酸塩を実質的に含まないプラセボ製剤）をそれぞれ生理的食塩水１ｍＬで用時溶解して７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与した。 【００９９】上記患者は，併せて，カルシウム剤２錠を１日１回夕食後に服薬した。本カルシ5ウム剤は，２錠中にカルシウム６１０ｍｇ，ビタミンＤ３４００ＩＵ及びマグネシウム３０ｍｇを含有するソフチュアブル製剤であり，成分として，沈降炭酸カルシウム，炭酸マグネシウム，コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）等を含み，「新カルシチュウ（商標）Ｄ３」（販売元：第一三共ヘルスケア，製造販売元：日東薬品工業株式会社）の商品名として市販されているものである。 10【０１００】なお，上記患者は全て自立歩行可能な外来患者であり，かつ，以下の（１）～（１９）いずれの基準にも該当しない患者である。 （１) 所定の原因により続発性骨粗鬆症と診断された患者。ここで所定の原因とは，内分泌性（甲状腺機能亢進症，性腺機能不全，Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群），栄養性15（壊血病，その他（タンパク質欠乏，ビタミンＡまたはＤ過剰）），薬物（副腎皮質ホルモン，メトトレキサート（ＭＴＸ），へパリン，アロマターゼ阻害剤，ＧｎＲＨアゴニスト），不動性（全身性（臥床安静，対麻痺，宇宙飛行），局所性（骨折後等）），先天性（骨形成不全症，Ｍａｒｆａｎ症候群等），その他（関節リウマチ，糖尿病，肝疾患，消化器疾患（胃切除）等）を意味する。 20（２）骨粗鬆症以外の骨量減少 ，宇宙飛行），局所性（骨折後等）），先天性（骨形成不全症，Ｍａｒｆａｎ症候群等），その他（関節リウマチ，糖尿病，肝疾患，消化器疾患（胃切除）等）を意味する。 20（２）骨粗鬆症以外の骨量減少を呈する所定の疾患を有する患者。ここで所定の疾患とは ，各種の骨軟化症，原発性，続発性副甲状腺機能亢進症，悪性腫瘍の骨転移，多発性骨髄腫，脊椎血管腫，脊椎カリエス，化膿性脊椎炎，その他を意味する。 （３）椎体の強度に影響を及ぼすと考えられる所定のＸ線所見を有する患者。ここで所定とは６個以上の連続した椎体が架橋を形成している，椎体周辺の靱帯に著し25い骨化が認められる，脊椎に著しい脊柱変形を有する，椎体の手術が施行されてい117 る，ことを意味する。 （４）胸腰椎体全体を覆うコルセットを装着している患者。 （５）同意取得前５２週（３６４日）以内にビスホスフォネート製剤の投与を受けた患者。 （６）同意取得日に以下の骨粗鬆症治療薬の投与を受けている患者（ただし，治療5開始までに８週（５６日）以上の休薬（ウォッシュアウト）が可能ならば，対象として選択可とする）。カルシトニン製剤，活性型ビタミンＤ３製剤，ビタミンＫ製剤，イプリフラボン 製剤，エストロゲン製剤，ＳＥＲＭ製剤，蛋白同化ホルモン製剤。 （７）気管支喘息，発疹（紅斑，膨疹等）等の過敏症状を起こしやすい体質の患者。 （８）ＰＴＨ製剤に対して過敏症の既往歴のある患者。 10（９）骨バジェット病の患者。 （１０）悪性骨腫瘍の既往または過去５年以内に悪性腫瘍の既往のある患者。 （１１）多発性外骨腫症の患者。 （１２）骨格への放射線外照射療法歴または放射線組織内照射療法歴を有する患者。 15（１３）血清カルシウム値が１１．０ｍｇ／ｄＬ以上の患者。 （１４）アルカリフォ ）多発性外骨腫症の患者。 （１２）骨格への放射線外照射療法歴または放射線組織内照射療法歴を有する患者。 15（１３）血清カルシウム値が１１．０ｍｇ／ｄＬ以上の患者。 （１４）アルカリフォスファターゼ値が基準値上限の２倍以上の患者。 （１５）重篤な腎疾患，肝疾患または心疾患を有する患者。各疾患の基準は次の通り。 腎疾患：血清クレアチニン値が２ｍｇ／ｄＬ以上20肝疾患：ＡＳＴ（ＧＯＴ）またはＡＬＴ（ＧＰＴ）値が基準値上限の２．５倍以上または１００ＩＵ／Ｌ以上心疾患：「医薬品の副作用の重篤度分類基準について（平成４年６月２９日薬安発第８０号）」に示すグレード２を参考に判断する。 （１６）問診の信頼性が低いと判断された患者（少なくとも認知症の患者は必ず除25外する ）。 118 （１７）他の治験薬を同意取得前２６週（１８２日）以内に投与された患者。 （１８）過去に治験でＰＴＨ製剤の投与を受けた患者。 （１９）その他，治験責任（分担）医師が本治験の実施にあたり不適当と判断した患者。 【０１０１】5また，上記患者は，治験への同意時から治験終了時までの間，以下の（１）～（６）いずれの薬剤の投与が禁止された。 （１） テリパラチド酢酸塩以外の骨粗鬆症治療薬（具体的には，ビスホスフォネート製剤，カルシトニン製剤，活性型ビタミンＤ３製剤，カルシウム製剤（ただし，上記の１日１回 夕食後に服薬するカルシウム製剤は除く），ビタミンＫ製剤，イプ10リフラボン製剤，エストロゲン製剤，ＳＥＲＭ製剤，蛋白同化ホルモン製剤）（２） 副腎皮質ホルモン製剤（ただし，筋注，静注または経口投与，ブレドニゾロン換算で，１週間平均として５ｍｇ／日を超える場合，１日投与量として１０ｍｇ／日を超える場合，または総投与量が４５０ ）（２） 副腎皮質ホルモン製剤（ただし，筋注，静注または経口投与，ブレドニゾロン換算で，１週間平均として５ｍｇ／日を超える場合，１日投与量として１０ｍｇ／日を超える場合，または総投与量が４５０ｍｇを超える場合）（３） アロマターゼ阻害剤15（４） ＧｎＲＨアゴニスト（５） 他の治験薬【０１０２】被験薬および対照薬の投与例数は，それぞれ，２９０例（実施例において被験薬投与群と称することもある）および２８８例（実施例において対照薬投与群と称す20ることもある）であり，投与総症例数は５７８例であった。ただし，試験の種類に応じてそれぞれの投与群の例数が異なることがあり，例えば（ｎ＝＊＊）や評価例数等の表現で示すことがある。 【０１０３】骨評価としては，骨密度と骨ジオメトリー，骨折の発生の確認を実施した。 25【０１０４】119 腰椎骨密度は，二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ法）を用いて第２～第４腰椎骨 密度の測定を開始時と以降２４週毎に実施した。 【０１０５】大腿骨骨密度は，二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ法）を用いて大腿骨近位部を ２０度内旋し，左側のみの測定を開始時と以降２４週毎に実施した。 5【０１０６】ＤＸＡジオメトリーは担当医が測定した開始時と以降２４週毎の大腿骨骨密度データで 評価した。 【０１０７】ＣＴジオメトリーはマルチスライスＣＴを用いて大腿骨近位部の測定を開始時，10４８週後，７２週後に実施した。 【０１０８】骨折発生頻度は，椎体では，第４胸椎から第４腰椎までの正面，側面のＸ線撮影を開始時と以降２４週毎に実施し，Ｇｅｎａｎｔらの方法（非特許文献１４）を参考に，開始時と以降の時点のレントゲンフィルムを比較して，新規および増悪椎体1 ４胸椎から第４腰椎までの正面，側面のＸ線撮影を開始時と以降２４週毎に実施し，Ｇｅｎａｎｔらの方法（非特許文献１４）を参考に，開始時と以降の時点のレントゲンフィルムを比較して，新規および増悪椎体15骨折を評価した。また椎体以外の部位では，レントゲンフィルムでの確認で評価した(ＤＸＡ，骨ジオメトリー，新規および増悪椎体骨折は中央で一括判定し，椎体以外の骨折は担当医がレントゲン フィルムにより判定）。 【０１０９】（Ａ）椎体多発骨折に対する被験薬の有効性20ここで椎体多発骨折を新規の２箇所以上の椎体骨折と定義して，投与７２週後における被験薬投与群（ｎ＝２６１）と対照薬投与群（ｎ＝２８１）それぞれにおける椎体多発骨折発生比率（例数）を比較したところ，対照薬投与群は２．１％（６例），被験薬投与群 は０．８％（２例）であった。すなわち，被験薬は椎体多発骨折に対して抑制ないし予防効果を有することが示された。 25骨折発生個数別の症例数を下記表に示す。 120 【表１２】（後記）【０１１０】（Ｂ）ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対する被験薬の有効性ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対する被験薬投与の効果を試験した。 その結果，下記の表のとおり，ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対して5被験薬が有効であることが示された。 【０１１１】【表１３】（後記）【表１４】（後記）【０１１２】10ステロイドは続発性骨粗鬆症の原因となる薬剤であることから，上記の結果は，ステロイドの続発性骨粗鬆症を誘発する薬剤に起因する続発性骨粗鬆症に対して被験薬が効果を奏する可能性を示唆するものであると考えられる。 