令和2(行ケ)10077 審決取消請求事件

1令和３年１２月２７日判決言渡令和２年（行ケ）第１００７７号 審決取消請求事件口頭弁論終結日 令和３年１０月６日判 決原 告 大塚製薬株式会社同訴訟代理人弁護士 重 冨 貴 光黒 田 佑 輝石 津 真 二杉 野 文 香渡 辺 洋被 告 共和薬品工業株式会社被 告 日医工株式会社上記両名訴訟代理人弁護士 岡 田 春 夫中 西 淳熊 谷 仁 孝上記両名訴訟代理人弁理士 葛 和 清 司井 上 純 一 郎主 文１ 特許庁が無効２０１８－８００１１３号事件について令和２年５月１２日にした審決のうち，特許第４１７８０３２号の請求項１，４及び５に係る部分を取り消す。 ２ 訴訟費用は被告らの負担とする。 事 実 及 び 理 由第１ 請求主文第１項と同旨第２ 事案の概要2１ 特許庁における手続の経緯等⑴ア 原告は，発明の名称を「５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプ作動薬」とする発明について，平成１４年１月２９日を 主文第１項と同旨第２ 事案の概要2１ 特許庁における手続の経緯等⑴ア 原告は，発明の名称を「５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプ作動薬」とする発明について，平成１４年１月２９日を国際出願日とする特許出願（特願２００２－５６０６１６号，優先日平成１３年１月２９日，優先権主張国米国。以下「本件出願」という。）をし，平成２０年８月２９日，特許権の設定登録（特許第４１７８０３２号。請求項の数６。以下，この特許を「本件特許」という。）を受けた（甲５０１，乙５３３）。 イ 原告は，平成３０年８月２１日，本件特許の特許請求の範囲の請求項３及び６を削除する訂正を求める訂正審判請求（訂正２０１８－３９０１２０号事件）をした。 特許庁は，同年１１月１４日，上記訂正を認める審決をし，同月２８日，同審決は確定し，同年１２月６日，その旨の登録がされた（乙５３３，５６４）。 ⑵ア 被告共和薬品工業株式会社（以下「被告共和薬品工業」という。）は，平成３０年９月７日，本件特許について特許無効審判（無効２０１８-８００１１３号事件。以下「本件無効審判事件」という。）を請求した（乙５３３）。 イ 被告日医工株式会社（以下「被告日医工」という。）は，本件無効審判事件について，平成３１年２月４日付けで特許法１４８条１項の規定により請求人として請求人側への参加申請をし，令和元年６月４日付けで参加許可の決定を受けた。 ウ 原告は，令和元年１１月２８日付けの審決の予告を受けたため，令和２年２月６日付けで，本件特許の特許請求の範囲の請求項２を訂正する旨の訂正請求（以下「本件訂正」という。）をした。 その後，特許庁は，同年５月１２日，本件訂正を認めた上，「特許第４１７８０３２号の請求項１，４，５に係る発明についての特許を無効とす3る。特許第 正請求（以下「本件訂正」という。）をした。 その後，特許庁は，同年５月１２日，本件訂正を認めた上，「特許第４１７８０３２号の請求項１，４，５に係る発明についての特許を無効とす3る。特許第４１７８０３２号の請求項２に係る発明についての審判請求は，成り立たない。特許第４１７８０３２号の請求項３，６に係る発明についての審判請求を却下する。」との審決（以下「本件審決」という。）をし，その謄本は，同月２７日，原告に送達された。 ⑶ 原告は，令和２年６月２４日，被告両名を相手方として，本件審決のうち，特許第４１７８０３２号の請求項１，４及び５に係る部分の取消しを求める本件訴訟を提起した。 ２ 特許請求の範囲の記載本件訂正後の特許請求の範囲の請求項１，２，４及び５の記載は，次のとおりである（下線部は本件訂正による訂正箇所である。以下，請求項の番号に応じて，請求項１に係る発明を「本件発明１」などという。）。 【請求項１】鬱病，最近のエピソードが軽い躁，躁，混合状態，鬱，又は特定できない症状の発現を有する双極性Ｉ型障害，エピソードが軽い躁症状の発現を伴った再発大鬱症状の発現及び循環型を有する双極性ＩＩ型障害からなる群から選ばれた５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害を治療するための医薬組成物であって，式（１）： （カルボスチリル骨格の３位及び４位の間の炭素－炭素結合は，単結合又は二重結合である）；のカルボスチリル化合物，及び医薬として許容されるその塩又は溶媒和物の治4療有効量を含む医薬組成物。 【請求項２】５－ＨＴ1A 部分作動薬受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である鬱病を治療するための医薬組成物であって，式（１）： （カルボスチリル骨格の３位及び４位の間の炭素－炭素結合は， 】５－ＨＴ1A 部分作動薬受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である鬱病を治療するための医薬組成物であって，式（１）： （カルボスチリル骨格の３位及び４位の間の炭素－炭素結合は，単結合又は二重結合である）；のカルボスチリル化合物，及び医薬として許容されるその塩又は溶媒和物の治療有効量を含む医薬組成物。 【請求項４】障害が，最近のエピソードが軽い躁，躁，混合状態，鬱，又は特定できない症状の発現を有する双極性Ｉ型障害である，請求項１記載の医薬組成物。 【請求項５】障害が，エピソードが軽い躁症状の発現を伴った再発大鬱症状の発現及び循環型を有する双極性ＩＩ型障害である，請求項１記載の医薬組成物。 ３ 本件審決の理由の要旨本件審決の理由は，別紙審決書（写し）記載のとおりであり，本件発明１，４及び５に係る特許は被告ら主張の無効理由１（実施可能要件違反）及び無効理由２（サポート要件違反）によって無効とすべきものであるというものである。その理由の要旨は，次のとおりである。 ⑴ 無効理由１（実施可能要件違反）について5ア ①特許法３６条４項所定の実施可能要件における「実施」には，物の発明の場合，同法２条３項１号に規定する「その物の使用をする行為」が含まれるので，発明の詳細な説明の記載が，物の発明について実施可能要件を満たすためには，当業者がその物の使用をすることができる程度のものである必要がある，②本件発明１，２，４及び５は「物」の発明であり，さらに，請求項１に記載の式（１）のカルボスチリル化合物，及び医薬として許容されるその塩又は溶媒和物（以下，これらをまとめて「本件カルボスチリル化合物」という。）の治療有効量を含む，請求項１，２，４及び５に記載の鬱病，双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害の び医薬として許容されるその塩又は溶媒和物（以下，これらをまとめて「本件カルボスチリル化合物」という。）の治療有効量を含む，請求項１，２，４及び５に記載の鬱病，双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかを治療するための医薬組成物の発明であり，いわゆる「医薬用途発明」であるところ，医薬用途発明を使用することとは，当該医薬を，その医薬用途の対象疾患に罹患した患者に投与して，当該対象疾患を治療することであると解される，③発明の詳細な説明の記載が，当業者が医薬用途発明を使用することができる程度のものであるといえるためには，その未知の医薬用途を何らかの薬理試験結果によらずとも予測することができる物質を用いるなどの特段の事情でもない限り，発明の詳細な説明に，当該医薬の有効量，投与方法，製剤化のための事項に加えて，当該医薬がその医薬用途の対象疾患に対して実際に治療効果を有することを当業者が理解できるに足る薬理試験結果を記載する必要がある，④薬理試験結果の記載については，当該薬理試験結果が，当該医薬をその医薬用途の対象疾患に罹患した患者に投与して，当該医薬が当該対象疾患に対して実際に治療効果を有することが示された臨床試験の結果である場合，当該薬理試験結果から，当該医薬用途発明を使用することができることを，当業者は理解できるものであり，また，当該薬理試験結果が，試験管内実験（以下，「in vitro 試験」という。）や動物実験といった非臨床試験の結果であっても，特許出願時の技術常識を参酌してその結果を見ると，当該医薬が当該対象疾患に対して6治療効果を有することを当業者が理解できる結果であれば足りる。 イ(ア) 本件出願の願書に添付した明細書（以下「本件明細書」という。）以外の他の刊行物（本件審決の第５の３．のアないしオに摘記された刊行 有することを当業者が理解できる結果であれば足りる。 イ(ア) 本件出願の願書に添付した明細書（以下「本件明細書」という。）以外の他の刊行物（本件審決の第５の３．のアないしオに摘記された刊行物）の記載から，(i)５－ＨＴ1A 部分作動薬は，うつ状態でセロトニンの量が減少している時に，少なくなったセロトニンの代わりに受容体に結合して細胞内の情報伝達系を活性化させると考えられていること（上記ア），(ⅱ)５－ＨＴ1A 部分作動薬であるタンドスピロン，ゲピロン，ブスピロン及びイプサピロンが抗うつ作用を有することを立証した臨床試験及び非臨床試験の結果が多数報告されていること（上記ア及びイ），(ⅲ)上記(ⅱ)の５－ＨＴ1A 部分作動薬以外の５－ＨＴ1A 作動薬が抗うつ作用を有することを立証した臨床試験や非臨床試験の結果が多数報告されていること（上記ウ），(ⅳ)５－ＨＴ1A 受容体遮断薬によって５－ＨＴ1A作動薬が有する抗うつ作用が阻害されたことを示す非臨床試験の結果から，５－ＨＴ1A 部分作動薬が，その５－ＨＴ1A 部分作動作用に基づいて抗うつ作用を奏することは，技術常識であること（上記エ），(v) 臨床試験の段階で脱落して抗うつ薬として発売されるまでに至らなかった５－ＨＴ1A 部分作動薬があり，５－ＨＴ1A 部分作動薬が有する抗うつ効果がどれくらい強力であるかについては懐疑的な研究者がいるけれども，５－ＨＴ1A 部分作動薬が抗うつ作用を有すること自体は否定されておらず，５－ＨＴ1A 部分作動薬の臨床開発は続けられているのであるから，５－ＨＴ1A 部分作動薬が鬱病の治療に用いられる薬物であることは，技術常識であること（上記オ）が認められる。 上記（ⅰ）～（ⅴ）のように，「５－ＨＴ1A 部分作動薬を鬱病の治療に使用することができること」 A 部分作動薬が鬱病の治療に用いられる薬物であることは，技術常識であること（上記オ）が認められる。 上記（ⅰ）～（ⅴ）のように，「５－ＨＴ1A 部分作動薬を鬱病の治療に使用することができること」は本件出願時の技術常識であるといえる（本件審決の第５の３．のカ）。 (イ) 次に，他の刊行物（本件審決の第５の４．のアないしオに摘記され7た刊行物）の記載から，(i)各種の抗うつ薬を双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用することができることは，技術常識であること（上記ア～ウ），(ⅱ)しかし，双極性障害の患者に抗うつ薬を使用した場合，躁病エピソードの誘発，軽躁エピソードの誘発，急速交代化の誘発，及び混合状態の悪化等の様々な有害事象が生じる危険性があることを考慮すると，全ての抗うつ薬が双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用することができるという技術常識があるとは言い難く，「５－ＨＴ1A部分作動薬」を双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用できることが技術常識であるとはいえないこと（上記ウ），(ⅲ)双極性障害とセロトニンとの関連性があることは技術常識であること（上記エ），(ⅳ）しかし，双極性障害と５－ＨＴ1A 受容体サブタイプとの関連性があることや，「５－ＨＴ1A 部分作動薬」を双極性障害の治療に使用することができることは，技術常識であるとはいえないことが認められる。 上記（ⅰ）～（ⅳ）からみて，「５－ＨＴ1A 部分作動薬を双極性障害の治療に使用することができること」が本件出願時の技術常識であるとはいえない（本件審決の第５の４．のカ）。 ウ 本件明細書の発明の詳細な説明に記載の薬理学的試験（in vitro 試験）の結果から，本件カルボスチリル化合物に該当するアリピプラゾールが５－ＨＴ１Ａ部分作動薬であ 第５の４．のカ）。 ウ 本件明細書の発明の詳細な説明に記載の薬理学的試験（in vitro 試験）の結果から，本件カルボスチリル化合物に該当するアリピプラゾールが５－ＨＴ１Ａ部分作動薬であることを，当業者は理解できるが，発明の詳細な説明には，本件カルボスチリル化合物を，５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の鬱病，双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかに罹患した患者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ１Ａ部分作動作用に基づいて，これらの対象疾患を実際に治療できることを示す臨床試験の結果は記載されておらず，上記薬理学的試験（in vitro 試験）以外の箇所の記載を参酌しても，本件明細書の発明の詳細な説明の記載から，本件発明１を使用することが8できることを，当業者が理解できるとはいえない。 これに対し，前記イ(ア)で説示したように，「鬱病の治療に５－ＨＴ１Ａ部分作動薬を使用することができること」は技術常識であるといえるので，当該技術常識を参酌して上記薬理学的試験（in vitro 試験）の結果を見れば，本件カルボスチリル化合物を，５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の鬱病に罹患した患者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ１Ａ部分作動作用に基づいて当該鬱病を治療できることを，当業者は理解できるといえる。 エ しかし，前記イ(イ)で説示したように，「５－ＨＴ１Ａ部分作動薬を双極性障害の治療に使用することができること」が技術常識であるとはいえないのであるから，技術常識を参酌して上記薬理学的試験（in vitro 試験）の結果を見ても，本件カルボスチリル化合物を，５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連し できること」が技術常識であるとはいえないのであるから，技術常識を参酌して上記薬理学的試験（in vitro 試験）の結果を見ても，本件カルボスチリル化合物を，５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかに罹患した患者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ１Ａ部分作動作用に基づいて，これらの対象疾患を治療できることを，当業者が理解できるとはいえない。 したがって，本件明細書の発明の詳細な説明は，本件発明１を使用することができる程度に明確かつ十分に記載されたものであるとはいえない。 これと同様の理由により，請求項４に記載の双極性Ｉ型障害に罹患した患者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ１Ａ部分作動作用に基づいて当該双極性Ｉ型障害を治療できることを，当業者が理解できるとはいえないし，また，請求項５に記載の双極性ＩＩ型障害に罹患した患者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ１Ａ部分作動作用に基づいて当該双極性ＩＩ型障害を治療できることを，当業者が理解できるとはいえないので，本件明細書の発明の詳細な説明は，本件発明４及び５を使用することができる程度に明確かつ十分に記載されたもの9であるとはいえない。 よって，本件発明１，４及び５に係る特許は，無効理由１（実施可能要件違反）によって無効とすべきものである。 ⑵ 無効理由２（サポート要件違反）についてア 本件明細書の発明の詳細な説明の記載から，本件発明１が解決すべき課題は，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の鬱病，双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかに罹患した者を治療することであり，その解決手段は，本件カ 課題は，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の鬱病，双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかに罹患した者を治療することであり，その解決手段は，本件カルボスチリル化合物を，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の鬱病，双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかに罹患した者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ1A 部分作動作用に基づいて，これらの対象疾患を治療することであるといえる。 本件明細書の発明の詳細な説明に記載された薬理学的試験（in vitro 試験）の結果から，当業者は，本件カルボスチリル化合物に該当するアリピプラゾールが５－ＨＴ1A 部分作動薬であることを認識できるが，発明の詳細な説明には，本件カルボスチリル化合物を，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の鬱病，双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかに罹患した者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ1A 部分作動作用に基づいて，これらの対象疾患を実際に治療できることを示す臨床試験の結果は記載されておらず，上記薬理学的試験（in vitro 試験）以外の箇所の記載を参酌しても，発明の詳細な説明の記載から，直ちには，本件発明１の上記課題を解決できることを，当業者が認識できるとはいえない。 これに対し，「鬱病の治療に５－ＨＴ1A 部分作動薬を使用することができること」は技術常識であるといえるので，当該技術常識を参酌して上記10薬理学的試験（in vitro 試験）の結果を見れば，本件カルボスチリル化合物を，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の鬱病に罹患した者に投与 記10薬理学的試験（in vitro 試験）の結果を見れば，本件カルボスチリル化合物を，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の鬱病に罹患した者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ1A 部分作動作用に基づいて当該鬱病を治療できることを，当業者は認識できる。 イ しかし，「５－ＨＴ1A 部分作動薬を双極性障害の治療に使用することができること」が技術常識であるとはいえないのであるから，技術常識を参酌して上記薬理学的試験（in vitro 試験）の結果を見ても，本件カルボスチリル化合物を，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかに罹患した者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ1A 部分作動作用に基づいて，これらの対象疾患を治療できることを，当業者が認識できるとはいえない。 したがって，技術常識を参酌しても，本件発明１により，５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかに罹患した患者を治療するという課題を解決できることを，当業者が認識できるとはいえないから，本件発明１は，本件明細書の発明の詳細な説明に記載したものであるとはいえない。 これと同様の理由により，本件カルボスチリル化合物を，請求項４に記載の双極性Ｉ型障害に罹患した患者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ１Ａ部分作動作用に基づいて当該双極性Ｉ型障害を治療できることを，当業者が認識できるとはいえないし，また，請求項５に記載の双極性Ⅱ型障害に罹患した患者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有す ＨＴ１Ａ部分作動作用に基づいて当該双極性Ｉ型障害を治療できることを，当業者が認識できるとはいえないし，また，請求項５に記載の双極性Ⅱ型障害に罹患した患者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ１Ａ部分作動作用に基づいて当該双極性ＩＩ型障害を治療できることを，当業者が認識できるとはいえないので，本件発明４11及び５は，本件明細書の発明の詳細な説明に記載したものであるとはいえない。 よって，本件発明１，４及び５に係る特許は，無効理由２（サポート要件違反）によって無効とすべきものである。 第３ 当事者の主張１ 取消事由１（実施可能要件の判断の誤り）⑴ 原告の主張ア 医薬用途発明における記載要件適合性の判断基準医薬用途発明に係る特許出願の記載要件（実施可能要件・サポート要件）の適合性は，当該発明の対象疾患に対して当該医薬が治療効果を有するか否かという「医薬の有効性」によって判断されるべきであり，当該医薬投与に伴って生じ得る副作用や有害事象は，医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律（以下「薬機法」という。）所定の医薬品の承認審査において考慮される事柄であって，「医薬の有用性」の問題であり，記載要件適合性の判断において考慮すべき事項ではない。 薬は人体に異物であるが故に，医薬品を投与した場合に，一定の副作用や有害事象が発生することは避けられない。しかし，そのような副作用や有害事象が発生する危険性をもって当該医薬品の治療効果自体が否定されることにはならないことはいうまでもなく，副作用や有害事象が生ずる危険性が存在するからといって医薬の治療効果（医薬の有効性・発明の作用効果）を否定する理由になり得ない。 イ 本件出願当時の技術常識の判断の誤り本件審決は，本件出願時において，各 害事象が生ずる危険性が存在するからといって医薬の治療効果（医薬の有効性・発明の作用効果）を否定する理由になり得ない。 イ 本件出願当時の技術常識の判断の誤り本件審決は，本件出願時において，各種の抗うつ薬を双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用することができることは，技術常識であるが，一方で，双極性障害の患者に抗うつ薬を使用した場合，躁病エピソードの誘発，軽躁エピソードの誘発，急速交代化の誘発，及び混合状態の悪12化等の様々な有害事象が生じる危険性があることを考慮すると，全ての抗うつ薬が双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用することができるという技術常識があるとは言い難く，５－ＨＴ1A 部分作動薬を双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用できることが技術常識であるとはいえないなどとして，５－ＨＴ1A 部分作動薬を双極性障害の治療に使用することができることは，本件出願時の技術常識であるとはいえない旨判断した。 (ア) しかしながら，本件出願当時，①単極性うつ病におけるうつ病エピソード，双極性Ⅰ型障害におけるうつ病エピソード及び双極性Ⅱ型障害におけるうつ病エピソードの定義及び診断基準は同じであり，単極性うつ病，双極性Ⅰ型障害及び双極性Ⅱ型障害において，うつ病エピソードが同じ病態として理解されていたこと（乙３０の１），②単極性うつ病に使用できる抗うつ薬は，双極性Ⅰ型障害及び双極性Ⅱ型障害のいずれにおいても，うつ病エピソードの治療に使用できると認識されていたこと（甲１，２，１５，乙３１の１，３５，３６，８６の１，９１，９８，９９，１０６，５０１，５１６，５１８），③５－ＨＴ1A 受容体部分作動薬は，抗うつ作用を有し，うつ病エピソードの治療に使用できることは，技術常識であったこと（甲２１の１，乙１３の１，８ １，９８，９９，１０６，５０１，５１６，５１８），③５－ＨＴ1A 受容体部分作動薬は，抗うつ作用を有し，うつ病エピソードの治療に使用できることは，技術常識であったこと（甲２１の１，乙１３の１，８８）からすると，５－ＨＴ1A 受容体部分作動薬は双極性Ⅰ型障害及び双極性Ⅱ型障害のうつ病エピソードの治療に使用することができることは，本件出願時の技術常識であったといえる。 (イ) 本件審決が述べる「双極性障害の患者に抗うつ薬を使用した場合，躁病エピソードの誘発，軽躁エピソードの誘発，急速交代化の誘発，及び混合状態の悪化等の様々な有害事象が生じる危険性」があることは，前記アで述べたように，「医薬の有用性」の問題であって，そもそも抗うつ薬が双極性障害のうつ病エピソードの治療に使用できること（「医薬の13有効性」）を否定する理由にはなり得ない。 また，抗うつ薬の投与に伴って生じ得る副作用や有害事象は，抗うつ薬の治療効果の問題とは別に，安全性に関する情報として医薬品の添付文書における「使用上の注意」に記載されるものと位置付けられており，そのような副作用や有害事象を「使用上の注意」に記載するのは，抗うつ薬が対象疾患に対し治療効果を有し，使用できることを前提に，使用における注意を喚起するためである。実際にも，本件出願当時，日本で承認された全ての抗うつ薬は，「効能・効果」が「うつ病・うつ状態」とされ，単極性うつ病と双極性障害の双方が含まれており，「使用上の注意」欄に双極性障害の患者の躁転が記載されている（乙９０，９１，５０３ないし５１５）。 そして，本件出願当時，「様々な有害事象が生じる危険性」については，気分安定薬と抗うつ薬とを併用することにより，躁転のリスクコントロールが可能であり，躁転発生時には抗うつ薬の中止又は漸減により対 そして，本件出願当時，「様々な有害事象が生じる危険性」については，気分安定薬と抗うつ薬とを併用することにより，躁転のリスクコントロールが可能であり，躁転発生時には抗うつ薬の中止又は漸減により対応可能であると考えられていた（乙９９）。また，米国精神医学会の治療ガイドライン（甲１）や，エキスパートコンセンサスガイドライン（乙９８）を始めとする諸文献においても，気分安定薬と抗うつ薬の併用を一般的な治療としていた（乙５１６，５１８）。 (ウ) 以上によれば，５－ＨＴ1A 受容体部分作動薬を双極性Ⅰ型障害及び双極性Ⅱ型障害のうつ病エピソードの治療に使用できることは，本件出願時の技術常識であったものといえるから，これと異なる本件審決の前記判断は誤りである。 ウ 実施可能要件の適合性本件明細書には，本件カルボスチリル化合物が５－ＨＴ1A 受容体の作動作用を有することが記載されている。 14そして，前記イのとおり，５－ＨＴ1A 受容体部分作動薬を双極性Ⅰ型障害及び双極性Ⅱ型障害のうつ病エピソードの治療に使用でき，本件明細書の上記記載に基づいて，５－ＨＴ1A 受容体部分作動薬である本件カルボスチリル化合物を双極性Ⅰ型障害及び双極性Ⅱ型障害のうつ病エピソードの治療に使用できるものと理解できるから，本件明細書の発明の詳細な説明の記載は，当業者が本件発明１を実施することができる程度に明確かつ十分に記載したものといえる。本件発明４及び５も，これと同様である。 したがって，本件発明１，４及び５に係る本件特許は，実施可能要件に適合する。 エ 被告らの主張について被告らは，仮に原告主張の技術常識が認められることを前提としても，本件発明１，４及び５が，実施可能要件に適合するというためには，本件明細書の発明の詳細な説明におい エ 被告らの主張について被告らは，仮に原告主張の技術常識が認められることを前提としても，本件発明１，４及び５が，実施可能要件に適合するというためには，本件明細書の発明の詳細な説明において，本件カルボスチリル化合物が，双極性障害のうつ病エピソードに加えて，双極性障害の躁（軽躁）病エピソードについても治療できることが理解できるように記載されているか，本件出願時の技術常識を参酌して，双極性障害の躁（軽躁）病エピソードをも治療できるように理解できる必要があるが，本件明細書には，本件カルボスチリル化合物が双極性障害の「躁（軽躁）病エピソード」に対して治療効果を有することの合理的な根拠となる記載は一切なく，そのように理解される技術常識もないから，本件発明１，４及び５は実施可能要件を満たさない旨主張する。 しかしながら，本件審判の合議体は，令和元年６月２７日付け審理事項通知書（乙５６３の１）で，「請求項１の（中略）記載，及び，本件特許の出願日当時の技術常識からみて，請求項１，４及び５に係る発明の医薬組成物が『双極性障害の鬱病エピソード』の治療に有効であるといえるのであれば，当該医薬組成物が請求項１，４及び５に記載の双極性Ⅰ型障害，15双極性Ⅱ型障害の治療に有効であるといえる，という見解を持っております。」との見解を示し，また，同年８月２６日付け審理事項通知書（乙５６３の２）で，本件カルボスチリル化合物のＤ2 受容体拮抗作用（双極性障害の躁病エピソードに対して治療効果を有する薬理作用）を審理しない方針を示し，上記各審理事項通知書により，本件発明１，４及び５の実施可能要件及びサポート要件の適合性の判断を行うに当たっては双極性障害のうつ病エピソードの治療効果があるか否かのみを判断すれば足り，それを超えて，躁病エピソードの治療効果の有 件発明１，４及び５の実施可能要件及びサポート要件の適合性の判断を行うに当たっては双極性障害のうつ病エピソードの治療効果があるか否かのみを判断すれば足り，それを超えて，躁病エピソードの治療効果の有無は判断する必要がなく，審理の対象としないという審理方針を明らかにした。そして，本件審決においても，上記審理方針に基づいて，本件カルボスチリル化合物が双極性障害の躁病エピソードに対して治療効果を有するとの本件出願当時の知見（技術常識）を全く考慮せず，専ら，本件カルボスチリル化合物の５－ＨＴ1A 受容体作動作用に基づいて双極性障害のうつ病エピソードに対する治療効果を有するか否かのみを対象として判断している。本件審決が，本件カルボスチリル化合物のＤ2 受容体の拮抗作用による双極性障害の躁病エピソードの治療効果の有無を判断していないことは，「Ｄ2 受容体拮抗剤が双極性障害の躁に治療効果を有することを当業者が認識していたとしても」と仮定を置いた上で，「当該Ｄ2 受容体拮抗剤の作用を根拠として，本件カルボスチリル化合物が，その５－ＨＴ1A 部分作動作用に基いて，本件特許発明の双極性Ⅰ型障害及び本件特許発明の双極性Ⅱ型障害に対する治療効果を有することを，当業者が理解できるとはいえない。」と判断していること（９７頁）からも，明らかである。 このように本件審決は，本件カルボスチリル化合物が双極性障害の躁病エピソードに対して治療効果を有すると理解できるか否かという事項について審理判断していないから，上記事項は，本件審決の審理範囲外の事項であり，本件訴訟で審理されるべき事項ではない。また，原告としては，16上記事項を本件訴訟で審理することを希望しない。 したがって，被告らの上記主張は，失当である。 オ 小括以上のとおり，本件発明１，４及び５の実 べき事項ではない。また，原告としては，16上記事項を本件訴訟で審理することを希望しない。 したがって，被告らの上記主張は，失当である。 オ 小括以上のとおり，本件発明１，４及び５の実施可能要件の適合性を否定した本件審決の判断は誤りである。 ⑵ 被告らの主張ア 原告主張の技術常識の不存在(ア) 本件明細書には，５－ＨＴ１Ａ受容体作動薬が双極性障害やそのうつ病エピソードの治療に使用できることについての記載も示唆もない。また，本件明細書には，うつ病に関し，ゲピロンという特定の５－ＨＴ１Ａ作動薬が特定のうつ病に対する効果が記載（【００１６】）されているにすぎず，５－ＨＴ１Ａ作動薬一般がうつ病に有用であるとの記載はない。 むしろ，５－ＨＴ１Ａ作動薬であっても具体的な化学構造や５－ＨＴ１Ａ受容体以外の他の受容体への作用の仕方などによって有用である疾病は異なることからすると，本件出願当時，５－ＨＴ１Ａ部分作動薬であれば，うつ病や双極性障害のうつ病エピソードの治療に使用できるとの技術常識は存在していなかった。 (イ) 双極性障害は，「うつ病エピソード」のみを発症する単極性うつ病とは異なり，「うつ病エピソード」と「躁病エピソード」との両者が交代しながら発症することを内容とする疾患であり，「うつ病エピソード」と「躁病エピソード」とが表裏一体で密接不可分に関連する疾患である。 また，双極性障害の「うつ病エピソード」は，たとえ病態自体は単極性うつ病の「うつ病エピソード」と同じといえるとしても，双極性障害が，「うつ病エピソード」と「躁病エピソード」とが表裏一体で密接不可分に関連する点で，少なくとも「治療」という観点からは，単極性うつ病の「うつ病エピソード」と明確に異なる症状である。 17すなわち，単極性うつ病では，うつ病エピソー ード」とが表裏一体で密接不可分に関連する点で，少なくとも「治療」という観点からは，単極性うつ病の「うつ病エピソード」と明確に異なる症状である。 17すなわち，単極性うつ病では，うつ病エピソードを改善すれば（いわば「うつ」の波をなくせば）単極性うつ病を治療したといえるため，抗うつ薬が用いられるが，一方，双極性障害では，うつ病エピソードが改善されたとしても，そのまま躁（軽躁）病エピソードに移行（つまり躁転）したのでは，結局，「躁」と「うつ」の波が交代しながら現れる双極性障害の中において異なる極性の症状に移行したに過ぎず，依然として双極性障害であることには変わりなく，双極性障害を治療したといえる状態とはならならず，むしろ，「躁」と「うつ」のサイクルを急速化させることになり，双極性障害という疾患を悪化させることにもなり得る。 双極性障害では，そのときに生じている「躁」又は「うつ」の症状をなくせばよいのではなく，「躁」と「うつ」の波自体を小さくするか，又は，他方の症状に移行しないようにしつつ「躁」又は「うつ」の波をなくすという治療が必要となる。 このように，双極性障害の「うつ病エピソード」と「躁病エピソード」は，いずれも双極性障害における密接不可分な症状であり，双極性障害は，「うつ病エピソード」や「躁（軽躁）病エピソード」などの複数の症状を交代しながら発症するものであって，その症状の一方のみを治療したとしても，双極性障害の症状を治療したとはいえないという極めて特殊な疾患である。 したがって，本件審決が，双極性障害が上記特殊な疾患であることを踏まえ，「様々な有害事象が生じる危険性」を考慮した上で，全ての抗うつ薬が双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用できることが技術常識であるとはいえないと判断したことに誤りはない。 とを踏まえ，「様々な有害事象が生じる危険性」を考慮した上で，全ての抗うつ薬が双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用できることが技術常識であるとはいえないと判断したことに誤りはない。 (ウ) この点に関し原告は，①医薬用途発明に係る特許出願の記載要件の適合性は，当該発明の対象疾患に対して当該医薬が治療効果を有するか否かという「医薬の有効性」によって判断されるべきであり，当該医薬18投与に伴って生じ得る副作用や有害事象は，薬機法上の医薬品の承認審査において考慮される事柄であって，「医薬の有用性」の問題であり，記載要件適合性の判断において考慮すべき事項ではないから，医薬品を投与した場合に，副作用や有害事象が生ずる危険性が存在するからといって，医薬の治療効果（医薬の有効性）自体を否定する理由になり得ない，②抗うつ薬の投与に伴って様々な有害事象が生じる危険性については，気分安定薬と抗うつ薬とを併用することによりコントロール可能であり，様々な有害事象が生じる危険性を考慮した上で双極性障害のうつ病エピソードの治療に使用できると考え，現に使用していた旨主張する。 しかしながら，①については，仮に一般論として有害事象の危険性は，医薬品承認に際して規制当局が医薬品の有用性評価に当たって考慮し，必要に応じて注意喚起すべきであり，医薬品に発生しうるリスクを特許要件の審査に持ち組むべきではないとしても，前記(イ)のとおり，「うつ病エピソード」と「躁病エピソード」は，いずれも双極性障害における密接不可分な症状であり，双極性障害は，その症状の一方のみを治療したとしても，これに伴い他方の症状を引き起こすのでは双極性障害の症状を治療したとはいえないという特殊な疾患であるため，「躁病エピソードの誘発，混合状態の悪化等の有害事象」が発生する場合 みを治療したとしても，これに伴い他方の症状を引き起こすのでは双極性障害の症状を治療したとはいえないという特殊な疾患であるため，「躁病エピソードの誘発，混合状態の悪化等の有害事象」が発生する場合には，双極性障害の治療に用いることができるとはいえないものであるから，双極性障害という特殊な病態の医薬用途発明の特許要件の判断に当たっては，躁病エピソードの誘発，混合状態の悪化等の有害事象を考慮すべきである。 ②については，本件出願当時，日本において承認されていた抗うつ薬は，特定の種類（三環系抗うつ剤，四環系抗うつ剤，ＳＡＲＩ，ＳＳＲＩ，ＳＮＲＩ）の中のさらに特定の抗うつ薬に限られており，これらの限られた抗うつ薬との関係では，気分安定薬との併用により様々な有害19事象が生じる危険性をコントロールして，双極性障害のうつ病エピソードに使用されていたとしても，これら特定の抗うつ薬と種類の異なる抗うつ薬との関係においても，様々な有害事象が生じる危険性を気分安定薬との併用によりコントロールできるとはいえないから，全ての抗うつ薬が様々な有害事象が生じる危険性を考慮した上で双極性障害のうつ病エピソードの治療に使用できると考えられていたことにはならない。 したがって，原告の上記主張は失当である。 イ 本件発明１，４及び５が躁病エピソードを含む双極性障害の治療に使用できると理解できないこと本件発明１，４又は５の特許請求の範囲（請求項１，４又は５）は，本件カルボスチリル化合物の治療対象の障害について，「最近のエピソードが軽い躁，躁，混合状態，…又は特定できない症状の発現を有する双極性Ｉ型障害」，「エピソードが軽い躁症状の発現を伴った再発大鬱症状の発現及び循環型を有する双極性Ⅱ型障害」，又はその両者であると特定し，双極性障害のうつ病エピソード 定できない症状の発現を有する双極性Ｉ型障害」，「エピソードが軽い躁症状の発現を伴った再発大鬱症状の発現及び循環型を有する双極性Ⅱ型障害」，又はその両者であると特定し，双極性障害のうつ病エピソードと密接不可分な躁（軽躁）病エピソードをも治療対象とするものとして特定している。 そうすると，本件発明１，４及び５が，実施可能要件に適合するというためには，本件明細書の発明の詳細な説明において，本件カルボスチリル化合物が，双極性障害のうつ病エピソードに加えて，双極性障害の躁（軽躁）病エピソードについても治療できることが理解できるように記載されているか，本件出願時の技術常識を参酌して，双極性障害の躁（軽躁）病エピソードをも治療できるように理解できる必要がある。 しかるところ，仮に原告主張の技術常識（「５－ＨＴ１Ａ部分作動薬であれば，うつ病や双極性障害のうつ病エピソードの治療に使用できる」との技術常識）が認められることを前提としても，本件明細書の発明の詳細な説明の記載から理解できる内容は，本件カルボスチリル化合物が，双極性20障害の「うつ病エピソード」の治療に使用し得るというものにすぎず，また，本件明細書には，本件カルボスチリル化合物が双極性障害の「躁（軽躁）病エピソード」に対して治療効果を有することの合理的な根拠となる記載は一切なく，そのように理解される技術常識もないから，本件発明１，４及び５が実施可能要件に適合することを根拠づけることはできない。 ウ 小括以上によれば，本件発明１，４及び５の実施可能要件の適合性を否定した本件審決の判断に誤りはないから，原告主張の取消事由１は理由がない。 ２ 取消事由２（本件発明１に係るサポート要件の判断の誤り⑴ 原告の主張本件審決は，「５－ＨＴ1A 部分作動薬を双極性障害の治 審決の判断に誤りはないから，原告主張の取消事由１は理由がない。 ２ 取消事由２（本件発明１に係るサポート要件の判断の誤り⑴ 原告の主張本件審決は，「５－ＨＴ1A 部分作動薬を双極性障害の治療に使用することができること」が技術常識であるとはいえないから，技術常識を参酌して薬理学的試験（in vitro 試験）の結果を見ても，本件発明１により，５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかに罹患した患者を治療するという課題を解決できることを，当業者が認識できるとはいえないとして，本件発明１，４及び５は，本件明細書の発明の詳細な説明に記載したものであるとはいえず，サポート要件に適合しない旨判断した。 しかしながら，前記１(1)で述べたとおり，５－ＨＴ1A 受容体部分作動薬を双極性Ⅰ型障害及び双極性Ⅱ型障害のうつ病エピソードの治療に使用できることは，本件出願時の技術常識であったものであるから，本件審決の上記判断は，その前提において誤りがある。 ⑵ 被告らの主張本件発明１，４及び５の課題は，双極性障害の「うつ病エピソード」及び双極性障害の「躁（軽躁）病エピソード」のいずれをも治療することにある。 前記１(2)で述べたとおり，本件出願当時，原告主張の技術常識（「５－Ｈ21Ｔ１Ａ部分作動薬であれば，うつ病や双極性障害のうつ病エピソードの治療に使用できる」との技術常識）は存在せず，また，仮に原告主張の上記技術常識が認められたとしても，当業者が本件明細書の記載及び技術常識に基づいて，双極性障害の「躁（軽躁）病エピソード」を含む双極性障害全般の課題を解決できると認識することはできない。 したがって，本件発明１，４及び５のサポート要件の適合性を否定した本 及び技術常識に基づいて，双極性障害の「躁（軽躁）病エピソード」を含む双極性障害全般の課題を解決できると認識することはできない。 したがって，本件発明１，４及び５のサポート要件の適合性を否定した本件審決の判断に誤りはないから，原告主張の取消事由２は理由がない。 第４ 当裁判所の判断１ 被告共和薬品工業の本案前の主張について被告共和薬品工業は，原告は，令和２年８月１７日付けの訴状訂正申立書（以下「本件訴状訂正申立書」という。）を提出して，第１事件訴訟に係る訴えにおいて被告共和薬品工業のみを当事者とし，被告日医工を当事者から削除する旨の訂正をし，被告日医工に対する訴えの取下げをした，これにより本件発明１，４及び５に係る本件特許を無効とする本件審決は，被告日医工との関係においては，出訴期間の経過により確定しているから，被告共和薬品工業に対する訴えは，訴えの利益を欠く不適法なものとして却下されるべきである旨主張する。 そこで検討するに，本件記録によれば，①原告は，令和２年６月２４日，被告両名を相手方として第１事件訴訟を提起した後，同年８月１７日付けの本件訴状訂正申立書を当裁判所に提出したこと，②本件訴状訂正申立書には，「御庁」の同月７日付け連絡文書の指示により，「被告日医工株式会社」に関する記載を当事者目録から削除する，請求の原因記載の「被告日医工株式会社」を「訴外日医工株式会社」に訂正する旨の記載があったこと，③その後，原告が当裁判所に提出した同年１０月６日付け上申書には，「御庁」に対し，本件訴状訂正申立書の撤回を予定している旨の連絡をしたが，「御庁」から，本件訴状訂正申立書は，適式な訴えの取下書と評価できないため撤回書の提出は不要22であるとの連絡を受けたことに鑑み，撤回書の提出を差し控えることにした旨の記載があったこと したが，「御庁」から，本件訴状訂正申立書は，適式な訴えの取下書と評価できないため撤回書の提出は不要22であるとの連絡を受けたことに鑑み，撤回書の提出を差し控えることにした旨の記載があったこと，④本件訴訟は，書面による準備手続及び第１回弁論準備手続を経た後，令和３年１０月６日の第１回口頭弁論期日において口頭弁論が終結されたところ，原告が口頭弁論終結時までに本件訴状訂正申立書を陳述しなかったため，本件訴状訂正申立書は不陳述扱いとされたことが認められる。 ところで，訴えの取下げは，原告が裁判所に対する請求の当否についての審判の申立ての全部又は一部を撤回する意思表示をいい，この意思表示によって，訴訟係属の効果が遡及的に消滅し，手続が終了すること（民訴法２６２条１項）から，原則として書面でしなければならないとされていること（同法２６１条３項）に鑑みると，書面による訴えの取下げは，「取下書」，「訴えの取下書」などの題名を記載した書面により，当該訴えを取り下げる旨が明確に記載されていることを要するものと解される。 しかるところ，本件訴状訂正申立書の題名及び記載内容（上記②）からは，原告が被告日医工に対する訴えを取り下げる旨が明確に記載されているものとは認められない。 また，本件訴訟の経過（上記③及び④）に照らすと，本件訴状訂正申立書による訴状の訂正は，撤回されたものと認めるのが相当である。 したがって，被告共和薬品工業の上記主張は理由がない。 ２ 本件明細書の記載事項について(1) 本件明細書（乙５３２）の発明の詳細な説明には，次のような記載がある（下記記載中に引用する表１及び表２については別紙１を参照）。 ア 【０００１】（技術分野）本発明は，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害に罹患した患者を治療するた ある（下記記載中に引用する表１及び表２については別紙１を参照）。 ア 【０００１】（技術分野）本発明は，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害に罹患した患者を治療するための医薬組成物に関する。有効成分は，カルボスチリル誘導体又はその塩を含む。 23【０００２】（関連技術）米国特許第５，００６，５２８号，欧州特許第３６７，１４１号及び特開平７－３０４７４０（１９９５）は，本発明におけるカルボスチリル誘導体として同じ化学構造式を包含しており，それらの薬理学的性質は，精神分裂病に対する治療に有益な薬物である。 【０００３】特開平９－３０１８６７（１９９７）に開示されたカルボスチリル化合物は，不安の治療に有用である。 【０００４】欧州特許第２２６，４４１号に開示されたカルボスチリル誘導体は，本発明におけるカルボスチリル誘導体の同類体を有しており，低酸素症の治療に有用である。 【０００５】上記に加えて，米国特許第４，７３４，４１６号，カナダ特許第１，１１７，１１０号，英国特許第２，０１７，７０１号，ドイツ特許第２，９１２，１０５号及び同第２，９５３，７２３号，特開昭５４－１３０５８７（１９７９），同５５－１２７３７１（１９８０）及び同６２－１４９６６４（１９８７）に開示されたカルボスチリル誘導体は，本発明におけるカルボスチリル誘導体の同類体を有しており，抗ヒスタミン活性及び中枢神経制御作用を有している。 【０００６】アリピプラゾール（７－｛４－［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１－ピペラジニル］ブトキシ｝－３，４－ジヒドロカルボスチリル，又は，ＯＰＣ－１４５９７，ＢＭＳ－３３７，０３９及びＯＰＳ－３１としても知られている）は，ドーパミンＤ２ 受容体に強い親和性で結合し，ドーパ2 ジニル］ブトキシ｝－３，４－ジヒドロカルボスチリル，又は，ＯＰＣ－１４５９７，ＢＭＳ－３３７，０３９及びＯＰＳ－３１としても知られている）は，ドーパミンＤ２ 受容体に強い親和性で結合し，ドーパ24ミンＤ3 受容体及び５－ＨＴ7 受容体に中等度の親和性で結合することが報告されている（Ｍａｓａｓｈｉ Ｓａｓａら，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１，ｐｐ．２４－３３）。 【０００７】更に，アリピプラゾールは，シナプス前ドーパミン自己受容体作動活性，シナプス後Ｄ２ 受容体拮抗活性，及びＤ２ 受容体部分作動活性を有すると報告されている［Ｔ．Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｋ．Ｔｏｔｔｏｒｉ，Ｙ．Ｕｗａｈｏｄｏ，Ｔ．Ｈｉｒｏｓｅ，Ｔ．Ｍｉｗａ，Ｙ．Ｏｓｈｉｒｏ ａｎｄ Ｓ． Ｍｏｒｉｔａ：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐｐ．３２９，（１９９５）；Ｔ．Ｉｎｏｕｅ，Ｍ．Ｄｏｍａｅ，Ｋ． Ｙａｍａｄａ ａｎｄ Ｔ．Ｆｕｒｕｋａｗａ：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．２７７，ｐｐ．１３７，（１９９６）］。 イ 【０００８】しかしながら，本発明の化合物が，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプにおける作動活性を有することは報告されていない。 