令和2(行ケ)10069 審決取消請求事件

1 令和３年１２月９日判決言渡令和２年（行ケ）第１００６９号 審決取消請求事件口頭弁論終結日 令和３年１０月１２日判 決 5原 告 沢井製薬株式会社 同訴訟代理人弁護士 森 本 純 被 告 旭化成ファーマ株式会社10 同訴訟代理人弁理士 細 田 芳 徳同 亀 ヶ 谷 薫 子主 文１ 特許庁が無効２０１８－８０００６５号事件について令和２年４月15２２日にした審決を取り消す。 ２ 訴訟費用は被告の負担とする。 事実及び理由第１ 請求主文同旨20第２ 事案の概要本件は，特許無効審判請求を不成立とした審決の取消訴訟である。 １ 特許庁における手続の経緯等（当事者間に争いがない。）⑴ 被告は，平成２７年５月２５日，その名称を「１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨ含有骨粗鬆症治25療／予防剤」とする発明について特許出願（特願２０１５－１０５２６６号。 2 平成２２年９月８日（優先権主張 平成２１年９月９日・特願２００９－２０８０３９号）を国際出願日とする特願２０１１－５３０８４４号の一部を新たな特許出願として行われたもの。以下「本件出願」という。）をし，平成２９年９月１日，その設定登録（特許第６１９８３４６号，請求項の数２）を受けた（以下，この登録に係る特 －５３０８４４号の一部を新たな特許出願として行われたもの。以下「本件出願」という。）をし，平成２９年９月１日，その設定登録（特許第６１９８３４６号，請求項の数２）を受けた（以下，この登録に係る特許を「本件特許」という。）。 5⑵ 原告は，平成３０年５月２４日，本件特許の請求項１及び２に係る発明について特許無効審判請求（無効２０１８－８０００６５号）をした。 特許庁が令和元年８月６日に本件特許の請求項１及び２に係る発明についての特許を無効にするとの審決の予告をしたところ，被告は，同年１０月１１日付けで本件特許の請求項２に係る特許請求の範囲を訂正する訂正請求を10行った（以下，この訂正を「本件訂正」という。）。 特許庁は，令和２年４月２２日，「特許第６１９８３４６号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり，訂正後の請求項２について訂正することを認める。特許第６１９８３４６号の請求項１及び２に係る発明についての審判請求は成り立たない。」との審決（以下「本件審15決」という。）をし，その謄本は，同年５月１日，原告に送達された。 ⑶ 原告は，令和２年５月２６日，本件審決の取消しを求めて本件訴えを提起した。 ２ 特許請求の範囲の記載等本件訂正後の本件特許の請求項１及び２の発明（以下，請求項の番号に応じ20て「本件発明１」のようにいい，本件発明１及び２を併せて「本件発明」という。）に係る特許請求の範囲の記載は，それぞれ次のとおりである。 ⑴ 本件発明１１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有25する，骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，下記（１）～（３）の全ての条 ０単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有25する，骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，下記（１）～（３）の全ての条 3 件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし，４８週を超過して７２週以上までの間投与される，骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤；（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎5縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 ⑵ 本件発明２１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する，骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，下記（１）～（３）の全ての条10件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし，４８週を超過して７２週以上までの間投与される，骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，前記ＰＴＨ（１－３４）又はその塩がヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩であり，前記骨折抑制が４８週を超過して７２週までの間の投与では，新規椎体骨折の発生率を０％までに低減させるためである；15（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 ３ 本件審決の理由の要旨20本件審決は，①本件発明の「２００単位のＰＴＨ（１－３４）」は明確であるから，本件発明は明確性要件に違反しない，②当業者は本件特許に係る明細書（以下，図面を含めて「本件明細書」という。）の記載及び出願時の技術常識に基づいて本件発明を のＰＴＨ（１－３４）」は明確であるから，本件発明は明確性要件に違反しない，②当業者は本件特許に係る明細書（以下，図面を含めて「本件明細書」という。）の記載及び出願時の技術常識に基づいて本件発明を実施することができるから，本件発明の発明の詳細な説明の記載は実施可能要件に違反しない，③本件発明は本件明細書に記載した25ものであるから，サポート要件に違反しない，④本件発明は，甲第７号証「ヒ 4 ト副甲状腺ホルモン（１－３４）の骨粗鬆症に対する間欠週１回投与の効果：３種類の投与量を用いた無作為化二重盲検前向き試験」（Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．９ ｐ.２９６－３０６，１９９９）（以下「甲７文献」という。）に記載された発明（以下「甲７発明」という。）及び本件発明の特許要件判断の基準日（平成２２年９月８日。以下「本件基準日」という。）当時の技術常識を踏ま5えても当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない旨判断した。 それぞれの論点に関する本件審決の理由の要旨は，以下のとおりである。 ⑴ 明確性要件違反（無効理由１）の有無について本件明細書の段落【００３４】に「非特許文献９」を引用して記載されているＰＴＨの単位の測定法は，ＰＴＨの生物活性の測定法としてごく一般的10なラット腎アデニルシクラーゼ法である。上記「非特許文献９」である甲第４号証「ラット腎臓からのアデニルシクラーゼの安定な調製による，ｉｎ Ｖｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ」（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８５ ｐ．８０１－８１０，１９６９）（以下「甲４文献」という。）では，ラット腎皮質をホモジナイズ，精製等して得られたアデニルシクラーゼ酵素調製物（以下「本件酵素15調製物」と ｏｇｙ，Ｖｏｌ．８５ ｐ．８０１－８１０，１９６９）（以下「甲４文献」という。）では，ラット腎皮質をホモジナイズ，精製等して得られたアデニルシクラーゼ酵素調製物（以下「本件酵素15調製物」という。）とＡＴ３２Ｐを添加した酵素反応用液に，測定目的のＰＴＨ試料と，生物活性既知の標準品であるＭＲＣ６７/３４２（以下「本件標準品」という。）をそれぞれ添加し，両者のｃＡＭ３２Ｐ産生量を比較することにより，ＰＴＨ試料の生物活性の結果を得ている（以下，甲４文献に記載された測定方法を「甲４方法」という。）。したがって，ＰＴＨ試料として，本20件発明のＰＴＨ（１－３４）を用いたときにも，甲４方法又はこれと同じ結果を再現できる同等の方法を用いることにより，「２００単位のＰＴＨ（１－３４）」の量を当業者は特定できる。 ⑵ 実施可能要件違反（無効理由２）の有無について「２００単位のＰＴＨ（１－３４）」は当業者が明確に理解できるものであ25り，また，本件標準品が入手できないようなことがあった場合にも，例えば， 5 「ヒトＰＴＨ注（東洋）」又は「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」（以下，この「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」を「本件代替品」という。）を標準品として用いることにより，２００単位量のＰＴＨ（１－３４）を測定することができる。 ⑶ サポート要件違反（無効理由３）の有無について5本件発明の解決課題は，「（１）年齢が６５歳以上である，（２）既存の骨折がある，（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に，１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩（酢酸塩）が週１回投与されることを特徴と の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に，１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩（酢酸塩）が週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨ（１－３４）又はその塩（酢酸塩）を10有効成分として含有する，４８週を超過して７２週以上までの間投与される，骨折抑制のため又は骨折抑制が４８週を超過して７２週までの間の投与では新規椎体骨折の発生率を０％までに低減させるための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤を提供することである。 本件明細書の実施例２に示される試験の投与期間は７２週までであって，15７２週を超えた投与期間についての具体的な結果の記載はないが，本件明細書には，新規椎体骨折発生率が，投与開始ないし２４週まででは２.３％であったものが，２４ないし４８週では０.９％となり，４８ないし７２週では０％となったとの記載（【０１３１】，【表３５】），「ＰＴＨ２００群では，投与期間が長くなるにつれて区間毎の発生率が低下しており，４８週を超えて20からの新規椎体骨折の発生はなかった。・・・本剤による骨折抑制効果は，投与とともに増強する傾向が認められた。」との記載（【０１３２】）があるから，当業者は，本件発明の骨粗鬆症治療剤を７２週を超えて投与したときにも，本件発明の骨粗鬆症治療剤を骨折抑制のために用いることができ，４８週を超過して７２週までの間の投与では，新規椎体骨折の発生率を０％までに低25減させるために用いることができると理解する。 6 したがって，本件発明は，特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものである。 ⑷ 進歩性欠如（無効理由４）の有無についてア 甲７発明の認定ヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩の たがって，本件発明は，特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものである。 ⑷ 進歩性欠如（無効理由４）の有無についてア 甲７発明の認定ヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩の２００単位を毎週皮下注射する，ヒト5ＰＴＨ（１－３４）酢酸塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤であって，厚生省による委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された，年齢範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち，複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し，スコアの合計が４以上の場合の患者に対し，４８週にわたり投与される，骨粗鬆症治療剤。 10イ 本件発明１と甲７発明との一致点１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する，骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，特定の骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とする，骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。 15ウ 本件発明１と甲７発明との相違点(ア) 相違点１特定の骨粗鬆症患者が，本件発明１では「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者20（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」であるのに対し，甲７発明では，25「厚生省による委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された，年齢 7 範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち，複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し，スコアの合計が４以上の場合の患者」である点(イ) 相違点２ 齢 7 範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち，複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し，スコアの合計が４以上の場合の患者」である点(イ) 相違点２骨粗鬆症治療剤ないし予防剤が，本件発明１では，「骨折抑制のための」5ものであることが特定されているのに対し，甲７発明では，そのような特定がない点(ウ) 相違点３骨粗鬆症治療剤ないし予防剤が，本件発明１では，「４８週を超過して７２週以上までの間」投与されるものであるのに対し，甲７発明では，10「４８週にわたり」投与されるものである点。 エ 相違点１及び相違点３の容易想到性下記(ア)に示すいずれの文献にも，本件発明１の「（１）年齢が６５歳以上である」，「（２）既存の骨折がある」，「（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」15との全ての条件（以下「本件３条件」といい，各条件を番号に従い「本件条件（１）」のようにいう。）を満たす骨粗鬆症患者に対し，４８週を超過して７２週以上までの間投与をすること（以下，この期間の投与を「本件条件（４）」ということがある。）