【０１１３】（Ｃ）大腿骨３部位に対する被験薬の有効性15大腿骨３部位（ 鬆症を誘発する薬剤に起因する続発性骨粗鬆症に対して被験薬が効果を奏する可能性を示唆するものであると考えられる。 【０１１３】（Ｃ）大腿骨３部位に対する被験薬の有効性15大腿骨３部位（大腿骨頚部，大腿骨転子間部，大腿骨骨幹部）に対する被験薬の効果を一般的なＣＴ法に準じて試験した。その結果，下記の表のように，大腿骨各部位に対して 被験薬は有効であることが示された。 【表１５】（後記）【表１６】（後記）20【表１７】（後記）【０１１４】（Ｄ）被験薬投与に伴う悪心・嘔吐に対する処方検討被験薬投与に伴う悪心・嘔吐に対する様々な処置薬の投与時期と有効性について試験した。 25【表１８】（省略）121 【０１１５】上記の通り，プリンペラン，ナウゼリン，ガスターＤ，ガスモチン，タケプロンＯＤ， 六神丸が有効であった。特に，ナウゼリン，又はガスモチン，六神丸が好ましかった。 【０１１６】5（Ｅ）合併症の種類またはその有無が被験薬効果に与える影響評価上記患者の中には合併症を有している者もいる。そこで，合併症の種類（糖尿病，高血圧，高脂血症）やその有無が被験薬効果に与える影響を評価した。その結果，下記の表の通り，これら合併症の種類や有無に関わらず，さらに投与後２４週時点以降において，被験薬は新規椎体骨折発生を抑制することが明らかになった。 10【表１９】（後記）【０１１７】糖尿病を原疾患とする糖尿病性骨粗鬆症は続発性骨粗鬆症の一つであるが，糖尿病を合併症として有する原発性骨粗鬆症患者に被験薬効果が認められたことは，被験薬が糖尿病性骨粗鬆症に対しても治療効果を示す可能性を示唆するものと考えら15れる。 【０１１８】（Ｆ）増悪骨折に対する被験薬の有効性増悪骨折に 者に被験薬効果が認められたことは，被験薬が糖尿病性骨粗鬆症に対しても治療効果を示す可能性を示唆するものと考えら15れる。 【０１１８】（Ｆ）増悪骨折に対する被験薬の有効性増悪骨折に対する被験薬の有効性を試験した。その結果，下記の表のように，増悪骨折に対して被験薬は有効であることが示された。 20【表２０】（後記）【０１１９】（Ｇ）他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響の評価前述のように，上記患者に対して，治験への同意時から治験終了時までの間，テリパラチド酢酸塩以外の骨粗鬆症治療薬の投与は原則的に禁止された。しかし，治25験への同意時以前においては，所定の条件の下，他の骨粗鬆症治療薬の服薬を受け122 ている患者も存在していた。そこで，当該他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響を，新規椎体骨折発生率および骨密度変化率の観点から評価した。 【０１２０】新規椎体骨折発生率に関する評価結果を下表に示す。該表中，被験薬投与後７２週時において，当該他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者について被験薬投与群5の骨折率が２．９％であり対照薬投与群の骨折率が１６．１％であったが，服薬歴のない患者について 被験薬投与群の骨折率が３．２％であり対照薬投与群の骨折率が１２．９％であった。すなわち，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者は服薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いことが明らかになった。 【表２１】（後記）10【０１２１】次に骨密度変化率についての評価結果を下表に示した。該表中，腰椎骨密度に関しては ，いずれの他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者においても，被験薬投与後４８週で当該骨密度の増加が顕著になっており，特に，他の骨粗鬆症治療薬がＬ-アスパラギン酸カ た。該表中，腰椎骨密度に関しては ，いずれの他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者においても，被験薬投与後４８週で当該骨密度の増加が顕著になっており，特に，他の骨粗鬆症治療薬がＬ-アスパラギン酸カルシウム，エルカトニン，アルファカルシドール，メナテトレノ15ン及びカルシトリオールである被験薬投与群においては，投与後２４週という早期段階での腰椎骨密度の顕著な増加が見られた。更に注目されるのは，他の骨粗鬆症治療薬がＬ-アスパラギン酸カルシウム及びエルカトニンの場合，被験薬投与後７２週時点の大腿骨頚部及び近位部骨密度の顕著な増加がみられ，特に，他の骨粗鬆症治療薬がエルカトニンの場合では，大腿骨近位部 骨密度が被験薬投与後２４週20時点から既に大幅に増加している点は特筆に値するであろう。 【表２２】（後記）【０１２２】また，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響を，個別の当該他の骨粗鬆症治療薬について，新規椎体骨折発生率の観点から詳しく評価した結果25を下表に示したが，その表からわかるとおり，カルシトリオール以外の骨粗鬆症治123 療薬服用歴のある患者において，被験薬投与による新規骨折の顕著な抑制が見られた。 【表２３】（後記）【０１２３】（Ｈ）腎機能障害を有する骨粗鬆症患者への被験薬の有効性及び安全性5腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，および中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群に対する被験薬の有効性及び安全性を試験した。 【０１２４】（Ｈ－１）各患者群の背景因子の分布（詳細）10腎機能正常の骨粗鬆症患者群を「Ｎｏｒｍａｌ（８０≦）」，軽度腎機能障害を有する 骨粗鬆症患者群を「Ｍｉｌｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（５０≦＜８０）」，中等度腎機 の背景因子の分布（詳細）10腎機能正常の骨粗鬆症患者群を「Ｎｏｒｍａｌ（８０≦）」，軽度腎機能障害を有する 骨粗鬆症患者群を「Ｍｉｌｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（５０≦＜８０）」，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群を「Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（＜５０）」 と表記した。また，被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記 した。また，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群と中度腎15機能障害を有する骨粗鬆症患者群を併せて「Ａｂｎｏｒｍａｌ （＜８０）」と表記することもある。各患者はその 患者のクレアチニンクリアランスをもとに上記群に分類した。具体的には，クレアチニン クリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上を腎機能正常，５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎを軽度腎機能障害，３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎを中等度腎機能障害とみなした。 20【０１２５】（Ｈ－１）各患者群の背景因子の分布各患者群の背景因子の分布は次のようになる。 【表２４】（後記）【０１２６】25（Ｈ－２）各患者群に対する被験薬の有効性（骨折抑制）124 腎機能正常の骨粗鬆症患者群および腎機能障害（軽度・中程度）を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が新規椎体骨折抑制効果を有することが明らかとなった。 【表２５】（後記）【０１２７】5（Ｈ－３）各患者群に対する被験薬の有効性（骨密度増加）腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が腰椎骨密度増加効果を有することが明らかとなった。 【表２６】（後記）10【０１２８】（Ｈ－４）各患者群に対する被験薬の安全性（補正血清カルシウム）腎機能正常の骨粗鬆症患 ても被験薬が腰椎骨密度増加効果を有することが明らかとなった。 