【０００９】５－ＨＴ1A 受容体リガンドを用いた治療介入は，アルコール中毒に対する薬物治療に有用であることが報告されている（Ｍａｒｋ Ｋｌｅｖｅｎら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．，Ｖｏｌ．２８１，（１９９５）ｐｐ．２１９－２２８）。 【００１０】また，５－ＨＴ1A 作動薬は，哺乳類における虚血の発生による神経細胞変性に関連した障害の治療及び／又は予防に有用であることが報告されている（米国特許第５，１６２，３７５号）。 【００１１】５－ＨＴ1A 受容 A 作動薬は，哺乳類における虚血の発生による神経細胞変性に関連した障害の治療及び／又は予防に有用であることが報告されている（米国特許第５，１６２，３７５号）。 【００１１】５－ＨＴ1A 受容体過敏性は，ストレスの多い及び不安状態における片頭痛25発作の頻度を増加させる生物学的基礎になり得ることが報告されている［Ｍａｓｓｉｍｏ Ｌｅｏｎｅら，Ｎｅｕｒｏ Ｒｅｐｏｒｔ，Ｖｏｌ．９，ｐｐ．２６０５－２６０８（１９９８）］。 【００１２】５－ＨＴ1A 受容体作動薬，（－）－（Ｒ）－２－［４－［［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）メチル］アミノ］ブチル］－１，２－ベンズイソチアゾール－３（２Ｈ）－オン １，１－ジオキシド一塩酸塩（ＢＡＹ－３７０２）は，動物モデルにおいてニューロン保護，不安緩解及び抗欝様効果を有することが最近報告された（Ｊｅａｎ Ｄｅ Ｖｒｙら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．３５７，（１９９８），ｐｐ．１－８）。 【００１３】５－ＨＴ1A 受容体作動薬は，広範囲抗嘔吐剤であると思われることが報告された（Ｍａｒｙ Ｃ．Ｗｏｌｆｆら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．３４０，（１９９７），ｐｐ．２１７－２２０；ＡＢ Ａｌｆｉｅｒｉら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，（１９９５），Ｖｏｌ．７２，ｐｐ． １０１３－１０１５；Ｍａｒｙ Ｃ．Ｗｏｌｆｆら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，１９９５，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．３，ｐｐ．５７１－５７５；Ｊａｍｅｓ Ｂ．Ｌｕｃｏｔ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，Ｖｏｌ．２５３，ｐｐ． ５３－６０）。 【００１４】セロトニンは，アルツハイマー病，鬱病，悪心及び嘔吐，摂食障害，及び片頭痛 ｅｓ Ｂ．Ｌｕｃｏｔ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，Ｖｏｌ．２５３，ｐｐ． ５３－６０）。 【００１４】セロトニンは，アルツハイマー病，鬱病，悪心及び嘔吐，摂食障害，及び片頭痛を含むいくつかの神経及び精神障害において役割を演じている（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３０，Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｉ，ｐｐ．１26－９，１９９５，「第１章，セロトニン５－ＨＴ1A 受容体活性調節因子（Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５－ＨＴ1A Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）」，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）。 ＷＯ ００／１６７７７号は，５－ＨＴ1A 受容体作動薬，ブスピロンが，ＡＤＨＤに関連した種々の症状の治療において効能があり，そして，Ｄ２ 受容体作動薬と５－ＨＴ1A 作動薬の併用が，ＡＤＨＤ及びパーキンソン病の治療に効果的であることを開示している。 【００１５】５－ＨＴ1A 作動薬は，アルツハイマー病，パーキンソン病又は老人性痴呆における認知障害の治療に効果的である。米国特許第５，８２４，６８０号は，５－ＨＴ1A 作動薬，イプサピロンが，記憶を改善することによるアルツハイマー病の治療に効果的であることを開示している。米国特許第４，６８７，７７２号は，５－ＨＴ1A 部分作動薬，ブスピロンが，治療を必要とする患者において短期記憶を改善するのに有用であることを記載している。ＷＯ ９３／０４６８１号は，５－ＨＴ1A 部分作動薬の使用が，アルツハイマー病，パーキンソン病又は老人性痴呆に関連した認知障害の治療又は予防に利用されてきたことを開示している。 【００１６】５－ＨＴ1A 作動薬はまた，鬱病の治療に有効である。米国特許第４ ルツハイマー病，パーキンソン病又は老人性痴呆に関連した認知障害の治療又は予防に利用されてきたことを開示している。 【００１６】５－ＨＴ1A 作動薬はまた，鬱病の治療に有効である。米国特許第４，７７１，０５３号は，５－ＨＴ1A 部分作動薬，ゲピロンが重症鬱病，内因性鬱病，メランコリーを伴う大鬱病，及び非定型鬱病のような，ある種の一次抑鬱性障害の緩和に有用であることを記載している。ＷＯ ０１／５２８５５号は，５－ＨＴ1A 部分作動薬ゲピロンと抗欝薬の併用により，鬱病を効果的に治療することができることを記載している。 【００１７】５－ＨＴ1A 受容体部分作動薬ブスピロンは，神経遮断薬誘発パーキンソン27症候群及び錐体外路症状のような運動不全を緩和する。これらの観察は，米国特許第４，４３８，１１９号に開示されている。更に，５－ＨＴ1A 作動薬は，パーキンソン病においてみられる運動障害によく似た，げっ歯類での神経遮断薬誘発カタレプシーを逆転させる（Ｍａｒｋ Ｊ．Ｍｉｌｌａｎ， Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０００，Ｖｏｌ． ２９５，ｐ．８５３－８６１）。それ故，アリピプラゾールは，Ｄ2 及び５－ＨＴ1A 受容体における強力な部分作動活性を有しているので，老人患者における精神病，アルツハイマー病，パーキンソン病又は老人性痴呆に治療を施すのに使用することができる。更に，これらの患者は，アリピプラゾールのこの性質の故に，錐体外路症状を経験することはないであろうと思われる。 ウ 【００２２】現在，クロザピンが，治療抵抗性精神分裂病に対して有効な抗精神病薬である。クロザピン（クロザリルの名称で市販されている）は，標準的な抗精神病療法に適切に応答しない重症精神分裂病患者の治療及び管理用として，ＦＤＡによって１９９０年に 分裂病に対して有効な抗精神病薬である。クロザピン（クロザリルの名称で市販されている）は，標準的な抗精神病療法に適切に応答しない重症精神分裂病患者の治療及び管理用として，ＦＤＡによって１９９０年に許可された［Ｍ．Ｗ．Ｊａｎｎ：Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌ．１１，ｐｐ．１７９，（１９９１）］。 クロザピンは，治療抵抗性精神分裂病患者における認知障害に対して有効であることが報告された［Ｃ．Ｈａｇｇｅｒ，Ｐ．Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｊ． Ｔ．Ｋｅｎｎｙ，Ｌ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｄ．Ｕｂｏｇｙ ａｎｄ Ｈ．Ｙ． Ｍｅｌｔｚｅｒ：Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｖｏｌ．３４，ｐｐ． ７０２，（１９９３）；Ｍ．Ａ．Ｌｅｅ，Ｐ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ａｎｄＨ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｖｏｌ． ５５（Ｓｕｐｐｌ．Ｂ），ｐｐ．８２，（１９９４）；Ｄ．Ｅ．Ｍ．Ｆｕｊｉｉ，Ｉ．Ａｈｍｅｄ，Ｍ．Ｊｏｋｕｍｓｅｎ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｃｏｍｐｔｏｎ：Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃ28ｉ．，Ｖｏｌ．９，ｐｐ．２４０，（１９９７）］。例えば，クロザピンは，治療抵抗性精神分裂病患者における，注意力，応答時間，流暢な会話等の認知障害を改善することが報告されている［Ｍ．Ａ．Ｌｅｅ，Ｐ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｖｏｌ．５５（Ｓｕｐｐｌ．Ｂ），ｐｐ．８２，（１９９４）］。又，クロザピンは，ウェクスラー成人知能検査－改定フルスケールの客観的評価尺度において，認知障害の効果的な改善をもたらすことが報告されている［Ｄ．Ｅ．Ｍ．Ｆｕｊｉｉ，Ｉ．Ａｈｍｅｄ，Ｍ．Ｊｏｋｕｍｓｅｎ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｃｏｍｐｔｏｎ：Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ． 認知障害の効果的な改善をもたらすことが報告されている［Ｄ．Ｅ．Ｍ．Ｆｕｊｉｉ，Ｉ．Ａｈｍｅｄ，Ｍ．Ｊｏｋｕｍｓｅｎ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｃｏｍｐｔｏｎ：Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．９，ｐｐ．２４０，（１９９７）］。 【００２３】５－ＨＴ1A 受容体は，治療抵抗性精神分裂病及び認知障害に対するクロザピンの治療効力における役割を演じていることが報告されている。この関係は，ヒト５－ＨＴ1A 受容体を用いた結合実験によって明らかにされた［Ｓ． Ｌ．Ｍａｓｏｎ ａｎｄ Ｇ．Ｐ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．２２１，ｐｐ．３９７，（１９９２）］。更に，分子薬理学の進歩により，５－ＨＴ1A 受容体作動作用或いは５－ＨＴ1A 受容体部分作動作用は，治療抵抗性精神分裂病及び認知障害において重要な役割を演じていることが明らかにされている［Ａ．Ｎｅｗｍａｎ－Ｔａｎｃｒｅｄｉ，Ｃ．Ｃｈａｐｕｔ，Ｌ．Ｖｅｒｒｉｅｌｅ ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌｌａｎ：Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３５，ｐｐ． １１９，（１９９６）］。更に加えて，５－ＨＴ1A 受容体の数が，治療抵抗性と分類された慢性精神病患者の前頭葉前部皮質で増加していることが報告されている。この観察は，慢性精神病の重症症状の発現が，機能低下した５－ＨＴ1A 受容体を介する，神経細胞機能の低下の結果による代償過程に29よって説明された［Ｔ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｎ．Ｋｉｔａｍｕｒａ，Ｙ． Ｋａｊｉｍｏｔｏ，Ｙ．Ｓｈｉｒａｉ，Ｏ．Ｓｈｉｒａｋａｗａ，Ｔ．Ｍｉｔａ，Ｎ．Ｎｉｓｈｉｎｏ ａｎｄ Ｃ．Ｔａｎａｋａ：Ｐｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１２，ｐｐ．Ｓ３５，（１９９３）］。それ故，５－ＨＴ1A 受容体を通して ｉｒａｋａｗａ，Ｔ．Ｍｉｔａ，Ｎ．Ｎｉｓｈｉｎｏ ａｎｄ Ｃ．Ｔａｎａｋａ：Ｐｈｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１２，ｐｐ．Ｓ３５，（１９９３）］。それ故，５－ＨＴ1A 受容体を通して仲介される神経細胞伝達の低下が，治療抵抗性精神分裂病患者において予測される。このように，クロザピンの臨床効力は，５－ＨＴ1A 受容体におけるその部分作動性効力に関係していると思われる［Ａ．Ｎｅｗｍａｎ－Ｔａｎｃｒｅｄｉ，Ｃ．Ｃｈａｐｕｔ，Ｌ．Ｖｅｒｒｉｅｌｅ ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｍｉｌｌａｎ：Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３５，ｐｐ．１１９，（１９９６）］。５－ＨＴ1A 受容体作動作用は，クロザピンの臨床効果に関係していると思われ，この仮説は，クロザピンが治療有効量で脳５－ＨＴ1A 受容体と相互作用することを示した，霊長類における陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）での研究によって支持されている［Ｙ．Ｈ．Ｃｈｏｕ，Ｃ．Ｈａｌｌｄｉｎ ａｎｄ Ｌ．Ｆａｒｄｅ：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．４（Ｓｕｐｐｌ．３），ｐｐ．Ｓ１３０，（２０００）］。更に，選択的５－ＨＴ1A 受容体作動薬として知られているタンドスピロンは，慢性精神分裂病患者において認知障害を改善した［Ｔ．Ｓｕｍｉｙｏｓｈｉ，Ｍ．Ｍａｔｓｕｉ，Ｉ．Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．Ｎｏｈａｒａ，Ｔ． Ｕｅｈａｒａ，Ｍ．Ｋｕｒａｃｈｉ ａｎｄ Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ：Ｊ． Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．３８６，（２０００）］。もっとも，動物実験において，すべての報告が５－ＨＴ1A 受容体作動作用が認知障害に関連しているらしいことを必ずしも示唆してはいない。 しかしながら，選択的５－ＨＴ1A 受容体作動薬として知られている８－ＯＨ－ＤＰＡＴ［ いて，すべての報告が５－ＨＴ1A 受容体作動作用が認知障害に関連しているらしいことを必ずしも示唆してはいない。 しかしながら，選択的５－ＨＴ1A 受容体作動薬として知られている８－ＯＨ－ＤＰＡＴ［８－ヒドロキシ－２－（ジ－ｎ－プロピルアミノ）テトラリン］は，ムスカリン様受容体拮抗薬として知られているスコポラミンに30よって誘発される学習及び記憶障害を改善し，このことは５－ＨＴ1A 受容体作動作用と認知障害における改善が関連することを示唆している［Ｍ． Ｃａｒｌｉ，Ｐ．Ｂｏｎａｌｕｍｉ，Ｒ．Ｓａｍａｎｉｎ：Ｅｕｒ．Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．２２１，（１９９８）；Ａ．Ｍｅｎｅｓｅｓ ａｎｄ Ｅ．Ｈｏｎｇ：Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎ．Ｍｅｍ．，Ｖｏｌ．７１，ｐｐ．２０７，（１９９９）］。 【００２７】上記で説明したように，５－ＨＴ1A 受容体作動作用は，治療抵抗性精神分裂病又は治療抵抗性精神分裂病に起因する認知障害を改善するのに重要である。クロザピンは，治療抵抗性精神分裂病に対して効果的であるが，しかしながら，その使用は，患者に定期的な血液検査を実施する必要がある顆粒球減少症を生じさせるという，重篤な副作用の故に限定される。このような状況下において，強力で，５－ＨＴ1A 受容体に完全に又は部分的に作動作用を有する安全な抗精神分裂病薬の開発が，真剣に望まれている。 【００２８】本発明のカルボスチリル化合物は，５－ＨＴ1A 受容体と高い親和性で結合し，強力な部分作動作用を表し，クロザピンと比較して高い固有の活性（約６８％）を有している。それ故，本発明の化合物は，クロザピンの作動作用よりも強力な５－ＨＴ1A 受容体作動作用を有している。このように，本発明のカルボスチリル化合物は，その他の一般に入手できる薬物療法治 ％）を有している。それ故，本発明の化合物は，クロザピンの作動作用よりも強力な５－ＨＴ1A 受容体作動作用を有している。このように，本発明のカルボスチリル化合物は，その他の一般に入手できる薬物療法治療薬と比較して，治療抵抗性精神分裂病，治療抵抗性精神分裂病に起因する認知障害，難治性精神分裂病，難治性精神分裂病に起因する認知障害，慢性精神分裂病，慢性精神分裂病に起因する認知障害，その他を治癒するための，より強力で高い安全性を有する薬物となるものである。即ち，本発明の化合物は，クロルプロマジン，ハロペリドール，スルピリド，フルフェナジン，ペルフェナジン，チオリダジン，ピモジド，ゾテピン，リスペ31リドン，オランザピン，ケチアピン，アミスルプリド等のような，一般に入手し得る抗精神病薬に適切に反応しない，治療抵抗性精神分裂病，治療抵抗性精神分裂病に起因する認知障害，難治性精神分裂病，難治性精神分裂病に起因する認知障害，慢性精神分裂病，慢性精神分裂病に起因する認知障害等に対する，強力でより安全な薬物療法に用いられることを立証するものである。 エ 【００３３】（発明の概要）本発明の目的は，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害に罹患した患者を治療する方法を提供することである。 【００３４】（発明の詳細な説明）本発明に従って使用される５－ＨＴ1A 受容体サブタイプ作動薬化合物としては，以下の式（１）： （カルボスチリル骨格の３位及び４位の間の炭素－炭素結合は，単結合又は二重結合である）；で示されるカルボスチリル誘導体が使用される。 【００３５】上記の一般式（１）の化合物は公知化合物であり，米国特許第５，００６，５２８号のような刊行物に開示されており，上記刊行物に記載されたプロセスによって容易に リル誘導体が使用される。 【００３５】上記の一般式（１）の化合物は公知化合物であり，米国特許第５，００６，５２８号のような刊行物に開示されており，上記刊行物に記載されたプロセスによって容易に調製することができる。 32【００３６】本発明の式（１）によって表されるカルボスチリル誘導体は，それと医薬として許容される酸を反応することによって，その酸付加塩に容易に変換することができる。そのような酸の例としては，例えば塩酸，硫酸，リン酸，臭化水素酸，その他，のような無機酸，例えばシュウ酸，マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，安息香酸，その他，のような有機酸を包含する。 【００３７】溶媒和物の溶媒は，再結晶に通常使用される溶媒である。溶媒和物の例としては，半水和物，水和物，及びアルコラート，例えばエタノラート，メタノラート，イソプロパノラート，その他を包含する。 【００３８】上に挙げた反応によって調製される所望の化合物は，溶媒抽出，希釈，再結晶，カラムクロマトグラフィ，分取薄層クロマトグラフィ，その他のような通常の分離手段によって容易に単離精製することができる。 【００３９】本発明の強力な部分５－ＨＴ1A 受容体作動薬は，双極性障害，例えば最近のエピソードが軽い躁，躁，混合状態，鬱，或いは特定できない症状の発現を有する双極性Ｉ型障害；エピソードが軽い躁症状の発現を伴った再発大鬱症状の発現及び循環型を有する双極性ＩＩ型障害；鬱病，例えば内因性鬱病，大鬱病，メランコリー，及び治療抵抗性鬱病；パニック障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；睡眠障害；性的機能不全；アルコール乱用及び薬物耽溺；認知障害；アルツハイマー病，パーキンソン病，その他のような神経変性疾患，アルツハイマー病，パーキンソン病及び関連障害のような神経変 （ＯＣＤ）；睡眠障害；性的機能不全；アルコール乱用及び薬物耽溺；認知障害；アルツハイマー病，パーキンソン病，その他のような神経変性疾患，アルツハイマー病，パーキンソン病及び関連障害のような神経変性疾患に起因した認知障害；嘔吐；乗物酔い；肥満；片頭痛；自閉症；ダウン症候群；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；治療抵抗性，難治性又は慢33性精神分裂病（一般に入手し得る抗精神病薬に適切に反応しない）；治療抵抗性精神分裂病，難治性精神分裂病又は慢性精神分裂病その他に起因する認知障害，を誘発する，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の種々の障害に有効である。 【００４０】本発明の化合物は，医薬として許容される処方に好適に調製され得る［米国特許第５，００６，５２８号，欧州特許第３６７，１４１号及び特開平７－３０４７４０（１９９５）及び特願２０００－１９４９７６を参照。 これらは参照することによって本明細書の一部に組み込まれる］。 【００４１】本発明のこれら医薬品製剤の投与量は，投与方法，患者の年齢，性別及びその他の因子，疾病の重症度及びその他の因子によって適切に選択される。 しかしながら，一般的には，有効成分の化合物の一日当りの投与量は，好ましくは，体重１ｋｇ当り約０．０００１乃至約５０ｍｇの範囲内である。 有効成分の化合物は，約０．００１から約１０００ｍｇ，特に０．０１から１００ｍｇ，更に詳しくは０．１から５０ｍｇ，より更に詳しくは１ｍｇから２０ｍｇの量で各単位投与形態の中に含有されることが望ましい。 オ 【００４２】薬理学的試験１．材料と方法１．１．試験化合物７－｛４－［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１－ピペラジニル］ブトキシ｝－３，４－ジヒドロカルボスチリル（アリピプラゾール）が，試験化合物として使用さ １．材料と方法１．１．試験化合物７－｛４－［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１－ピペラジニル］ブトキシ｝－３，４－ジヒドロカルボスチリル（アリピプラゾール）が，試験化合物として使用された。 【００４３】１．２．参照化合物34セロトニン（５－ＨＴ）及びＷＡＹ－１００６３５（Ｎ－［２－［４－（２－メトキシフェニル）－１－ピペラジニル］エチル］－Ｎ－（２－ピリジニル）－シクロヘキサンカルボキサミド，５－ＨＴ1A 受容体拮抗薬，ＲＢＩ（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）製）が，参照化合物として使用された。 【００４４】１．３．溶剤ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ． （Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）製）を溶剤として使用した。 【００４５】１．４．試験化合物及び参照化合物の調製試験化合物を，１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し，１００μＭの貯蔵溶液を得た（試験化合物を含有するすべての試験管中のＤＭＳＯの最終濃度は，１％，ｖ／ｖであった）。すべてのその他の参照化合物は，ＤＭＳＯでなく二回蒸留した水を用いて，同じ方法で調製された。 【００４６】１．５．［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの試験手順試験化合物及び参照化合物を，１０種類の異なった濃度（０．０１，０． １，１，５，１０，５０，１００，１０００，１００００，及び５００００ｎＭ）で，３回，ｈ５－ＨＴ1AＣＨＯ細胞膜に対する基礎的［35Ｓ］ＧＴＰγＳの結合への効果を試験した。反応は，ＧＤＰ（１μＭ），［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭ）及びｈ５－ＨＴ1AＣＨＯ細胞膜（１０μｇタンパク質／反応；ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ；カタログ番号ＣＲＭ０３５，ロット番号５０１－６００２４，Ｇｅｎ ）及びｈ５－ＨＴ1AＣＨＯ細胞膜（１０μｇタンパク質／反応；ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ；カタログ番号ＣＲＭ０３５，ロット番号５０１－６００２４，ＧｅｎＢａｎｋ Ｎｏ．Ｘ１３５５６）を含有するバッファ（２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ，５０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，０．