は記載も示唆もされておらず，また，本件３条件の全てを満たす患者に対して本件条件（４）の用法に特定するこ20とにより，下記(イ)に示すような顕著な骨折抑制効果が奏されることを当業者が予測し得たとは認められない。 よって，相違点１及び相違点３に係る，本件３条件を満たす患者に本件条件（４）の用法で甲７発明の骨粗鬆症治療剤を投与することは，本件基準日において，当業者が容易に想到し得たとは認めることはできないから，25相違点２の容易想到性について検討するまでもなく，本件発明１に ４）の用法で甲７発明の骨粗鬆症治療剤を投与することは，本件基準日において，当業者が容易に想到し得たとは認めることはできないから，25相違点２の容易想到性について検討するまでもなく，本件発明１に進歩性 8 が認められる。 (ア)ａ 甲７文献には，甲７発明の骨粗鬆症治療剤が，４８週という比較的短期間で腰椎骨密度（ＢＭＤ）を８.１％増加させた治療剤であることが記載されているが，本件３条件の全てを満たす骨粗鬆症患者に対して，４８週を超過して７２週以上までの間投与することは記載も示5唆もされておらず，また，本件３条件の全てを満たす患者を特に選んで４８週を超過して７２週以上までの間投与することにより，顕著な骨折抑制効果が奏されることを当業者が期待し得る記載や示唆もない。 甲７文献には，甲７発明の骨粗鬆症治療剤を４８週間投与したときに，椎体骨折数が０であったことが記載されているが，これは，「各群10間の差は有意でなかった」と評価されるデータにすぎず，また，本件３条件の全てを満たす患者についてのものではないから，本件３条件の全てを満たす骨粗鬆症患者を選んで，４８週を超過して７２週以上までの間投与することにより顕著な骨折抑制効果が奏されることを当業者が予測することはできない。 15甲７文献には，投与期間を４８週間と設定した理由として，脱落率が過度とならずに，定期的に骨測定並びに血液及び尿試料採取を行う適切に管理された多施設試験を実施できる限界とも考えられた旨の記載があり，４８週間が「限界」であると考えられたためであり，腰椎骨密度の増加の程度は投与期間の長期化に伴って減少し，４８週間の20投与期間中であっても，７２症例中３０症例で有害反応が生じ（約４２％），そのうち１６症 限界」であると考えられたためであり，腰椎骨密度の増加の程度は投与期間の長期化に伴って減少し，４８週間の20投与期間中であっても，７２症例中３０症例で有害反応が生じ（約４２％），そのうち１６症例（有害反応症例のうちの約５３％）がその有害反応によって脱落したことが報告されているから，甲７文献の記載に接したときには，７２週以上もの長期間一律に患者に強いるに足るだけの顕著な薬理効果が甲７発明の治療剤にあることを，その記載か25ら読み取ることはできない。 9 ｂ 甲第１９号証「テリパラチドの後の重症閉経後骨粗鬆症の逐次的治療：Ｆｏｒｓｔｅｏの無作為化コントロール欧州試験（ＥＵＲＯＦＯＲＳ）の最終結果」（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．４ｐ．７２６－７３６，２００９）（以下「甲１９文献」という。）には，１年間のテリパラチド（ＰＴＨ製剤）２０μｇ／日の投与後，２年目もテリパ5ラチドの投与を続けた群（３０５例）では，２年目も腰椎骨密度の上昇が継続したのに対し，２年目にテリパラチドの投与をやめ，ラロキシフェン投与に切り替えた群（１００例）では，腰椎骨密度の変化はなく，２年目に積極的な治療を行わずカルシウムとビタミンＤの補充のみに切り替えた群（１０２例）では腰椎骨密度が減少したことが記10載され，甲第２０号証「骨吸収抑制剤による前治療がある場合とない場合における，重症骨粗鬆症の閉経後女性のＢＭＤに及ぼす２年間のテリパラチド連日投与の効果」（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１０ ｐ．１５９１－１６００，２００８）（以下「甲２０文献」という。）には，テリパラチド２０μｇ／日の２年間の ｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１０ ｐ．１５９１－１６００，２００８）（以下「甲２０文献」という。）には，テリパラチド２０μｇ／日の２年間の投与により，15腰椎骨密度が継続して上昇することが記載され，甲第５２号証「閉経後骨粗鬆症女性におけるテリパラチド投与中止後の持続的な椎体骨折リスクの低下」（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１６４ ｐ．２０２４－２０３０，２００４）（以下「甲５２文献」という。）には，テリパラチド２０μｇ／日や同４０μｇ／日の投与を１８か月でやめたときに，20２４か月目，３６か月目に骨密度が下がったことが記載されている。 しかしながら，これら文献は，甲７発明の骨粗鬆症治療剤とは用法用量の異なるテリパラチド２０μｇ／日や同４０μｇ／日の投与の結果を示すものであるから，これら用法用量の異なる治療剤の腰椎骨密度の推移が，甲７発明の骨粗鬆症治療剤を用いたときにも同様にあて25はまるとすることは適切ではない。 10 加えて，骨折抑制効果について，甲１９文献には，「我々の試験は骨折に対する効果を評価するためにデザインされておらず，適切に評価する検出力もない。予測通り，試験期間中の臨床的脆弱性骨折の全数は少なく，ランダムに割り付けられた２年目の治療の群間比較は，３つの逐次的治療の相対的な骨折抑制効果に関して導かれるどの結論5も許可されるものではない。」（７３３頁右欄４１ないし５７行目）と記載されており，甲１９文献の骨折抑制に係る記載を甲７発明の骨粗鬆症治療剤に敷衍することも不適切である。 なお，甲１９文献には，「しかしながら，時間と共に骨折発生率が徐々に減 目）と記載されており，甲１９文献の骨折抑制に係る記載を甲７発明の骨粗鬆症治療剤に敷衍することも不適切である。 なお，甲１９文献には，「しかしながら，時間と共に骨折発生率が徐々に減少することは（表３），興味深い記述的な発見であるが，確認10のためのさらなる試験を必要とするであろう。」（７３３頁右欄４１ないし５７行目）との記載があり，表３には，テリパラチド２０μｇ／日を２年間継続投与した群において，骨折患者数が時間と共に減少しているとの記載があるが，２年目にラロキシフェン治療に切り替えた群と，積極的治療を行わず，カルシウムとビタミンＤの補充のみに切15り替えた群も加えた全体集団の骨折患者数が１３ないし２４月の投与期間ではより低い値となっており，この結果は，ＰＴＨ２０μｇ／日の投与を２年間続けた群の２年目の骨折発生率が４.３％，ラロキシフェンに切り替えた群の２年目の骨折発生率が２.１％，積極的治療を行わないカルシウムとビタミンＤの補充のみに切り替えた群の２年目の20骨折発生率が１.０％であったこと（７３０頁右欄８ないし２０行目）が反映されたものであるから，２年目もＰＴＨ投与を続けた群の方が２年目に積極的な治療をやめた群よりも骨折発生率が高かったとの結果が示されている。 そうすると，甲１９文献の記載から，ＰＴＨの長期間投与が骨折抑25制効果の点で優れたものであると理解することはできない。 11 (イ)ａ 本件明細書【表３５】によると，本件３条件の全てを満たす患者における２４週，４８週及び７２週にわたる投与における骨折相対リスク減少率（ＲＲＲ）は次のとおりである。 ① ０ないし２４週の間 約５４％② ２４ないし４８週の間 約８２％ ２４週，４８週及び７２週にわたる投与における骨折相対リスク減少率（ＲＲＲ）は次のとおりである。 ① ０ないし２４週の間 約５４％② ２４ないし４８週の間 約８２％5③ ４８ないし７２週の間 １００％ｂ 本件明細書【０１３２】には，【表３５】の結果について，「上記の表が示すように，半年ごとの新規椎体骨折発生率は，Ｐ群では，いずれの区間も約５％でほぼ一定であった。それに対して，ＰＴＨ２００群では，投与期間が長くなるにつれて区間毎の発生率が低下しており，10４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかった。また，ＰＴＨ２００群の新規椎体骨折発生率は，２４週以内，２４週～４８週，４８週～７２週のいずれの区間でもＰ群より低く，プラセボに対する相対リスク減少率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｒｉｓｋ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ；ＲＲＲ）は投与を継続するにつれて増加した。このように，本剤２００単位の週１回投与は，15新規椎体骨折の発生を早期から抑制し，２４週後には既に骨折発生リスクをプラセボに対して５３.９％低下させた。また，本剤による骨折抑制効果は，投与とともに増強する傾向が認められた。」との記載がある。 ｃ 本件明細書【０１３３】には，「その他，骨折試験のＦＡＳにおいて，20Ｋａｐｌａｎ―Ｍｅｉｅｒ推定法による７２週後の椎体骨折（新規＋増悪）発生率は，ＰＴＨ２００群３.５％，Ｐ群が１６.３％であり，本剤２００単位の発生率はプラセボ投与群より低かった（ｌｏｇｒａｎｋ検定，ｐ＜０，０００１）。また，本剤２００単位は，７２週後には，椎体骨折（新規＋増悪）の発生リスクをプラセボに比べて７８.６％低下させた。半年毎の25椎体骨折（新規増悪）発生率を群間で比較すると，２４週以内，２４ １）。また，本剤２００単位は，７２週後には，椎体骨折（新規＋増悪）の発生リスクをプラセボに比べて７８.６％低下させた。半年毎の25椎体骨折（新規増悪）発生率を群間で比較すると，２４週以内，２４ 12 週～４８週，４８週～７２週のいずれの区間でも，ＰＴＨ２００群の発生率はＰ群より低かつた。」との記載がある。 ｄ 別紙５の実験成績証明書Ｃ（甲９５。以下「甲９５証明書」という。）に示された実験結果の骨折相対リスク減少率（ＲＲＲ）は，下記のとおりである。 5① 本件３条件の全てを満たす患者における４８週超過投与 約５１％本件３条件の全部又は一部を満たさない患者における４８週超過投与 約４３％② 本件３条件の全てを満たす患者における７２週以上投与 約５10９％本件３条件の全部又は一部を満たさない患者における７２週以上投与 約３６％なお，本件明細書【表３４】，【表３５】，【０１３１】ないし【０１３３】には，本件３条件の全てを満たす患者について，プラセボに対15するＲＲＲが，ＰＴＨ投与の継続につれて増加して，７２週後には，椎体骨折の発生リスクをプラセボに比べて７８.６％低下させた旨が記載されているから，本件３条件の全てを満たす骨粗鬆症患者に対する本件発明の被験薬の７２週以上の長期投与により，優れた骨折抑制効果がもたらされることが記載されており，本件３条件の全てを満た20す患者に対する７２週以上の投与における骨折抑制効果を示す甲９５証明書を参酌することは許される。 オ 本件発明２について(ア) 本件発明２と甲７発明とは，上記相違点１ないし３に加え，下記の相違点４の点で相違する。 25（ 示す甲９５証明書を参酌することは許される。 オ 本件発明２について(ア) 本件発明２と甲７発明とは，上記相違点１ないし３に加え，下記の相違点４の点で相違する。 25（相違点４） 13 骨折抑制の用途が，本件発明２では，「４８週を超過して７２週までの間の投与では，新規椎体骨折の発生率を０％までに低減させるため」であることが特定されているのに対し，甲７発明では，そのような特定がない点5(イ) 前記エのとおり相違点１及び３に係る本件発明１の構成を当業者が容易に想到し得たと認められない以上，本件発明２は，相違点２及び４について検討するまでもなく，進歩性を有する。 ４ 取消事由⑴ 明確性要件に関する判断の誤り（取消事由１）10⑵ 実施可能要件に関する判断の誤り（取消事由２）⑶ サポート要件に関する判断の誤り（取消事由３）⑷ 本件発明１の進歩性に関する判断の誤り（取消事由４－１）⑸ 本件発明２の進歩性に関する判断の誤り（取消事由４－２）第３ 当事者の主張15１ 取消事由１（明確性要件に関する判断の誤り）の有無について⑴ 原告本件発明のＰＴＨの生物学的活性は甲４方法によって測定されるところ，甲４方法は，①活性が既知であるウシ甲状腺ホルモンから部分的に精製した本件標準品と，本件酵素調製物と，ＡＴ３２Ｐ（３２Ｐは放射標識体）とを混20合し，本件標準品中のＰＴＨがアデニルシクラーゼを活性化させ，これによりＡＴ３２ＰがｃＡＭ３２Ｐに変換され，反応終了後にｃＡＭ３２Ｐの生成量を測定し，用量反応曲線を作成し，②同様に，活性が未知のＰＴＨであるサンプルと本件酵素調製物とＡＴ３２Ｐとを混合して用量反応曲線を作成 ３２ＰがｃＡＭ３２Ｐに変換され，反応終了後にｃＡＭ３２Ｐの生成量を測定し，用量反応曲線を作成し，②同様に，活性が未知のＰＴＨであるサンプルと本件酵素調製物とＡＴ３２Ｐとを混合して用量反応曲線を作成し，③次に，サンプルの用量反応曲線と本件標準品の用量反応曲線とを対比して，25生物学的活性が既知の標準品に対するサンプルの生物活性の比から，サンプ 14 ルの生物活性を導くバイオアッセイ法である。 しかし，以下のアないしエの４つの観点からみて，本件発明の「２００単位」は明確ではない。 ア 明確性要件違反その１甲４方法は，①本件標準品が甲４方法を阻害する不純物を含んでいたこ5と（甲４，３６ないし３８），②本件酵素調製物中のラット由来の腎皮質細胞膜によりウシＰＴＨが急速に分解されること（甲４０，４１），③本件酵素調製物におけるラットの個体差・酵素の純度の相違に基づく試験間の差を平準化する指標が定められていないことにより，生物学的活性の測定法として再現性・普遍性を欠くものであり，その測定結果には信頼性がない。 10イ 明確性要件違反その２ヒトＰＴＨ（１－３４）は，ラット腎皮質細胞膜で分解されるため（甲４０，４１），甲４方法において十分な用量反応曲線を得ることができず（甲４，４０），甲４方法で生物学的活性の測定を行うことが困難である。 すなわち，ヒトＰＴＨはウシＰＴＨよりも分解速度が速いこと，また，ヒ15トＰＴＨ（１－３４）はヒトＰＴＨ（１－８４）よりも分解速度が速く，ヒトＰＴＨ（１－８４）に比して約１０分の１の生物学的活性しかみられない。そうすると，ラット腎皮質を調製したものを酵素調製物として使用した場合，ウシＰＴＨである標準品の用量反応曲線とヒトＰＴＨであるサンプルの用量反 ４）に比して約１０分の１の生物学的活性しかみられない。そうすると，ラット腎皮質を調製したものを酵素調製物として使用した場合，ウシＰＴＨである標準品の用量反応曲線とヒトＰＴＨであるサンプルの用量反応曲線の傾きが異なってしまったり，また，両曲線が平行20になったとしてもそれら用量反応曲線の傾きが小さくなりすぎて誤差が大きくなってしまったりする。このようなことから，甲４方法ではヒトＰＴＨ（１－３４）の生物学的活性の測定が困難であるため，ラット以外の他の種由来の酵素を使用することが提案されていたのである（甲４０）。 したがって，本件発明のＰＴＨの１単位量は，薬剤の投与量を定める単25位として明確性に欠ける。 15 ウ 明確性要件違反その３(ア) 本件基準日当時には，国際標準品として別の製品が用いられるようになっていて，本件標準品は入手が不能ないし困難となっており，甲４方法によりＰＴＨ１単位量を定めることは，現実に行うことができないか，少なくとも著しく困難になっていた。 