【表２６】（後記）10【０１２８】（Ｈ－４）各患者群に対する被験薬の安全性（補正血清カルシウム）腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度腎機能障 害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬を投与した結果，どの群に対しても被験薬と対照薬間で有意差は認められなかった。すなわち，血清カル15シウムに関する安全性において全ての群に対して被験薬は同等であることが明らかとなった。 【表２７】【０１２９】（Ｈ－５）各患者群に対する被験薬の安全性（有害事象発現率）20腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度腎機能障 害を有する骨粗鬆症患者群それぞれに被験薬を投与した後の有害事象発現率を試験した。 【表２８】（後記）【表２９】（後記）25【表３０】（後記）125 【０１３０】（Ｈ－６）各患者群に対する被験薬の安全性（副作用発現率）腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬を投与した結果，どの群に対しても被験薬は対照薬の約２倍の発現率を示した。すなわち，副作用発現率に5関する安全性において全ての群に対して被験薬は同等であることが明らかとなった。 【表３１】（後記）【表３２】（後記）【表３３】（後記）【０１３１】10（Ｉ）新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。 【表３４】（後記）【表３５】（後記）【０１３２】15上記の表が示すように，半年ごとの新規椎体骨折発生率は 響被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。 【表３４】（後記）【表３５】（後記）【０１３２】15上記の表が示すように，半年ごとの新規椎体骨折発生率は，Ｐ群では，いずれの区間も約５％でほぼ一定であった。それに対して，ＰＴＨ２００群では，投与期間が長くなるにつれて区間毎の発生率が低下しており，４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかった。また，ＰＴＨ２００群の新規椎体骨折発生率は，２４週以内，２４週～４８週，４８週～７２週のいずれの区間でもＰ群より低く，プラセ20ボに対する相対リスク減少率（Ｒ ｅｌａｔｉｖｅ Ｒｉｓｋ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ；ＲＲＲ）は投与を継続するにつれて増加した。このように，本剤２００単位の週１回投与は，新規椎体骨折の発生を早期から抑制し，２４週後には既に骨折発生リスクをプラセボに対して５３，９％低下させた。また ，本剤による骨折抑制効果は，投与とともに増強する傾向が認められた。 25【０１３３】126 その他，骨折試験のＦＡＳにおいて，Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定法による７２週後の椎体骨折（新規＋増悪）発生率は，ＰＴＨ２００群３．５％，Ｐ群が１６． ３％であり，本剤２００単位の発生率はプラセボ群より低かった（ｌｏｇｒａｎｋ検定，ｐ＜０，０００１）。また，本剤２００単位は，７２週後には，椎体骨折（新規＋増悪）の発生リス クをプラセボに比べて７８．６％低下させた。半年毎の椎体5骨折（新規増悪）発生率を群 間で比較すると，２４週以内，２４週～４８週，４８週～７２週のいずれの区間でも，ＰＴＨ２００群の発生率はＰ群より低かつた。 【０１３４】（Ｊ）骨粗鬆症患者の尿中カルシウムおよび血清カルシウムに与える被験薬投与の影響10被験薬投与群を「Ｐ ７２週のいずれの区間でも，ＰＴＨ２００群の発生率はＰ群より低かつた。 【０１３４】（Ｊ）骨粗鬆症患者の尿中カルシウムおよび血清カルシウムに与える被験薬投与の影響10被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。被験薬あるいは対照薬を週１回の頻度で７２週間患者に投与した際の尿中カルシウム値および補正血清カルシウム値の変動について試験した結果を示す（図４～５）。 尿中カルシウム値変化率の平均値（および中央値）は，開始時に比較７２週後でＰＴＨ２００群３．２％（－１４．７％），Ｐ群２３．６％（１．６％）で，Ｐ群に15比べＰＴＨ ２００群で減少傾向が見られた。 補正血清カルシウム値は，両群共に平均９．３～９．６ｍｇ／ｄＬの範囲で推移した。 ＰＴＨ２００群の投与後の補正血清カルシウムは最小値で８．５ｍｇ／ｄＩ（４８および７２週後），最大値で１１．６ｍｇ／ｄｌ（４週後）であり，Ｐ群では，最小値で８．５ ｍｇ／ｄＬ（４週後），最大値で１２．ｌｍｇ／ｄＩ（１２週後）20であつた。両群共に，大きな変動は認められなかつた。 本試験で血清カルシウム上昇および低下の有害事象は認められなかった。 本試験でＰＴＨ２００群はＰ群と比較して高Ｃａ血症および高Ｃａ尿症のいずれの発現も認められなかった。 【産業上の利用可能性】25【０１３５】127 本発明の骨粗鬆症治療／予防及び骨折抑制／予防方法は効能・効果及び安全性の両面で優れ，本発明の骨折抑制方法は安全性が高く，いずれも骨粗鬆症等治療や骨折抑制／予防のために大きく貢献する画期的な医療技術である。従って，当該目的のための本発明の骨粗鬆症治療／予防剤及び骨折抑制／予防剤は，医薬品産業において極めて有用である。 5 128 ために大きく貢献する画期的な医療技術である。従って，当該目的のための本発明の骨粗鬆症治療／予防剤及び骨折抑制／予防剤は，医薬品産業において極めて有用である。 5 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 （別紙２）甲７文献の記載事項（抜粋）（表及び図は末尾に一括して掲記した。） ［２９６頁左欄１行ないし右欄７行目］5要約ヒト副甲状腺ホルモンのアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の骨粗鬆症治療に対する効果を検討するために，７１施設にて骨粗鬆症患者２２０名を対象として無作為に二重盲検下にて３群に割り付け，ｈＰＴＨ（１－３４）の５０単位（Ｌ群），１００単位（Ｍ群）または２００単位（Ｈ群）を，毎週皮下注射し，10骨形成促進剤としての可能性について検討した。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）で測定したところ，投与後４８週目には，腰椎骨密度（ＢＭＤ）はＬ，ＭおよびＨ群でそれぞれ，０．６％，３．６％および８．１％増加した。また，ＭとＨ群での薬物への応答はＬ群より有意に高かった（ｐ＜０．０５，マン・ホイットニーのＵ検定）。腰椎測定 密度（ＢＭＤ）はＬ，ＭおよびＨ群でそれぞれ，０．６％，３．６％および８．１％増加した。また，ＭとＨ群での薬物への応答はＬ群より有意に高かった（ｐ＜０．０５，マン・ホイットニーのＵ検定）。腰椎測定の変動係数が１～２．５％に留まることから，３．６％およ15び８．１％の増加は有意であると思われる。ラジオグラメトリによる中手骨のＢＭＤと皮層の厚さの測定では，有意な変化はみられなかった。血清カルシウムはそれぞれの群で減少し，血清リンはＭとＨ群で減少した。尿中カルシウム／クレアチニンが，Ｈ群では治療後１２週目に，ＭとＬ群では治療後２４と４８週目に減少した。 それぞれの群で，血清２５（ＯＨ）ビタミンＤと１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤが治20療４８週目に減少した（ｐ＜０．０５）。血清中の骨型アルカリホスファターゼが，ＨとＭ群で４週目に増加し，Ｈ群では４８週目に減少した。尿中のヒドロキシプロリン，ピリジノリンおよびデオキシピリジノリンはそれぞれの群で有意に減少した。 各群の３０～４０％で，背部痛の改善がみられた。試験期間中を通じて，重篤な副作用はみられなかった。ｈＰＴＨ（１－３４）の間欠的毎週投与によって，骨粗鬆25症で腰椎のＢＭＤが増加し，骨粗鬆症治療に有用であることを示唆していた。 156 ［２９６頁右欄１０行ないし２９７頁左欄２５行目］序説閉経後および退行期の骨粗鬆症を治療するためには，主にエストロゲン，ビスホスホネートおよびカルシトニンなどの骨吸収抑制剤に頼っている。ここに挙げた薬5剤を投与することによって骨密度（ＢＭＤ）が増加するため，骨折予防は飛躍的に進歩したことから，骨形成の刺激によって，幾つかの骨吸収抑制剤の迅速かつ時には一時的な効果が補完されることが考えられ，骨吸収抑制剤の骨同化効果が長期間にわたり，退 が増加するため，骨折予防は飛躍的に進歩したことから，骨形成の刺激によって，幾つかの骨吸収抑制剤の迅速かつ時には一時的な効果が補完されることが考えられ，骨吸収抑制剤の骨同化効果が長期間にわたり，退行期骨粗鬆症，特に低回転型の疾患に対して注目すべき有効な治療となり得ることが期待できる。