１ｍＭ ＥＧＴＡ，ｐＨ＝７．４）７９２μｌと混合した試験薬物／参照薬物，８μｌを含35有する５ｍｌガラス試験管で行った。反応は，６０分間，室温で進行させ，Ｂｒａｎｄｅｌハーベスター及び４×３ｍｌ氷冷バッファ洗浄を使用して，ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂ濾紙を通す急速濾過によって終了させた。濾紙に結合した35Ｓ放射能を，液体シンチレーション計測（１２７２Ｃｌｉｎｉｇａｍｍａ，ＬＫＢ／Ｗａｌｌａｃｈ）を使用して測定した。 【００４７】１．６．ｈ５－ＨＴ1A 受容体における試験化合物（アリピプラゾール）の結合親和性を求めるための実験的手順試験化合物を，１０種類の異なった濃度（０．０１，０．１，１，１０，５０，１００，５００，１０００，５０００及び１００００ｎＭ）で３回，ＣＨＯ細胞膜のｈ５－ＨＴ1A 受容体（１５～２０μｇタンパク質；ＮＥＮＬｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，カタログ番号ＣＲＭ０３５，ロット番号５０１－６００２４）に結合する［3Ｈ］８－ＯＨ－ＤＰＡＴ（１ｎＭ；ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；カタログ番号ＮＥＴ９２９，ロット番号３４０６０３５，比活性＝１２４．９Ｃｉ／ミリモル）の置換を定量した。膜（３９６μｌ）を，［3Ｈ］８－ＯＨ－ＤＰＡＴ（３９６μｌ），試験化合物又は溶剤（８μｌ）及びバッファＡ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＳＯ4，０．５ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１％（ｗ／ｖ） アスコル ｌ）を，［3Ｈ］８－ＯＨ－ＤＰＡＴ（３９６μｌ），試験化合物又は溶剤（８μｌ）及びバッファＡ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＳＯ4，０．５ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１％（ｗ／ｖ） アスコルビン酸，ｐＨ＝７．４）を含有する５ｍｌガラス試験管中でインキュベートした。全てのアッセイは，６０分間，室温で行われ，Ｂｒａｎｄｅｌハーベスター及び４×１ｍｌバッファＢで氷冷洗浄を使用して，ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂ濾紙（バッファＢで前もって浸漬；５０ｍＭ Ｔｒｉｓ． ＨＣｌ）を通す急速濾過によって終了させた。非特異的結合は，１０μＭ（＋）８－ＯＨ－ＤＰＡＴの存在下で求めた。 【００４８】１．７．定量されたパラメーター36セロトニン（５－ＨＴ）は，組換えＣＨＯ細胞膜で，ｈ５－ＨＴ1A 受容体に結合する基礎的［35Ｓ］ＧＴＰγＳの増加を促進する，完全５－ＨＴ1A 受容体作動体である。試験化合物を１０種類の濃度で試験して，それらの基礎的［35Ｓ］ＧＴＰγＳの結合への効果を１０μＭ５－ＨＴによって得られた効果と比較して定量した。相対活性（ＥＣ50，９５％信頼区間）及び固有作動作用（１０μＭ５－ＨＴに対するＥmax の％）を，完全濃度－効果データのコンピュータ化した非線形回帰分析によって，各化合物につき計算した。ｈ５－ＨＴ1A 受容体における試験化合物の結合親和性は，この受容体を発現するＣＨＯ細胞膜に結合する［3Ｈ］８－ＯＨ－ＤＰＡＴを妨げる能力によって定量した。競合結合データの非線形回帰分析を使用して，［3Ｈ］８－ＯＨ－ＤＰＡＴによって特異的に結合されたｈ５－ＨＴ1A 部位の半分を占拠する試験化合物の濃度である，阻害定数（ＩＣ50，９５％信頼区間）を計算した。試験化合物に対するｈ５－ＨＴ1A 受容体の親和性（Ｋｉ，９５％信頼区間）は，式，Ｋ れたｈ５－ＨＴ1A 部位の半分を占拠する試験化合物の濃度である，阻害定数（ＩＣ50，９５％信頼区間）を計算した。試験化合物に対するｈ５－ＨＴ1A 受容体の親和性（Ｋｉ，９５％信頼区間）は，式，Ｋｉ＝（ＩＣ50）／（１＋（［［3Ｈ］８－ＯＨ－ＤＰＡＴ］／Ｋｄ），ここでｈ５－ＨＴ1A における［3Ｈ］８－ＯＨ－ＤＰＡＴのＫｄ＝０．６９ｎＭ（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），によって計算した。ｈ５－ＨＴ1A 受容体における薬物結合親和性，力価及び固有の効果の全ての推定値は，Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒ．３．００（ＧｒａｐＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して計算した。 【００４９】２．結果試験化合物及び５－ＨＴは，基礎的［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合以上に濃度依存的に増加をもたらした。１％ＤＭＳＯのみでの試験では，基礎的又は薬物誘発［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合には効果がなかった。 【００５０】37試験化合物（ＥＣ50＝２．１２ｎＭ）及び５－ＨＴ（ＥＣ50＝３．６７ｎＭ）は，基礎的［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を強く促進した。推定された力価及び固有の作動薬効能は，各例において，相関係数（ｒ2）＞０．９８を有する非線形回帰分析によって導かれた（表１）。試験化合物は，６５～７０％の範囲で部分作動薬効能を発揮した。ＷＡＹ－１００６３５は，試験した全ての濃度で，基礎的［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合における有意な変化を生じなかった（非対スチューデントｔ－検定）（表１）。しかし，ＷＡＹ－１００６３５は，ＣＨＯ細胞膜のｈ５－ＨＴ1A への［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合に際して５－ＨＴ及び試験化合物の効果を完全に阻害した（表２）。表１及び２を以下に示す。 【００５１】試験化合物は，ＣＨＯ細胞膜の は，ＣＨＯ細胞膜のｈ５－ＨＴ1A への［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合に際して５－ＨＴ及び試験化合物の効果を完全に阻害した（表２）。表１及び２を以下に示す。 【００５１】試験化合物は，ＣＨＯ細胞膜のｈ５－ＨＴ1A に対する高い親和性結合を立証した（ＩＣ50＝４．０３ｎＭ，９５％信頼区間＝２．６７～６．０８ｎＭ；Ｋｉ＝１．６５ｎＭ，９５％信頼区間＝１．０９～２．４８ｎＭ）。 (2) 前記⑴の記載事項によれば，本件明細書の発明の詳細な説明には，本件発明１に関し，次のような開示があることが認められる。 ア 「本発明」の目的，内容等について「本発明」は，「５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害に罹患した患者を治療するための医薬組成物」に関するものであり，「有効成分は，カルボスチリル誘導体又はその塩を含む」（【０００１】）。 「本発明」の化合物に該当する「アリピプラゾール（７－｛４－［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１－ピペラジニル］ブトキシ｝－３，４－ジヒドロカルボスチリル」は，「ドーパミンＤ２受容体に強い親和性で結合し，ドーパミンＤ３受容体及び５－ＨＴ７受容体に中等度の親和性で結合すること」及び「シナプス前ドーパミン自己受容体作動活性，シナプス後Ｄ２受容体拮抗活性，及びＤ２受容体部分作動活性を有する」ことが報告さ38れていたが，「本発明の化合物が，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプにおける作動活性を有すること」は報告されていなかった（【０００６】ないし【０００８】）。 「本発明」の目的は，「５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害に罹患した患者を治療する方法を提供すること」にあり，「本発明」の「５－ＨＴ1A 受容体サブタイプ作動薬化合物」としては，式（１）（カルボスチリル骨格の３位及び４位の イプに関連した中枢神経系の障害に罹患した患者を治療する方法を提供すること」にあり，「本発明」の「５－ＨＴ1A 受容体サブタイプ作動薬化合物」としては，式（１）（カルボスチリル骨格の３位及び４位の間の炭素－炭素結合は，単結合又は二重結合である）で示されるカルボスチリル誘導体が使用される（【００３３】，【００３４】）。 「本発明」の式（１）の化合物は，公知化合物であり，公知のプロセスによって容易に調製することができる（【００３５】）。 イ 「５－ＨＴ1A 受容体作動薬」の治療効果等について「セロトニン」（５ＨＴ）は，「アルツハイマー病，鬱病，悪心及び嘔吐，摂食障害，及び片頭痛を含むいくつかの神経及び精神障害において役割を演じている」（【００１４】），「５－ＨＴ1A 作動薬」は，「鬱病の治療に有効である。米国特許第４，７７１，０５３号は，５－ＨＴ1A 部分作動薬，ゲピロンが重症鬱病，内因性鬱病，メランコリーを伴う大鬱病，及び非定型鬱病のような，ある種の一次抑鬱性障害の緩和に有用であることを記載している。ＷＯ ０１／５２８５５号は，５－ＨＴ1A 部分作動薬ゲピロンと抗欝薬の併用により，鬱病を効果的に治療することができることを記載している。」（【００１６】），「アリピプラゾール」は，「Ｄ2 及び５－ＨＴ1A 受容体における強力な部分作動活性を有しているので，老人患者における精神病，アルツハイマー病，パーキンソン病又は老人性痴呆に治療を施すのに使用することができる。」（【００１７】），「本発明のカルボスチリル化合物」は，「５－ＨＴ1A 受容体と高い親和性で結合し，強力な部分作動作用を表し，クロザピンと比較して高い固有の活性（約６８％）を有している。そ39れ故，本発明の化合物は，クロザピンの作動作用よりも強力な５－ＨＴ1A 受容体と高い親和性で結合し，強力な部分作動作用を表し，クロザピンと比較して高い固有の活性（約６８％）を有している。そ39れ故，本発明の化合物は，クロザピンの作動作用よりも強力な５－ＨＴ1A受容体作動作用を有している。」（【００２８】），「本発明の強力な部分５－ＨＴ1A 受容体作動薬」は，「双極性障害，例えば最近のエピソードが軽い躁，躁，混合状態，鬱，或いは特定できない症状の発現を有する双極性Ｉ型障害；エピソードが軽い躁症状の発現を伴った再発大鬱症状の発現及び循環型を有する双極性ＩＩ型障害；鬱病，例えば内因性鬱病，大鬱病，メランコリー，及び治療抵抗性鬱病；…を誘発する，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の種々の障害に有効である。」（【００３９】）。 ウ 薬理学的試験の結果等について，(ア) 「本発明」のカルボスチリル化合物に該当する「７－｛４－［４－（２，３－ジクロロフェニル）－１－ピペラジニル］ブトキシ｝－３，４－ジヒドロカルボスチリル（アリピプラゾール）」が，ＣＨＯ細胞膜のｈ５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに対し，６５～７０％の範囲で部分作動薬効能等を発揮したことを示すin vitro 試験の結果が記載されている（【００４２】ないし【００５１】，表１及び表２）。 すなわち，試験化合物をアリピプラゾール，参照化合物をセロトニン（５－ＨＴ）及びＷＡＹ－１００６３５（５－ＨＴ1A 受容体拮抗薬）とし，１０種類の異なった濃度（０．０１，０．１，１，５，１０，５０，１００，１０００，１００００，及び５００００ｎＭ）で，ｈ５－ＨＴ１Ａ受容体を発現させた組換えＣＨＯ細胞膜（ｈ５－ＨＴ１ＡＣＨＯ細胞膜）に試験化合物及び参照化合物を作用させたときに，放射性標識されたＧＴＰ誘導体である［35Ｓ］ＧＴＰγＳ ００ｎＭ）で，ｈ５－ＨＴ１Ａ受容体を発現させた組換えＣＨＯ細胞膜（ｈ５－ＨＴ１ＡＣＨＯ細胞膜）に試験化合物及び参照化合物を作用させたときに，放射性標識されたＧＴＰ誘導体である［35Ｓ］ＧＴＰγＳがＧタンパク質へ結合する結合量を測定する［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを行い，相対活性（ＥＣ50，９５％信頼区間）及び固有作動作用（１０μＭ５－ＨＴに対するＥmax の％）を完全濃度－効果データのコンピュータ化した非線形回帰分析によって計算し，その結果，試験化合物（ＥＣ50＝２．１２ｎＭ）及び５－ＨＴ40（ＥＣ50＝３．６７ｎＭ）は，基礎的［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を強く促進し，また，試験化合物は，ｈ５－ＨＴ１Ａ受容体に対する固有作動能が６８．１３±３．１６（％±ＳＥＭ）であり，６５～７０％の範囲で部分作動薬効能を発揮した（表１）。一方，ＷＡＹ－１００６３５は，試験した全ての濃度で，基礎的［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合における有意な変化を生じなかったが，ＣＨＯ細胞膜のｈ５－ＨＴ１Ａへの［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合に際して，５－ＨＴ及び試験化合物の効果を完全に阻害した（表２）。 次に，試験化合物について，１０種類の異なった濃度（０．０１，０． １，１，５，１０，５０，１００，１０００，１００００，及び５００００ｎＭ）で，ｈ５－ＨＴ１ＡＣＨＯ細胞膜のｈ５－ＨＴ１Ａ受容体に結合する完全作動薬［３Ｈ］８－ＯＨ－ＤＰＡＴの置換を定量し，［３Ｈ］８－ＯＨ－ＤＰＡＴによって特異的に結合されたｈ５－ＨＴ１Ａ部位の半分を占拠することにより，上記結合が５０％阻害されるときの試験化合物の濃度であるＩＣ50 を計算し，その結果，試験化合物のＩＣ50 は４．０３ｎＭ（９５％信頼区間＝２．６７～６．０８ｎＭ），阻害定数Ｋｉは１． ６５ｎＭ（９５％信頼区間＝１．０９～２．４８ｎ 験化合物の濃度であるＩＣ50 を計算し，その結果，試験化合物のＩＣ50 は４．０３ｎＭ（９５％信頼区間＝２．６７～６．０８ｎＭ），阻害定数Ｋｉは１． ６５ｎＭ（９５％信頼区間＝１．０９～２．４８ｎＭ）であり，試験化合物は，ＣＨＯ細胞膜のｈ５－ＨＴ１Ａ受容体に対する高い結合親和性を示した（【００５１】）。 (イ) 本件明細書の発明の詳細な説明には，試験化合物等の「本発明」のカルボスチリル化合物を使用した動物実験や臨床試験に関する記載はない。 ３ 取消事由１（実施可能要件の判断の誤り）について原告は，本件審決は，「５－ＨＴ１Ａ部分作動薬を双極性障害の治療に使用することができること」が本件出願時の技術常識であるとはいえないから，技術常識を参酌して本件明細書の発明の詳細に記載の薬理学的試験（in vitro 試験）の結果を見ても，本件カルボスチリル化合物を，５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプ41に関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかに罹患した患者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ１Ａ部分作動作用に基づいて，これらの対象疾患を治療できることを，当業者が理解できるとはいえないとして，本件明細書の発明の詳細な説明は，本件発明１を使用することができる程度に明確かつ十分に記載されたものであるとはいえず，本件発明４及び５も，これと同様であるから，本件発明１，４及び５に係る特許は，実施可能要件に適合しない旨判断したが，「５－ＨＴ１Ａ部分作動薬を双極性障害の治療に使用することができること」は本件出願時の技術常識であったものといえるから，本件審決の上記判断は，その前提において誤りがある旨主張する。 そこで，以下においては，本件出願時の技術常識について検討し，その上で，本 きること」は本件出願時の技術常識であったものといえるから，本件審決の上記判断は，その前提において誤りがある旨主張する。 そこで，以下においては，本件出願時の技術常識について検討し，その上で，本件発明１，４及び５の実施可能要件の適合性について判断することとする。 ⑴ 各文献の記載事項ア ５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬の作用等に関するもの(ア) 日本神経精神薬理学雑誌 Ｖｏｌ.１７,１９９７年,ｐ.５３－５９（甲２４）「１．セロトニン受容体と不安および抑うつセロトニン（５－ＨＴ）産生細胞は中脳の縫線核にあり，脳内の広範な領域に投射している。このうち，大脳辺縁系には神経終末が最も高密度に分布している。一方，５－ＨＴ受容体は，１９９６年のＴＩＰＳに従うと，Ｔａｂｌｅ１に主なものを示したが，５－ＨＴ１（５－ＨＴ１Ａ，５－ＨＴ１Ｂ，５－ＨＴ１Ｄ，５－ＨＴ１Ｅ，５－ＨＴ１Ｆ），５－ＨＴ２（５－ＨＴ２Ａ，５－ＨＴ２Ｂ，５－ＨＴ２Ｃ（従来の５－ＨＴ１Ｃ）），５－ＨＴ３，５－ＨＴ４，５－ＨＴ５，５－ＨＴ６，５－ＨＴ７受容体の１３種類のサブタイプが知られている（詳細は石原・笹，１９９７）。このうち，５－ＨＴ１Ａ受容体が抗不安と抗うつ作用の標的と考えられ，５－ＨＴ２が抗う42つと抗幻覚作用の標的と推測されている。」（５３頁左欄下から３行～右欄９行）「２．Ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅの作用メカニズムＴａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅは選択的な５－ＨＴ１Ａ受容体親和性を示し（Ｋｉ値：２５ｎＭ），その他の５－ＨＴ受容体に対する親和性はほとんどみられない。…Ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅは５－ＨＴ１Ａ受容体に対し，アゴニストとして働く。一般に，５－ＨＴ１Ａアゴニストが働いた場合，ニューロンは過分極を起こし，ニューロン活動が抑制されることが明らか れない。…Ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅは５－ＨＴ１Ａ受容体に対し，アゴニストとして働く。一般に，５－ＨＴ１Ａアゴニストが働いた場合，ニューロンは過分極を起こし，ニューロン活動が抑制されることが明らかになっている。海馬ＣＡ１錐体細胞に５－ＨＴ１Ａ アゴニストのｂｕｓｐｉｒｏｎｅを作用させると，Ｇタンパクを介してＫ＋チャネルが開放され，Ｋ+が細胞外へ流出することにより過分極を起こす。…ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅは主として辺縁系に作用し，５－ＨＴ１Ａ 受容体を介して（５－ＨＴ２Ａ受容体などを介する）ニューロンの興奮を抑制することにより，抗不安作用を示すと考えられる。…ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅを慢性投与すると海馬等の５－ＨＴ２Ａ 受容体数が減少することが報告されている。前述したように５－ＨＴ２Ａ 受容体数の減少は三環系抗うつ薬の慢性投与によって起こることから，この変化あるいは５－ＨＴ２Ａ受容体にリンクしたＰＩ代謝回転の抑制が抗うつ効果に関与すると考えられている。もっとも，５－ＨＴ１Ａ受容体に対するアゴニスト作用も抗うつ作用に関与するという考えもある。」（５４頁左欄下から３行～５５頁左欄下から９行）「（３） 抗うつ作用この評価には，強制遊泳試験が用いられる。これは前試験を１５分間，さらに２４時間後に薬物を投与して５分間の試験を行う。 前試験において，ビーカーに水を満たしこの中にラットを入れると,初めは泳いでいるが，しだいに泳ぎがなくなり，ついには頭だけ出して動かなくなり，無43動となる。 ２４時間後にこのラットにｉｍｉｐｒａｍｉｎｅなどの抗うつ薬を投与して，この試験を行うと無動時間が短縮する。この無動時を測定する。Ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅの場合，ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅとほぼ同用量（１０ｍｇ／ｋｇ）によって無動時間の短縮が認められてい つ薬を投与して，この試験を行うと無動時間が短縮する。この無動時を測定する。Ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅの場合，ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅとほぼ同用量（１０ｍｇ／ｋｇ）によって無動時間の短縮が認められている。」（５６頁左欄２行～１２行）「…抑うつ症状に対する効果は，ｄｉａｚｅｐａｍよりもｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅが有意に優れている。さらにハミルトンの不安尺度でも抑うつ気分の改善効果はｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅのほうがｄｉａｚｅｐａｍよりも優れていることが示されている。」（５８頁左欄８行～１３行）「７．Ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅは選択的に辺縁系の５－ＨＴ１Ａに作用して，抗不安作用および抗うつ作用を示すと考えられる。さらに連続投与により５－ＨＴ２Ａ受容体密度が低下することが抗うつ作用に寄与すると思われる。」（５８頁左欄下から２行～右欄２行）(イ) Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２（１２）（ｓｕｐｐｌ．），Ｄｅｃｅｍｂｅｒ１９９１，ｐ．２４－３１（甲２６の１）「抗うつ薬の薬理における新しい展開により，５－ＨＴ取り込み阻害剤などのセロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン，５－ＨＴ）の神経伝達を増強する化合物に焦点が当てられるようになった。さらに，５－ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬のブスピロン，および同様の構造を持つアザピロン系化合物も，抗うつ療法の候補である。著者は，抗うつ薬としての５－ＨＴ１Ａ受容体作動薬の有効性を裏付ける臨床および前臨床試験の結果をレビューする。抗うつ薬の臨床作用を予測する最初の臨床試験および動物行動試験から，５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬の抗うつ薬様作用を支持する証拠が報告された。動物行動試験では，ブスピロンおよび関連化合物の抗うつ作用の根底にある可能性のある神経化学的メカニズムも検討された。５－ＨＴ１Ａ 受容体作動薬 部分作動薬の抗うつ薬様作用を支持する証拠が報告された。動物行動試験では，ブスピロンおよび関連化合物の抗うつ作用の根底にある可能性のある神経化学的メカニズムも検討された。５－ＨＴ１Ａ 受容体作動薬は，５－ＨＴの放出を減少させる44細胞体樹状突起自己受容体も活性化するが，抗うつ作用はシナプス後５－ＨＴ１Ａ 受容体の活性化に起因するという証拠をレビューする。証拠から，５－ＨＴ１Ａ 受容体選択的なアザピロン類の抗うつ作用における共通代謝産物１－ＰＰの関与は支持されない。５－ＨＴ１Ａ 受容体作動薬の慢性投与が及ぼす影響およびその他の受容体，例えば５－ＨＴ２受容体との起こり得る相互作用について調べた研究はほとんどない。」（２４頁１行～１４行）「強制水泳試験強制水泳試験は，反復的に水泳テストをさせたラットの無動反応を，抗うつ薬が逆転する能力を測定する試験である。通常，初回水泳試験から２４時間以内に薬物を３回注射し，２回目の水泳試験で薬物による無動時間の短縮を評価する。強制水泳試験は，様々な抗うつ薬クラスの作用を検出する感度があり，三環性抗うつ薬，モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ），非定型抗うつ薬の作用は，全て強制水泳試験で検出されている。アンフェタミンなど，いくつかの薬物は自発運動活発を亢進させるため，結果が偽陽性になることがある。これらの偽陽性は，別の試験で薬物の自発運動亢進作用を測定して除外する。