5(イ) 次のとおり，本件代替品（生物学的活性は，被告の測定によると，テリパラチド酢酸塩として３３００単位／ｍｇ）を標準品として測定してＰＴＨ１単位量を定めることはできない。 ａ 本件明細書には，甲４方法と同じ測定結果を再現することができる代替可能な他の方法についての記載も，他の標準品で代替することが10できる旨の記載もない。 ｂ 被告が本件代替品について行った測定結果は，甲４方法ではなく，これとは異なる甲第８３号証に記載の方法（以下「甲８３方法」という。）によってされたものである。しかしながら，酵素的分析法では，酵素の精製法や精製段階が違えば，純度や比活性が当然に異なり，酵15 れとは異なる甲第８３号証に記載の方法（以下「甲８３方法」という。）によってされたものである。しかしながら，酵素的分析法では，酵素の精製法や精製段階が違えば，純度や比活性が当然に異なり，酵15素反応時の温度・ｐＨ等の微妙な変化でも酵素の変性・失活が生じてしまって試験結果に影響することから，試験条件の変化が仮に微妙であっても注意が必要であることは，本基準日当時の技術常識である（甲４２）。したがって，甲４方法と甲８３方法の試験方法及び試験条件の相違は，技術常識に照らし，生物学的活性の測定結果に看過できない20程度の影響を生じさせる。したがって，本件代替品の「３３００単位／ｍｇ」自体が甲４方法とは異なる測定方法によって定めた値であるから，甲８３方法を用いても甲４方法と同一の結果を再現することはできない。 エ 明確性要件違反その４25ウシＰＴＨとヒトＰＴＨとは，アミノ酸配列を異にする上（甲３），構造 16 的及び立体配座的な相違により生物学的活性が異なるから，ウシＰＴＨの生物学的活性について規定された単位を，何らの換算方法等の規定もないままにヒトＰＴＨに適用できるという技術常識はない。 ⑵ 被告ア 前記(1)ア（明確性要件違反その１）について5上記①については，仮に，本件標準品が不純物を含んだりするとしても，本件標準品の用量反応曲線はそれらの影響も含めて測定されたものであり，不純物の割合が測定の度に変わるわけではないから，平行線検定法が前提とするサンプルの用量反応曲線との平行性を満たしている限り，測定の信頼性は否定されない。 10上記②については，ラット由来の腎皮質細胞膜がウシＰＴＨを急速に分解するとしても，それゆえ，甲４方法が再現性が得られない方法と 性を満たしている限り，測定の信頼性は否定されない。 10上記②については，ラット由来の腎皮質細胞膜がウシＰＴＨを急速に分解するとしても，それゆえ，甲４方法が再現性が得られない方法とする文献はない。仮に，ＰＴＨの種類によって分解速度が異なるとしても，本件標準品の用量反応曲線とサンプルの用量反応曲線が平行であることを確認した上で生物活性を測定するのが甲４方法であるから，両者の用量反応15曲線が平行にならなければ，その測定結果はただ単に採用されないだけである。 上記③については，当業者であれば，甲４文献に技術常識に関わるような詳細の記載がなくとも，甲４方法における試験間の差の平準化や測定結果の再現性を高めるために通常工夫する実験手法や統計学的手法を適用20し，測定結果の開きや誤差を最小限にした測定を行うことができる。 イ 前記(1)イ（明確性要件違反その２）について甲４文献には，ヒトＰＴＨについて甲４方法が使用できないといった記載はない。原告主張の関係文献（甲４０等）も，見かけの活性が低いとしているだけであって，ヒトＰＴＨ（１－３４）を測定できないとの記載は25ない。甲４方法がＰＴＨの最も代表的な信頼できる測定法であることに変 17 わりはない。 標準品とサンプルの用量反応曲線の勾配が，測定条件間で異なる傾きになる可能性があることに被告も異論はないが，勾配が異なっても，その影響は標準品とサンプルのそれぞれに等しく及ぶのだから，各曲線間の距離，すなわち効力比は変わらない。 5ウ 前記(1)ウ（明確性要件違反その３）について(ア) 本件明細書の【００３４】には，「ＰＴＨの１単位量は，自体公知の活性測定方法により測定可能であ ち効力比は変わらない。 5ウ 前記(1)ウ（明確性要件違反その３）について(ア) 本件明細書の【００３４】には，「ＰＴＨの１単位量は，自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）」と記載され，活性測定方法として非特許文献９（甲４）を引用して公知の「ラット腎アデニルシクラーゼ法」を用いることが記載されている。標準品として，甲10４文献では本件標準品が記載されているが，上記【００３４】には，標準品に関する格別の記載はなく，本件標準品でもよく，あるいはその後に提案されたものでもよく，本件出願当時に技術常識となっていれば，他の標準品を使用することを排除するものではない。そして，本件基準日当時には，本件代替品のように，ラット腎アデニルシクラーゼ法によ15る生物活性が１００単位であって，同測定による比活性がテリパラチド酢酸塩として３３００単位／ｍｇであるものが流通し，当業界では容易に入手し得たものである。したがって，本件基準日当時の技術常識に照らせば，活性測定方法は，ラット腎アデニルシクラーゼ法を用いていて，本件標準品に紐付いた測定結果が得られるものであればよく，本件標準20品を用いる甲４方法で測定しなければならないと論ずること自体が的外れである。 (イ) 多少の測定条件の差違はあっても，甲４方法も甲８３方法もいずれも同一の測定原理に基づく「ラット腎アデニルシクラーゼ法」であり，標準品に対する相対的な活性を平行線検定法で測定するものであるから，25測定条件の相違は測定結果に影響を与えない。甲８３方法も本件標準品 18 から生物活性を紐付けされた方法であるから，甲４方法と同一の測定結果が得られるものであり，試験結果に影響を与えない。原告は，測定条件や調製法が同一で ８３方法も本件標準品 18 から生物活性を紐付けされた方法であるから，甲４方法と同一の測定結果が得られるものであり，試験結果に影響を与えない。原告は，測定条件や調製法が同一でなければ看過できない影響が出ると主張するが，何ら具体的な根拠に基づいて主張しているものではなく，単なる憶測にすぎない。 5エ 前記(1)エ（明確性要件違反その４）についてヒトＰＴＨの生物活性を測定する際に，ウシＰＴＨの生物活性から換算することはしておらず，平行線検定法により相対的に測定したそのままの値をヒトＰＴＨの生物活性（単位）として用いればよく，原告の主張する「換算」は意味不明であり，その主張は失当である。 10２ 取消事由２（実施可能要件に関する判断の誤り）の有無について⑴ 原告本件明細書の【００３４】には「ここでＰＴＨの１単位量は，自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）」とだけ記載されており，具体的な測定方法や手順は記載されていない。 15前記１⑴のとおり，本件標準品は，本件基準日当時に入手が不能ないし困難となっていて，「非特許文献９」による測定方法，すなわち甲４方法による生物学的活性の測定は，現実に行うことができないか，著しく困難になっていた。その上，本件明細書には，甲４方法と同じ測定結果を再現することができる代替可能な測定方法について何らの記載もされていない。また，甲８20３方法は甲４方法とは異なり，その測定方法の相違は，技術常識に照らし，看過することができない程度の試験結果の相違をもたらす。したがって，本件発明の「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量は，測定すること自体が不能ないし著しく困難であって，当業者は本件発明を実施することができない。 い程度の試験結果の相違をもたらす。したがって，本件発明の「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量は，測定すること自体が不能ないし著しく困難であって，当業者は本件発明を実施することができない。 そうすると，本件発明は，発明の詳細な説明の記載が当業者が本件発明を25実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではないから， 19 実施可能要件を欠く。 ⑵ 被告前記１⑵と同旨である。 ３ 取消事由３（サポート要件に関する判断の誤り）の有無について⑴ 原告5本件明細書には，２００単位のテリパラチド酢酸塩の週１回の間欠投与を４８週を超過して７２週にわたり実施した実施例２について，腰椎骨密度変化率が，投与開始時，投与開始から２４週後，４８週後，７２週後と増加していき，また，新規椎体骨折発生率が，投与開始後半年の区間ごとに低下していった旨記載されている。 10しかしながら，７２週を超えた投与については，本件明細書には何ら記載されておらず，本件明細書の記載から７２週を超えた投与について予測できない顕著な効果が認められると当業者が認識することは困難である。したがって，本件発明の７２週を超えて投与する部分は，発明の課題が解決できることを当業者が認識できるよう発明の詳細な説明に記載された範囲を超える。 15なお，本件明細書に７２週を超えた投与について具体的な記載が何らされていないにもかかわらず，当業者が７２週を超えた投与について有効性及び安全性が認められると理解できるというのであれば，２００単位のＰＴＨを４８週にわたり週１回間欠投与した甲７発明に基づき，本件発明の「４８週を超過して７２週以上までの間」の投与につき有効性及び安全性が認められ20ると理解できるこ うのであれば，２００単位のＰＴＨを４８週にわたり週１回間欠投与した甲７発明に基づき，本件発明の「４８週を超過して７２週以上までの間」の投与につき有効性及び安全性が認められ20ると理解できることになるから，本件発明に進歩性を認める余地がないことになる。サポート要件と進歩性要件とは整合的な評価判断がされるべきである。 ⑵ 被告本件明細書の【００３２】では，投与期間について「７２週以上，または25７８週以上を例示することができ・・・」と記載され，また，【表３５】及 20 び【０１３２】に記載された７２週までの記載をみると，投与の継続により骨折抑制効果が増強する傾向が明確に読み取れる。 したがって，当業者は，７２週以上継続投与しても，骨折抑制のための治療剤，予防剤として使用できることを十分に理解できるから，本件発明は，７２週を超えた投与についても，発明の課題が解決できることを当業者が認5識できるように記載された範囲を超えるものではない。 なお，原告は，７２週を超えた投与について具体的な記載がなくても本件発明がサポート要件を充足するのであれば，甲７発明に基づき進歩性がない旨主張するが，サポート要件に関する判断に従って進歩性の判断をすることはできず，両者は全く関連性を有しない。 10４ 取消事由４－１（本件発明１の進歩性に関する判断の誤り）の有無について⑴ 原告ア 相違点１の容易想到性(ア) 本件３条件の各条件についてａ 本件条件（１）について15骨粗鬆症は加齢とともに有病率が上昇する疾病であること，椎体骨折及び大腿骨頚部骨折発生率が年齢とともに指数関数的に増加すること，高齢であることが骨粗鬆症による骨折の重要な危険因子であること，年齢が骨密 鬆症は加齢とともに有病率が上昇する疾病であること，椎体骨折及び大腿骨頚部骨折発生率が年齢とともに指数関数的に増加すること，高齢であることが骨粗鬆症による骨折の重要な危険因子であること，年齢が骨密度とは独立した骨粗鬆症による骨折の危険因子であることは，本件基準日当時の技術常識であった（甲８，１５の１，９９）。 20そして，「６５歳以上」というのは，高齢者の医療の確保に関する法律３２条で６５歳以上が高齢者とされていることに相応するだけである。 したがって，本件条件（１）は，単に，骨粗鬆症の発症率が高いこと及び骨折のリスクが増大した状態の患者群であることの一要素でしかなく，これ自体，何ら格別の技術上の意義を有するものではない。 25 21 ｂ 本件条件（２）について既存骨折の有無は，骨粗鬆症の診断において，重要な診断の要素の一つとされていたものである（甲８，９，１５の１，９９）。さらに，男女とも，部位にかかわらず，既存骨折があると将来の骨折リスクは約２倍になり，特に，既存椎体骨折があると将来の椎体骨折リスクは5約４倍に高まるとされていた（甲９９）。したがって，本件条件（２）は，骨粗鬆症の患者群を特定する条件の一つとして，ごく一般的なものにすぎず，これ自体，何ら格別の技術上の意義を有するようなものではない。 ｃ 本件条件（３）について10本件条件（３）の骨密度・骨萎縮度に関する条件は，骨粗鬆症の診断基準の一要素とされていたものである（甲９，１５の１，９９）。したがって，本件条件（３）も，骨粗鬆症の患者群を特定する条件の一つとして，ごく一般的なものにすぎず，これ自体，何ら格別の技術上の意義を有するものではない。 15(イ) 本件３条件の容易想到性について ３）も，骨粗鬆症の患者群を特定する条件の一つとして，ごく一般的なものにすぎず，これ自体，何ら格別の技術上の意義を有するものではない。 15(イ) 本件３条件の容易想到性についてａ(a) 甲７発明における骨粗鬆症患者の年齢範囲は「４５歳から９５歳」であるが，骨粗鬆症は，加齢とともに有病率が上昇する疾病であるから，本件条件（１）を満たす患者は，甲７発明が当然に投与対象として予定していたものである。また，甲７発明は，「退行期骨20粗鬆症の診断基準（１９８９年）」（甲８）に記載の診断基準により骨粗鬆症と診断された患者を投与対象とするものであるところ ，本件条件（２）の既存の骨折があることは，スコアの合計において重要な因子となっているから，本件条件（２）を満たす患者も，甲７発明が当然に投与対象として予定していたものである。さらに，25甲７発明が対象とする患者は，上記診断基準（甲８）を改訂した「原 22 発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」（甲９）に記載の診断基準に含まれる本件条件（３）も満たしている蓋然性が高いから，本件条件（３）を満たす患者も，甲７発明が当然に投与対象として予定していたものである。 ⒝ 甲７発明の対象患者は，「退行期骨粗鬆症の診断基準（１９８９5年）」（甲８）で「４点（ほぼ確実）以上の患者」である。上記診断基準において，「年齢」のスコアは，「女性５５歳未満 －１」及び「男性７５歳未満 －１」であるから，本件条件（１）を満たしただけでは，甲７発明の対象患者（骨粗鬆症患者）には選定されない。 他方，本件条件（２）は，スコア＋１～＋３，本件条件（３）は，10スコア＋３であるが，本件条件（２）及び本件条件（３）以外でスコアが加点となる因 粗鬆症患者）には選定されない。 他方，本件条件（２）は，スコア＋１～＋３，本件条件（３）は，10スコア＋３であるが，本件条件（２）及び本件条件（３）以外でスコアが加点となる因子は，「腰背痛あり １」及び「血清カルシウム，リン，ＡＬ－Ｐ値 正常 １」しかない。 したがって，甲７発明の対象患者（合計４点（ほぼ確実）以上）と診断されるためには，年齢以外の複数の因子をも満たしている必15要があり，そのなかでも，本件３条件の全てを満たしている患者は，「確実」（合計５点以上）あるいは「ほぼ確実」（合計４点）に骨粗鬆症と診断される患者の典型といえる。 このように，甲７発明の対象患者は，本件３条件の全てを満たしている蓋然性が高い。 