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が骨形成促進作用を有す10ることが動物とヒトで示されており，特に間欠的投与でその効果が認められている。 しかし，原発性副甲状腺機能亢進症でみられるように，骨が大量のＰＴＨに持続的に曝されることによって線維性骨炎を発症する懸念がある。ヒトＰＴＨのアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の１００または２００単位を皮下注射で単回投与した予備試験の結果によると，血清リンの下降，血清サイクリックＡＭ15Ｐの上昇，尿中のカルシウムとサイクリックＡＭＰ排泄の増加をはじめとする重要な代謝系に対する効果が示された。１００または２００単位を毎週投与すると，治療後２６週目で腰椎ＢＭＤが有意に増加したが，５単位毎週投与では効果がなかった。 この結果を踏まえて本試験では，骨粗鬆症患者２２０名を対象として，ｈＰＴＨ20（１－３４）の５０，１００または２００単位を毎週投与した時の効果をみるために，無作為化，前向き，二重盲検，多施設試験を実施した。主要評価項目は，二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）を用いた腰椎ＢＭＤの評価とし，ラジオグラメトリによる中手骨皮質のＢＭＤ，および骨代謝回転の生化学的マーカーを副次評価項目とした。ここに挙げた濃度のｈＰＴＨ（１－３４）の１週１回投与が―これ25までに検討されたことがない低濃度の間欠的投薬計画を意味するものだが―骨粗鬆157 症治療に便益性をもたらすかどうかを検討した。 ［２９７ ＴＨ（１－３４）の１週１回投与が―これ25までに検討されたことがない低濃度の間欠的投薬計画を意味するものだが―骨粗鬆157 症治療に便益性をもたらすかどうかを検討した。 ［２９７頁左欄２７行ないし右欄４２行目］試験対象７１施設が参加した多施設試験を実施した。試験は，厚生省による委員会が提唱5した診断基準で骨粗鬆症と定義された年齢範囲が４５から９５歳の被験者２２０名を対象として実施した。このシステムは，単に骨粗鬆症を非外傷性脊椎骨折が存在する，または脊椎骨折が２箇所に存在するものとして定義するのではなく，複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義するものである。スコアの計が４より高い場合（骨粗鬆症と定義）をこの治験への組み入れ基準とした。日10本の大部分で，医療関係者が骨粗鬆症の診断に使用できる方法が未だに脊椎のＸ線撮影に限られていることから，Ｘ線撮影は骨粗鬆症の診断基準として実施せざるを得なかった。Ｘ線上の骨減少は，腰椎の側面Ｘ線写真で骨梁の菲薄化，つまり（１）横骨梁欠損による縦骨梁の明瞭化，（２）縦骨梁が粗となるおよび（３）縦骨梁の減少が認められた場合とした。Ｘ線上の骨減少は，ＢＭＤで若年成人の平均値から２15０％または２．５ＳＤの減少に相当する。本試験では，たとえば，腰椎ＢＭＤの平均値がＬｕｎａｒ社製ＤＰＸデンシトメーターで測定した時に０．７３６ｇ／ｃｍ２，Ｈｏｌｏｇｉｃ社製ＱＤＲデンシトメーターで測定した時に０．６９４ｇ／ｃｍ２，Ｎｏｒｌａｎｄ社製ＸＲデンシトメーターで測定した時に０．６２４ｇ／ｃｍ２を示す者を試験対象に含めた。なお，この基準は現在用いられている他の基準20と一致している。Ｘ線上の骨減少度がグレード１から３，またはＢＭＤが若年成人の平均値から２．５ＳＤ未満 ６２４ｇ／ｃｍ２を示す者を試験対象に含めた。なお，この基準は現在用いられている他の基準20と一致している。Ｘ線上の骨減少度がグレード１から３，またはＢＭＤが若年成人の平均値から２．５ＳＤ未満の場合はスコア３とした。椎体骨折が１箇所の場合はスコア１，骨折が２箇所以上の場合はスコア２とした。大腿骨頸部骨折がある場合はスコア３とし，橈骨遠位端骨折がある場合はスコア１とした。骨量減少の原因となる骨軟化症，原発性副甲状腺機能亢進症および腎性骨異栄養症などを除外するた25めに，骨粗鬆症の診断を支持する因子として，正常血清カルシウム，リンおよびア158 ルカリホスファターゼ値がスコア１であることとした。ただし，ひとつ以上の異常がある場合にスコア１を差し引いた。同様に，被験者が閉経前である場合には，スコア１を差し引いた。 血清クレアチニンが２ｍｇ／ｄｌより高いかまたはＢＵＮが３０ｍｇ／ｄｌより高い値を示し，腎機能の低下が示唆される被験者，過敏症の既往歴がある被験者ま5たは自覚症状の自己評価の信頼性が疑われる被験者は除外した。今後の試験参加予定者それぞれに，０．００３単位のｈＰＴＨ（１－３４）の皮内試験を実施した。 １５分後に紅斑部が直径１０ｍｍを超える陽性結果を示した被験者は除外した。 他の薬物の効果とｈＰＴＨ（１－３４）の効果との混同を避けるために，骨代謝および骨粗鬆症の進行に影響すると思われる薬剤は試験開始３ヵ月前から自粛し，10試験期間中も投与をさし控えた。このような薬剤には，エストロゲン，カルシトニン，活性型ビタミンＤ，ビタミンＫ２，イプリフラボン，ビスホスホネートおよび同化ステロイドがある。 担当医師の判断によって必要な場合には，鎮痛薬および筋弛緩薬を投与した。理学療法および合併症に対する薬物は，患者の状態が タミンＫ２，イプリフラボン，ビスホスホネートおよび同化ステロイドがある。 担当医師の判断によって必要な場合には，鎮痛薬および筋弛緩薬を投与した。理学療法および合併症に対する薬物は，患者の状態が許す限り，試験前も試験後も変15えることなく引き続き投与した。 試験開始に先立ち，ｈＰＴＨ（１－３４）製剤の特質と起こりうる副作用を含む試験の重要性を参加予定者に詳細に説明し，口頭または書面にて被験者の同意を得た。本臨床試験は，それぞれの参加施設の施設内治験審査委員会から承認されたものである。 20 ［２９７頁右欄４３行ないし２９８頁左欄２４行目］ｈＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド酢酸塩）の調製と投与方法旭化成工業株式会社により合成されたｈＰＴＨ（１－３４）の純度と生物学的効果を，国際標準のウシＰＴＨ（１－８４）に対するラット腎臓の皮質膜によるサイ25クリックＡＭＰの生成を指標として評価したところ，３３００単位／ｍｇを得た。 159 各バイアルは５０，１００および２００単位のテリパラチド酢酸塩を含むものとした。なお，これは約１５，３０および６０μｇのペプチドに相当した。１回のバッチから３個のロットを調整し，５０，１００および２００単位を含むバイアルを作成した。このようにして調整することで，１種類の濃度を含む５０００本のバイアルには，常にひとつのロットから由来するものを用いた。製剤は２５℃で３年間安5定であった。バイアルの内容物は，無作為に抽出したサンプルについて中立機関で測定され，コントローラ（清水直容医師と山本浩一医師）によって３バイアルが識別不能であることを確認された。使用直前に，バイアル内容物を生理食塩水１ｍｌで溶解したものを，４８週間にわたり１週１回皮下注射した。 本試験のコントローラは，５０，１ 医師）によって３バイアルが識別不能であることを確認された。使用直前に，バイアル内容物を生理食塩水１ｍｌで溶解したものを，４８週間にわたり１週１回皮下注射した。 本試験のコントローラは，５０，１００および２００単位のサンプルを１０２セ10ット準備し，セット内で無作為に割付け（１，２および３と番号を割り付けた），それぞれのセットを参加施設に先着順に送付した。各セットは施設で開かれ，サンプル番号１，２および３を逐次患者に経時的に投与した。試験の二重盲検性を確実にするために，コードは試験終了まで鍵をかけて保管した。 予備試験の結果によると，ｈＰＴＨ（１－３４）を１００または２００単位，２15６週間，１週１回投与したところ腰椎ＢＭＤが増加していた。そこで，試験期間を４８週間に設定した。この期間は，骨折の危険性と不安が常にある患者を対象として通常の骨測定，血液と尿の採取を行っても脱落率が過度とならずに，十分な制御下で多施設試験を実施できる限界であると思われた。Ｓｃｈｗｉｅｔｅｒｔらは，ヒトに対するＰＴＨ（１－８４）５μｇ／ｋｇ投与の安全性についても報告してい20る。 ［２９８頁左欄２５行ないし２９９頁左欄９行目］集積データ治療開始前のデータ。年齢，性別，閉経時の年齢，身長，体重，入院の有無また25は歩行状況，一般病歴，ｈＰＴＨ（１－３４）の抗原性の皮内テストの結果，骨粗160 鬆症診断のためのスコア，既往歴，治験前の骨粗鬆症の治療および骨粗鬆症の合併症，試験期間中に投与された試験薬剤以外の薬物，非処方カルシウム製剤および乳製品について記録した。 自覚症状。骨粗鬆症による痛みを休息時の自発性疼痛と運動時の痛みに分類して，5治療後０，２，４，１２，２４および４８週間目または試験終了時に以下に示すグ 剤および乳製品について記録した。 