５－ＨＴ神経伝達を非選択的に亢進する薬物，例えば，フルオキセチンやフェモキセチンなどの５－ＨＴ再取込み阻害薬は，ラット強制水泳試験で無動時間が減少したことにより，抗うつ作用が示された。幾つかの試験で，５－ＨＴ１Ａ受容体アゴニストである８－ＯＨ－ＤＰＡＴの全身投与により，抗うつ剤と同様に無動時間が減少することが報告されている。こ 動時間が減少したことにより，抗うつ作用が示された。幾つかの試験で，５－ＨＴ１Ａ受容体アゴニストである８－ＯＨ－ＤＰＡＴの全身投与により，抗うつ剤と同様に無動時間が減少することが報告されている。この無動時間の減少は，自発運動やその他の行動に対する二次的な作用によらない。 大部分の報告は標準化されたルーチンな手法として，２４時間に３回の注射を行っているが，８－ＯＨ－ＤＰＡＴの長期投与（７～２１日間，０．２５ｍｇ／ｋｇを１日１回）でも，抗うつ様の作用を発現した４５。 45さらに，５－ＨＴ１Ａ受容体に選択的なアザピロン系薬物－ブスピロン，ゲピロン，イプサピロン，タンドスピロン－は強制水泳試験で抗うつ様の行動効果が示された。別の試験では，これらの薬物を同じ投薬スケジュールに従って投与すると自発運動が減少したことから，強制水泳試験に及ぼす効果が自発運動の刺激に起因しないことが明らかになった。他の受容体に選択的な５－ＨＴアゴニスト，例えば，５－ＨＴ１Ｂ／１Ｃ受容体アゴニストｍ－ＣＰＰや５－ＨＴ１Ｃ／２受容体アゴニストＤＯＢは，強制水泳試験で無働時間を有意に短縮しなかった。」（２６頁左欄の「Ｆｏｒｃｅｄ Ｓｗｉｍｍｉｎｇ Ｔｅｓｔ」）「要約５－ＨＴ系は長年うつ病との関連が指摘されていたが，５－ＨＴ神経伝達に選択的に作用する化合物が使えるようになったのは，ごく最近である。現在，選択的な５－ＨＴ再取込み阻害薬は，臨床的に有効な抗うつ薬として受け入れられており，抗うつ薬としての選択的５－ＨＴ受容体アゴニストの作用に，評価の関心が移っている。選択的５－ＨＴ受容体アゴニストのヒトにおける行動上の効果に関する現在の知見からは，５－ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストのみが，抗うつ薬および抗不安薬としての可能性があると示唆されている。初期の治験結果は，５－ ＨＴ受容体アゴニストのヒトにおける行動上の効果に関する現在の知見からは，５－ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストのみが，抗うつ薬および抗不安薬としての可能性があると示唆されている。初期の治験結果は，５－ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストが抗うつ薬として有効であることを支持している。 抗うつ薬の効力を予測する複数の動物モデルの試験からも，５－ＨＴ１Ａ受容体アゴニストと部分アゴニストが抗うつ作用を示す可能性を補強する証拠が得られている。これらの作用の根底にある神経化学的な機序の解析により，代謝物１－ＰＰが抗うつ作用に関与しないことが示唆されている。行動試験より，５－ＨＴ１Ａ 受容体アゴニストは，シナプス前で自己受容体を刺激して５－ＨＴ放出を抑制するものの，シナプス後５－ＨＴ１Ａ 受容体に対するアゴニスト作用が抗うつ薬の行動上の特性に大46きく寄与することが示唆された。その他の神経化学的機序の果たす役割（例えば，５－ＨＴ２受容体密度の減少と反応），および他の神経伝達物質の役割（ノルエピネフリンなど）は，未だに完全に考慮されていない。 さらに，臨床治療では，抗うつ薬が治療効果を発現する前に長期的にわたり投与されなければならないため，５－ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストの長期投与後における薬理作用を調べる試験が行われるべきである。」（２９頁左欄～右欄ＳＵＭＭＡＲＹ）(ウ) Ｔｈｅ ５－ＨＴ１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ.５２，１９９９，ｐ.１０３－１６５及びＳｕｍｍａｒｙ（乙１３の１）「要約本稿は，１９８３年に５－ＨＴ１Ａ受容体が発見された後の，５－ＨＴ１Ａ受容体とそのリガンドに関する ，１９９９，ｐ.１０３－１６５及びＳｕｍｍａｒｙ（乙１３の１）「要約本稿は，１９８３年に５－ＨＴ１Ａ受容体が発見された後の，５－ＨＴ１Ａ受容体とそのリガンドに関する研究の進歩について概説する。分子生物学は，クローン化５－ＨＴ１Ａ受容体，その変異体とキメラなど，構造と機能を試験するための新たなツールを提供した。異なる化学クラスに属する多くの化合物が，５－ＨＴ１Ａ受容体への高い親和性と選択性を示している。これら化合物の大部分は，アゴニストまたは部分アゴニストで，完全アンタゴニストは未だにわずかしかない。アゴニストと部分アゴニストは，不安症とうつ病の様々な動物モデルで効果が認められている。受容体部分アゴニストは，ヒトの全般性不安障害やうつ病で効果が証明されている。５－ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストは，例えば認知障害への治療に適用できるかが評価されている。」（「Ｓｕｍｍａｒｙ」）「動物において，うつ症状の幾つかはモデル化することができるが，それ以外のうつ症状がモデル化できないことは明白である。したがって，うつ病症状の様々な側面を網羅するモデルは，より高い予測妥当性，表47面的妥当性，構成概念妥当性を有し，うつ病の“より良い”動物モデルと考えられる。 表１５は，幾つかの選ばれたうつ病動物モデルをまとめたものである。 比較のため，多くの精神活性薬クラスの効果を示す。 一般に，５－ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト（完全アゴニストと部分アゴニスト）は，表１５に示すように，より高度な動物モデルで抗うつ病特性を表す。完全アゴニスト（８－ＯＨ－ＤＰＡＴ，フレシノキサン）と部分アゴニスト（ブスピロン，イプサピロン）の両方は，様々なパラダイムで抗うつ作用を発現する［２０８，２０９，１５７］。これは，５－Ｈ を表す。完全アゴニスト（８－ＯＨ－ＤＰＡＴ，フレシノキサン）と部分アゴニスト（ブスピロン，イプサピロン）の両方は，様々なパラダイムで抗うつ作用を発現する［２０８，２０９，１５７］。これは，５－ＨＴ１Ａ受容体アゴニストがヒトうつ病で抗うつ作用を発現する可能性を明確に示唆している。」（１５２頁本文１行～最下行の「Ｉｔ ｉｓ ｃｌｅａｒ…ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｉｌｌｎｅｓｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．」）「５． 治療の適用５．１ 不安症とうつ病ブスピロン，ゲピロン，イプサピロン，タンドスピロンなどの様々なアザピロン系薬物は，全般性不安障害や感情障害に効果のあることが証明されている（レビューについては［２７２－２７５］参照）。アザピロンの抗不安および抗うつ作用機序は，シナプス後５－ＨＴ１Ａ受容体における部分アゴニスト作用で説明される。不安症は５－ＨＴ受容体の過剰刺激を特徴とし，アザピロンはシナプス後５－ＨＴ１Ａ受容体から５－ＨＴを取り去り，アンタゴニストとして作用する。うつ病はセロトニン作動性神経伝達の機能不全を特徴とし，アザピロンは５－ＨＴと競合することなく，中等度の固有活性を有するアゴニストとして作用する。抗不安薬として，アザピロンはベンゾジアゼピン類と同程度の効果がある。 作用発現はベンゾジアゼピンより遅い。その副作用（消化管症状，めま48い，頭痛）はベンゾジアゼピン（鎮静，記憶喪失，離脱作用，依存性）と全く異なる。 抗うつ薬として，アザピロンは，大うつ病，特にメランコリー型サブタイプに有効である。このサブタイプはブスピロン治療から１週間で有意に改善した。副作用は選択的セロトニン再取込み阻害薬と同様であるが，程度は弱い。（１５３頁本文１行～最下行の「５．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ 有効である。このサブタイプはブスピロン治療から１週間で有意に改善した。副作用は選択的セロトニン再取込み阻害薬と同様であるが，程度は弱い。（１５３頁本文１行～最下行の「５．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ…ｂｕｔ ｌｅｓｓ ｓｅｖｅｒｅ．」）(エ) 松下正明総編集『臨床精神医学講座 第１４巻 精神科薬物療法』，平成１１年（１９９９年）３月３１日,ｐ.２２０－２２５（甲６）（下記記載中に引用する図４４については別紙２を参照）。 「２ ５－ＨＴ１Ａアゴニスト…（中略）…ｃ． 行動薬理Ｖｏｇｅｌ型飲水実験およびＧｅｌｌｅｒ－Ｓｅｉｆｔｅｒ型コンフリクト実験においてｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅは用量依存的に抗コンフリクト作用を認める。またうつ病モデルとされる強制水泳実験においても用量依存的に無動時間の短縮を認める。 …（中略）…臨床的には心身症における自律神経失調症，本態性高血圧症，消化性潰瘍における身体症候ならびに抑うつ，不安，焦燥，睡眠障害の改善が認められ，抑うつ症状を主訴とする神経症においても改善効果が認められている。 ｄ． 作用機序…（中略）…ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅは脳内の５－ＨＴ１Ａ受容体に選択的に結合する。ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅの結合部位は情動中枢とされる海馬，49扁桃体をはじめとする大脳辺縁系および大脳辺縁系にセロトニンニューロンを投射する縫線核に集中している。これは５－ＨＴ１Ａ受容体のｆｕｌｌ ａｇｏｎｉｓｔである８－ＯＨ－ＤＰＡＴの結合部位，すなわち５－ＨＴ１Ａ受容体の分布と一致している。…ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅは大脳辺縁系に局在する５－ＨＴ１Ａ受容体のみに結合し選 容体のｆｕｌｌ ａｇｏｎｉｓｔである８－ＯＨ－ＤＰＡＴの結合部位，すなわち５－ＨＴ１Ａ受容体の分布と一致している。…ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅは大脳辺縁系に局在する５－ＨＴ１Ａ受容体のみに結合し選択的に抗不安作用あるいは抗うつ作用を発現していると考えられている（図４４）。」（２２０頁右欄１行～２２１頁右欄２５行）(オ) Ｊｏｕｒｎａｌ oｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ＆Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ,Ｖｏｌ.２６ Ｎｏ.１,２００１年１月,ｐ.３７－４３（甲１９の１）「セロトニン（５－ＨＴ），ノルアドレナリン，またはその両方の神経伝達の増強は，大うつ病の治療に現在利用できるほとんどの薬剤に関連する抗うつ応答の根底にみられる現象である。５－ＨＴ系に関して，抗うつ薬は，伝達全般を制御する一部のニューロン要素に即時的な影響を及ぼすが，最終的に治療上の利益を生じるのは，そのような治療に対するニューロン反応の緩やかな変化である。大うつ病では，５－ＨＴ１Ａ 伝達増強が抗うつ反応の決定的要因であると考えられているのに対し，強迫神経症（ＯＣＤ）では，眼窩前頭皮質における５－ＨＴ２ 伝達の増強が５－ＨＴ再取り込み阻害剤の治療効果を媒介すると考えられている。実験動物の様々な脳構造におけるこのような５－ＨＴ伝達の変化を再現するために必要な薬物の用量および投与期間は，外来におけるうつ病およびＯＣＤの症状緩和に必要な状況と完全に一致する。一部の抗うつ薬によって生じる慢性疼痛の緩和は，部分的に，末梢５－ＨＴ２Ａ受容体の遮断によって媒介される可能性もある。これらの所見から，５－ＨＴ系は，身体各部に様々な適応特性を備えているという概念が強調され，そのため，５－ＨＴ受容体の多様性に加えて，多くの疾患においてこの化学特50異的なネットワークが重要になる。」（３７頁 ，５－ＨＴ系は，身体各部に様々な適応特性を備えているという概念が強調され，そのため，５－ＨＴ受容体の多様性に加えて，多くの疾患においてこの化学特50異的なネットワークが重要になる。」（３７頁６行～１９行）「抗うつ反応に関与する５－ＨＴ受容体サブタイプ抗うつ反応で重要な５－ＨＴ受容体は，少なくとも重要な脳構造においては，確かにシナプス後の５－ＨＴ１Ａ 受容体サブタイプである。これは，以下の前臨床および臨床エビデンスに基づく。大うつ病に悩む患者は様々な症状を呈することから，この障害の病理生理には複数の脳構造における神経機能の混乱が関与するはずである。我々の研究室では実験的試験で様々な大脳構造における抗うつ薬治療の影響を調べたが，なかでも海馬に注目した。海馬は古典的に学習と記憶に関連する脳領域で，恐らく疾病期間に直接比例して大うつ病患者では萎縮することが示されている。興味深いことに，前臨床エビデンスは，５－ＨＴ伝達の強化が海馬の形態形成の刺激に寄与することを示唆している。このため，抗うつ薬治療後にこの前脳領域で収集したデータは，大うつ病の治療に役立つ重要な情報と考えられる。第一に，様々なタイプの三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）による長期治療は海馬錐体ニューロンの５－ＨＴ１Ａ受容体の反応性を高める。…第二に，５－ＨＴ１Ａアゴニスト，ブスピロンとゲピロンは，海馬で５－ＨＴ１Ａの神経伝達を促進する作用と共に，抗うつ作用を有することが示され，シナプス後５－ＨＴ１Ａ受容体の一部のサブ集団が抗うつ反応で重要な役割を果たすことを示唆している。」（３８頁左欄下から１３行～右欄下から７行）(カ) 鈴木勇一他，最新精神医学，第７巻第１号，平成１４年（２００２年）１月２５日，ｐ.７５－８０（甲２１）（下記記載中に引用する表３については別紙３を 下から１３行～右欄下から７行）(カ) 鈴木勇一他，最新精神医学，第７巻第１号，平成１４年（２００２年）１月２５日，ｐ.７５－８０（甲２１）（下記記載中に引用する表３については別紙３を参照）「２．薬理作用Ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅは，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ神経の自己受容体に対しては部分アゴニストとして作用すると考えられている。そのため51ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅやｂｕｓｐｉｒｏｎｅは，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ１Ａ受容体部分アゴニストと呼ばれることもある。 完全アゴニストが受容体に結合すると，本来のリガンド（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎなどの内因性の化学物質）が結合した場合とほぼ同様の作用を細胞内にひきおこす。それに対し部分アゴニストは，受容体に結合しても本来のリガンドに比べて弱い作用しかひきおこすことができない。そのため，本来のリガンドが少ししか存在しない場合には，部分アゴニストは受容体に働いて不十分ながら作用を及ぼし，足りないリガンドの分を補うことができる。この場合，部分アゴニストはアゴニストとして作用する。しかし，本来のリガンドが十分量存在している状態では，部分アゴニストはリガンドと競合して受容体と結合し，不十分な作用しか及ぼさない。この場合，部分アゴニストはアンタゴニストとして作用することになる。 不安障害の場合，中脳の縫線核で過剰のｓｅｒｏｔｏｎｉｎが産生されていると考えられている。…逆にうつ状態の時はｓｅｒｏｔｏｎｉｎの量が減少していると考えられている。その場合，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ１Ａ受容体の部分アゴニストは，少なくなったｓｅｒｏｔｏｎｉｎの代わりに受容体に結合して，細胞内の情報伝達系を活性化させる。この場合，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ１Ａ受容体アゴニストはアゴニストとして作用する。」（７５頁右欄下から８行～７６頁右 ったｓｅｒｏｔｏｎｉｎの代わりに受容体に結合して，細胞内の情報伝達系を活性化させる。この場合，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ１Ａ受容体アゴニストはアゴニストとして作用する。」（７５頁右欄下から８行～７６頁右欄２４行）「６．不安障害以外の疾患への応用Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ１Ａ受容体アゴニストが有効な疾患を表３にあげた。 Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ１Ａ受容体アゴニストには，動物試験と臨床的研究の両方で，抗うつ作用があることが認められている。しかも，臨床デ52ータをメタ解析という統計学的な理論をもとに分析した研究グループによって，ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ１Ａ受容体アゴニストの抗うつ効果は，抗不安効果とは独立していることが示唆されている。つまりｓｅｒｏｔｏｎｉｎ１Ａ受容体アゴニストは不安に伴ううつ症状ではなく，うつ症状そのものに効果があるのかもしれない。また，臨床症状の分析からもｂｕｓｐｉｒｏｎｅは，抑うつ感，罪業感，労働意欲の低下，興味の喪失，感情障害の日内変動などのうつ病の中心的な症状に対して効果があるといわれている。」（７８頁右欄下から４行～７９頁左欄１２行）(キ) Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｍ.Ｓｔａｈｌ，精神薬理学エセンシャルズ 神経科学的基礎と応用，第２版第２刷，２００４年１月２１日 ｐ.１４８－１５３，１９１－３２４（甲４）（第１刷は２００２年５月９日，原著〔甲５〕は２０００年）「開発中の新しい抗うつ薬現在抗うつ薬として望まれているのは，効果が２～８週よりも早く発現し，患者の３人に２人以上の割合で効果のある薬物である。この効果は確実で，反応ではなく寛解をもたらし，しかも現在の抗うつ薬よりも長い期間，より多くの患者で寛解が続くものでなければならない。理論的に考えられるいくつかの候補物質が開発中である。先に述べた作用機序に関連したい 応ではなく寛解をもたらし，しかも現在の抗うつ薬よりも長い期間，より多くの患者で寛解が続くものでなければならない。理論的に考えられるいくつかの候補物質が開発中である。先に述べた作用機序に関連したいくつかについてはすでに述べた。これ以外の有望な抗うつ薬の候補をいくつか選んで後述する。これらはほとんど，新しい薬理機序によるアドレナリン神経やセロトニン神経の調節を元にしたさまざまな変形である。ほかに，ペプチド系を調節することによって抗うつ効果をもたらそうと試みられているものもある。 Ａ．モノアミン修飾物質ａ．βアゴニスト…ｂ．２次メッセンジャー系…53ｃ．５－ＨＴ１Ａアゴニスト，部分アゴニスト，アンタゴニスト多くの５－ＨＴ１Ａアゴニストが臨床試験で広範に試みられたが，抗うつ薬として発売されたものは１つもなく，ブスピロンｂｕｓｐｉｒｏｎｅ１つだけ全般性不安に対する抗不安薬として承認されている。いくつかの５－ＨＴ１Ａアゴニストと部分アゴニストは臨床開発から脱落したが，そのほかは臨床研究がまだ続けられている。 ジェピロンＥＲ ｇｅｐｉｒｏｎｅＥＲ（ブスピロンと化学的には同類）は米国で臨床開発が続けられており，タンドスピロンｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅは日本で発売されている。フレジノキサンｆｌｅｓｉｎｏｘａｎなどはいまだに興味がいくらかもたれているようであるが，イプサピロンｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ，スネピトロンｓｕｎｅｐｉｔｒｏｎ，経皮的ブスピロンなどは，臨床開発から脱落した。 理論的には，５－ＨＴ１Ａアンタゴニストはセロトニン（５－ＨＴ）神経を急速に脱抑制するので，即効性の抗うつ病薬である可能性がある。このことは前臨床試験で示されたが，選択的な５－ＨＴ１Ａアンタゴニストでは，うつ病に対して臨床試験が行われているものはない。 Ｔ）神経を急速に脱抑制するので，即効性の抗うつ病薬である可能性がある。このことは前臨床試験で示されたが，選択的な５－ＨＴ１Ａアンタゴニストでは，うつ病に対して臨床試験が行われているものはない。 ｄ．セロトニンとドーパミン再取り込み阻害…ｅ．セロトニン１Ｄアンタゴニスト…このような化合物としてＣＰ－４４８，１８７が臨床開発に入っている。」（２５６頁１行～２５７頁１８行）「セロトニン系の抗不安薬抑うつと不安でのセロトニン（５－ＨＴ）の役割を，次のように公式化して説明しようとした初期の試みがある。不安はセロトニン調節異常症候群ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅであり，抑うつはセロトニン欠乏症候群ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｄｅｆ54ｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅであるというものであるが，これらは素朴で過剰な単純化であり，実際抗うつ薬がどのように不安の治療となりうるかは説明できない。さらに，セロトニン部分アゴニストであるブスピロンは抗全般性不安作用を持ってはいるが，うつ病や不安障害サブタイプの治療には認められていない。いくつかのデータでは確かに５－ＨＴ１Ａ受容体でのセロトニン部分アゴニストが抗うつ作用の特性を持っているかもしれないことを示してはいるが，このグループの薬物の抗不安効果や抗うつ効果がどれくらい強力であるかについては懐疑的な研究者もいる。」（２９７頁１９行～２９行）(ク) Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｍ.Ｓｔａｈｌ，仙波純一訳，精神薬理学エセンシャルズ 神経科学的基礎と応用〔第２版〕，第２版第２刷，２００４年１月２１日，ｐ．１９２，ｐ．２５６及びｐ．２６３－２６４（乙８８）（下記記載中に引用する図７－２８については別紙４を参照）「ここまで，われわれは「うつ病薬局」の多くの治療 ，２００４年１月２１日，ｐ．１９２，ｐ．２５６及びｐ．２６３－２６４（乙８８）（下記記載中に引用する図７－２８については別紙４を参照）「ここまで，われわれは「うつ病薬局」の多くの治療法１つひとつについて述べてきた（図７－２８）」（２６３頁最下行～２６４頁本文１行）(ケ) 臨床精神薬理，Ｖｏｌ．１ Ｎｏ．５，１９９８年５月１０日，ｐ． ４９７－５０５（甲２２）「セロトニン（５－ＨＴ）は精神機能に関与する神経伝達物質の一つとして近年注目を集めてきている。５－ＨＴの受容体には数種類のサブタイプの存在することが知られており，これらサブタイプの中では５－ＨＴ１Ａや５－ＨＴ２受容体が精神疾患との関連が深い。Ａｚａｐｉｒｏｎｅ系薬剤（ｔａｎｄｓｐｉｒｏｎｅ，ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ，ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ等）は５－ＨＴ１Ａ受容体にアゴニストとして作用する化合物であり，神経症や心身症の治療薬として開発されたものである。Ｔａｎｄｓｐｉｒｏｎｅは抗不安作用や抗うつ作用を併せ持ち，鎮静作用，筋弛緩作用，麻酔増強作用等を示さない。」（４９７頁抄録６行～１２行）55「５－ＨＴ１Ａ作動薬の開発経緯…これらａｚａｐｉｒｏｎｅ系抗不安薬はＢＺ系薬剤とは構造式が異なり，作用機序や薬理特性もＢＺ系薬剤がＢＺ／ＧＡＢＡ複合体に作用して幅広い効果を示すのに対して，５－ＨＴ受容体サブタイプの一つである５－ＨＴ１Ａ受容体に作用し，比較的選択性を持った薬理特性を示す薬剤である。」（４９８頁左欄１行～右欄末行）「抗うつ作用５－ＨＴ１Ａ 作動薬は抗うつ作用を調べる動物モデルで効果をあらわす。ＮＥ取り込み阻害薬が効果を示す抗レセルピン作用などは有さないが，強制水泳法，抗ムリサイド法，分離飼育モデル法などでは抗うつ薬に匹敵する効果を示す。