20ｂ 前記(ア)のとおり，本件３条件は，骨粗鬆症の発症や骨折の危険因子あるいは骨粗鬆症の一般的な診断要素にすぎないから，骨粗鬆症について特殊な患者群を画する意義は認められない。 甲第１０１号証「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」には，臨床的骨折危険因子として合計８個の因子が確認されている中25で「低骨密度」，「既存骨折」及び「年齢」に関しては，骨折の危険因 23 子としてエビデンスがあるが，その他の臨床的骨折危険因子については，相対危険度と，それらの年齢との関係性等のデータが十分ではない旨明記され（５１頁），また，本件３条件が骨折の危険因子として筆頭に挙げられていて，「骨折の重要な危険因子である」（女性，高齢），「骨折を強く予測する」（低骨密度），「男女とも部位にかかわらず既存5骨折があると将来の骨折リスクは約２倍になる。特に，既存椎体骨折があると将来の椎体骨折は約４倍に高まる」（既存骨折 ，高齢），「骨折を強く予測する」（低骨密度），「男女とも部位にかかわらず既存5骨折があると将来の骨折リスクは約２倍になる。特に，既存椎体骨折があると将来の椎体骨折は約４倍に高まる」（既存骨折）との記載がされている（３４頁）。また，ＰＴＨが骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者に有効な薬剤であることは，本件基準日当時，技術常識となっていた。 すなわち，効能・効果を「骨折の危険性の高い骨粗鬆症」（甲１５の１）10とするＰＴＨ製剤であるフォルテオ（一般名テリパラチド）は，年齢，既存骨折，低骨密度の３要素により骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者を定義しており（７０頁７行目以下），甲第１３９号証「骨折抑制のための薬剤選択 閉経後女性」」（ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＣＡＬＣＩＵＭ１７巻７号８６ないし９２頁，２００７）の図３（９１頁）には，ＰＴＨが，年齢が高くなり，15より骨折の危険性の高い患者に対し有効な薬剤であることが示されている。 そして，甲７発明は，４８週という比較的短期間で腰椎骨密度を８.１％増加させた治療剤であり，骨密度の増加は骨折予防に寄与するものであるところ，中手骨骨密度を減少させることなく腰椎骨密度を比20較的短期間で用量依存的に増加させたことにより，極めて将来有望であると思われる骨粗鬆症治療剤と評価されていた。 したがって，甲７発明に接した当業者は，本件３条件を全て満たす患者に対して甲７発明を適用することを，当然に検討する。 甲７文献には，各サブ群間においてＰＴＨの骨密度への応答が同程25度であった旨記載されているが（３００頁左欄１１行ないし右欄６行 24 目），各サブ群で骨密度増加効果が確認されたのであるから，特定の患者群に対する甲７発明の適用を妨げる事情で 度であった旨記載されているが（３００頁左欄１１行ないし右欄６行 24 目），各サブ群で骨密度増加効果が確認されたのであるから，特定の患者群に対する甲７発明の適用を妨げる事情ではない。 ｃ 甲７発明においても，投与された患者に重篤な副作用はみられず，かつ，生じた副作用は一時的なものにとどまっており（甲７の２９８頁左欄２５行ないし２９９頁左欄９行目，表５），２００単位週１回投5与が安全でないと予測すべき理由はない。 ｄ ＰＴＨは，年齢が高くなり，より骨折の危険性の高い患者に対して有効に薬剤であるから（甲１５の１，１３９），高齢者には効きにくいとの技術常識は存在しない。仮にそのような技術常識が存在するとしても，それはＰＴＨを連日投与するからであり，甲７発明の２００単10位週１回投与については，連日投与と比較して高いＢＭＤ（骨密度）の増加作用が確認されているから，当業者は，ＰＴＨ２００単位週1回投与を高齢者に適用することを動機付けられる。 ｅ 以上のとおり，甲７発明に接した当業者において，甲７発明の骨粗鬆症治療剤を本件３条件の全てを満たす患者に適用することは，技術15常識に基づき，当業者が当然に検討する事項である。 イ 相違点３の容易想到性(ア) 本件条件（４）の技術的意義本件条件（４）は，投与期間の終期を「７２週以上までの間」とするが，この投与期間は，４８週を超えて「７２週以外の他の期間以上まで20の間」（７２週より短い期間以上までの間，あるいは，７２週より長い期間以上までの期間）にわたる投与とを比較して，投薬の有効性を分析した結果に基づき定められた条件ではない。本件発明１の実施例である実施例２の試験結果は，ＰＴＨ２００単位投与群において，４８週以降 い期間以上までの期間）にわたる投与とを比較して，投薬の有効性を分析した結果に基づき定められた条件ではない。本件発明１の実施例である実施例２の試験結果は，ＰＴＨ２００単位投与群において，４８週以降，新規椎体骨折が発生しておらず，その状態で，試験が７２週まで継続さ25れたというものであり（本件明細書【表３５】），その新規椎体骨折の抑 25 制効果は，４８週までの継続投与によって奏されていて，これが，４８週を超過した継続投与でも維持されたというものでしかない。 したがって，本件条件（４）の「４８週を超えて７２週以上までの間」に格別の技術的意義はなく，本件条件（４）は，「４８週を超えての継続投与」というものでしかない。 5(イ) 動機付けの存在ａ 甲７発明のＰＴＨ２００単位投与群は，中手骨の骨密度を減少させることなく，腰椎ＢＭＤが試験開始時と比較して治療後２４週目及び４８週目にそれぞれ約５.０％及び８.１％増加したものであり（甲７の図１），かつ，投与において重篤な有害事象は生じておらず，椎体骨10折の発生件数が０件であった。したがって，投与期間を更に長期に定めれば，それだけ腰椎ＢＭＤの増加及び維持が見込まれ，骨折発生を抑制することが合理的に期待されるから，当業者は，骨粗鬆症治療のために更に長期の投与を試みようとする。 ｂ また，骨粗鬆症患者においては，骨折リスクが年齢とともに指数関15数的に増加するため（甲９９の３４頁左欄８行目以下），いったん骨粗鬆症を発症すると，生涯にわたって骨密度や骨折抑制の治療が必要となり，ＰＴＨの投与を中止すれば，骨密度が減少するというのが技術常識である（甲１９の７２６頁要旨欄，甲５２の２０２８頁の図３Ｃ）。 甲７発明では， たって骨密度や骨折抑制の治療が必要となり，ＰＴＨの投与を中止すれば，骨密度が減少するというのが技術常識である（甲１９の７２６頁要旨欄，甲５２の２０２８頁の図３Ｃ）。 甲７発明では，骨密度の増加幅が，試験開始ないし２４週までの間20と比して，２４週ないし４８週までの間に減少はしているが，そうであっても，２４週ないし４８週までの間の腰椎骨密度は約３.１％増加しており，その増加幅は十分に治療効果が上がったものと評価される。 したがって，４８週で腰椎ＢＭＤを顕著に増加させた甲７発明に接した当業者は，生涯にわたる骨粗鬆症治療及び骨密度の減少抑制維持25のため，４８週を超えて更に長期の継続投与を試みようとする。 26 (ウ) 阻害事由の不存在甲７発明に接した当業者が，骨粗鬆症患者に対する実際の処方において，４８週を超えて長期の継続投与することを妨げる事情はない。 甲７発明の試験期間は４８週であるが，これは，恒常的に骨折のリスク及び不安を抱える骨粗鬆症集団において，高すぎるドロップアウト率5を被ることなく定期的に骨測定並びに血液及び尿試料採取を行う適切に管理された多施設試験の継続期間の限界として定められたものである（甲７の２９７頁右欄４３行ないし２９８頁左欄２４行目）。甲７文献の記載をみても，重篤な副作用はみられず，また，一時的な副作用しか顕れず，かつ，その副作用は被験薬が原因因子であることを示すものでは10なかったのであるから（３０１頁左欄１行ないし右欄４行目），副作用の発生が投与継続の限界の理由となったものではない。 このように，甲７発明は，試験管理の目的上，事前に試験期間を４８週間と定めたものにすぎず，副作用による脱落率が高いとの結果 ），副作用の発生が投与継続の限界の理由となったものではない。 このように，甲７発明は，試験管理の目的上，事前に試験期間を４８週間と定めたものにすぎず，副作用による脱落率が高いとの結果に基づき４８週で試験を打ち切ったというものではないから，治療の場面で４15８週よりも長い期間投与に用いることを阻害するものではない。 (エ) 甲１９文献及び甲２０文献について甲１９文献及び甲２０文献では，ＰＴＨを２４か月にわたり継続投与した結果，ＢＭＤが，６か月時点，１２か月時点，１８か月時点，２４か月時点とそれぞれ有意に増加することが確認されていた。 20被告は，甲１９文献が，４８週を超過したＰＴＨの長期投与では骨折抑制効果が期待できないことを示した文献である旨主張するが，①甲１９文献では，２年間のＰＴＨ治療群については腰椎ＢＭＤが有意に増加し続けた結果が示されている一方で（７３１頁図３Ａ），２年目をラロキシフェン投与とした治療群では治療２年目において腰椎ＢＭＤの有意な25変化がみられず，２年目を無治療とした治療群では治療２年目において 27 腰椎ＢＭＤが有意に減少したことが示されており（７２９頁右欄１０行ないし７３０頁右欄７行目，７３２頁表２），②甲１９文献の試験は，骨折に対する効果を評価するためにデザインされたものではないため（７３３頁右欄４１ないし５７行目），骨折発生件数や骨折発生率についての統計学的評価には限界があるものの，２年間のＰＴＨ治療群について，5６か月ごとの骨折発生患者数及びその割合，骨折発生数，１０００人１年当たりの骨折数のいずれもが，期間経過に従って減少していることは見て取れる（７３２頁表３）。したがって，甲１９文献は，甲７発明と用量用法を異にする試験 患者数及びその割合，骨折発生数，１０００人１年当たりの骨折数のいずれもが，期間経過に従って減少していることは見て取れる（７３２頁表３）。したがって，甲１９文献は，甲７発明と用量用法を異にする試験結果であるとはいえ，４８週を超過したテリパラチドの長期投与により，腰椎ＢＭＤの増加及び骨折抑制効果が継続して10みられることを示したものといえる。 (オ) まとめ以上のとおり，甲７発明に接した当業者は，技術常識に基づき，骨密度の増加又は骨密度の減少防止によって骨折発生を抑制するため，甲７発明の骨粗鬆症治療剤を４８週を超過して継続投与することを十分に動15機付けられる。 したがって，当業者は，相違点３に係る本件発明１の構成を容易に想到し得る。 ウ 効果について(ア) 本件発明の効果20本件明細書には，本件３条件の全てを満たす患者に対してＰＴＨ２００単位週１回投与をした際の試験結果が記載されているが（実施例２），本件３条件の全てを満たす患者と本件３条件の全部又は一部を満たさない患者とを比較した試験結果は示されておらず，あくまで，本件３条件の全てを満たす骨粗鬆症患者を選定して投与対象とした場合において，25新規椎体骨折発生率の経時変化が本件明細書に記載したとおりになるこ 28 とをただ単に確認したものでしかない。 (イ) 被告の主張する効果①（後記⑵ウ(ア)①）についてａ 前記(ア)のとおり，本件明細書は，骨折抑制効果が本件３条件により奏するとしながら，２００単位投与群について，本件３条件の全てを満たす患者と本件３条件の全部又は一部を満たさない患者とを比較し5た試験結果は何ら示していない。仮に，本件３条件の全てを満たした場合に１００単位の投与に ０単位投与群について，本件３条件の全てを満たす患者と本件３条件の全部又は一部を満たさない患者とを比較し5た試験結果は何ら示していない。仮に，本件３条件の全てを満たした場合に１００単位の投与によってＰＴＨの骨折抑制効果を強く発現させることができるとしても，本件発明のように，用法用量を限定したところに格別の効果を奏する特殊な患者群を見出したとする発明において，当該用法用量を変更しても，その特殊な患者群において変更前10の用法用量と同様に格別な効果を奏するという技術常識はなく，また，そのような推論ができる根拠もない。実際，本件明細書に記載の実施例１の結果は，１００単位投与群では，本件３条件の全てを満たすとする高リスク患者の骨折発生率が６％（＝３÷５２，【表２】及び【表８】），本件３条件を満たさないとする低リスク患者の骨折発生率が15９％であり（＝１÷１１，【表３】及び【表９】），高リスク患者の方が低リスク患者よりも骨折発生率が低いが，５単位投与群では，高リスク患者の骨折発生率が２８％（＝１８／６４，【表２】及び【表８】），低リスク患者の骨折発生率が１０％（＝１÷１０，【表３】及び【表９】）であり，低リスク患者の方が高リスク患者よりも骨折発生率が低くな20っている。 ｂ 本件発明が対象とする「高リスク患者」とは，本件条件（１）と，「既存骨折がある」（本件条件（２））と，本件条件（３）の全てを満たす者であるところ（【請求項１】），本件明細書の実施例の「高リスク患者（高リスク者）」は，本件条件（１）と，「既存の椎体骨折があ25る」と，本件条件（３）の全てを満たす患者としており（本件明細書 29 【００７９】），「既存の椎体骨折がある」は「既存骨折がある」（本件条件（２））に含まれるから， あ25る」と，本件条件（３）の全てを満たす患者としており（本件明細書 29 【００７９】），「既存の椎体骨折がある」は「既存骨折がある」（本件条件（２））に含まれるから，実施例の「高リスク者」は，本件３条件を満たす者である。 他方，実施例では，「高リスク者」以外の者を全て「低リスク者」としているから（本件明細書【００７９】，【００８０】），本件条件（１）5と，「既存の『非』椎体骨折がある」と，本件条件（３）の全てを満たす患者は，実施例においては「低リスク者」であるが，本件３条件は満たしていることになり，本件発明は実施例にいう「低リスク者」をも含んでいる。そして，骨粗鬆症患者では，男女とも，部位にかかわらず，既存骨折があると将来の骨折リスクは約２倍になり，特に，既10存椎体骨折があると将来の椎体骨折は約４倍に高まるとされていて（甲９９），本件条件（２）の「既存の骨折がある」と実施例の「既存の椎体骨折がある」とでは，骨折リスクが約２倍相違する。そうすると，骨折リスクの高い「既存の椎体骨折がある」患者を対象とした実施例１の結果をもってしては，それより骨折のリスクの低い「既存の15『非』椎体骨折がある」患者をも含む本件３条件が特殊な患者群を画することの根拠となり得ない。 また，低リスク患者の類型は７通り（３種の条件を組み合わせた８通りの場合から，全ての条件を満たす場合―すなわち，高リスク患者―を控除する。）存在するが，実施例１の「低リスク患者」かつ「１20００単位投与群」の例数は，わずか１１例しかなく，７通りの組合せに対しては少なすぎ，その結果をもってしては，確率の低い事象が偶然生じた可能性を排除することができず，そのような試験結果に信頼性を認めることは困難である。 数は，わずか１１例しかなく，７通りの組合せに対しては少なすぎ，その結果をもってしては，確率の低い事象が偶然生じた可能性を排除することができず，そのような試験結果に信頼性を認めることは困難である。また，実施例１の１００単位投与群における低リスク患者の患者背景は，全員が年齢６５歳未満で本件条件25（１）を満たさないが，本件条件（２）及び本件条件（３）のいずれ 30 も満たす者とうかがわれ（本件明細書【表３】），実施例１の「低リスク患者」かつ「１００単位投与群」の結果は，本件条件（１）のみを満たさない患者群についての結果であって，ここから低リスク患者全般について客観的な評価を導くことは困難である。 (ウ) 被告の主張する効果②（後記⑵ウ(ア)②）について5ａ 本件明細書【表３５】によると，骨折相対リスク減少率は，０ないし２４週までの間で約５４％，２４ないし４８週までの間で約８２％，４８ないし７２週までの間で１００％となっており，一見，継続投与により効果が顕れたかのようにみえる。 しかしながら，上記【表３５】の結果は，わずか６件でしかなかっ10た０ないし２４週までの間における骨折発生例数が，２４ないし４８週までの間で既に２件にまで減少していたところ，更なる継続投与により４８週後に骨折発生例数が０件になったというものであり，４８ないし７２週までの間の骨折相対リスク減少率の増加幅は，約１８％にとどまる。この【表３５】の結果は，４８週まで投与されることに15よって顕れた骨折抑制効果が４８週後も維持されたということでしかない。 ｂ 本件明細書は，４８週後の骨折発生例数が０件であったするものの，甲７発明においても，４８週までの投与において椎体骨折の発生件数が０件であったの 後も維持されたということでしかない。 ｂ 本件明細書は，４８週後の骨折発生例数が０件であったするものの，甲７発明においても，４８週までの投与において椎体骨折の発生件数が０件であったのであり（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目），当20業者は，このまま４８週を超過して継続投与することによって，骨折発生を抑制することができると期待する。 したがって，甲７発明の骨粗鬆症治療剤を４８週を超えて継続投与した場合に，骨折発生例数を０件とするような骨折抑制効果が奏されることは，当業者の予測を超えるようなものではない。 25ｃ 甲７発明は，４８週までの投与によって骨密度の顕著な増加が見ら 31 れているから，この骨密度の増加から見て，骨折抑制効果が大いに見込まれると評価されるものである。 ｄ 甲１９文献及び甲２０文献は，ＰＴＨ２０μｇ連日投与のものであって，ＰＴＨ２００単位週１回投与の甲７発明とは用法用量を全く異にするものであるから，その記載内容が甲７発明に基づく効果の期待5を否定する材料となるものではない。 ｅ 発症率が僅少で，かつ，被験薬投与群とプラセボ投与群の各発症率の差が少ない場合，わずかに発症率が異なるだけで相対リスク減少率が大きな数字に置き換えられてしまうため，相対リスク減少率でその効果を評価すると，特別に優れた効果が確認できたかのような誤った10評価を導いてしまう危険性がある。 そのため，臨床研究の統計では，相対リスク減少率ではなく，絶対リスク減少率（Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｒｉｓｋ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ：ＡＲＲ，対照群における発症率と治療群における発症率の差）で評価すべきとするのが技術常識である（甲１３０，１３７）。 15 絶対リスク減少率（Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｒｉｓｋ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ：ＡＲＲ，対照群における発症率と治療群における発症率の差）で評価すべきとするのが技術常識である（甲１３０，１３７）。 15本件明細書【表３５】に基づき絶対リスク減少率を算定すると，①２４ないし４８週までの間では，４.２％（５.１％（Ｐ群）－０.９％（ＰＴＨ２００群）），４８ないし７２週までの間では，５.３％（５.３％（Ｐ群）－０％（ＰＴＨ２００群））となり，本件発明における継続投与による４８週前後での椎体骨折抑制効果の差は，わず20か，１００人当たり１.１人（５.３％－４.２％）という差でしかない。 したがって，本件明細書に記載された本件発明の効果は，そもそも顕著な効果といえるようなものではない。 (エ) 被告の主張する効果③（後記⑵ウ(ア)③）について25被告は，甲７発明において，投与の継続によりＢＭＤ増加率が低下し 32 ているにもかかわらず，本件発明では，骨折抑制効果が逆に高まっていると主張する。 しかしながら，甲７発明では，試験開始時ないし２４週時の腰椎ＢＭＤの増加幅に比して２４週時ないし４８週時の腰椎ＢＭＤの増加幅が減少してはいるものの，あくまで，２４週時ないし４８週時においても腰5椎ＢＭＤは約３.１％増加しており，経時的に腰椎ＢＭＤの増加が確認されているのである。一方，本件発明は，４８週を超過してから７２週までの間のＰＴＨ投与群の骨折発生例数が０件であったことが示されているにとどまる（本件明細書【表３５】）。したがって，本件発明について，４８週を超過してから７２週までの間の投与の継続において４８週時点10での効果を維持することができたとまではいえたとしても， るにとどまる（本件明細書【表３５】）。したがって，本件発明について，４８週を超過してから７２週までの間の投与の継続において４８週時点10での効果を維持することができたとまではいえたとしても，被告が主張するような「投与の継続によりＢＭＤ増加率が低下しているにもかかわらず，本件発明では骨折抑制効果が逆に高まっている」という関係は成り立たない。 (オ) 甲８８証明書及び甲９５証明書について15ａ 実験成績証明書の参酌の可否別紙４の実験成績証明書（甲８８。以下「甲８８証明書」という。）及び甲９５証明書は，本件３条件の全てを満たすことにより特別な骨折抑制効果が認められるとの効果を基礎付けようとするものであるが，本件明細書には，２００単位投与群について，本件３条件を全て満た20す患者と本件３条件の全部又は一部を満たさない患者とを比較した試験結果は何ら示されていない。加えて，甲９５証明書は，本件３条件の全てを満たす患者に対し，本件条件（４）の「４８週を超過して」の，あるいは「４８週を超過して７２週以上までの間」の投与をすることにより，特別な骨折抑制効果が認められることを基礎付けようと25しているが，本件明細書には，ＰＴＨ２００単位週１回投与について， 33 本件３条件の全てを満たす患者と，本件３条件の全部又は一部を満たさない患者とを比較した試験結果や，ＰＴＨ２００単位週１回投与について特別な患者群を見出すことを課題とすることは何ら示されていない。 そうすると，甲８８証明書及び甲９５証明書は，本件明細書に記載5されていない発明の効果を，出願後に実験結果等を提出して主張又は立証するものであり，出願人と第三者との公平を害する結果を招来するものであるから，これを斟酌すること ５証明書は，本件明細書に記載5されていない発明の効果を，出願後に実験結果等を提出して主張又は立証するものであり，出願人と第三者との公平を害する結果を招来するものであるから，これを斟酌することは許されない。 しかも，実施例１の低リスク患者は本件条件（１）のみを満たさない患者群であるのに対し，甲９５証明書の本件３条件の一部を満たさ10ない患者は全て本件条件（１）を満たす患者群であり，患者背景が全く異なる。さらに，甲９５証明書の「条件２）」は「既存の骨折がある」とされているが，実施例１及び実施例２では「既存の椎体骨折を有する」であり，本件条件（２）に係る条件を異にしており，立証対象も適切ではない。 15ｂ 実験成績証明書の内容仮に，甲９５証明書を参酌することが許されるとしても，以下の理由から，甲９５証明書は，本件発明１の効果の顕著性を基礎付けるものではない。 (a) 効果の不一致20本件３条件の全てを満たす患者について，本件条件（４）を満たす用法により顕著な骨折抑制効果が奏される旨が客観的に実証されるためには，ⅰ）投与期間について，骨折発生率の経時変化をみること，ⅱ）投与対象患者について，本件３条件に関し，「本件３条件の全てを満たす患者群」と「本件３条件の全部又は一部を満たさ25ない患者群」との比較試験が行われることが必要である。 34 ⅰ） 甲９５証明書の表１の「４８週を超過して投与される」患者には，同表２の「７２週以上投与される」患者を含むから，「４８週を超過して投与される」患者には，「４８週を超過して７２週以上投与される」患者と「４８週を超過して７２週未満まで投与される」患者の双方を含む。そして，「４８週を超過して投与 者を含むから，「４８週を超過して投与される」患者には，「４８週を超過して７２週以上投与される」患者と「４８週を超過して７２週未満まで投与される」患者の双方を含む。そして，「４８週を超過して投与される」5患者について骨折発生が有意に抑制された旨の記載があることからすると，「４８週を超過して７２週未満まで投与される」患者についても効果が発生していることになり，被告が主張する効果②は，「４８週を超過して投与される」ことによって既に奏されていることになる。そうすると，甲９５証明書は，「７２週以上投与さ10れる」ことによって骨折抑制効果が増強されると評価できるものではない。 また，本件発明１が，「４８週を超過して７２週以上までの間投与される」という用法により顕著な骨折抑制効果を奏するというのであれば，その効果を確認するため，骨折発生率の経時変化を15みる必要があるが，甲９５証明書の表１及び表２は，投与期間内（投与開始から投与終了まで）に発生した骨折例数の総数を示したものであり，骨折発生率の経時変化は示されていない。 しかも，投与期間（観察期間）が長ければ，当然，骨折発生例数は多くなるが，他方で，打ち切り例数が発生することにより，20評価例数は徐々に少なくなる。そのなかで，同表１及び表２の投与期間内の骨折発生率（骨折発生例数／評価例数）を比較しても，その効果を理解することはできない。 仮に経時変化を読み取るとしても，甲９５証明書においては，本件３条件の全てを満たし，４８週を超過して投与した患者のＰ25ＴＨ投与群の骨折例数が２６件であり，本件３条件の全てを満た 35 し，７２週以上投与した患者のＰＴＨ投与群の骨折例数が１９件であるところ，その 超過して投与した患者のＰ25ＴＨ投与群の骨折例数が２６件であり，本件３条件の全てを満た 35 し，７２週以上投与した患者のＰＴＨ投与群の骨折例数が１９件であるところ，その差である７件の骨折例数は，４８週を超過して投与したが７２週以上投与してはいない患者のものであるから（表１と表２とは同一出処のデータを集計したものとされているから，７２週以上投与したＰＴＨ投与群の患者には，４８週ない5し７２週までの間に打ち切りとなった患者は含まれていない。），本件３条件の全てを満たした患者の４８週を超過して７２週までの間に発生した骨折である。したがって，４８週を超過して投与した患者に対する「実質的に完全に骨折を抑制する効果」は明確に否定される10ⅱ また，甲９５証明書は，本件３条件の全てを満たす患者と本件条件（１）を満たすが，本件条件（２）又は本件条件（３）（ただし，骨密度に関する条件のみ）のうち少なくとも１つを満たさない患者との間で，骨折発生率を対比したものでしかない。仮に，甲９５証明書によって本件発明１の効果が基礎付けられると15いうのであれば，本件発明１の効果は，本件条件（２）及び本件条件（３）（ただし，骨密度に関する条件のみ）によって奏されることになり，本件条件（１）及び本件条件（３）のうち骨萎縮度に関する条件は，骨折抑制効果に関し，特段の技術的意義を有しないことになる。 20したがって，甲９５証明書は，本件３条件の全てを満たすことによって初めて優れた骨折抑制効果が奏されることを基礎付けるものではない。 ⒝ データの出処甲９５証明書は，被告の販売するＰＴＨ製剤であるテリボンの再25審査申請用の製造販売後データ（甲９８）とテリボン及びエル れることを基礎付けるものではない。 ⒝ データの出処甲９５証明書は，被告の販売するＰＴＨ製剤であるテリボンの再25審査申請用の製造販売後データ（甲９８）とテリボン及びエルシト 36 ニンの臨床試験におけるプラセボ投与群を統合したデータから，本件３条件の充足の有無が判定可能であり，骨折抑制率を算出可能なものを抽出して解析したものとされている。このように，甲９５証明書は，他の骨粗鬆症治療薬を併用していたり，別の疾患が併発しているために骨粗鬆症治療薬以外の薬を併用している患者を含ん5でいる可能性を排除できず，投与期間・観察期間も骨折の診断基準も不明な患者についてのデータである製造販売後データと，有効成分，効能効果，用法用量が異なり，しかも試験条件及び試験実施時期の異なる別個の薬剤に関する臨床試験のプラセボ投与群を統合したデータとを寄せ集めたものでしかなく，その結果の信頼性は疑10わしい。 ⒞ 予測の範囲プラセボとの対比において，骨折の高リスク患者について低リスク患者より骨折の発生が抑制されたように見えることは至極当然のことである。 15甲９５証明書は，本件３条件の全てを満たす患者（本件明細書でいうところの骨折の「高リスク患者」）と本件条件（１）を満たし，本件条件（２）又は本件条件（３）のうちの少なくとも１つを満たさない患者（本件明細書でいうところの骨折の「低リスク患者」）との間で，それぞれ，プラセボ投与群（コントロール群）との対比に20おいて骨折抑制率を比較したものである。そして，骨折の高リスク患者のプラセボ投与群は，骨折リスクが高いにもかかわらずプラセボを投与した患者群であるから骨折発生率が高いことは予測の範囲内である。そして，ＰＴ 折抑制率を比較したものである。そして，骨折の高リスク患者のプラセボ投与群は，骨折リスクが高いにもかかわらずプラセボを投与した患者群であるから骨折発生率が高いことは予測の範囲内である。そして，ＰＴＨが，骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者に対し有効な治療薬であることは技術常識であるから，「高リスク25患者」のＰＴＨ投与群において骨折発生率が低くなることも予測の 37 範囲内である。そうすると，骨折の「高リスク患者」において，相対リスク減少率が，より高い値となることは，当業者において予測の範囲内のことでしかない。一方，骨折の「低リスク患者」では，そもそも骨折発生率が低いため，ＰＴＨ投与群とプラセボ投与群とで骨折発生率に有意な差が顕れにくい。そうすると，骨折の「低リ5スク患者」において，相対リスク減少率が，より低い値となることも，当業者の予測の範囲内である。 その上，甲９５証明書は，投与期間内（投与開始から投与終了まで）に発生した骨折の発生率をみるものであるから，投与期間が長期になればなるほど，「高リスク患者」のプラセボ投与群と「低リス10ク患者」のプラセボ投与群との骨折発生率の差は，より大きなものとなりやすい。実際，本件３条件の全てを満たす患者（高リスク患者）でコントロール群とされた患者と，本件３条件の一部を満たさない患者（低リスク患者）でコントロール群とされた患者との骨折発生率の差をみると，４８週を超過して投与される患者のコントロ15ール群同士（表１）では両者の差は３.６％（１２.４％－８.８％）であるのに対し，７２週以上で投与される患者のコントロール群同士（表２）では両者の差は６.６％（１３.３％－６.７％）と大きくなっている。 (カ) まとめ20以上からする ％）であるのに対し，７２週以上で投与される患者のコントロール群同士（表２）では両者の差は６.６％（１３.