自覚症状。骨粗鬆症による痛みを休息時の自発性疼痛と運動時の痛みに分類して，5治療後０，２，４，１２，２４および４８週間目または試験終了時に以下に示すグレードに従って評価した。休息時の痛みは，以下のとおりのグレードで表示した。 １：痛みなし，２：中等度の痛み，３：無視できないが耐えられる痛み，４：重度の耐え難い痛み。運動時の痛みは以下のとおりのグレードで表示した。１：痛みなし，２：中等度の痛み，３：運動を妨げる無視できない痛み，４：動けないほどの10重度の痛み。患者は，自身の痛みの度合いをアナログ尺度で自己評価した。 骨所見。（ａ）腰椎ＢＭＤの測定。治療後０，１２，２４および４８週目または試験終了時に，骨塩量，腰椎（Ｌ２－４）の骨面積およびＢＭＤをＤＸＡ（ＱＤＲ（Ｈｏｌｏｇｉｃ社），ＤＰＸ（Ｌｕｎａｒ社）またはＸＲ（Ｎｏｒｌａｎｄ社））を用15いて前後方向を撮影することによって測定した。多数の参加施設で，適切な精度管理を維持するのが困難であった。各施設では，装置に付随の推奨に従って，ＢＭＤ測定を日常的に毎日ファントムを用いて実施した。その結果，変動係数（ＣＶ）を１％から２．５％の範囲で維持できた。 患者の年齢が高いことから，脊椎ＢＭＤの前後方向の測定上，圧迫骨折とそれに20伴う変化に加えて，脊椎の退行性変化が重大な支障となった。この理由から，Ｌ２，Ｌ３またはＬ４の骨棘や圧迫変形などの脊椎の退行性変化を有する被験者全員を，薬物の効果の根拠となるデータから除外した。このため，脊椎ＢＭＤ測定における組み入れ前の脱落率が高くなった。 （ｂ）中手骨ＢＭＤの測定。非利き手側の第２中手骨のラジオグラメトリを実施す25るために，前後方向の手のＸ線写真をファントムと一緒に，治療０，１２，２ における組み入れ前の脱落率が高くなった。 （ｂ）中手骨ＢＭＤの測定。非利き手側の第２中手骨のラジオグラメトリを実施す25るために，前後方向の手のＸ線写真をファントムと一緒に，治療０，１２，２４お161 よび４８週後または試験終了時に撮影した。試験終了時に，７１施設で撮影されたすべてのフィルムをコンピューター化されたデジタル画像処理を用いて，東洋検査センターにて測定した。ひとりの観察者が中手骨ＢＭＤ（∑ＧＳ／Ｄ）を同一フィルムを用いて１０回連続で測定した場合のデジタル画像処理法の精度は，ＣＶが０． ５９であり，同一処理を３人の観察者で実施した場合は１．４７であった。同一被5験者の手のフィルムを４枚撮影した場合，測定は個々に実施され，ＣＶは１．７２であった。 （ｃ）椎体骨折の評価。腰椎および胸部脊椎の側面Ｘ線写真は，それぞれＬ３とＴ８に焦点を合わせ，ひとりの放射線科医が椎体の圧迫骨折や変形を評価した。前縁高／後縁高の比率が２５％以上減少および中央高／後縁高の比率が２０％以上減少10した場合を，有意な変形と定義した。 生化学的パラメーター。治療開始前および治療後２，４，１２，２４および４８週目または試験終了時に，血清中のカルシウム（Ｃａ），リン（Ｐ），２５（ＯＨ）ビタミンＤ（競合タンパク結合分析による測定），１．２５（ＯＨ）２ビタミンＤ（ラ15ジオリセプターアッセイによる測定），オステオカルシン，中間部ＰＴＨ（ラジオイムノアッセイによる測定），総アルカリホスファターゼと骨型アルカリホスファターゼ，アルブミンおよび尿中のＣａ，Ｐ，ヒドロキシプロリン，ピリジノリン，デオキシピリジノリン（ＨＰＬＣによる測定）とクレアチニンを日本最大の臨床検査会社ＳＲＬにて測定した。各施設で治療後０，１２，２４，３６および４８週目ま Ｃａ，Ｐ，ヒドロキシプロリン，ピリジノリン，デオキシピリジノリン（ＨＰＬＣによる測定）とクレアチニンを日本最大の臨床検査会社ＳＲＬにて測定した。各施設で治療後０，１２，２４，３６および４８週目ま20たは試験終了時に，血球算定（ＲＢＣ，ＷＢＣと血球分画，ヘマトクリット，ヘモグロビンおよび血小板），血清生化学的試験（ＧＯＴ，ＧＰＴ，Ａ／Ｇ，ＢＵＮ，クレアチニン，総コレステロール，ＣＰＫ，Ｎａ，Ｋ，Ｃｌおよびグルコース）および尿検査（潜血，タンパク質，糖，ウロビリノーゲン，ビリルビンおよびｐＨ）を実施した。 25 162 副作用と有害事象の調査。試験期間中の有害事象を記録し，詳細を検査した。総合的な経過の評価，重症度，治療および転帰に基づいて，有害事象を以下に示すグレードに分類した。（１）試験薬剤が原因のもの，（２）試験薬剤が原因と考えられるもの，（３）試験薬剤が原因とは考えにくいもの，（４）試験薬剤が原因ではないもの。副作用は暫定的に（１）から（３）を含むものとした。 5 統計解析患者群の背景は，カイ二乗検定にて，両側検定の危険率１０％で評価した。測定値はマン・ホイットニーのＵ検定およびフィッシャーの直接確率法にて，両側検定の危険率５％で検定した。 10 ［２９９頁１０行ないし３００頁左欄３行目］結果表１は，試験への参加が許可された被験者における治験組み入れ基準の詳細をまとめたものである。 15試験に当初登録した被験者２２０名を無作為に二重盲検下で割り付け［５０単位投与群（Ｌ）に７３名，１００単位投与群（Ｍ）に７５名および２００単位投与群（Ｈ）に７２名］，そのうち４１名は骨粗鬆症の診断基準に適合せず，また試験前に投与されていた薬の休薬期間が不十分であったため不適格とした。 正確なＢ 単位投与群（Ｍ）に７５名および２００単位投与群（Ｈ）に７２名］，そのうち４１名は骨粗鬆症の診断基準に適合せず，また試験前に投与されていた薬の休薬期間が不十分であったため不適格とした。 正確なＢＭＤ測定を阻害する腰椎の退行性変化と圧迫変化を有する患者および指20定時間以外に測定した患者を除外したところ，不適格者にはさらに６４名が含まれた。このため，腰椎ＢＭＤに及ぼす効果の分析は被験者１１５名で実施した。内訳はＬ群で３９名，Ｍ群で３８名およびＨ群で３８名であった（表２）。被験者６１名が，副作用，中途での心変わりにより試験を拒絶，合併症の悪化などの理由で試験を完了できなかったが，最初の３ヵ月以内に脱落しない限り，分析グループに含む25ものとした。 163 被験者の治療開始時の特徴を各グループで比較したものを表３に示した。３群とも被験者が一様に分布していることを確認した。 ［３００頁左欄４ないし１０行目］自覚症状5主として背部痛からなる自覚症状は，Ｌ群で被験者５２名中２１名（４０％），Ｍ群で被験者６０名中１８名（３０％）およびＨ群で被験者４７名中１７名（３６％）に，中等度またはやや改善がみられた。群間に有意な差は認められなかった（表４）。 ［３００頁左欄１１行ないし右欄６行目］10骨測定試験期間４８週間中の腰椎ＢＭＤにおける変化を図１に示した。腰椎ＢＭＤは，試験開始時と比較して，治療後２４と４８週目に用量依存的に増加し，Ｌ，ＭおよびＨ群でそれぞれ０．６％，３．６％および８．１％であった。２４週目と４８週目でＭとＨ群で増加の程度がＬ群より大きく，４８週目ではＭ群よりＨ群の方が大15きかった（ｐ＜０．０５）。年齢が６４歳以下と６５歳以上，体重が４９ｋｇ以下と５０ｋｇ以上，閉経後１０年未満 ４８週目でＭとＨ群で増加の程度がＬ群より大きく，４８週目ではＭ群よりＨ群の方が大15きかった（ｐ＜０．０５）。年齢が６４歳以下と６５歳以上，体重が４９ｋｇ以下と５０ｋｇ以上，閉経後１０年未満，１０から２０年，２０年以上，および脊椎骨折が０，１および２箇所以上を有するサブグループに被験者を分類して比較したところ，サブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった。第２中手骨（皮質骨からなる）のＸ線写真上の骨密度には有意な差は何ら認められず，皮質骨と各群のＸ20線写真上の骨量減少度が変化せずに一定に保たれていることを示していた。Ｌ群で被験者３名，Ｍ群で５名およびＨ群で０名に椎体骨折が発生したが，各群間の差は有意ではなかった。 ［３０１頁左欄１行ないし右欄４行目］25生化学的パラメーター164 図２に示すように，血清Ｃａは治療後２週目から減少し始め，４週目以降は治療開始前の基準値より有意に低かった。血清Ｐも治療後２週目に減少した。尿中Ｃａは２週目から減少し，試験期間中を通じて基準値より低いままであった。尿中Ｐも減少した。血清２５（ＯＨ）ビタミンＤと１．２５（ＯＨ）２ビタミンＤ値は，図３に示すように，各群で４８週目に治療開始時よりやや減少した。図４に示すように，5骨型アルカリホスファターゼは，治療開始後４週目で治療開始時の値より高く，２４週目と４８週目ではＨ群のみ低かった。尿中へのピリジノリン，デオキシピリジノリンおよびヒドロキシプロリン排泄は，図５に示すようにＬ群とＨ群で２４週目と４８週目に治療開始時の値より減少した。 表５に示すように，各群で試験期間中，異常な試験結果が出現したが，いずれも10明白ではないか一過性のものであり，試験薬剤が原因であるとは明示できなかった。 