また，ＤＲＬ－２０秒 動物モデルで効果をあらわす。ＮＥ取り込み阻害薬が効果を示す抗レセルピン作用などは有さないが，強制水泳法，抗ムリサイド法，分離飼育モデル法などでは抗うつ薬に匹敵する効果を示す。また，ＤＲＬ－２０秒でのオペラント行動での検討で，ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅはｉｍｉｐｒａｍｉｎｅと同様に強化数を有意に増加させることが認められている。Ｄｉａｚｅｐａｍではこれら薬物とは異なり強化数は減少する。従って，５－ＨＴ１Ａ 作動薬は従来のＢＺ系抗不安薬や抗うつ薬と質的に異なる抗不安作用や抗うつ作用を示し，中枢性の抑制作用や筋弛緩作用が弱い薬剤と言える。」（５００頁左欄１０行～２３行）「Ａｚａｐｉｒｏｎｅ系薬剤の抗うつ作用機序については明確な解釈がまだなされていない。ａｚａｐｉｒｏｎｅ系薬剤は従来の抗うつ薬でみられるアミンの取り込み阻害作用を有さないが，長期投与により大脳皮質での５－ＨＴ２受容体の数を減少させる。これは三環系抗うつ薬で見られる現象であり，ＳＳＲＩでも慢性投与により５－ＨＴ２受容体の数は変化しないが，この受容体に共役するＰＩ代謝回転の低下することが知られている。従って，ａｚａｐｉｒｏｎｅ系薬剤の抗うつ作用にはこの５－ＨＴ２受容体の数の減少が関連しているのかもしれない。５－ＨＴ２受容体数の減少は投射する５－ＨＴ神経系の低下により引き起こさ56れることが報告されているので，ａｚａｐｉｒｏｎｅ系薬剤はオートレセプターに作用し，５－ＨＴ神経系の活動の低下を介して，投射部位である大脳皮質等の５－ＨＴ２受容体の数を減少させるものと考えられる。」（５０３頁右欄１行～１７行）(コ) Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，Ｖｏｌ．５４，ｐ．Ｓ１２（甲２５の１）「未治療の大うつ病性障害患者におけるタ 頁右欄１行～１７行）(コ) Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，Ｖｏｌ．５４，ｐ．Ｓ１２（甲２５の１）「未治療の大うつ病性障害患者におけるタンドスピロン（セロトニン１Ａ作動薬）の有効性を比較試験によって検討した。タンドスピロン＋クロミプラミン投与患者では，ジアゼパム＋クロミプラミン投与患者と比べてハミルトンうつ病尺度（ＨＡＭ－Ｄ）の合計スコアが有意に減少した。特に，ＨＡＭ－Ｄ項目の精神運動抑制（ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）および心気症（ｈｙｐｏｃｈｏｎｄｒｉａｓｉｓ）並びにハミルトン不安尺度（ＨＡＭ－Ａ）項目の不安な気分，緊張および面接時の行動には有意な改善が認められた。ＨＡＭ－Ａの恐怖心スコアは，タンドスピロンおよびクロミプラミン投与時に，クロミプラミン単独投与時と比べて有意に減少した。タンドスピロンを追加しても，血漿中プロラクチン濃度および有害事象は変化しなかった。」（Ｓ１２頁左欄の「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．」）(サ) Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ５－ＨＴ１Ａ Ｐａｒｔｉａｌ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ａ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ.１０ Ｎｏ.３ Ｓｕｐｐｌ．，Ｊｕｎ １９９０，ｐ.６７Ｓ－７６Ｓ（乙57５の１）「うつ病治療におけるアザピロンクラスの抗不安薬の臨床使用が評価されている。５－ＨＴ１Ａ受容体サブタ ｏｌ.１０ Ｎｏ.３ Ｓｕｐｐｌ．，Ｊｕｎ １９９０，ｐ.６７Ｓ－７６Ｓ（乙57５の１）「うつ病治療におけるアザピロンクラスの抗不安薬の臨床使用が評価されている。５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプで活性を示すセロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン，５－ＨＴ）部分作用薬であるブスピロンを，ＤＳＭ－ＩＩＩ大うつ病および重大な関連不安症状を有する（ハミルトンうつ病［ＨＡＭ－Ｄ］尺度およびハミルトン不安［ＨＡＭ－Ａ］尺度が共に１８以上）患者３８２例を組み入れた５つのプラセボ対照並行群間比較試験のうつ病治療において評価した。ブスピロン療法は１５ｍｇ／日で開始し，最大９０ｍｇ／日まで個別に漸増したところ，うつ症状および不安症状の両方が著しく改善した。５試験の複合データベース解析から，ブスピロン投与例における平均ＨＡＭ－Ｄ，ＨＡＭ－Ａおよび臨床全般印象度－全般改善尺度評価に，プラセボ投与患者と比べて有意な（ｐ＜０．０５）改善が示された。特に興味がもたれることは，抑うつ気分，罪悪感，仕事と興味，気分低下，および気分の日内変動など，主なうつ病症状に著しい改善がみられたことであった。サブセット解析から，メランコリー親和型大うつ病患者および症状重症度の重い（初期ＨＡＭ－ＤまたはＨＡＭ－Ａ合計スコア高値により判断）患者は，重症度の軽い患者よりもブスピロンに対する反応が良好であることが明らかになった。臨床的に有意な改善と最も多く関連するブスピロン用量は４０ｍｇ／日であった。５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに対する選択的結合親和性の高いブスピロン類似体であるゲピロンも，予備的な比較対照臨床試験において有望な抗うつ薬効果を示す。これらのデータから，部分アゴニストとして５－ＨＴ１Ａ受容体機能を調節するアザピロンは，臨床的に重要な抗うつ特性を備えていることが示唆 も，予備的な比較対照臨床試験において有望な抗うつ薬効果を示す。これらのデータから，部分アゴニストとして５－ＨＴ１Ａ受容体機能を調節するアザピロンは，臨床的に重要な抗うつ特性を備えていることが示唆される。」（６７Ｓ頁左欄１行～同頁右欄２行の「Ｔｈｅ ａｚａｐｉｒｏｎｅ ｃｌａｓｓ…ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａ58ｎｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．」）「ブスピロンは臨床治療で使われる最初のセロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン，５－ＨＴ）１Ａ型部分アゴニストである。本剤は新たなアザピロン系薬物クラスのプロトタイプで，５－ＨＴ１Ａ受容体に高い選択性を示すため，科学的および臨床的に広範な関心を集めている。顕著なセロトニン作動性を有する新世代の抗不安薬としてブスピロン，ゲピロン，イプサピロンなどが挙げられるが，それ以外にも幾つかの薬物で治験が行われている（図１）。ブスピロンは現在，抗不安薬として市販され，抗うつ薬としては第ＩＩＩ相開発段階である。ゲピロンも後期の臨床試験が行われており，他にもアザピロン系薬物が抗不安薬または抗うつ薬として開発段階にある。」（６７Ｓ頁右欄４行～１７行の「ＢＵＳＰＩＲＯＮＥ ｉｓ…ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ．」）「考察これらの試験の第一目標は，うつ病症候群の主要症状として不安症状を経験したうつ病患者において，ブスピロンの抗不安作用を評価することであった。これらの患者における抑うつ症状および不安症状は共に，ブスピロン治療によって著明に改善することがはっきり分かった。これらの所見から，ブスピロンは大うつ病患者の抑うつ症状および不安症状の治療に有効であることが明白に示される。特に興味がもたれることは，抑うつ気分，罪悪感，仕事と興味，気分低下，および日内変 った。これらの所見から，ブスピロンは大うつ病患者の抑うつ症状および不安症状の治療に有効であることが明白に示される。特に興味がもたれることは，抑うつ気分，罪悪感，仕事と興味，気分低下，および日内変動など，特徴的なうつ病症状で，頑強な改善が観察されたことであった。ブスピロンの治療的有用性は，メランコリー親和型大うつ病患者およびＨＡＭ－ＤまたはＨＡＭ－Ａ評価でより重度の症状を有する患者サブセットにおいて際立っていた。これらのデータから，このうつ病外来患者サンプルで観察された臨床的改善は，主に不安症状の身体的または精神的緩和による「ハロー」効果ではないことが示唆される。むしろ，これらの結果59は，ブスピロン治療による真の抗うつ効果を反映している。気分障害におけるブスピロンの有効性をより詳細に説明し，治療的用量範囲を明らかにすることを目的として，プラセボと比較対照薬の両方を投与する追加比較対照試験が進行中である。うつ病治療におけるゲピロンの第ＩＩＩ相比較対照試験も進行中である。」（７３Ｓ頁右欄１行～７４Ｓ頁右欄２行の「Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ…ａｌｓｏ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓ．」）「ゲピロンは学習性無力感の動物うつ病モデルで効力が認められ，強いセロトニン作動性の行動特性（げっ歯類におけるセロトニン症候群の誘導）を引き起こすことから，抗うつ作用のプロフィールを評価するうつ病の予備的な第ＩＩ相，対照比較臨床試験が行なわれた。パイロット試験では，ゲピロンが大うつ病および非定型うつ病の治療で臨床効果のあることを示す予備的なエビデンスが得られた。最近，大うつ病患者でゲピロン２用量とプラセボを比較した二重盲検プラセボ対照比較試験が終了し，予備結果によると，ゲピロンが大うつ病に有効な抗うつ薬であることが示唆された。これらゲピロンの所見は， 。最近，大うつ病患者でゲピロン２用量とプラセボを比較した二重盲検プラセボ対照比較試験が終了し，予備結果によると，ゲピロンが大うつ病に有効な抗うつ薬であることが示唆された。これらゲピロンの所見は，大うつ病患者のブスピロン治療で観察された所見と似ている。ブスピロンとゲピロンを使った臨床試験の全体的な経験は，５－ＨＴ１Ａ部分アゴニストが広範な気分障害や不安障害の治療に有益であることを示している。」（７５Ｓ頁左欄下から５行～右欄１４行の「Ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｃｙ…ａｎｄ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．」）「要約ブスピロンは，新規抗不安薬クラスのアザピロン系５－ＨＴ１Ａ部分アゴニストのプロトタイプである。当初ＧＡＤ（全般性不安障害）治療で試験され，有効な抗不安薬であることが明らかになった。ごく最近の大うつ病の試験では，共に５－ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストである，ブスピロンとゲピロンに抗不安作用と抗うつ作用の二重の作用があるこ60とが示唆された。ＧＡＤと大うつ病の二重盲検，対照比較治験では，これら両剤がプラセボと比べて有意に症状を改善することが示された。ブスピロンとゲピロンに固有の抗うつ作用は重大なうつ症状，例えば抑うつ気分，日常活動の障害，アネルギー，日内変動などを有意に改善することが証明されている。」（７５Ｓ頁右欄の「Ｓｕｍｍａｒｙ」）(シ) Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ，ａ ５－ＨＴ－１Ａ ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ｓｕｐｐｏｒｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ５－ＨＴ－１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｅ ｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ｓｕｐｐｏｒｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ５－ＨＴ－１Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９８，ｐ．１１－１８（乙７３の１）「要約セロトニン１Ａ（５－ＨＴ－１Ａ）受容体の脱感作は，セロトニン再取り込みを遮断する抗うつ薬の作用機序の主要仮説である。この仮説は，直接作用する５－ＨＴ－１Ａ作動剤も抗うつ特性を示すはずであると予測する。ここで，我々は大うつ病障害（ＭＤＤ）を有する外来患者における５－ＨＴ－１Ａ作動剤の効能および耐薬性に対する最初の大規模な対象研究結果を報告する。ＭＤＤのＤＳＭ－ＩＩＩ－Ｒ基準を満たす３７３人の被験者が，５－ＨＴ－１Ａ部分作動剤イプサピロン（５ｍｇ，７．５ｍｇ，１０ｍｇ ｔ．ｉ．ｄ）とプラセボｔ．ｉ．ｄ改善の，無作為化二重盲検比較に参加した。…この研究の結果は，イプサピロンが７． ５ｍｇ ｔ．ｉ．ｄの投与量でＭＤＤの治療において効果的な抗うつ薬物であるということを示し，セロトニン再取り込み阻害剤の活性メカニズムでの５－ＨＴ－１Ａ受容体の役割に対する仮説を裏付ける。」（１１頁61の１行～１４行の「Ａｂｓｔｒａｃｔ…ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．」）(ス) Ｐｉｌｏｔ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ，ａ ５－ＨＴ１Ａ Ａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｓｌｅｅｐ ＲＥＭ Ｌａｔｅｎｃｙ ａｎｄ ＢｏｄｙＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ＨＵＭＡＮ ＰＳ ｎ，ａ ５－ＨＴ１Ａ Ａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｓｌｅｅｐ ＲＥＭ Ｌａｔｅｎｃｙ ａｎｄ ＢｏｄｙＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ＨＵＭＡＮ ＰＳＹＣＨＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ，Ｖｏｌ．８，１９９３，ｐ．２７９－２８３（乙３３の１）「フレシノキサンは，数種のうつ病モデルで活性を示す，高効能の選択的５－ＨＴ１Ａフルアゴニストである。本オープンラベルのパイロット試験では，ハミルトンうつ病尺度が少なくとも１９のスコアを示している，ほとんどが治療抵抗性の１６名の大うつ病入院患者に対して， フレシノキサン（４ｍｇ／日）を４週間にわたって経口投与した。週間評価として，ハミルトンうつ病評価尺度，モントゴメリー／アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）および臨床全般印象評価尺度（ＣＧＩ）を用いた。その結果，うつ症候学的にかなりの改善が認められ，治療開始４週間後には，平均ＭＡＲＤＳスコア（ＳＤ）が３５・７（１０・０）から１３・０（１１・９）に，ＣＧＩ疾患重症度が５・６９（１・１４）から２．７３（１・６２）にそれぞれ下がった。さらに，１３名の患者が，ＣＧＩ全般改善度尺度で，改善度大もしくは非常に大として分類された。フレシノキサンの忍容性は優れており，副作用が発症したのは，わずか４名の患者にすぎなかった。５ＨＴ１Ａアゴニストを用いた急性期における臨床試験とは対照的に，フレシノキサンは，４週間にわたり一日の口腔体温を大きく低下させることはなかった。８名のメランコリー型うつ病患者では，ベースラインの２晩に計測された，それぞれ３５・６（１５・９）分と４０・２（１７・９）分の平均ＲＥＭ睡眠潜時が，二重盲検で夜間にフレシノキサン１ｍｇを投与した後には，５１・62９（２０・９）分に大 の２晩に計測された，それぞれ３５・６（１５・９）分と４０・２（１７・９）分の平均ＲＥＭ睡眠潜時が，二重盲検で夜間にフレシノキサン１ｍｇを投与した後には，５１・62９（２０・９）分に大きく上昇した。一方，プラセボ群では４２・０ （１６・１）分であり，治療群における最終２晩ではそれぞれ５５・６（２９・９）分と５５・６（３０・２）分であった。これらの結果はすべて，有望な抗うつ薬としてのフレシノキサンのさらなる開発を後押しする内容である。」（２７９頁１行～１４行の「Ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ ｉｓ…ａｓ ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ．」）「これらの知見は，ブスピロン（Ｒｉｃｋｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，１９９０），ゲピロン（Ｊｅｎｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，１９９０），そしてイプサピロン（Ｈｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９０）に関してすでに実証されている５－ＨＴ１Ａ作動剤の抗うつ薬としての可能性を裏付けている。」（２８１頁右欄５行～８行の「Ｔｈｅｓｅ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｓｕｐｐｏｒｔ…（Ｈｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９０）．」）(セ) 山田光彦他，新しい抗うつ薬の可能性－特にＳＳＲＩを中心に－，臨床精神薬理，第１巻第４号，１９９８，ｐ.３５５－３６３（乙１０４）「５．セロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体作動薬最近，実験動物を用いた行動薬理学的研究によりセロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体作動薬が抗うつ効果を有する可能性が示唆されてきた。中でも，ＭＫＣ－２４２はわが国において初めて合成され開発が進められている薬物であり，これまでの抗うつ薬とは大きく異なる作用機序を持つことから臨床の現場における真価が注目されている。また，こうした薬物を用いた知見の集積はうつ病のセ いて初めて合成され開発が進められている薬物であり，これまでの抗うつ薬とは大きく異なる作用機序を持つことから臨床の現場における真価が注目されている。また，こうした薬物を用いた知見の集積はうつ病のセロトニン仮説に新たな情報を加えるものとして期待される。」（３６１頁左欄下から２行～右欄７行）(ソ) 田島治，抗うつ薬開発のストラテジー，臨床精神薬理，第２巻第５号，１９９９，ｐ.４５５－４６３（乙９４）（下記記載中に引用する表３については別紙５を参照）「２．現在欧米で開発中の新規抗うつ薬63新しい抗うつ薬の開発のコンセプトは抗コリン作用がなく，ＳＳＲＩのような性機能障害や薬物相互作用がなく，しかも効果発現や有効率の高い薬剤であり，以下に示すように種々の薬剤の開発が行われている。 例えば５－ＨＴ１Ａ受容体刺激作用と５－ＨＴ２受容体阻害作用を有するｆｉｂａｎｓｅｒｉｎ（ＢＩＭＴ１７）や，ｍｅｌａｔｏｎｉｎ受容体のアゴニストであるＳ２０３０４，ＲＩＭＡであるＴ７９４，ｄｏｐａｍｉｎｅ受容体のアゴニストであるｐｒａｍｐｉｐｅｘｏｌ，新しいＳＳＲＩであるＷＦ３１やＷＦ５０，選択的なシナプス前部の５－ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストであるＳ１５５３５，ＳＳＲＩと５－ＨＴ２受容体阻害作用を有するＹＭ９９２などの薬剤がある。」（４５８頁３行～１６行）「ＩＶ．わが国における新規抗うつ薬開発の現状１．停滞する治験現在開発中の抗うつ薬としては表３に示すような薬剤がある。このうちＭＣＩ－２２５とＭＫＣ－２４２を除くといずれも海外で開発された薬剤であるが，いずれも治験の停滞より開発が円滑に進んでいないのが現状である。」（４５８頁下から７行から最下行）イ 双極性障害に関す －２２５とＭＫＣ－２４２を除くといずれも海外で開発された薬剤であるが，いずれも治験の停滞より開発が円滑に進んでいないのが現状である。」（４５８頁下から７行から最下行）イ 双極性障害に関するもの(ア) Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎＤＳＭ－ＩＶ，Ｍａｙ１９９４，ｐ.３１７－３３８(乙３０の１）「気分障害は，うつ病性障害（単極性うつ病)と双極性障害とに分けられる。」（３１７頁１３行～１４行）「大うつ病性障害（ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）１回以上の大うつ病エピソード（ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ64ｅｐｉｓｏｄｅ）が特徴である（少なくとも４つの追加的うつ病症状を伴う，少なくとも２週間のうつ症状又は興味の喪失）。」（３１７頁２３行～２５行）「双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）双極性障害Ｉ型普通，大うつ病エピソード（ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｅｐｉｓｏｄｅ）とそれに伴う１回以上の躁病エピソード（ｍａｎｉｃ ｅｐｉｓｏｄｅ）又は混在性エピソード（ｍｉｘｅｄ ｅｐｉｓｏｄｅ）が特徴である。」（３１７頁３３行～３４行）「双極性障害ＩＩ型少なくとも1 回の軽躁病エピソード（ｈｙｐｏｍａｎｉｃ ｅｐｉｓｏｄｅ）とそれに伴う１つ以上の大うつ病エピソード（ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｅｐｉｓｏｄｅ）が特徴である。」（３１８頁１行～２行）「大うつ病エピソード大うつ病エピソードの重要な特徴は，２週間以上持続する，ほぼ全ての日常活動に対する興味や楽しみを失ったり低下した気分状態がある特定期間である。」（３２０頁２１行～３３行）「躁病エ エピソード大うつ病エピソードの重要な特徴は，２週間以上持続する，ほぼ全ての日常活動に対する興味や楽しみを失ったり低下した気分状態がある特定期間である。」（３２０頁２１行～３３行）「躁病エピソード躁病エピソードは1 週間以上非正常的で持続的に上昇した，拡張された，過敏性気分状態がある特定期間と定義される。」（３２８頁１行～４行）「混在性エピソードほぼ毎日躁病エピソード及びうつ病エピソードの基準が全て満たされる時期が1 週間以上持続する期間と定義される。」（３３３頁１行～５行）「軽躁病エピソード65軽躁病エピソードは，4 日以上持続する非正常的で持続的に上昇した，拡張された，過敏性気分状態がある特定期間と定義される。」（３３５頁１行～５行）「大うつ病エピソードの診断基準Ａ． うつ病エピソードは（１）憂鬱な気分又は（２）興味や楽しみの喪失の１つ以上を含みながら，下記の９つの症状のうち５つ以上が２週間持続し，以前の機能からの変化が表れる場合を指す。 （１）１日のほとんど，そしてほぼ毎日持続する憂鬱な気分が主観的な報告（悲しかったりむなしいと感じる）や客観的な観察（泣きそうに見られる）で示される。注意：小児と青少年の場合は，過敏な気分として示されることもある。 （２）全ての又はほぼ全ての日常活動に対する興味や楽しみが１日のほとんど又はほぼ毎日のように明確に低下している場合（主観的な説明や他人による観察で示される）。 （３）体重調節をしていない状態（例：１カ月間体重の５％以上の変化）で意味ある体重減少や体重増加，ほぼ毎日示される食欲減少や増加があるとき。注意：小児の場合，体重増加が期待値に未達となる場合に注意すること。 いない状態（例：１カ月間体重の５％以上の変化）で意味ある体重減少や体重増加，ほぼ毎日示される食欲減少や増加があるとき。注意：小児の場合，体重増加が期待値に未達となる場合に注意すること。 （４）ほぼ毎日示される不眠や過多睡眠。 （５）ほぼ毎日示される精神運動性焦燥や遅滞（主観的な不安又は沈んだ感覚が他人によっても観察が可能である）。 （６）ほぼ毎日の疲労や活力喪失。 （７）ほぼ毎日無価値さ又は過度であったり不適切な罪責感を感じる（妄想的であり得る）（単に病気があるということに対する自責や罪責感ではない）。 66（８）ほぼ毎日示される思考力や集中力の減少，又は優柔不断さ（主観的な訴えや観察で）。 （９）繰り返される死に対する考え（単に死に対する恐れだけでなく），特定の計画なしに繰り返される自殺の考え又は自殺未遂や自殺遂行に対する特定計画。」（３２７頁の表）(イ) 永嶋弘道他，「病態にみる薬物治療 躁うつ病」，医学と薬学，第３８巻第２号，１９９７，ｐ.２４５－２５１（乙１０６）（下記記載中に引用する表１については別紙６を参照）「一般に躁うつ病といわれる場合，大きく分けて，うつ病エピソードだけを持つ大うつ病（単極性うつ病）と，躁病，うつ病両方のエピソードを持つ双極性障害とがあるが，治療については分けて述べる必要がある。 単極性うつ病と双極性うつ病の症状は現象学的に似ているし，薬剤も表１の中から選ぶことは同じであるが，薬剤の系統的な選択法が違うからである。つまり単極性と双極性うつ病では気分安定薬に対する反応にいくぶん違いがあることと，より重要なことは，抗うつ薬は双極性うつ病の患者に躁病または軽躁病を引き起こしたり（躁転），躁病または軽躁病やうつ病 つまり単極性と双極性うつ病では気分安定薬に対する反応にいくぶん違いがあることと，より重要なことは，抗うつ薬は双極性うつ病の患者に躁病または軽躁病を引き起こしたり（躁転），躁病または軽躁病やうつ病を短期間に繰り返すｒａｐｉｄ ｃｙｃｌｉｎｇ（急速交替）を起こす危険があるからである。したがって，治療選択する前に両方の鑑別が重要になる。」（２４５頁左欄下から８行～右欄１０行）(ウ) 日本精神神経学会（監訳），米国精神医学会治療ガイドライン「双極性障害」，平成１３年（２００１年）５月１５日，ｐ.１－３，ｐ.６２－６５及びｐ.８４－８５（甲１）「うつ病エピソードうつ病エピソードの既往をもつ双極性障害の患者の治療選択肢には，精神医学的マネージメント，気分安定薬の投与，特異的精神療法，抗うつ薬の投与，ＥＣＴがある。」（６３頁１行～４行）67「以下のような患者には，気分安定薬に抗うつ薬を追加すると効果的かもしれない。１）気分安定薬が効果を発揮するまでの４～６週間を（安全に）耐えることができないか，耐えることをしぶっている患者，２）以前に抗うつ薬に反応した患者，３）精神医学的マネージメント，気分安定薬，および（適応があれば）特異的精神療法を併用した治療で改善しなかった患者。 大うつ病性障害の患者に有効であることが立証されているすべての抗うつ薬は双極性障害のうつ病エピソードの患者にも有効であろう。しかし，これらの薬物は，双極性障害の患者では躁病エピソードを誘発する可能性がある。このリスクを減少させるために，気分安定薬の併用が推奨されている。」（６４頁１５行～２５行）「混合性エピソードの治療ガイドラインは，定型的な躁病のガイドラインに準じる。抗うつ薬は混合状態を悪化させることがあり，できれば避けるべきである。」（６５頁下か ている。」（６４頁１５行～２５行）「混合性エピソードの治療ガイドラインは，定型的な躁病のガイドラインに準じる。抗うつ薬は混合状態を悪化させることがあり，できれば避けるべきである。」（６５頁下から５行～３行）(エ) 井上令一他，精神科薬物療法ハンドブック〔第３版〕「３ 抗うつ薬」，２００４年１月１５日に第３版第２刷発行，２００１年５月３０日に第３版１刷発行，ｐ.５７及びｐ.６２－６３（甲２）「抗うつ薬は主要な治療効果を，とくに大うつ病の治療に対してもつ異種の薬物群である。…表３－１ 抗うつ薬の適用有効大うつ病（単極性）双極性うつ病大うつ病（単極性）の再発予防…」（５７頁）「双極性障害のうつ病相（ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐｈａｓｅ oｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）68うつ病を単極性と双極性に分類することは，長期的研究や家族研究，そして治療的研究によって十分支持されている。どの抗うつ薬も双極性障害患者のうつ病相の治療に対して効果がある。しかし，残念ながらこれらの薬物はまた，双極性の患者において不利となることがらをかかえている。 １．双極性の患者の３０～５０％は抗うつ薬の投与中躁病相に移行することがある。リチウムまたは抗けいれん薬の併用療法は，この躁状態への転換をある程度しか防ぐことができない。 ２．一部の双極性の患者では，抗うつ薬は急速交代型（１年に３回以上の病相ないし２回以上の連続的・完全な周期をもつ状態をいい，しばしばリチウムに対する反応が減退する特徴がある）を引き起こし，これを継続させる。…もし抗うつ薬による治療中に躁状態が誘発されたならば通常，抗うつ薬を中止すべきである。その後うつ状態が生じるならば，抗うつ薬は症状が改善するまでの最短期間に限って用い，それからリチウムまたは抗けい もし抗うつ薬による治療中に躁状態が誘発されたならば通常，抗うつ薬を中止すべきである。その後うつ状態が生じるならば，抗うつ薬は症状が改善するまでの最短期間に限って用い，それからリチウムまたは抗けいれん薬のような気分安定薬を用いて治療をつづける。ブプロピオン（ｂｕｐｏｒｏｐｉｏｎ）は急速交代型の双極ＩＩ型障害の患者（たとえば，うつ病の患者や抗うつ薬によって軽躁状態が引き起こされた患者）を急に躁状態に陥らせることが，三環系抗うつ薬よりも少ないという予備的な証拠がある。しかし，この薬物もすべての抗うつ薬と同様，一部の患者の躁状態発現に関与している。躁状態への転換はすべてのＳＳＲＩでも観察されるが，これらの薬物と他の新しい薬物は三環系抗うつ薬よりも躁状態へ転換する危険性が低いとする研究もある。少数の臨床研究や症例報告を元に，パロキセチン，フルオキセチン，ネファゾドン，ミルタザピンは従来の薬物よりも躁状態に転換する可能性が低いのではないかといわれているが，この仮説を支持するような，しっかり立案さ69れた研究はまだ行われていない。」（６２頁２６行～６３頁２１行）(オ) 大野裕，エキスパートコンセンサスガイドラインシリーズ 双極性障害の薬物療法２０００，平成１５年（２００３年）５月１日，ｐ.３－５， ｐ.４２－４３及びｐ.９４－９５（乙９８）「本書は，Ｔｈｅ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｓｅｒｉｅｓ；Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆＢｉｐｏｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ２０００の日本語訳で，双極性障害に関するエキスパートの推奨治療を示したものである。」（３頁１行～２行）「５Ｂ：双極性大うつ病の初発エピソードに対する抗うつ薬の選択一次選択と二次選 本語訳で，双極性障害に関するエキスパートの推奨治療を示したものである。」（３頁１行～２行）「５Ｂ：双極性大うつ病の初発エピソードに対する抗うつ薬の選択一次選択と二次選択の得点は非常に接近していた。大うつ病の初発エピソードには大半の状況に対して，気分安定薬と併用する薬剤としてｂｕｐｒｏｐｉｏｎ，ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，および選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）がいずれも比較的上位の評価を受けていた。Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎは中等度のうつ病に対する最善の治療薬として群を抜いていた。重度の非定型うつ病では，モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）が上位二次選択にランク付けされていた。重度のメランコリー型うつ病以外の全ての状況で，三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）はＭＡＯＩを含めた他のすべての抗うつ薬よりも有意にランクが低かった。 Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎは明らかに，以前に抗うつ薬治療を受けたことがない患者に対して躁病のエピソードを引き起こす可能性が最も低い抗うつ薬として評価されていた。ＴＣＡを除く抗うつ薬は，パロキセンを始めとするいずれの薬剤も，気分安定薬と併用しても比較的安全であると考えられていた。…その他の推奨事項：抗うつ薬の用法：抗うつ薬は，非双極性大うつ病（「単極性うつ病」）と同じ標的治療用量で用い，同じ速度で漸増することとする。しかし，抗うつ薬で容易に躁病または軽躁病に転換した病歴70がある患者に対しては，臨床医はより慎重なストラテジーを採用したいと考えるかもしれない。」（４３頁１行～下から４行）(カ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｖｏｌ．６７，２００１，ｐ．１４１－１４６(乙８６の１）「要約背景：筆者らの日常的文書調査シス 下から４行）(カ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｖｏｌ．６７，２００１，ｐ．１４１－１４６(乙８６の１）「要約背景：筆者らの日常的文書調査システムを用いて，単極性うつ病患者と比較して，双極性Ｉ型うつ病患者の急性期治療における抗うつ薬の効果は低いかもしれないという仮説を評価した。方法：連続して入院した単極性または双極性Ｉ型うつ病入院患者２，０３２例のデータに基づき，両群における抗うつ薬の有効性を比較した。転帰（治療効果）の評価は，包括的評価尺度（ＧＡＳ），入院期間，およびＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ＰｓｙｃｈｉａｔｒｙシステムのＡｐａｔｈｉｃ－，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ－ ａｎｄ Ｍａｎｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅサブスコアにより行った。結果：各コホートの治療レジメンおよび入院時のうつ病の重症度は同様であった。退院時，双極性Ｉ型うつ病患者と単極性うつ病患者で，転帰（治療効果）基準のＤｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ尺度，ＧＡＳスコアおよび入院日数に関して統計的に有意な差は認められなかった。双極性Ｉ型うつ病患者は退院時にＡｐａｔｈｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ尺度スコアのわずかな低下と，これを反映するＭａｎｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ尺度スコアのわずかな上昇を示した。限界：本研究では，双極性患者への三環系抗うつ薬の使用により生じることが多い躁転や急速交代化などの副作用の差を調べなかった。自然的データを前向きに入手したが，解析は後ろ向きに行っており，選択バイアスの可能性は制限されているが，完全には排除されていない。結論：種々の転帰（治療効果）基準を評価した結果，筆者らが入手した大規模コホートの自然的データは，71単極性うつ病患者 ており，選択バイアスの可能性は制限されているが，完全には排除されていない。結論：種々の転帰（治療効果）基準を評価した結果，筆者らが入手した大規模コホートの自然的データは，71単極性うつ病患者と比較して，双極性Ｉ型うつ病患者の急性期治療における抗うつ薬の効果は低いかもしれないという仮説を否定しているようにみえる。」（１４１頁の「Ａｂｓｔｒａｃｔ」）「１．序論臨床経験により単極性うつ病に有効な薬剤は双極性うつ病にも有効であることが示唆されている。」（１４１頁右欄「１．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ」の１行～３行）「考察我々の大規模自然研究では，単極性鬱病患者と比較し，双極性Ｉ型鬱病患者において，抗うつ剤が低い有効性を示す兆候は認められなかった。 この結果は，年齢，神経安定剤との併用，鬱病の重症度に関して調整した後でも，正しかった。また，１９８０－１９８４年，１９８５－１９８８年および１９８９－１９９２年における治療を対象とした各種コホート群間でも，差は認められなかった。 これらの結果は，抗鬱薬が，単極性鬱病患者と比較し，双極性Ｉ型鬱病患者の急性期治療ではあまり有効ではないという仮説を棄却するものであると思われる。本試験の大規模サンプルサイズは，この結論の高い妥当性を補強するものである。しかし，入院患者は，常にすべての鬱病患者集団から選択された集団であるという事実によって，この結果を一般化することには限界がある。この選択上の偏りは，鬱病のより高い重症度や治療抵抗性に特に関係がある。 元の表を個別に分析した結果，１５８名の双極性Ｉ型鬱病患者の亜集団を含めた転換率が，２５％であることが明らかとなった…。本試験の全母集団に関するデータは，まだ入手できていない。しかし，これらの予備的データから，転換は，入院期間や退院時の他の評 型鬱病患者の亜集団を含めた転換率が，２５％であることが明らかとなった…。本試験の全母集団に関するデータは，まだ入手できていない。しかし，これらの予備的データから，転換は，入院期間や退院時の他の評価項目パラメーターに大きく寄与してはいなかったようである。」（１４５頁～１４６頁72の「４．Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ」）(キ) 広瀬徹也他，臨床精神医学講座第４巻 気分障害，平成１３年（２００１年）９月３０日，ｐ.２－５，ｐ.１６－１７，ｐ.２２０－２２３及びｐ.３９０－３９１（乙９９）「躁状態，うつ状態の治療に関しては，別項が設けられている（総論Ｖ項）ので，本項では主として双極性うつ病に特異的な問題点と，病相予防療法について述べる。 双極性うつ病の治療においては，抗うつ薬を投与することが躁転や急速交代化を引き起こす可能性がある，とされるものの，他に有効な治療法も少ない，というジレンマがある。軽症の場合は，まずリチウムのみで治療を開始し，効果がなければ抗うつ薬を併用する。リチウム単独でも抗うつ作用をもつことが知られているものの，効果発現には6～8 週を要するとされている。リチウム単独でも抗うつ作用をもつことが知られているものの，効果発現には6～8 週を要するとされている。中等症以上の場合には抗うつ薬を投与するが，日本で使用可能な抗うつ薬はすべて躁転を引き起こす可能性があるので，必ず気分安定薬を併用する。気分安定薬の中でも，躁転を予防するだけでなく，抗うつ薬の抗うつ効果を増強する作用をもつリチウムが第1 選択となる。…抗うつ薬は十分量を，作用プロフィ－ルの異なる２剤以上試み，効果がなく難治化した場合はＥＣＴの適応を検討する。」（２２０頁右欄下から１３行～２２１頁左欄１４行）( 抗うつ薬は十分量を，作用プロフィ－ルの異なる２剤以上試み，効果がなく難治化した場合はＥＣＴの適応を検討する。」（２２０頁右欄下から１３行～２２１頁左欄１４行）(ク) ＰＳＹＣＨＩＡＴＲＩＣ ＳＥＲＶＩＣＥＳ，Ｍａｙ２００２，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．５，ｐ．５８０－５８４（乙３１の１）「数十年の間，臨床医および研究者は双極性うつ病と単極性うつ病を区別していなかった。単極性うつ病治療における抗うつ薬の安全性と有効性が研究され，そのデータが双極性うつ病治療に適用されていた。その73妥当性確認が行われることはなかった。抗うつ薬が双極性疾患の経過に悪影響を及ぼす可能性があるというエビデンスが蓄積してきたため，この問題に焦点を置いた研究が増えてきている。現在得られているエビデンスから，抗うつ薬はＩ型およびＩＩ型双極性うつ病の急性期治療において明らかに有効であるが，様々な有害事象も伴うことが示唆される。 抗うつ薬は躁転または軽躁を自然発生率の２～３倍の発生率で誘発する可能性がある。長期使用は疾患を不安定にして躁病エピソードおよびうつ病エピソードを増加させ，急速交代化（１年に少なくとも４エピソード）を誘発し，混合状態の可能性を増加させる可能性がある。双極性うつ病治療では抗うつ薬の使用は慎重に行うべきである。」（５８０頁上段１行～１５行の「Ｆｏｒ ｄｅｃａｄｅｓ…ｂｉｐｏｌａｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．」）(ケ) Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ,Ｖｏｌ.６６，２００１,ｐ.１－１１（乙３２の１）「１．はじめに気分障害，特に大／単極性 (ＵＰ) 鬱病の発症機序におけるセロトニンの役割については，広く研究が行われ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ,Ｖｏｌ.６６，２００１,ｐ.１－１１（乙３２の１）「１．はじめに気分障害，特に大／単極性 (ＵＰ) 鬱病の発症機序におけるセロトニンの役割については，広く研究が行われており，ほとんどの研究が，大鬱病障害 (単極性鬱病) における中枢系セロトニン作動性機能の低下を報告している (Ｍａｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｌｔｚｅｒ，１９９４)。しかし，双極性 (ＢＰ) 障害における発症機序におけるセロトニンの役割は，あまり注目されてこなかった。その一方で，大鬱病におけるセロトニンの役割に関する多数の研究に，双極性鬱病の症例が含まれており (Ａｓｂｅｒｇら，１９８４；Ｌｅｗｉｓ ａｎｄ ＭｃＣｈｅｓｎｅｙ，１９８５；Ｂａｒｏｎら，１９８６；Ｃｏｃｃａｒｏら，１９８９；Ｄｅｌｇａｄｏら，１９９０；Ｐｒｉｃｅら，１９９１)，解析においてもこの74両者はほとんど区別されていなかった。したがって，これらの研究の結果が，双極性障害に何らかの関係があるといっても過言ではないものの，適用しうる程度は不明瞭である。」（１頁左欄１行～右欄９行の「１．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ…ｕｎｃｌｅａｒ．」）「２．方法１９７０年から１９９９年にかけて公開された英語の論文を，‘ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ’と‘ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ’というキーワードを用いてＭｅｄｌｉｎｅで検索し，関連のある論文を特定した。この時期のほとんどの論文で，両極性／単極性鬱病間の区別が明確に行われていなかったので（Ｓｉｅｖｅｒら，１９８４［１２ ＢＰ／６ ＵＰ］，Ａｓｎｉｓら，１９８８［３ ＢＰ／１２ ＵＰ］，Ｃｏｃｃａｒｏら，１９８９［１１ ＢＰ／１４ ＵＰ］Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ａｎｄ Ｓｍｙｔｈｅ，１９９０［４ ＢＰ／２３ ＵＰ］，Ｌｉｃｈｔｅｎｂｅｒｇら，１９ ら，１９８８［３ ＢＰ／１２ ＵＰ］，Ｃｏｃｃａｒｏら，１９８９［１１ ＢＰ／１４ ＵＰ］Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ａｎｄ Ｓｍｙｔｈｅ，１９９０［４ ＢＰ／２３ ＵＰ］，Ｌｉｃｈｔｅｎｂｅｒｇら，１９９２［６ ＢＰ／１８ ＵＰ］），はじめに，Ｍｅｄｌｉｎｅ検索で特定した論文の抄訳を詳細に調べた。双極性患者だけに焦点を当てた試験，もしくは相当数の双極性患者を組み込んだ試験を，本総説論文の詳細な検討の対象として選択した。これらの論文の参考文献を確認して，関心のある追加の論文も特定した。」（２頁の「２．Ｍｅｔｈｏｄ」）「８．１ 選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）ＳＳＲＩは，双極性障害の治療に効果があり（Ｂｅｎｆｉｅｌｄら，１９８６），３．７％で躁相が引き起こされたという報告があるものの（Ｐｅｅｔ，１９９４），これは治療されていない症例での躁転と比較し，ほぼ同じか若干高い程度である（Ｌｅｗｉｓ ａｎｄ Ｗｉｎｏｋｕｒ，１９８２）。」（６頁下から１１行～５行の「８．１ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＳＳＲＩｓ）…（Ｌｅｗｉｓ ａｎｄ Ｗｉｎｏｋｕｒ，１９８２）．」75「９． 結論我々が論評したエビデンスから，セロトニンが双極性鬱病の発症機序で中心的役割を果たしていると考えられる。この結論が依拠している重要な知見は，下記のとおりである。 １．自殺した双極性鬱病患者の脳幹における５－ＨＴおよび５－ＨＩＡＡの低濃度が報告されており（Ｔｒａｓｋｍａｎら，１９８１），また，セロトニン取込み部位の密度低下が双極性鬱病患者の死体解剖した脳で認められている（Ｌｅａｋｅら，１９９１）。 ２．５－ＨＴリガンドを用いた予備的ＳＰＥＣＴ試験では，双極性患者の脳幹におけるセロトニントランスポ 込み部位の密度低下が双極性鬱病患者の死体解剖した脳で認められている（Ｌｅａｋｅら，１９９１）。 ２．５－ＨＴリガンドを用いた予備的ＳＰＥＣＴ試験では，双極性患者の脳幹におけるセロトニントランスポーターが低密度であることが示されている（Ｓｔａｌｅｙら，１９９８）。 ３．５－ＨＴ代謝産物（５－ＨＩＡＡ）の絶対濃度は，うつ症状を示す双極性鬱病患者のＣＳＦ（脳脊髄液）で低下し（Ａｓｂｅｒｇら，１９８３），躁相では上昇した（Ｓｗａｎｎら，１９８３）。 ４．双極性障害のうつ病相と躁病相の両方において，５－ＨＴアゴニストに対する視床下部‐下垂体軸の反応が，大きく低下していた（Ｔｈａｋｏｒｅら，１９９６）。トリプトファン投与に対するコルチソル反応の減衰が，寛解時期の双極性患者で報告されている（Ｎｕｒｎｂｅｒｇｅｒら，１９９０）。 ５．セロトニントランスポーター遺伝子との関連性が，複数の遺伝子研究で報告されている（Ｃｏｌｌｉｅｒら，１９９６）。 ６．５－ＨＴの輸送能は，うつ状態の双極性障害患者の（Ｍｅｌｚｅｒら，１９８３）の血小板と躁相の双極性障害患者の血小板で低下している（Ｍａｒａｚｚｉｔｉら，１９９１）。 ７．気分安定剤，すなわちリチウムおよびバルプロ酸は，中枢セロトニン作動性伝達を増強させ（Ｍａｅｓら，１９９７；Ｍｏｏｒｍａｎ ａｎ76ｄ Ｌｅｓｌｉｅ，１９９８），リチウム使用により，血中セロトニン濃度が上昇する（Ａｒｔｉｇａｓら，１９８９）。 上記特徴のすべてが，セロトニン作動性活性が，双極性鬱病では低下し，この点は，単極性鬱病と類似しているが，後者よりその程度は高いことを示している（１，２，３および６）。躁病では，結果には一貫性が乏しい。症例によっては，双極性鬱病と同じであるが，他の症例では，その逆である（４）。一方で，寛解 ているが，後者よりその程度は高いことを示している（１，２，３および６）。躁病では，結果には一貫性が乏しい。症例によっては，双極性鬱病と同じであるが，他の症例では，その逆である（４）。一方で，寛解期の双極性障害症例では，セロトニン機能の低下が認められており，このことは，セロトニン活性の減衰が，双極性障害の気質マーカーでありうることを示唆している。病態生理学におけるこのような類似点は，双極性障害と単極性鬱病の生物学的比較研究から得られた結果と一致している。 我々のグループは，アポモルフィン投与試験，ＭＲＩ試験，およびＳＰＥＣＴ試験により測定したドーパミン活性における差はみとめなかった(Ｓｉｌｖｅｒｓｔｏｎｅら，準備中）。 今後の研究により，セロトニン機能不全が，双極性障害の発症機序で果たしうる正確な役割の解明が期待される。」（８頁の「９．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ」）⑵ 本件出願当時の５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬の抗うつ作用に関する技術常識についてア 前記⑴アの記載事項を総合すると，本件出願当時，①セロトニン（５ＨＴ）が脳内のシナプス後５－ＨＴ１Ａ 受容体に結合することにより，５－ＨＴ１Ａ 受容体が活性化し，神経伝達を促進（増強）し，抗うつ作用を奏すること，うつ状態の時は，セロトニンの量が減少していると考えられていたこと，５－ＨＴ１Ａ受容体作動薬（５－ＨＴ１Ａ系薬物）がうつ病の治療に用いられる薬物の一つとして挙げられていたことなどから，５－ＨＴ１Ａ 受容体作動薬は，抗うつ作用を有するものと考えられていたこと，②５－ＨＴ771A 受容体作動薬（完全作動薬又は部分作動薬）であるタンドスピロン，ゲピロン，ブスピロン及びイプサピロン並びにこれらと化学構造の異なる化合物が抗うつ作用を有することを立証した臨床試験及び非臨床試験の A 受容体作動薬（完全作動薬又は部分作動薬）であるタンドスピロン，ゲピロン，ブスピロン及びイプサピロン並びにこれらと化学構造の異なる化合物が抗うつ作用を有することを立証した臨床試験及び非臨床試験の結果が多数報告されていること，③臨床試験の段階で脱落して抗うつ薬として発売されるまでに至らなかった５－ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬があるが，５－ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬が抗うつ作用を有すること自体は否定されておらず，５－ＨＴ１Ａ受容体部分作動薬の臨床開発は続けられていたことが認められる。 