３％－６.７％）と大きくなっている。 (カ) まとめ20以上からすると，本件発明１は予測できない顕著な効果を奏するといえるものではない。 エ 小括以上のとおり，相違点１及び相違点３は当業者において容易に想到できるから，本件審決の判断には，誤りがある。 25⑵ 被告 38 ア 相違点１の容易想到性の主張について(ア) 本件３条件の各条件について高齢の骨粗鬆症患者であれば，本件３条件を充足するとの技術常識はない。患者の要件は，一つ一つに分解できるものではなく，それらが有機的に結合して患者の要件を構成するものであるから，本件３条件を一5体として，その技術的意義が判断されなければならない。 (イ) 本件３条件の容易想到性についてａ 骨粗鬆症と診断された患者が本件３条件の全てを満たすとは限らないし，本件３条件以外の因子の重要度が低いことを意味しない（甲９９）。それゆえ，甲７発明における対象患者の選定においても，複数の10因子をスコア化して評価してそのスコアの合計数で診断したものであって，その対象患者が本件３条件を全て満たすことは予定されていない。甲７文献の臨床試験は，後期第Ⅱ相試験であり，その主な目的は，骨粗鬆症患者を対象として用量反応関係を明らかにし，第Ⅲ相比較試験のための用法用量を決定することであり，ＰＴＨ５０単位投与群（Ｌ15群），１００単位投与群（Ｍ群），２００単位投与群（Ｈ群）を比較する試験にすぎず，骨粗鬆症患者の中から特殊な患者群を取り出して薬効を評価するというものではない。仮に，本件３条件の個々の条件自体は甲７発明が ００単位投与群（Ｍ群），２００単位投与群（Ｈ群）を比較する試験にすぎず，骨粗鬆症患者の中から特殊な患者群を取り出して薬効を評価するというものではない。仮に，本件３条件の個々の条件自体は甲７発明が対象範囲として予定するものであるとしても，本件３条件全体は一般的な指標ではなく，甲７発明が当然に対象範囲として20予定していたものではない。甲７文献には，本件３条件に着目して患者群をとらえた記載はないし，骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤に関し，本件３条件を満たす患者を選択してその対象とすることが一般的であるとの証拠も存在しない。本件３条件の着想を得たのは本件発明が初めてである。 25ｂ 本件３条件の個々の条件自体は一般的な指標であったとしても，本 39 件３条件全体は一般的な指標ではない。「骨折リスクの増大」ということであれば，他にも骨折リスク因子は多数あり（甲９９），本件３条件を選択する蓋然性はない。骨折しやすい患者が骨折抑制効果を得られやすい患者という技術常識はないところ，本件３条件は，ＰＴＨ１００単位週１回投与の第Ⅲ層試験の層別解析により初めて，本件３条件5を組み合わせるとＰＴＨの骨折抑制効果が高いという新規な知見を得られたことに基づいて設定されたものであり，これを甲７文献の開示事項から導くことはできない。むしろ，甲７文献には，サブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった旨の記載があり，甲７発明の投与対象患者を区分して投与対象をサブ群に限定しても効果は変わら10ないことが推論されるから，甲７発明から本件３条件を選択する動機付けは否定される。 ｃ 甲第６９号証「治療前及び治療１年後の腸骨梁の組織形態計測及び微細構造解析によって評価される原発性骨粗鬆症患者におけるヒト副甲状腺 明から本件３条件を選択する動機付けは否定される。 ｃ 甲第６９号証「治療前及び治療１年後の腸骨梁の組織形態計測及び微細構造解析によって評価される原発性骨粗鬆症患者におけるヒト副甲状腺ホルモン１－３４の毎週間歇投与の効果及び安全性」（Ｊｏｕｒｎａｌ15ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｖｏｌ．２２，ｐ．５６９－５７６，２００４）でも，甲７文献に接した当業者が，２００単位の投与には非常に頻繁な副作用が認められたため，臨床使用には不適当である旨の認識に至ったことが記載されている。甲７発明が将来有望であると思われる骨粗鬆症治療剤とされていたとの甲７文献の記載は，週１回投与という20新たな用法の可能性に関して述べたものであり，２００単位投与という点に特化して将来有望と記載されたものではない。 ｄ テリパラチド２０μｇ投与群又は４０μｇ投与群のプラセボ投与群に対する骨折相対リスク減少率は，患者が７５歳以上の場合には，６５歳以上７５歳未満の場合よりも低くなっているなど，ＰＴＨ製剤が25高齢者には効きにくいということは技術常識であり（乙２８，２９）， 40 ＰＴＨを高齢者に特に使用しようとする積極的な動機付けは生じないから，年齢に関する本件条件（１）を含む本件３条件の動機付けは生じない。 ｅ 以上のとおり，本件３条件は，本件発明の発明者が初めて見出した条件であり，甲７文献に開示，示唆されておらず，技術常識を踏まえ5ても着想し得ない。 イ 相違点３の容易想到性の主張について(ア) 本件条件（４）の技術的意義本件発明１は，４８週を超過して投与を継続した場合に顕著な骨折抑制効果が奏されるというものであり，７２週はその効果の評価期間の一 性の主張について(ア) 本件条件（４）の技術的意義本件発明１は，４８週を超過して投与を継続した場合に顕著な骨折抑制効果が奏されるというものであり，７２週はその効果の評価期間の一10端であって，７２週前後での効果の対比を意図したものではない。したがって，７２週前後での効果の対比が無いことを根拠に技術的意義がないとする主張は誤りである。 また，４８週までの投与では，ＰＴＨ２００単位投与群に新規椎体骨折の発生が認められているのに対して，４８週を超えての投与での骨折15発生例数は０件であり（本件明細書【表３５】），骨折が発生し続けるプラセボに対して骨折発生率を０％までに低減させ，実質的に完全に骨折を抑制する効果が発現している。のみならず，２４週以下のＲＲＲは５４％，２４週を超え４８週以下のＲＲＲは８２％，４８週を超え７２週以下のＲＲＲは１００％であり，投与の継続により骨折抑制効果が増強20する効果が明確に読み取れる。したがって，４８週までの効果がそのまま維持されたという評価も妥当ではない。 (イ) 動機付けの存在の主張についてａ 甲７発明では，２４週まではＢＭＤ増加率は増加するものの，２４週後にはＢＭＤ増加率は低下傾向を示し（甲７の図１），この傾向に鑑25みると，仮に４８週を超えて投与しても更にＢＭＤ増加率は低下し， 41 その向上は期待できないとみられる。このように，骨粗鬆症治療剤を長期間にわたって継続投与すると，ＢＭＤ増加効果は徐々に低減し，ほぼ平坦になるのは技術常識である。他方で，骨粗鬆症は年齢とともに骨折発生リスクが指数関数的に増加するから，４８週を超えて投与を継続しても，骨粗鬆症が進行しないように維持できるかは疑わしい。 5また，甲７発明では，プ 常識である。他方で，骨粗鬆症は年齢とともに骨折発生リスクが指数関数的に増加するから，４８週を超えて投与を継続しても，骨粗鬆症が進行しないように維持できるかは疑わしい。 5また，甲７発明では，プラセボとの比較が無いので骨折抑制効果は不明であり（ＰＴＨ投与群で骨折発生件数が０件であっても，プラセボ投与群でもそれが０件の場合には骨折抑制効果があるとはいえない。），甲７文献の骨折発生件数が０件との記載は骨折抑制効果が期待される根拠にはならない10次に副作用についてみると，甲７発明のＰＴＨ２００単位週１回投与は，副作用発生率，脱落率の高さから不適切とされ，４８週が投与限界と考えられていたところ（甲６９ないし７１），４８週を超えて長期投与してもＢＭＤ増加率の増強も見込めず，また骨折抑制効果も不明であったから，ＰＴＨ２００単位週１回投与を４８周を超えて更に15長期間投与することを試みる動機付けはなく，その投与はむしろ妨げられる。 ｂ 骨粗鬆症は生活習慣病であり治療は長期間にわたるので，投与の継続ができないような副作用が起きる治療は望ましくない（甲７０，７１）。ＰＴＨ２００単位週１回投与は，その副作用発生率，脱落率の高20さから治療が継続できない程のリスクがあり，長期投与を試みるとの動機付けはない。一方で，フォルテオのように，甲７発明と比較すると副作用脱落率が格段に低い安全なＰＴＨ連日投与の製剤もあり，また，骨粗鬆症治療薬としてＰＴＨ以外のものも多数知られていたから，投与中止による骨密度の減少は他剤への切り替えで簡単に解消できる25のであって，ＰＴＨの投与を中止した場合の骨密度の減少を問題にす 42 る理由はなく，敢えてＰＴＨ２００単位週１回投与を続けることにこだわる必要はない で簡単に解消できる25のであって，ＰＴＨの投与を中止した場合の骨密度の減少を問題にす 42 る理由はなく，敢えてＰＴＨ２００単位週１回投与を続けることにこだわる必要はない。 (ウ) 阻害事由の不存在の主張について甲７文献に，「脱落率が過度とならずに，十分な制御下で多施設試験を実施できる限界であると思われた。」（２９７頁右欄４３行ないし２９８5頁左欄２４行目）とあるように，甲７文献の臨床試験は，試験計画の段階において４８週が投与継続の限界と考えられていたのである。これは，「後期第Ⅱ相試験の主な目的は，骨粗鬆症患者を対象として用量反応関係を明らかにし，第Ⅲ相比較試験のための用法用量を決定することにある」（乙２３）ところ，４８週を超えて投与すると相当数の患者に脱落者10が続出することが予測されるため，試験結果を得るために４８週までを投与期間の限界と判断したのである。 そして，実際，その結果は予測どおり，甲７文献の臨床試験では２００単位投与のＨ群は４２％という極めて高い副作用の発現率を示し（表６），Ｌ群（５０単位）の１９％，Ｍ群（１００単位）の１９％と比べ15ても異常に高いものであった。また，２００単位投与群における副作用を理由とする脱落者も，７２名の患者中１６名で，脱落率は２２％に達し，Ｌ群（５０単位）の４％，Ｍ群（１００単位）の１３％と比べて異常に高いものであった（表６）。 (エ) 甲１９文献及び甲２０文献について20甲１９文献及び甲２０文献におけるＰＴＨ製剤の投与は，２０μｇ（約６７単位に相当）の連日投与であり，このような用法用量の異なる継続投与の報告があるからといって，それら報告が，甲７発明の骨粗鬆症治療剤を４８週を超えて投与する動機付け又は甲７ の投与は，２０μｇ（約６７単位に相当）の連日投与であり，このような用法用量の異なる継続投与の報告があるからといって，それら報告が，甲７発明の骨粗鬆症治療剤を４８週を超えて投与する動機付け又は甲７発明の骨粗鬆症治療剤を臨床に適用する際の阻害事情を取り除く要因となったりはしない。し25かも，次のとおり，甲１９文献及び甲２０文献は，４８週を超過した長 43 期投与では骨折抑制効果が期待できないことが示された文献といえる。 ａ 甲１９文献の表３（７３２頁）には，①１年間のＰＴＨ投与に続いて２年目の治療もＰＴＨ治療に割り付けられた患者群と②１年間のＰＴＨ投与に続いて２年目の治療がラロキシフェン治療又は無治療に割り付けられた患者群（７２７頁右欄２６行ないし７２８頁左欄１０行5目）の骨折に関する結果が示されているが，ＰＴＨ治療群の骨折個数は，６か月毎の発生数に大差はない。また，４８週を超過し７２週までの期間に相当する期間（「１３－１８ｍｏ」）の骨折発生率は，その他の群（ラロキシフェン治療群及び無治療群。全体の骨折患者数からＰＴＨ治療群の骨折患者数を差し引いて計算した。）が０.５％であり，10２４ないし４８週までの６か月間の３.１％から大幅に低下しているにもかかわらず，ＰＴＨ治療群では２.３％であり，２４ないし４８週までの６か月間の骨折発生率のまま変化がない。さらに，ランダム割り付け後である４８週以降の骨折発生率は，無治療群が１.０％であるのに対してＰＴＨ治療群では４.３％となっている（７３０頁右欄８な15いし２０行目）。そうすると，甲１９文献からは，ＰＴＨの長期投与による骨折抑制効果は全く期待できるものではないと理解できる。 ｂ 甲１９文献の図３Ａ（７３１頁）には，ＰＴＨ治療群，ラロキシ いし２０行目）。そうすると，甲１９文献からは，ＰＴＨの長期投与による骨折抑制効果は全く期待できるものではないと理解できる。 ｂ 甲１９文献の図３Ａ（７３１頁）には，ＰＴＨ治療群，ラロキシフェン治療群及び無治療群についての腰椎ＢＭＤの増加率が示されているところ，ＰＴＨ治療群では，１２か月（４８週）で７.１％の増加が，20４８週の超過で９.０ないし１０.７％の増加がそれぞれみられる。しかし，このような腰椎ＢＭＤの増加にもかかわらず，前記ａのように，ＰＴＨ治療群による骨折抑制効果が全く期待できないものであったのであるから，４８週を超えた後に腰椎ＢＭＤが増加したとしても，それは骨折を抑制するものではないという結果が示されているといえる。 25ｃ 甲２０文献の図２Ａ（１５９５頁）には，ＰＴＨ連日投与群につい 44 ての腰椎ＢＭＤの増加率が示されているところ，１２か月（４８週）で６.８％の増加，４８週の超過で８.９ないし１０.５％の増加を示している。この値は，甲１９文献の図３Ａと同程度の値である。甲１９文献で骨折が抑制できていないことが示されているのであるから，甲２０文献も，４８週を超えた後に腰椎ＢＭＤが増加したとしても，そ5れは骨折を抑制できるものではないという結果を示すものといえる。 (オ) まとめ以上のとおり，当業者は，相違点３に係る本件発明１の構成を容易に想到することができない。 ウ 効果について10(ア) 本件発明の効果本件発明の効果は，①本件３条件の全てを満たす患者に対して顕著な骨折抑制効果が奏されること（【００１３】，【００６８】。以下「効果①」という。），②本件３条件に加えて，本件条件（４）を充足することにより，骨折発生率を０％まで低減 全てを満たす患者に対して顕著な骨折抑制効果が奏されること（【００１３】，【００６８】。以下「効果①」という。），②本件３条件に加えて，本件条件（４）を充足することにより，骨折発生率を０％まで低減させる骨折抑制効果が奏されること（【０15０８０】，【００９８】，【表３４】，【表３５】，【０１３１】ないし【０１３３】。以下「効果②」という。）及び③ＰＴＨ連日投与から想定されるＢＭＤ増加率に対する骨折相対リスクと対比して，ＢＭＤ増加率が低くても，より低い骨折相対リスクが得られること（以下「効果③」という。）である。 20以上の効果①ないし③は，甲７文献をはじめ，いかなる文献からも予測できなかったものであり，本件出願当時の技術水準からは予測できない顕著な効果である。 (イ) 効果①についてａ 本件明細書において，ＰＴＨ週１回投与について，本件３条件の全25てを満たす患者（高リスク患者）と，本件３条件の全部又は一部を満 45 たさない患者（低リスク患者）とを比較した試験結果が，ＰＴＨ１００単位週１回投与の試験で示されている（実施例１）。そして，高リスク患者では，低リスク患者と対比して，骨折抑制効果に優れることの結果も示されている（【表６】，【表７】，【００８６】）。本件明細書の実施例２は，この１００単位週１回投与の高リスク患者での顕著な骨折5抑制効果を２００単位週１回投与について実証したという関係になる。 