表６は治療中に発生した副作用 した。 表５に示すように，各群で試験期間中，異常な試験結果が出現したが，いずれも10明白ではないか一過性のものであり，試験薬剤が原因であるとは明示できなかった。 表６は治療中に発生した副作用をまとめたものである。２９例で，被験者が幾つかの症状のため試験から脱落した。副作用の総数はｈＰＴＨ（１－３４）の用量が増加するのに合致して増加したものの，重篤な有害事象は認められなかった。 15［３０１頁右欄５行ないし３０３頁右欄２３行目］考察原発性副甲状腺機能亢進症では過剰量のＰＴＨが持続的に分泌され，著明な骨，特に皮質骨の欠損を特徴とするものの，組織形態計測の結果によると海綿骨は比較的，良く保存されている。ＰＴＨはおそらく骨芽細胞活性と骨形成も刺激し，骨に20対して同化作用を及ぼすものと思われる。 動物試験で，ＰＴＨの同化作用が頻繁に確認されており，骨質の物理的な改善をすることが報告されている。このような同化作用は，Ｎ末端からアミノ酸をひとつ除去するだけで効果がほとんど消失することから，ＰＴＨのＮ末端部アミノ酸の全長に依存していると思われる。 25海綿骨が増加することについては，一貫して報告されているが，皮質骨の応答は165 不良である。間欠投与は，ＰＴＨの骨同化作用を生成に対してより効果的であると思われる。これまで，骨粗鬆症の治療には，主にエストロゲン，カルシトニンとビスホスホネートのような骨吸収抑制剤が投与されており，骨吸収を刺激する骨形成促進剤は低回転型骨粗鬆症に有効であると思われている。ＢＭＤの増加を予想をはるかに上回る程度に誘導する活性があるにも拘わらず，フッ化物に問題がない訳で5はない。つまり，骨折発生率を減少させることができずに骨痛などの副作用を惹き起こす。しかし，ＰＴＨは依然として 想をはるかに上回る程度に誘導する活性があるにも拘わらず，フッ化物に問題がない訳で5はない。つまり，骨折発生率を減少させることができずに骨痛などの副作用を惹き起こす。しかし，ＰＴＨは依然として骨形成促進剤の候補として有望視されている。 ＰＴＨを大量に投与すると，ヒトでもＢＭＤの増加がみられたが，ヒトで好ましい効果を奏する間歇投与法は未解決の課題である。Ｒｅｅｖｅらが，骨粗鬆症患者１２名を対象として多施設試験を実施したところ，ｈＰＴＨ（１－３４）を７日間投10与し２１日間休薬するというサイクルを１６回繰り返す間欠投与によって，全身のＣａがやや増加したがさまざまな部位のＢＭＤでは有意な増加はみられなかったと報告している。連日投与は，持続点滴に比べると間欠的であり，好ましい影響がみられた。Ｒｅｅｖｅらによると，ｈＰＴＨ（１－３４）約２５０単位を患者２１名に６から２４ヵ月間，連日投与したところ，重篤な副作用もみられず，血清アルカ15リホスファターゼが１５％増加し，著明な骨増加がみられた。Ｌｉｎｄｓａｙらは，ホルモン補充療法を受けている閉経後の女性１７名を対象として，ｈＰＴＨ（１－３４）２５μｇを連日皮下注射投与する３年の無作為化対照試験を実施し，その結果をコントロールとしてホルモン補充療法単独を投与した女性１７名と比較した。 脊椎のＢＭＤはＰＴＨ投与群で１３．０％増加したが，コントロール群では有意な20増加はみられなかった。ＰＴＨは他の試験では，エストロゲンと共に投与して効果があった。 ビタミンＤ誘導体と併用してＰＴＨの効果を増強することも検討されている。実際に，４００－５００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を０．２５μｇの１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３と一緒に投与すると，海綿骨で増加がみられた。カルシトニンと25の併用投与も実 とも検討されている。実際に，４００－５００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を０．２５μｇの１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３と一緒に投与すると，海綿骨で増加がみられた。カルシトニンと25の併用投与も実施されている。Ｈｅｓｃｈらは，ｈＰＴＨ（１－３７）７２０－７166 ５０単位を８週間連日投与し，同時にカルシトニンを２〜４，６〜８および８〜１０日目に鼻腔内投与し，このサイクルを４回繰り返した。Ｈｏｄｓｍａｎらは，８００単位のＰＴＨを連日，２ヵ月の間隔を置いて１ヵ月間投与するサイクルを繰り返し，この投薬サイクルを２年間続けたところ，腰椎ＢＭＤが８〜１０％増加したことを認めている。 5ｈＰＴＨ（１－３４）の単位体重当たりの生物学的活性は試験間でばらつきがあるようである。Ｌｉｎｄｓａｙらの試験では，たとえば，ｈＰＴＨ（１－３４）４００単位（２５μｇ）が使用されている。試験に用いられている調製法が異なっているため，ｈＰＴＨ（１－３４）の投与量について本試験の結果を他の試験のものと比較することは容易ではないが，これまでの試験の多くに比べると，本試験で用10いられた週１回の間欠投与の方が，ｈＰＴＨ（１－３４）の総投与量を明らかに少なく抑えられる。ｈＰＴＨ（１－３４）が中手骨（ほとんどが皮質骨からなる）の骨密度を減少させることなく，腰椎ＢＭＤ（主に海綿骨からなる）を，４８週という比較的短期間で有意に用量依存性に増加させたことから，ｈＰＴＨ（１－３４）による骨粗鬆症治療はきわめて将来有望であると思われる。 15 167 表1 本試験の参加者における組み入れ基準の詳細組み入れ基準 L群(50単位)M群(100単位)H群(200単位)骨密度減少骨萎縮グレード131 26 1 試験の参加者における組み入れ基準の詳細組み入れ基準 L群(50単位)M群(100単位)H群(200単位)骨密度減少骨萎縮グレード131 26 18グレード219 29 26グレード321 19 27不明 2 1 1DXADPX ≥0.8315 7 3<0.83117 14 18QDR ≥0.71125 17 11<0.71115 23 27不明1 0 0XR ≥0.7012 4 1<0.7017 10 12不明1 0 0椎体骨折数0 32 30 291 14 18 15≥2 27 26 28不明 0 1 0大腿骨骨折数0 65 72 69≥1 8 3 3橈骨遠位端骨折数0 72 71 69≥1 1 4 3総スコア=<2 0 2 03 2 2 14 14 13 13≥5 57 58 58 168 表2 本試験における各評価項目別の症例数 群総症例数脱落症状評価腰椎BMD評価 中手骨BMD評価( 58 58 168 表2 本試験における各評価項目別の症例数 群総症例数脱落症状評価腰椎BMD評価 中手骨BMD評価(副作用による) L (50単位) 7312 (3) 62 39 60M (100単位) 7525 (10)65 38 58H (200単位) 7224 (16)56 38 50合計 22061 (29)183 115 168 表3 各群の治療開始時の背景比較 L 群(50 単位)M 群(100 単位)H 群(200 単位)χ2 検定 年齢(歳)70.2±9.84 (73)70.1±9.64 (75)71.7±10.78 (72) NS体重(kg)47.7±7.49 (73)49.2±7.54 (75)45.8±8.21 (72)NS身長(cm)148.2±8.01 (73) 148.9±7.77 (75) 147.3±6.97 (72) NS閉経後年数19.0±8.52 (73)18.8±8.35 (75)20.6±9.43 (72)NS椎体骨折数1.86±2.65 (62)1.62±1.89 (61)1.82±2.65 (55)NS腰椎BMD (g/cm2)DPX0.746±0.123 (13) 0.753±0.089 (10) 0.711±0.159 (11) NSQDR0.719±0.103 (19 腰椎BMD (g/cm2)DPX0.746±0.123 (13) 0.753±0.089 (10) 0.711±0.159 (11) NSQDR0.719±0.103 (19) 0.723±0.140 (17) 0.640±0.132 (19) NSXR0.637±0.115 (7) 0.680±0.130 (11) 0.556±0.064 (8) NS中手骨BMD (∑GS/D)1.875±0.350 (60) 1.917±0.404 (58) 1.850±0.446 (50) NS データは平均値±標準偏差、カッコ内は症例数169 表4 自覚症状群 症例数 中等度 軽度 不変 悪化 U-検定 Fisher の 以上改善 改善 検定中等度以上L (50単位)52 21 (40) 16 (31) 14 (27) 1 (2)M (100単位)60 18 (30) 28 (47) 14 (23) 0 (0) NS NSH (200 単位)47 17 (36) 21 (45) 9 (19) 0 (0)カッコ内の数値はパーセント図1 治療週数と腰椎BMD の変化率（平均±標準偏差）。 □はL 群(50 単位)、●はM 群(100 単位)、○はH 群(200 単位)のデータ。 aL 群の値との比較でp<0.05 の有意差、bM 群の値との比較でp<0.05 の有意差、マンホイットニーのU 検定による*治療開始時との比較でp<0.05 の有意差の有意な増 )のデータ。 aL 群の値との比較でp<0.05 の有意差、bM 群の値との比較でp<0.05 の有意差、マンホイットニーのU 検定による*治療開始時との比較でp<0.05 の有意差の有意な増加、マンホイットニーのU 検定による170 図2 治療週数と血清カルシウム(左)とリン(右)(平均±標準偏差)。 □はPTH50 単位(L 群)、●はPTH100 単位(M 群)、○はPTH200 単位(H 群)のデータ。 *治療開始時との比較でp<0.05 の有意差、マンホイットニーのU 検定による171 図3 治療週数と血中25(OH)ビタミンD(左)と1,25(OH)2ビタミンD(右) (平均±標準偏差)。 シンボルの表記は図2 と同様。 172 図4 治療週数と血中骨型アルカリフォスファターゼ(平均±標準偏差)。 シンボルの表記は図2 と同様。 173 表5 被験者における治療期間中の臨床検査値異常L群(50単位)M群(100単位)H群(200単位)総症例数 73 75 72臨床検査異常例数(%) 8 4 12(11%) (5%) (17%)異常データ数 16 7 22赤血球数の低下 1 1分節核球上昇 1 1リンパ球減少 1 2好酸球減少 1好塩基球減少 1ヘマトクリット低下 2 1ヘモグロビン低下 2 1血小板数減少 1GOT上昇 1 1GP 1ヘマトクリット低下 2 1ヘモグロビン低下 2 1血小板数減少 1GOT上昇 1 1GPT上昇 1A/G低下 1BUN上昇 2総コレステロール上昇 2 1 2CPK上昇 1 2 2Naの下降 2Kの上昇 2Kの下降 1Clの上昇 1Clの下降 1血糖上昇 1尿潜血 1 2尿蛋白 1尿ビリルビン 1174 図5 治療週数とクレアチニン補正後の尿中ピリジノリン(a)、デオキシピリジノリン(b)、ヒドロキシプロリン(c)血中骨型アルカリフォスファターゼ(平均±標準偏差)。 シンボルの表記は図2 と同様。 175 表6 被験者における治療期間中の副作用 L群(50単位)M群(100単位)H群(200単位)総症例数 73 75 72副作用発現例数a(%)14 (3b)14 (10b)30 (16b)(19%) (19%)(42%)重症度と件数 軽度 中等度 計 軽度 中等度 計 軽度 中等度 計8 6 14 13 10 23 19 18 37皮下出血 1 1全身潮紅 軽度 中等度 計8 6 14 13 10 23 19 18 37皮下出血 1 1全身潮紅 1 1顔面潮紅 1 1湿疹 1 1そう痒 1 1腰痛 1 1 1 1頭痛 1 1 2 3 3 2 2 4めまい 1 1 1 1 2 1 1悪心 3 1 4 5 2 7 9 6 15嘔吐 1 1 2 2 4腹痛 1 1 1 1おくび 1 1あくび 1 1口渇 1 1食欲不振 1 1熱感 1 1 1 1 2 1 1発熱 1 1 3 3脱力感 1 1 2 1 1発熱 1 1 3 3脱力感 1 1 1 1全身倦怠感 1 1 1 1 1 2 3悪寒 1 1眠気 1 1a 臨床検査値異常を含むb 副作用による脱落症例数176 （別紙３－１） 甲８０文献の記載事項（抜粋） [１５９１頁上段１ないし１６行目］5要旨：骨吸収抑制剤（ＡＲ）の前治療は，テリパラチドヘの反応に影響を及ぼす可能性がある。我々は，２４ヶ月間，テリパラチド投与を受けた骨粗鬆症の閉経後女性５０３名のサブグループにおいて，ＢＭＤの反応と安全性を調査した。患者はＡＲの前治療に基づいて，３群に分類された：治療経験なし（ｎ＝８４）；前治療があり，治療反応が不十分であったエビデンスなし（ｎ＝１３４）；前治療があり，ＡＲ10投与に対して不十分な反応を示した（ｎ＝２８５），不十分な反応については，治療中に，骨折，持続的に低いＢＭＤ，及び／または，明らかかＢＭＤの喪失の発生により，あらかじめ定義された。ベースラインからのＢＭＤの変化は混合モデルの反復測定を用いて解析した。腰椎ＢＭＤは３群すべてで，ベースラインから６，１２，１８，２４ヶ月目に，有意に増加した。２４ヶ月にわたる脊椎ＢＭＤの平均の増加15は，治療経験なし群（０.０９５ｇ／ｃｍ２；１３.１％）において，ＡＲ前治療あり群（０.０７４ｇ／ｃｍ２；１０.２％；ｐ＜０.００５）と不十分なＡＲ た。２４ヶ月にわたる脊椎ＢＭＤの平均の増加15は，治療経験なし群（０.０９５ｇ／ｃｍ２；１３.１％）において，ＡＲ前治療あり群（０.０７４ｇ／ｃｍ２；１０.２％；ｐ＜０.００５）と不十分なＡＲ反応患者（０.０７１ｇ／ｃｍ２；９.８％；ｐ＜０．００１）よりも，大きかった。股関節ＢＭＤは，同様の増加であり，それぞれ，３.８％，２.３％及び２.３％であった。不十分なＡＲ反応患者における股関節ＢＭＤの早期の低下は，投与１８ヶ月後までには逆20転した。１８ヶ月目と２４ヶ月目の間におけるＢＭＤの増加は，大きく有意なものであった。・・・２４ヶ月のテリパラチド治療は，ＡＲの使用歴がある患者およびない患者において，ＢＭＤの有意な増加に関与する。ＡＲ全治療はテリパラチドに対するＢＭＤの反応をわずかに鈍くした。安全性は，現在処方されている添付文書と一致するものであった。 25 177 [１５９１頁左欄１行ないし１５９２頁左欄８行目]序論遺伝子組み換えヒトＰＴＨ［１－３４］（テリパラチド）の連日の皮下注射による治療は，骨代謝速度，小柱骨の結合性，皮質骨厚を増加することにより新しい骨形成を導く。テリパラチドは骨の生体力学的特徴を改善し，骨粗鬆症の閉経後女性に5おける椎体及び非椎体脆弱性骨折の割合を減少させる。 テリパラチドは通常，骨折のリスクの高い重症骨粗鬆症の閉経後女性と男性の治療として用いられる。骨粗鬆症治療に使った他の薬剤，特にビスホスホネートに反応しなかったか，忍容性のなかった患者の代替治療でもある。故に，テリパラチドを投与されている多くの患者が，以前に骨吸収抑制剤（ＡＲ）を投与されたことが10ある。 重要な医学的疑問は，ＡＲの前治療がテリパラチドに対する骨形成反応を変化させるかどうかである。卵巣切除ラット 与されている多くの患者が，以前に骨吸収抑制剤（ＡＲ）を投与されたことが10ある。 重要な医学的疑問は，ＡＲの前治療がテリパラチドに対する骨形成反応を変化させるかどうかである。卵巣切除ラットでは，アレンドロン酸，エストロゲン，又はラロキシフェンに前もって長期間暴露されているにも関わらず，テリパラチドは新たに骨形成を導いた。しかしながら，いくつかの臨床試験で，ＡＲ，特にビスホス15ホネートによる前治療が，テリパラチドの骨形成効果に影響する可能性があることを示唆している。Ｅｔｔｉｎｇｅｒらは，平均２８ヶ月間のアレンドロン酸による連日の前治療が，腰椎のテリパラチドに対するＢＭＤの早期の反応遅延と，股関節のＢＭＤにおける早期の一時的減少を伴った事を報告した。しかしながら，エストロゲンまたはラロキシフェンによる前治療あるいは併用は，テリパラチドが導く脊20椎または股関節ＢＭＤの増加を減少させなかった。 [１５９２頁左欄３１ないし５２行目]試験デザインＥＵＲＯＦＯＲＳは，骨粗鬆症と確定診断された閉経後女性８６８名の，２年間25の前向きコントロール無作為化非盲検臨床試験であった。試験は，２つのサブスタ178 ディ（１と２）と，２つの治療フェーズからなり，欧州の１０カ国の９５施設で行われた。 患者の組み入れ適格性を判断する１ヶ月のスクリーニング期間後，両方のサブスタディの全患者は，治療１年目の間，テリパラチド（２０μｇ／日）を１日１回の自己注射で皮下投与された。１２ヶ月目，サブスタディ１の患者は，テリパラチド5群（２０μｇ／日），ラロキシフェン群（６０ｍｇ／日），あるいは積極的なＡＲ治療なしの群にランダムに割り付けられた（３：１：１）。サブスタディ２は，もっぱら不十分なＡＲ反応の患者（以下に定義する）のみ （２０μｇ／日），ラロキシフェン群（６０ｍｇ／日），あるいは積極的なＡＲ治療なしの群にランダムに割り付けられた（３：１：１）。サブスタディ２は，もっぱら不十分なＡＲ反応の患者（以下に定義する）のみを含み，試験を通してランダムに割り付けられることなく，非盲検でテリパラチドを継続するオプションが与えられた。すべての患者は，試験を通して，カルシウム（５００ｍｇ／日）とビタミン10Ｄ（４００―８００ＩＵ／日）を補充投与された。これらの解析は，２４ヶ月間連日テリパラチド注射を受けた患者からのデータを用いて行われた（すなわち，サブスタディ１でテリパラチド群にランダムに割付けされた患者と，サブスタディ２の全患者は合わせられた。）