上記認定事実によれば，本件出願当時，５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬が，脳内のシナプス後５－ＨＴ１Ａ 受容体に結合することによって作動する受容体部分作動作用に基づいて，抗うつ作用を有することは技術常識であったことが認められる。 そうすると，本件出願当時，５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬一般が上記５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動作用に基づく抗うつ作用によりうつ病に対して治療効果を有することは技術常識であったことが認められる。 イ これに対し被告らは，本件明細書には，うつ病に関し，ゲピロンという特定の５－ＨＴ１Ａ作動薬が特定のうつ病に対する効果が記載（【００１６】）されているにすぎず，５－ＨＴ１Ａ作動薬一般がうつ病に有用であるとの記載はなく，むしろ，５－ＨＴ１Ａ作動薬であっても具体的な化学構造や５－ＨＴ１Ａ受容体以外の他の受容体への作用の仕方などによって有用である疾病は異なることからすると，本件出願当時，５－ＨＴ１Ａ部分作動薬であれば，うつ病の治療に使用できるとの技術常識は存在していなかった旨主張する。 しかしながら，本件出願当時，５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬が，脳内のシナプス後５－ＨＴ１Ａ 受容体に結合することによって作動する受容体部分作動作用 識は存在していなかった旨主張する。 しかしながら，本件出願当時，５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬が，脳内のシナプス後５－ＨＴ１Ａ 受容体に結合することによって作動する受容体部分作動作用に基づいて，抗うつ作用を有することが技術常識であったこと78は，前記アで認定したとおりである。 そして，５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬としての機能を有する化合物であれば，具体的な化学構造や５－ＨＴ１Ａ 受容体以外の他の受容体への作用の仕方などが異なる化合物であっても，上記５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動作用に基づいて，抗うつ作用を有するものと認められる。 したがって，被告らの上記主張は，採用することができない。 (3) 本件出願当時の５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬の双極性障害のうつ病エピソードに対する治療効果に関する技術常識についてア 前記⑴イの記載事項を総合すると，本件出願当時，①大うつ病（単極性うつ病）の症状の一つである「大うつ病エピソード」（うつ病エピソード）と双極性障害（双極性障害Ⅰ型及びⅡ型）の症状の一つである「大うつ病エピソード」（うつ病エピソード）の定義及び診断基準は同一であったこと，②大うつ病性障害の患者に有効であることが立証されているすべての抗うつ薬は双極性障害のうつ病エピソードの患者にも有効であると考えられていたこと，③一方で，双極性障害の患者に対する抗うつ薬の投与によって，うつ病エピソードを誘発し，躁転や急速交代化を引き起こす可能性があるが，このような可能性がある場合には，抗うつ薬の投与量の調整，気分安定薬との併用等により対応していたことが認められる。 上記認定事実と５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬が，脳内のシナプス後５－ＨＴ１Ａ 受容体に結合することによって発現する５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動作用に基づいて抗 より対応していたことが認められる。 上記認定事実と５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬が，脳内のシナプス後５－ＨＴ１Ａ 受容体に結合することによって発現する５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動作用に基づいて抗うつ作用を有することは本件出願当時の技術常識であったこと（前記(2)）によれば，本件出願当時，５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬一般がその抗うつ作用により双極性障害のうつ病エピソードに対して治療効果を有することは技術常識であったことが認められる。 イ この点に関し本件審決は，本件出願時において，各種の抗うつ薬を双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用することができることは，技79術常識であるが，一方で，双極性障害の患者に抗うつ薬を使用した場合，躁病エピソードの誘発，軽躁エピソードの誘発，急速交代化の誘発，及び混合状態の悪化等の様々な有害事象が生じる危険性があることを考慮すると，全ての抗うつ薬が双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用することができるという技術常識があるとは言い難く，５－ＨＴ1A 部分作動薬を双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用できることが技術常識であるとはいえないなどとして，５－ＨＴ1A 部分作動薬を双極性障害の治療に使用することができることは，本件出願時の技術常識であるとはいえない旨判断した。 (ア) ところで，医薬品の開発は，基礎研究として対象疾患の治療の標的分子（受容体等）を探索し，標的分子（受容体等）に対する薬理作用及び当該薬理作用を有する化合物を探索する薬理試験（in vitro 試験，動物実験）が実施され，このような薬理試験の結果として，化合物が有する薬理作用が疾患に対する治療効果を有すること（「医薬の有効性」）について合理的な期待が得られた段階で医薬用途発明の特許出願がされるのが一般的であ され，このような薬理試験の結果として，化合物が有する薬理作用が疾患に対する治療効果を有すること（「医薬の有効性」）について合理的な期待が得られた段階で医薬用途発明の特許出願がされるのが一般的であるものと認められる。 一方で，薬機法は，医薬品の製造販売をしようとする者は，その品目ごとにその製造販売についての厚生労働大臣の承認を受けなければならない旨規定し（１４条１項），その承認審査においては，申請に係る医薬品の名称，成分，分量，用法，用量，効能，効果，副作用その他の品質，有効性及び安全性に関する事項を審査し，その審査の結果，申請に係る医薬品又は医薬部外品が，その申請に係る効能又は効果を有すると認められないとき，申請に係る医薬品が，その効能又は効果に比して著しく有害な作用を有することにより，医薬品又は医薬部外品として使用価値がないと認められるときは，承認を与えない旨規定し（同条２項３号），厚生労働省令で定める医薬品の承認を受けようとする者は，申請書に，80厚生労働省令で定める基準に従って収集され，かつ，作成された臨床試験の試験成績に関する資料その他の資料を添付して申請しなければならない旨規定している（同条３項）。この臨床試験は，臨床試験第１相（少数の健常人に対する投与であり，副作用などの有無を見る。），臨床試験第２相（少数の患者に対する投与であり，効果などが見込まれるかを見る。），臨床試験第３相（多数の患者に対する投与であり，効果などがあることを確認する。）の３段階の試験で実施される。このように医薬品の承認審査では，申請に係る化合物の薬効及び安全性（副作用，有害事象の有無及び程度等）を総合的に考慮し，「医薬の有用性」について審査している。 以上のような医薬品の開発の実情，医薬品の承認審査制度の内容，特許法の記載要件（実施可能 効及び安全性（副作用，有害事象の有無及び程度等）を総合的に考慮し，「医薬の有用性」について審査している。 以上のような医薬品の開発の実情，医薬品の承認審査制度の内容，特許法の記載要件（実施可能要件，サポート要件）の審査は，先願主義の下で，発明の保護及び利用を図ることにより，発明を奨励し，もって産業の発達に寄与するとの特許法の目的を踏まえてされるべきものであることに鑑みると，物の発明である医薬用途発明について「その物の使用する行為」としての「実施」をすることができるというためには，当該医薬をその医薬用途の対象疾患に罹患した患者に対して投与した場合に，著しい副作用又は有害事象の危険が生ずるため投与を避けるべきことが明白であるなどの特段の事由がない限り，明細書の発明の詳細な説明の記載及び特許出願時の技術常識に基づいて，当該医薬が当該対象疾患に対して治療効果を有することを当業者が理解できるものであれば足りるものと解するのが相当である。 これを本件についてみるに，本件審決が述べる「双極性障害の患者に抗うつ薬を使用した場合，躁病エピソードの誘発，軽躁エピソードの誘発，急速交代化の誘発，及び混合状態の悪化等」の「様々な有害事象が生じる危険性」については，本件出願当時，抗うつ薬と気分安定薬とを併81用することにより，躁転のリスクコントロールが可能であり，躁転発生時には抗うつ薬の中止又は漸減により対応可能であると考えられていたこと(前記ア③)に照らすと，上記特段の事由に当たるものと認められない。 そして，本件出願当時，５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬一般がその抗うつ作用により双極性障害のうつ病エピソードに対して治療効果を有することが技術常識であったことは，前記ア認定のとおりである。 (イ) 以上によれば，本件審決の前記判断は誤りである 作動薬一般がその抗うつ作用により双極性障害のうつ病エピソードに対して治療効果を有することが技術常識であったことは，前記ア認定のとおりである。 (イ) 以上によれば，本件審決の前記判断は誤りである。 ウ この点に関し被告らは，①５－ＨＴ１Ａ作動薬であっても具体的な化学構造や５－ＨＴ１Ａ受容体以外の他の受容体への作用の仕方などによって有用である疾病は異なることからすると，本件出願当時，５－ＨＴ１Ａ部分作動薬であれば，うつ病や双極性障害のうつ病エピソードの治療に使用できるとの技術常識は存在していなかった，②双極性障害の「うつ病エピソード」と「躁病エピソード」は，いずれも双極性障害における密接不可分な症状であり，双極性障害は，「うつ病エピソード」や「躁（軽躁）病エピソード」などの複数の症状を交代しながら発症するものであって，その症状の一方のみを治療したとしても，双極性障害の症状を治療したとはいえないという極めて特殊な疾患であり，本件審決が，双極性障害がこのような特殊な疾患であることを踏まえ，「様々な有害事象が生じる危険性」を考慮した上で，全ての抗うつ薬が双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用できることが技術常識であるとはいえないと判断したことに誤りはない旨主張する。 しかしながら，前記イで説示したところに照らすと，被告ら主張の上記事情があるとしても，本件出願当時，５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬一般がその抗うつ作用により双極性障害のうつ病エピソードに対して治療効果を有することが技術常識であったことを否定する根拠にならない。 したがって，被告らの上記主張は採用することができない。 82(4) 実施可能要件の適合性についてア 本件出願当時，５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬一般が脳内のシナプス後５－ＨＴ１Ａ 受容体に結合 て，被告らの上記主張は採用することができない。 82(4) 実施可能要件の適合性についてア 本件出願当時，５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬一般が脳内のシナプス後５－ＨＴ１Ａ 受容体に結合することによって作動する受容体部分作動作用に基づく抗うつ作用により双極性障害のうつ病エピソードに対して治療効果を有することは技術常識であったことは，前記(3)認定のとおりである。 また，本件明細書の発明の詳細な説明の開示事項（前記２(2)）から，本件発明１の本件カスボスチリル化合物は，５－ＨＴ１Ａ 受容体部分作動薬であることを理解できる。 そうすると，本件明細書に接した当業者は，本件明細書の発明の詳細な説明記載のアリピプラゾールの薬理学的試験（in vitro 試験）の結果（前記２(2)ウ）及び上記技術常識に基づいて，５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の双極性Ｉ型障害又は双極性ＩＩ型障害の「うつ病エピソード」を発症した患者に対して本件カスボスチリル化合物を投与して，当該「うつ病エピソード」を治療できることを理解できるものと認められる。 したがって，これを否定して，本件発明１，４及び５が実施可能要件に適合しないとした本件審決の判断は，その前提において誤りがある。 イ これに対し被告らは，①本件発明１，４又は５の特許請求の範囲（請求項１，４又は５）は，本件カルボスチリル化合物の治療対象の障害について，「最近のエピソードが軽い躁，躁，混合状態，…又は特定できない症状の発現を有する双極性Ｉ型障害」，「エピソードが軽い躁症状の発現を伴った再発大鬱症状の発現及び循環型を有する双極性Ⅱ型障害」，又はその両者であると特定し，双極性障害のうつ病エピソードと密接不可分な躁（軽躁）病エピソードをも治療対 「エピソードが軽い躁症状の発現を伴った再発大鬱症状の発現及び循環型を有する双極性Ⅱ型障害」，又はその両者であると特定し，双極性障害のうつ病エピソードと密接不可分な躁（軽躁）病エピソードをも治療対象とするものとして特定している，②そうすると，本件発明１，４及び５が，実施可能要件に適合するというためには，本件明細書の発明の詳細な説明において，本件カルボスチリル化合83物が，双極性障害のうつ病エピソードに加えて，双極性障害の躁（軽躁）病エピソードについても治療できることが理解できるように記載されているか，本件出願時の技術常識を参酌して，双極性障害の躁（軽躁）病エピソードをも治療できるように理解できる必要があるが，本件明細書には，本件カルボスチリル化合物が双極性障害の「躁（軽躁）病エピソード」に対して治療効果を有することの合理的な根拠となる記載は一切なく，そのように理解される技術常識もないから，本件発明１，４及び５は実施可能要件に適合しない旨主張する。 そこで検討するに，証拠（乙５６３の１，２）及び弁論の全趣旨によれば，本件審判の審理経過等として，①本件審判の合議体は，令和元年６月２７日付け審理事項通知書（乙５６３の１）で，「請求項１の（中略）記載，及び，本件特許の出願日当時の技術常識からみて，請求項１，４及び５に係る発明の医薬組成物が『双極性障害の鬱病エピソード』の治療に有効であるといえるのであれば，当該医薬組成物が請求項１，４及び５に記載の双極性Ⅰ型障害，双極性Ⅱ型障害の治療に有効であるといえる，という見解を持っております。」との見解を示したこと，②同年８月２６日付け審理事項通知書（乙５６３の２）で，「本件発明の医薬用途は，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である「鬱病」，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに 示したこと，②同年８月２６日付け審理事項通知書（乙５６３の２）で，「本件発明の医薬用途は，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である「鬱病」，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である「最近のエピソードが軽い躁，躁，混合状態，鬱，或いは特定できない症状の発現を有する双極性Ⅰ型障害」，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害であるエピソードが軽い躁症状の発現を伴った再発大鬱症状の発現及び循環型を有する双極性ⅠⅠ型障害」のいずれかを治療するための，という医薬用途であると解釈しております。」との通知をしたこと，③本件審決は，上記見解に基づいて，双極性障害の患者に抗うつ薬を使用した場合，躁病エピソードの誘発，軽躁エピソードの誘発，急速交代化の誘発，及び混合84状態の悪化等の様々な有害事象が生じる危険性があることを考慮すると，全ての抗うつ薬が双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用することができるという技術常識があるとは言い難く，５－ＨＴ1A 部分作動薬を双極性障害の「うつ病エピソード」の治療に使用できることが技術常識であるとはいえないなどとして，５－ＨＴ1A 部分作動薬を双極性障害の治療に使用することができることは，本件出願時の技術常識であるとはいえない旨判断し，これを前提に本件発明１，４及び５の実施可能要件の適合性を否定する判断をしたことが認められる。 一方で，本件審決中には，被請求人（原告）の主張に対する判断として，「本件発明の詳細な説明には，…本件カルボスチリル化合物が，その５－ＨＴ１Ａ部分作動作用に基いて，本件特許発明の双極性Ｉ型障害が発現する「最近のエピソードが軽い躁」，「躁」，「混合状態」，「鬱」，「或いは特定できない症状」，並びに本件特許発明の双極性ＩＩ型障害 －ＨＴ１Ａ部分作動作用に基いて，本件特許発明の双極性Ｉ型障害が発現する「最近のエピソードが軽い躁」，「躁」，「混合状態」，「鬱」，「或いは特定できない症状」，並びに本件特許発明の双極性ＩＩ型障害が発現する「エピソードが軽い躁症状の発現を伴った再発大鬱症状」及び「循環型」という各種症状のいずれに対する治療効果を有するのかについても全く記載されていない。」，「本件発明の詳細な説明には，本件カルボスチリル化合物に該当するアリピプラゾールがシナプス後Ｄ２受容体の拮抗活性を有していることは記載されているが（摘記イの段落【０００７】），本件カルボスチリル化合物がＤ２受容体に拮抗的に作用することにより，双極性障害の躁に対して効果を有するという記載はなく，Ｄ２受容体拮抗剤が双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害の躁に治療効果を有することについても，全く記載されていない。」，「そして，上記「第５」で説示したように，本件特許発明は，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ１Ａ部分作動作用に基いて，請求項１，２，４及び５に記載の鬱病，双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかに罹患した患者を治療するための医薬組成物であるから，Ｄ２受容体拮抗剤が双極性障害の躁に治療効果を有することを85当業者が認識していたとしても，当該Ｄ２受容体拮抗剤の作用を根拠として，本件カルボスチリル化合物が，その５－ＨＴ１Ａ部分作動作用に基いて，本件特許発明の双極性Ｉ型障害及び本件特許発明の双極性ＩＩ型障害に対する治療効果を有することを，当業者が理解できるとはいえない。」との判断部分があるが，上記判断部分は，「躁病エピソード」に関する技術常識の有無等を参酌して判断したものではないことに照らすと，本件審決においては，本件カルボスチリル化合物の双極性障害の「躁（軽躁）病エピソー があるが，上記判断部分は，「躁病エピソード」に関する技術常識の有無等を参酌して判断したものではないことに照らすと，本件審決においては，本件カルボスチリル化合物の双極性障害の「躁（軽躁）病エピソード」に対する治療効果について実質的な判断が示されたものとはいえない。 以上の認定事実によれば，被告らの上記主張は，本件審判において実質的な審理判断がされていない事項に係るものであるというべきである。 加えて，原告は，本件訴訟において，本件審決は，本件カルボスチリル化合物が双極性障害の躁病エピソードに対して治療効果を有すると理解できるか否かという事項について審理判断していないから，上記事項は，本件審決の審理範囲外の事項であり，本件訴訟で審理されるべき事項ではない旨主張していることを考慮すると， 本件発明１，４及び５に係る発明の要旨認定として，本件カルボスチリル化合物が，双極性障害の「うつ病エピソード」及び「躁（軽躁）病エピソード」のいずれをも治療するための医薬組成物であると解した場合には，原告に対し，訂正請求の要否を検討する機会を確保する必要があるというべきであるから，上記事項を本件訴訟において審理判断することは，上記機会を確保できないこととなって，相当でないものと認められる。 したがって，その余の点について判断するまでもなく，被告らの上記主張は，本件発明１，４及び５が実施可能要件に適合しないとした本件審決の判断に誤りがあるとの前記アの判断を左右するものではない。 ４ 取消事由２（サポート要件の判断の誤り）について86本件審決は，①「５－ＨＴ1A 部分作動薬を双極性障害の治療に使用することができること」が本件出願当時の技術常識であるとはいえないのであるから，技術常識を参酌して上記薬理学的試験（in vitro 試験）の結果を見ても， Ｔ1A 部分作動薬を双極性障害の治療に使用することができること」が本件出願当時の技術常識であるとはいえないのであるから，技術常識を参酌して上記薬理学的試験（in vitro 試験）の結果を見ても，本件カルボスチリル化合物を，５－ＨＴ1A 受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかに罹患した者に投与して，本件カルボスチリル化合物が有する５－ＨＴ1A 部分作動作用に基づいて，これらの対象疾患を治療できることを，当業者が認識できるとはいえない，②したがって，技術常識を参酌しても，本件発明１により，５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害のいずれかに罹患した患者を治療するという課題を解決できることを，当業者が認識できるとはいえないから，本件発明１，４及び５は，本件明細書の発明の詳細な説明に記載したものであるとはいえず，サポート要件に適合しない旨判断した。 しかしながら，本件審決の上記判断は，本件明細書の発明の詳細な説明記載のアリピプラゾールの薬理学的試験（in vitro 試験）の結果（前記２(2)ウ）及び本件出願時の技術常識に基づいて，５－ＨＴ１Ａ受容体サブタイプに関連した中枢神経系の障害である，請求項１に記載の双極性Ｉ型障害又は双極性ＩＩ型障害の「うつ病エピソード」を発症した患者に対して本件カスボスチリル化合物を投与して，当該「うつ病エピソード」を治療できることを理解できること（前記３(4)）を否定して判断したものであるから，その前提において誤りがある。これに反する被告らの主張は採用することができない。 第５ 結論以上のとおり，原告主張の取消事由１及び２はいずれも理由があるから，本件審決は， 断したものであるから，その前提において誤りがある。これに反する被告らの主張は採用することができない。 第５ 結論以上のとおり，原告主張の取消事由１及び２はいずれも理由があるから，本件審決は，取り消されるべきである。 知的財産高等裁判所第１部87 裁判長裁判官 大 鷹 一 郎 裁判官 小 林 康 彦 裁判官 小 川 卓 逸 88（別紙１） 本件明細書【表１】 【表２】 89（別紙２） 甲６ 90（別紙３） 甲２１ 91（別紙４） 乙８８ 92（別紙５） 乙９４ 93（別紙６） 乙１０６

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