実施例２では，低リスク患者は試験の対象とされていないが，実施例１と実施例２とは，１００単位と２００単位との用量の相違にすぎないので，実施例２に低リスク患者を対象に含めた試験データの記載がなくとも，実施例１の結果からみて，２００単位週１回投与について10も高リスク患者に対し ００単位と２００単位との用量の相違にすぎないので，実施例２に低リスク患者を対象に含めた試験データの記載がなくとも，実施例１の結果からみて，２００単位週１回投与について10も高リスク患者に対して顕著な効果を奏することは十分に推論できる。 なお，本件発明においては，５単位投与群はプラセボ相当の対照群として扱っているから，５単位投与群において，低リスク患者の方が高リスク患者よりも骨折発生率が低くなるのは，骨折をしやすい者を高リスク患者として定義付けている以上，骨折をしにくい者の骨折発15生率が骨折をしやすい者の骨折発生率よりも低いという当然の結果が示されたにすぎない。 ｂ 本件明細書が定義する「高リスク者」は，「既存骨折がある」であり（【００６８】），本件３条件を満たす患者である。「低リスク者」は，高リスク者以外のものであるから，本件３条件を満たさない患者であ20る。実施例１及び２では，骨折リスクが高い典型例である既存椎体骨折を有する患者を対象として「高リスク者」と「低リスク者」を区分したが，本件発明が「既存の『非』椎体骨折がある」患者を「高リスク者」から除外しているわけではない。実施例は既存椎体骨折の有無に着目したものであるが，既存骨折を有することにより骨折リスクが25高くなることは，既存骨折の部位・種類に関わらず共通するから，既 46 存骨折が『非』椎体骨折である高リスク患者においても，既存骨折が椎体骨折である高リスク患者と同様にＰＴＨが高い骨折抑制効果を奏すると推定するのが自然である。 実施例１の「低リスク者」かつ「１００単位投与群」の例数が１１例であっても，その結果を偶然とする根拠はないし，本件３条件を満5たさない類型が種々あり，その全ての類型につ である。 実施例１の「低リスク者」かつ「１００単位投与群」の例数が１１例であっても，その結果を偶然とする根拠はないし，本件３条件を満5たさない類型が種々あり，その全ての類型についての試験結果がないとしても，それら類型には本件３条件を満たさないという共通点はあるし，たとえ本件条件（１）だけの相違しかないとしても，高リスク者と低リスク者として相違するものであることに変わりはない。したがって，比較対象となる低リスク者の例が一つでもあればよく，あら10ゆる類型の低リスク者と対比した試験結果がなければならないものではない。 (ウ) 効果②についてａ ４８週までの投与では，ＰＴＨ２００単位投与群に新規椎体骨折の発生が認められているのに対して，４８週を超えての投与での骨折発15生例数は０件であり，骨折が発生し続けるプラセボに対して骨折発生率を０％までに低減させ，実質的に完全に骨折を抑制する効果が発現している。 このように，４８週を超過して７２週までの期間の投与の継続により生じる骨折抑制効果は，４８週までの期間の投与により生じる効果20に比べて明らかに増強された効果であって，４８週までの効果がそのまま維持されたものではない。 ｂ 甲７発明では，プラセボとの比較が無いので骨折抑制効果は不明であり（ＰＴＨ投与群で骨折発生件数が０件であっても，プラセボ投与群でもそれが０件の場合には骨折抑制効果があるとはいえない），甲７25文献の骨折発生件数が０件との記載は，骨折抑制効果が期待される根 47 拠にはならない。さらに，甲７文献には，Ｌ群（５０単位投与），Ｍ群（１００単位投与），Ｈ群（２００単位投与）とがあるところ，椎体骨折数は「各群間の差は有意でなかった」と評 47 拠にはならない。さらに，甲７文献には，Ｌ群（５０単位投与），Ｍ群（１００単位投与），Ｈ群（２００単位投与）とがあるところ，椎体骨折数は「各群間の差は有意でなかった」と評価されており，当業者が，本件３条件の全てを満たす骨粗鬆症患者を選んで，４８週を超過して７２週以上までの間投与することによる顕著な骨折抑制効果を予測す5ることはできない。 ｃ 甲７文献において，投与の継続によりＢＭＤ増加率は低下し，増加の程度が投与期間の長期化により鈍化していることを考慮すると，４８週を超過して７２週以上までの間投与するとの投与期間の長期化により，ＢＭＤ増加率は低下し鈍化すると予測されるにもかかわらず，10本件発明における骨折抑制効果は逆により一層高まっており，このような本件発明の効果は，骨密度の増加と骨折抑制効果とが関係付けられない現象であり，甲７文献の開示からは予測できない効果である。 ｄ 前記イ(エ)のとおり，甲１９文献及び甲２０文献からＰＴＨの長期投与による骨折抑制効果を予測することはできない。 15ｅ 骨粗鬆症における骨折抑制効果を評価する場合は相対リスク減少率で評価することが慣例となっている（甲１０１の７８頁の表４５，８０頁の表４６，８２頁の表４７，９４頁の表５２，９６頁の表５３のそれぞれ「骨折」の項の「成績」の欄を参照）。したがって，本件発明の効果は，当業界の慣例に従って，相対リスク減少率で評価する方20が適切である。 (エ) 効果③について本件発明は，ＢＭＤ増加率が，４８週時点で４.０ないし５.９％，７２週時で５.９ないし６.７％であるにもかかわらず（本件明細書の【表２６】から算出），骨折相対リスク減少率が，４８週時点で７０％，７２週25時 ＭＤ増加率が，４８週時点で４.０ないし５.９％，７２週時で５.９ないし６.７％であるにもかかわらず（本件明細書の【表２６】から算出），骨折相対リスク減少率が，４８週時点で７０％，７２週25時点で７９％となるのに対して（本件明細書の【表３４】から算出），Ｐ 48 ＴＨ連日投与では，平均１７ないし１８か月の投与でのＢＭＤ変化率が，４０μｇ／日投与で約１２．６％，２０μｇ／日投与で約８．６％となっているのにもかかわらず（乙４１の１４３８頁表４から算出），骨折相対リスク減少率が，４０μｇ／日投与で６９％，２０μｇ／日投与で６５％にとどまっている（乙４１の１４３４頁要約）。このように，本件発5明は，連日投与での結果からは到底予測できない挙動を示しており，しかも，骨折相対リスク減少率７９％というのは，連日投与では達成できていない効果である。 (オ) 甲８８証明書及び甲９５証明書についてａ 実験成績証明書の参酌の可否10本件明細書には，骨折抑制効果に関し，本件３条件についての具体的な対比データ自体は記載されていない。しかしながら，試験データ自体が常に明細書に記載されていることが必要とされるのではなく，明細書において，効果を認識し，これを推論できる記載がある場合には，出願後に実験成績証明書を提出してその効果を説明することは許15容されている。 甲８８証明書は，本件条件（１）を満たすが，本件条件（２）又は本件条件（３）のいずれかを満たさない患者において，ＰＴＨ投与群ではコントロール群よりも骨折の発生が抑制されたものの有意差は認められず，他方，本件３条件の全てを満たす患者においてはＰＴＨ投20与群ではコントロール群よりも骨折の発生が有意に抑制されていることが認められることを明らかにする 生が抑制されたものの有意差は認められず，他方，本件３条件の全てを満たす患者においてはＰＴＨ投20与群ではコントロール群よりも骨折の発生が有意に抑制されていることが認められることを明らかにすることによって，少なくとも本件３条件を充足していれば，有意な骨折発生率の低減が可能になることを示し，甲９５証明書は，本件４条件のうち本件条件（１）及び本件条件（４）を満たすが，本件条件（２）又は本件条件（３）のいずれか25を充足しない患者ではプラセボとの対比で有意差は得られないが，本 49 件４条件の全てを満たす患者は有意な骨折抑制効果が得られることを報告するものである。 甲８８証明書及び甲９５証明書によると，本件発明の顕著な効果が裏付けられる。なお，この点に関する原告の主張に対する反論は，以下のとおりである。 5ｂ 実験成績証明書の内容について(a) 効果の不一致（前記⑴ウ(オ)ｂ(a)）の主張についてⅰ 甲９５証明書には４８週を超過して投与した場合であっても，７２週以上投与した場合であっても，いずれでも本件３条件の全てを満たす患者においては有意な骨折抑制効果が認められたこと10が示されている。 表１は，４８週を超過して投与された患者についての０週から試験期間中に発生した骨折数を集計し，表２は７２週以上投与された患者についての０週から試験期間中に発生した骨折数を集計しているのであり，４８週を超過して７２週未満まで投与された15患者がいるが，これら患者について４８週を超過して７２週未満の期間に発生した骨折のみを集計していないから，表１から表２の骨折数を差し引けばこの期間内の骨折発生数が分かるというものではない。 甲９５証明書は，４８週を超過して て７２週未満の期間に発生した骨折のみを集計していないから，表１から表２の骨折数を差し引けばこの期間内の骨折発生数が分かるというものではない。 甲９５証明書は，４８週を超過して投与した場合又は７２週以20上投与した場合に，本件３条件の全てを満たす患者においては本件３条件の全部又は一部を満たさない患者よりも顕著な効果を奏することを明らかにするものにすぎず，骨折発生率が４８週を超えるとゼロになる効果を示すためのものではない。 そして，「４８週を超過して７２週以上までの間投与される」こ25とによる効果を示すには，４８週を超過して投与した場合（表１） 50 と７２週以上投与した場合（表２）のそれぞれの投与期間内において発生した骨折例数を評価して，本件３条件を全て満たす患者と本件３条件の全部又は一部を満たさない患者を対比すれば足りる。そのため，甲９５証明書は，４８週を超過して，又は，７２週以上投与された本件３条件の全てを満たす患者に対する顕著な5効果を，本件３条件の一部を満たさない患者に対する効果と対比したものである。被告は，表１と表２を比較した効果を主張しているのではなく，表１，表２のそれぞれにおける本件３条件の全て満たす患者と本件３条件の一部を満たさない患者とを比較して，いずれにおいても，本件３条件の全てを満たす患者ではＰＴＨ投10与群がコントロール群よりも骨折の発生が有意に抑制され，本件３条件の一部を満たさない患者では骨折の発生の抑制が有意でないことを示している。 ⅱ 甲９５証明書で示した「本件条件（２）又は本件条件（３）の少なくともいずれかを満たさない患者」は，「本件条件（１）ない15し本件条件（３）の全部又は一部を満たさない患者」である ⅱ 甲９５証明書で示した「本件条件（２）又は本件条件（３）の少なくともいずれかを満たさない患者」は，「本件条件（１）ない15し本件条件（３）の全部又は一部を満たさない患者」であるから，本件３条件の効果を基礎付けるための条件として適合している（なお，本件条件（１）を満たさない患者が含まれていないのは，コントロール群であるテリボン，エルシトニンの臨床試験の対象患者が６５歳以上になっているため，ＰＴＨ投与群も６５歳以上20の患者を対象とすることで条件をそろえたためである。）。本件条件（３）は，「骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」であるから，「骨密度が若年成人平均値の８０％未満である」のみでも，本件条件（３）に該当するといえるし，骨密度がＹＡＭ８０％以上あれば，25通常，骨萎縮度がⅠ度未満と考えられる（甲３５）から，「骨密度 51 が若年成人平均値の８０％未満である」と「骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」はほぼ同義である。よって，甲９５証明書は，本件３条件を充足する患者と，本件３条件の全部又は一部を満たさない患者とを比較したものにほかならない。低リスク患者の全ての態様が確認できていないとしても，確認されていない態様は，5確認された態様よりも更に条件を満たしていない態様であり，低リスク患者の中でもよりリスクの低い低リスク患者であり，このような患者に比して本件発明が高い骨折抑制効果を示すことは十分に推論できる。 ⒝ データの出処（前記⑴ウ(オ)ｂ⒝）の主張について10市販後の調査におけるデータであっても，実際の患者を対象とし，事前に規定した調査項目を調査したものであるから，ＰＴＨ投与群として扱うことに特に問題ない ｂ⒝）の主張について10市販後の調査におけるデータであっても，実際の患者を対象とし，事前に規定した調査項目を調査したものであるから，ＰＴＨ投与群として扱うことに特に問題ない。この場合，治験のように，患者の選択・除外基準等を設けるなどの介入は行われていないが，骨折評価が可能であること，本件３条件の充足又は非充足の評価が可能で15あること等の調査項目を事前に規定した上で調査を行っている。また，コントロール群については，テリボンの臨床試験におけるプラセボ投与群，エルシトニンの臨床試験におけるプラセボ投与群のいずれについても二重盲検下で実薬群と同じ投与経路，投与頻度でプラセボ投与されているので，実薬を投与されていない患者として適20切に骨折発生を評価できている。したがって，いずれも，実薬を投与されていない患者として共通し，共に適切に骨折発生を評価できているのであるから，両プラセボ投与群を統合して解析しても何ら問題はない。 仮に，ＰＴＨ投与群に既存の骨粗鬆症治療薬を併用している患者25が含まれ，あるいは，ＰＴＨ投与群の投与期間・観察期間が患者ご 52 とに開きがあったとしても，それら条件は，本件３条件の全てを満たす患者群と本件３条件の全部又は一部を満たさない患者群の両方に同等の割合で存すると考えるのが自然であり，両者に対する骨折抑制効果を比較する場合に何ら問題となることではない。なお，どのような臨床試験であっても，途中で脱落する患者が出てきて投5与期間・観察期間が異なることは生じる。また，甲９５証明書は，ＰＴＨ投与群，コントロール群ともに臨床骨折のデータを用いて比較評価をしており，統計データを用いただけなどというものではない。 ⒞ 予測の範囲（前記⑴ウ(オ)ｂ とは生じる。また，甲９５証明書は，ＰＴＨ投与群，コントロール群ともに臨床骨折のデータを用いて比較評価をしており，統計データを用いただけなどというものではない。 ⒞ 予測の範囲（前記⑴ウ(オ)ｂ⒞）の主張について10本件３条件の全てを満たす患者（高リスク患者）は骨折しやすい患者群ではあるが，だからといって，治療薬を投与すれば骨折が抑制されやすい患者とは当然にはいえない。骨折の高リスク患者に対しては高い骨折抑制効果が期待できるといった技術常識はなく，むしろ，骨折しやすいのであれば治療薬を投与しても骨折を抑えにく15いと予測される。そうすると，本件３条件を充足しない患者と比して，本件３条件の全てを満たす患者で骨折抑制効果が高くなることは，予測できない効果である。 (カ) まとめ以上からすると，本件発明１は予測できない顕著な効果を奏するもの20といえる。 エ 小括以上のとおり，相違点１及び相違点３は当業者において容易に想到できるものではなく，本件審決の判断には，誤りはない。 ５ 取消事由４－２（本件発明２の進歩性に関する判断の誤り）の有無について25⑴ 原告 53 本件発明２は，本件発明１に対し，骨折抑制が４８週を超過して７２週までの間の投与では，「新規椎体骨折の発生率を０％までに低減させるためである」との治療目標を特許請求の範囲の記載に加えたものにすぎない。 被告は，「新規椎体骨折の発生率を０％までに低減させるためである」が特定の医薬用途を定めたものであると主張するが，本件発明２の用途は，あく5まで骨粗鬆症治療であり，「新規椎体骨折の発生率を０％までに低減させるためである」を特定の医薬用途ということはできない。