。 15[１５９２頁右欄１ないし５３行目）患者・・・いずれのＡＲ（ビスホスホネート，ラロキシフェン，エストロゲンとエストロゲン／プロゲスチン療法，カルシトニン，ビタミンＤ類似体）の前使用は，単剤も併用も，制限やウォッシュアウト期間なしで許可されたが，これらの薬剤はベ20ースライン時点では中止しなければならなかった。各患者の医学的既往と薬剤使用の詳細は，投与量，前のＡＲの開始日と中止日，ＢＭＤ評価歴の結果，正確な骨折歴を含めて，記録された。 患者は，試験組み入れ前のＡＲ治療に基づき，３群に振り分けられた：（１）治療経験がない（すなわち，試験組み入れ前に何の骨粗鬆症治療も受けたことがない）25（２）骨吸収抑制剤による前治療がある（ＡＲ前治療あり）（３）臨床的に不十分な179 結果となったＡＲ前治療がある（不十分なＡＲ反応患者）。次の基準の内１つ以上に当てはまる女性は，不十分なＡＲ反応患者として分類された：（１）先に少なくとも１２ヶ月間のＡＲ治療の処方があったにもかかわらず，１つ以上の新規椎 がある（不十分なＡＲ反応患者）。次の基準の内１つ以上に当てはまる女性は，不十分なＡＲ反応患者として分類された：（１）先に少なくとも１２ヶ月間のＡＲ治療の処方があったにもかかわらず，１つ以上の新規椎体または非椎体の脆弱性骨折が生じた；（２）少なくとも２４ヶ月間のＡＲの前治療歴の後，腰椎，股関節または大腿骨頚部ＢＭＤのＴスコアが－３.０以下であった；および／5または（３）前述の２４ヶ月間に，ＡＲ治療薬の継続的な処方歴があったにもかかわらず，測定した骨部位のいずれか一つのＢＭＤにおいて，２年間で３.５％を超える減少があった。以前ＡＲ治療を受けており，これらの基準のいずれにも当てはまらない，他の全女性は，２つめの群（ＡＲ治療歴あり）に割り付けられた。 10[１５９５頁左欄９ないし５８行目]ベースラインからのＢＭＤ変化腰椎ＢＭＤはテリパラチド投与患者の各サブグループにおいて，すべてのフォローアップ時点で，ＡＲ前治療に関わらず，ベースラインから有意に増加した，（図２Ａ）。テリパラチド投与患者のすべての群において，ベースラインから２４ヶ月後ま15での腰椎の％変化は，平均１０.５％であった。ベースラインからの腰椎ＢＭＤの絶対的変化量（平均±ＳＥ）は，ＡＲ前治療あり（０.０７４±０．００４ｇ／ｃｍ２；１０.２％；ｐ＝０．００３）と，不十分なＡＲ反応患者（０.０７１±０.００３ｇ／ｃｍ２；９．８％；ｐ＜０．００１）のサブグループよりも，治療経験なしのサブグループ（０.０９５±０.００６ｇ／ｃｍ２；１３.１％）で，有意に大きかった（図20２Ａ，表３）。 ２４ヶ月時点で，股関節ＢＭＤは，患者の３つのサブグループにおいて，ベースラインから有意に増加した（図２Ｂ）；平均±ＳＥの変化は，治療経験なしサブグループにおいて，不十分なＡＲ ２Ａ，表３）。 ２４ヶ月時点で，股関節ＢＭＤは，患者の３つのサブグループにおいて，ベースラインから有意に増加した（図２Ｂ）；平均±ＳＥの変化は，治療経験なしサブグループにおいて，不十分なＡＲ反応患者サブグループと比較して，有意に大きかった（０.０２６±０.００４対０.０１６±０.００２ｇ／ｃｍ２；ｐ＜０.０５）。股関25節ＢＭＤのベースラインから２４ヶ月後の変化率は，テリパラチドを投与されたす180 べての患者で２.６％であり，治療経験なし，ＡＲ前治療あり，不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいては，それぞれ，３.８％，２.３％及び２.３％であった（図２Ｂ）。不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいて，テリパラチド治療の最初の６ヶ月間に，股関節ＢＭＤは有意に減少したが，この減少は１８ヶ月後までに逆転した。・・・同様に，不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいて，治療６ヶ月後，5大腿骨頚部ＢＭＤは減少した（表３）。大腿骨頚部ＢＭＤの，治療経験なしと不十分なＡＲ反応患者のサブグループの差は，１２ヶ月後なお有意であった・・・。しかしながら，２４ヶ月後，大腿骨頚部ＢＭＤは患者のすべての３つのサブグループにおいて，ベースラインから有意に増加し（図２Ｃ），変化の平均はこれら３つの前治療に関するサブグループを通じて，有意差がなかった。大腿骨頚部ＢＭＤのベース10ラインから２４ヶ月後の変化率は平均で，テリパラチドを投与されたすべての患者で３.９％であり，治療経験なし，ＡＲ前治療あり，不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいては，それぞれ４.８％，３.４％及び３.９％であった（図２Ｃ）。 脊椎，股関節，大腿骨頚部のＢＭＤ値の比較は，全グループの患者において，連日テリパラチド投与を受けた１８ヶ月目と２４ヶ月目で統計学的に有意な ぞれ４.８％，３.４％及び３.９％であった（図２Ｃ）。 脊椎，股関節，大腿骨頚部のＢＭＤ値の比較は，全グループの患者において，連日テリパラチド投与を受けた１８ヶ月目と２４ヶ月目で統計学的に有意な増加を示15した（表３）。２つのＡＲ前治療グループでは，股関節と大腿骨頚部のＢＭＤにおける２４ヶ月の増加が，治療１８ヶ月後に見られたものと比べて，おおよそ２倍であった（表３）。 [１５９７頁左欄１０行ないし右欄７行目]20考察本試験の結果は，骨粗鬆症で最近脆弱性骨折のあった閉経後女性において，２４ヶ月のテリパラチドの治療が，ＡＲ治療の有無にかかわらず，ＢＭＤの有意な増加を伴うことを示した。ＢＭＤの増加は，過去に治療を経験していない患者で，最も大きかった。不十分なＡＲ反応患者群における，股関節と大腿骨頚部のＢＭＤの一25時的な減少は，連日のテリパラチド治療１８ヶ月後と２４ヶ月後に逆転し，最後の181 ６ヶ月間に最もＢＭＤが増加した。 [１５９８頁右欄４５ないし５６行目]結論として，２４ヶ月間のテリパラチド治療は，ＡＲの前治療がある患者とない患者において，腰椎，股関節，大腿骨頚部のＢＭＤにおける有意な増加を伴う。Ａ5Ｒ前治療は，テリパラチドに対するＢＭＤの反応をわずかに鈍くした。２４ヶ月間の連日のテリパラチド治療は１８ヶ月間の治療と比較して，ＢＭＤを有意に大きく増加させる結果となり，１８ヶ月間の治療である既報の試験と一致する患者の完全性プロファイルであった。 さらなる研究により，ＡＲ前治療の後に観察されたＢＭＤの変化が，テリパラチ10ドの骨折抑制効果に影響するかどうか明らかにするべきである。 182 ［１５９４頁表２］ 183 [１５９５頁図２] ＢＭＤの変化が，テリパラチ10ドの骨折抑制効果に影響するかどうか明らかにするべきである。 182 ［１５９４頁表２］ 183 [１５９５頁図２] ３つの前治療サブグループと，全集団における，ベースラインからの調整した平均ＢＭＤの変化。（Ａ）腰椎，（Ｂ）股関節，（Ｃ）大腿骨頸部における，ベースラインから治療の６，１２，１８および２４ヶ月後のＢＭＤ（ｇ／ｃｍ２）の絶対変化量。縦棒の頂点の数字は，ベースラインからの変化率を示す。エラーバーはＳＥを示す。ＡＲ前治療群と不十分なＡＲ応答患者の間では，いずれの部位，いずれの時点においても統計学的に有意な差はなかった。 184 （別紙３－２） 甲８２文献の記載事項（抜粋） ［８５７頁右欄１０ないし１５行目］5２４ヶ月間治療された８４人の未治療患者では，腰椎，全腿骨頸近位部，大腿骨頸部でＢＭＤの増加はそれぞれ１３.５，３.９，４.６％であった。全体として，この群では，以前に骨吸収抑制剤で治療された患者よりもＢＭＤの増加が高く，エチドロネートで前治療された患者と同様でした。 10［８５９頁左欄９ないし１９行目］結論として，テリパラチドは，骨吸収抑制剤の治療後，そのタイプや治療期間に関わらず，骨形成マーカーとＢＭＤの増加に効果的であったが，ＢＭＤ増加は，アレンドロン酸，リセドロン酸による治療歴のある患者群においては，治療経験のない群よりも効力が少なかった。・・・これらの知見は，長時間のアレンドロン酸，リセ15ドロン酸による治療歴を含めて，従前の骨吸収抑制剤使用後の重度骨粗鬆症の女性患者に，効果的な治療オプションとしてのテリパラチドの使用を支持するものである。 185 ［８５５頁表１］ 酸による治療歴を含めて，従前の骨吸収抑制剤使用後の重度骨粗鬆症の女性患者に，効果的な治療オプションとしてのテリパラチドの使用を支持するものである。 185 ［８５５頁表１］ ［脚注ａ］主治療：ラロキシフェン２２例，ＥＴ／ＥＰＴ２０例，カルシトニン６例，ビタミンＤ代謝物１例186 ［８５６頁図２Ａ］ 187 （別紙４） 188 189 （別紙５） 190

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