いずれにせよ， 途を定めたものであると主張するが，本件発明２の用途は，あく5まで骨粗鬆症治療であり，「新規椎体骨折の発生率を０％までに低減させるためである」を特定の医薬用途ということはできない。いずれにせよ，甲９５証明書からは，本件３条件の全てを満たす患者のＰＴＨ投与群について，４８週ないし７２週の間に少なくとも７件もの骨折が発生したことが示されているから，ＰＴＨ２００単位週１回投与を，４８週を超過して７２週以上10までの間継続しても，骨折は完全に抑制されるものではない。そうすると，「新規椎体骨折の発生率を０％までに低減させるためである」を特許請求の範囲の記載に加えても，本件発明２は，本件発明１と同一のものでしかない。 したがって，本件発明１に進歩性が欠如していることは，そのまま本件発明２にも妥当し，本件発明２は進歩性を欠如する。 15⑵ 被告本件発明１に進歩性が認められることは，そのまま本件発明２にも妥当し，本件発明２にも進歩性が認められる。 さらに，本件発明２は，「４８週を超過して７２週までの間の投与では，新規椎体骨折の発生率を０％までに低減させるため」という特定の医薬用途を20規定したものであるが，このような構成は，前述までのとおり，当業者にとって容易想到なものではないから，この点からみても，本件発明２は進歩性を有する。 第４ 当裁判所の判断１ 本件発明について25本件明細書（甲１１６）には，別紙１「本件明細書の記載事項（抜粋）」のと 54 おりの記載があり，この記載によると，本件発明について，次のような開示があると認められる。 ⑴ 技術分野本件発明は，ＰＴＨ（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ： パラサイロイドホルモン〔副甲状腺ホルモン〕）を よると，本件発明について，次のような開示があると認められる。 ⑴ 技術分野本件発明は，ＰＴＨ（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ： パラサイロイドホルモン〔副甲状腺ホルモン〕）を有効成分として含有する骨粗鬆症の治療剤ないし予防剤に5関するものであり，また，ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤に関するものである（【０００１】，【００１８】）。 ⑵ 背景技術骨粗鬆症は，骨強度の低下を特徴とし，骨折のリスクが増大している疾患であり，治療剤の１つとしてＰＴＨ製剤が知られている（【０００２】）。 10従来技術として，１週間に１回の頻度で２６週間の投与期間にわたり，１回の投与当たり「１００又は２００単位」のＰＴＨを皮下投与する骨粗鬆症の治療方法があるが，この方法が，骨強度を増大させること又は骨折のリスクを軽減させることが可能な治療方法であるか否かについては明示されていない（【０００４】，【０００５】）。 15また，従来技術として，ＰＴＨを連日投与するものがあるが，高カルシウム血症の副作用事例等があり，安全性の面から十分ではないことから，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法が求められていた（【０００６】ないし【０００９】）。 ⑶ 発明が解決しようとする課題20本件発明の課題は，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供すること，さらに，安全性の高いＰＴＨによる骨折抑制ないし予防方法を提供することである（【００１２】）。 ⑷ 課題を解決するための手段等前記課題を解決するため，ＰＴＨの投与量・投与間隔を限定すること，具25体的には１回当たり「１００ないし２００単位」のＰＴＨを週１回 （【００１２】）。 ⑷ 課題を解決するための手段等前記課題を解決するため，ＰＴＨの投与量・投与間隔を限定すること，具25体的には１回当たり「１００ないし２００単位」のＰＴＨを週１回投与する 55 ことにより，効能・効果及び安全性の両面で優れた骨粗鬆治療ないし予防方法となること並びに安全性の高い骨折抑制又は予防方法となることが見出され，それらの方法において，骨折の高リスク者に対して特に効果を奏することが見出された（【００１３】，【００１５】，【００１８】，【００３４】，【００３５】）。 5骨粗鬆症における骨折の危険因子としては，年齢，性，低骨密度，骨折既往，喫煙，アルコール飲酒，ステロイド使用，骨折家族歴，運動，転倒に関連する因子，骨代謝マーカー，体重，カルシウム摂取などが挙げられるところ，本件発明においては，（１）年齢が６５歳以上である，（２）既存骨折がある，（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，及び／又は，骨萎10縮度が萎縮度Ｉ度以上であるとの３条件を満たす骨粗鬆症患者を「高リスク患者」として定義する（【００６８】）。 ⑸ 発明を実施するための形態本件発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤の投与期間は特に限定されず，患者に応じた医師の処方等により適宜決定することができ15る。本件発明の発明者らは，投与期間を１５６又は７２週間として，骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験を実施したところ，この試験において，当該投与による有意な骨折抑制効果を確認でき，その効果は２４又は２６週後という早期から発現し（実施例１～２），投与後４８週を超えてからの新規椎体骨折は認められなかったことから（実施例２），投与期間とし20て，２４週以上，２６週以 認でき，その効果は２４又は２６週後という早期から発現し（実施例１～２），投与後４８週を超えてからの新規椎体骨折は認められなかったことから（実施例２），投与期間とし20て，２４週以上，２６週以上，４８週以上，５２週以上，７２週以上，または７８週以上を例示することができ，最も好ましくは７８週以上である（【００３２】，【００３５】）。 ⑹ 実施例１退行期骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症及び老人性骨粗鬆症），特発性骨粗鬆症25（妊娠後骨粗鬆症，若年性骨粗鬆症など）が例示される原発性骨粗鬆症の男 56 女の患者を，高リスク患者及び低リスク患者（高リスク患者ではない患者）に区分して，それぞれ，「５あるいは１００単位」のＰＴＨ製剤であるテリパラチド酢酸塩をそれぞれ週に１回間欠的に皮下投与した（【００３７】，【００７７】，【００７９】）。 高リスク患者においては，「１００単位」投与群は，「５単位」投与群に比5べ，有意に高い骨密度の増加，有意に低い新規椎体骨折発生，及び，有意に低い椎体以外の骨折発生が認められ，テリパラチド酢酸塩の週１回「１００単位」投与は，高リスク患者に対し，有用な骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制ないし予防剤となり得ることが確認されたが，低リスク患者においては，骨密度，新規椎体骨折発生及び椎体以外の骨折発生のいずれについても，「１００10単位」投与群と「５単位」投与群との間で有意差は認められなかった（【００８３】ないし【００９４】，【表４】ないし【表１１】）。 投与期間中，いずれの投与量においても高カルシウム血症の発症はなかった（【００９５】，【図１】）。 ⑺ 実施例２15原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して，テリパラチド酢酸塩「２００単位」（披験 おいても高カルシウム血症の発症はなかった（【００９５】，【図１】）。 ⑺ 実施例２15原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して，テリパラチド酢酸塩「２００単位」（披験薬）又はプラセボ（対照薬）を，７２週間，週１回，皮下投与した（【００９８】）。 投与７２週後における被験薬投与群と対照薬投与群それぞれにおける椎体多発骨折（新規の２箇所以上の椎体骨折）の発生比率（例数）を比較したと20ころ，対照薬投与群は２.１％（６例），被験薬投与群 は０.８％（２例）であり，被験薬は椎体多発骨折に対して抑制ないし予防効果を有することが示された（【０１０９】，【表１２】）。また，増悪骨折に対しても披験薬は有効である（【０１１８】，【表２０】）。 半年ごとの新規椎体骨折発生率は，プラセボ投与群では，いずれの区間も25約５％でほぼ一定であるのに対し，ＰＴＨ２００単位投与群では，投与期間 57 が長くなるにつれて区間毎の発生率が低下しており，４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなく，また，ＰＴＨ２００単位投与群の新規椎体骨折発生率は，２４週以内，２４週ないし４８週，４８週ないし７２週のいずれの区間でもプラセボ投与群より低く，プラセボに対する相対リスク減少率（ＲＲＲ）は投与を継続するにつれて増加しており，ＰＴＨ２００単位週１回投5与は，新規椎体骨折の発生を早期から抑制し，２４週後には既に骨折発生リスクをプラセボに対して５３.９％低下させ，さらに，その骨折抑制効果は，投与とともに増強する傾向が認められた（【０１３１】，【０１３２】，【表３４】，【表３５】）。 骨折試験のＦＡＳ（判決注 Ｆｕｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｔ：最大の解析対象集団）10において，Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推 られた（【０１３１】，【０１３２】，【表３４】，【表３５】）。 骨折試験のＦＡＳ（判決注 Ｆｕｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｔ：最大の解析対象集団）10において，Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定法による７２週後の椎体骨折（新規＋増悪）発生率は，ＰＴＨ２００単位投与群３.５％，プラセボ投与群１６.３％であり，ＰＴＨ２００単位投与群の発生率はプラセボ投与群より低く（ｌｏｇｒａｎｋ検定，ｐ＜０，０００１），２００単位の投与は，７２週後には，椎体骨折（新規＋増悪）の発生リスクをプラセボに比べて７８.６％低下させており，さらに，半15年毎の椎体骨折（新規増悪）発生率を群間で比較すると，２４週以内，２４週ないし４８週，４８週ないし７２週のいずれの区間でも，ＰＴＨ２００群の発生率はプラセボ投与群より低かつた（【０１３３】）。 ２ 取消事由４－１（本件発明１の進歩性に関する判断の誤り）の有無について20本件では，本件発明について，明確性要件及び実施可能要件の充足の有無（取消事由１及び２）並びにサポート要件の充足の有無（取消事由３）が争われているところではあるが，事案に鑑み，取消事由４－１から，まず判断する。 ⑴ 甲７発明25甲７文献（訳は乙２）には，別紙２「甲７文献の記載事項（抜粋）」のとお 58 りの記載がある。この記載によると，本件審決が認定するとおりの甲７発明を認定することができ，この点は，当事者間にも争いがない。 なお，甲７発明の「厚生省による委員会が提唱した診断基準」とは，厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行期骨粗鬆症の診断基準(１９８９年)」(甲８，７７）（以下「１９８９年診断基準」という。)である5（甲７４）。 ⑵ 相違点１の容易想到性について 省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行期骨粗鬆症の診断基準(１９８９年)」(甲８，７７）（以下「１９８９年診断基準」という。)である5（甲７４）。 ⑵ 相違点１の容易想到性についてア 本件基準日（平成２２年９月８日）における骨粗鬆症に関する技術常識について(ア) 下記文献には，以下に引用する記載がある。 10ａ 「退行期骨粗鬆症の診断」（１９９０年。甲８）① 「本症の発生頻度は加齢とともに増加するので，本症は骨の生理的加齢現象にすぎないと考える人もあるが，そうではない。加齢に伴い，生理的にも骨のなかの蛋白およびＣａ，Ｐが減少するが，このような骨の生理的加齢を基盤に，さまざまな要因が加わって発症15し，腰背痛や，病的骨折を伴うものを骨粗鬆症とよぶべきである。」（２８８頁左欄１３ないし１８行目）② 「骨粗鬆症の骨病変は通常胸椎および腰椎に認められるので，退行期骨粗鬆症の診断にさいしてまず必要なことは，胸椎および腰椎の側面Ｘ線写真撮影を行うことである。ついでこの胸椎および腰椎20の側面Ｘ線写真を用いて骨密度の減少あるいは圧迫骨折の有無をチェックする。・・・胸椎・腰椎の骨密度の減少を判定する方法としては慈恵大の方式が一般に用いられている。 骨粗鬆症ではまず椎体の密度が減少するために椎体のＸ線透過度が増大し，ついで縦の骨梁がめだつようになり，さらに進行すると25上下面が陥没し・・・ついには椎体が崩れて圧迫骨折の像を呈する 59 に至る。慈恵大方式では，このような骨Ｘ線像をもとにして骨粗鬆症の程度をＩ～Ⅲ度に分類している。・・・最近，厚生省骨粗鬆症研究班では，これをより簡略化したものとして表２に示すような骨萎縮度の基準を提唱して 慈恵大方式では，このような骨Ｘ線像をもとにして骨粗鬆症の程度をＩ～Ⅲ度に分類している。・・・最近，厚生省骨粗鬆症研究班では，これをより簡略化したものとして表２に示すような骨萎縮度の基準を提唱しており，今後はこの方法が広く用いられることが期待される。」（２８８頁右欄７行ないし２８９頁左欄１７行目）5③ 「表２ 骨萎縮度の基準Ⅰ度 縦の骨梁がめだち，また椎体終板もめだつ。 Ⅱ度縦の骨梁が粗となり，また椎体終板も淡くなる。 Ⅲ度縦の骨梁が不明瞭となり，全体としてぼやけた感じを示す。 」（２８９頁）④ 「１９８８年度から，厚生省シルバーサイエンスプロジェクトとして「老人性骨粗鬆症の予防および治療法に関する総合的研究班」（班長：Ａ）が結成されたが，この研究班ではこのような立場から10本症において認められる自・他覚所見をスコア化し，そのスコアに応じて，①確実，②ほぼ確実，③疑いあり，④否定的，の４つに分類する診断基準を提唱している（表３）」（２９０頁左欄２０ないし２６行目）⑤ 「表３ 退行期骨粗鬆症の診断基準15 １） 骨量の減少（＋） ３ 確実合計５点以上２） 骨折あり 脊椎１個 １≧２個 ２ほぼ確実合計４点大腿骨頚部 ３橈骨 １疑いあり合計３点 60 ３） 年齢 女性５５歳未満 －１否定的合計２点以下男性７５歳未満 －１ ４） 腰背痛あり １除外疾患… ５） 血清カルシウム，リン，ＡＬ－Ｐ値正常 否定的合計２点以下男性７５歳未満 －１ ４） 腰背痛あり １除外疾患… ５） 血清カルシウム，リン，ＡＬ－Ｐ値正常 １１項目の異常 ０２項目以上の異常 －１ …」（２８９頁）ｂ 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」（２００１年。 甲９，３５）「表１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（１９９６年度改訂版）Ⅰ Ｘ線上椎体骨折を認める場合低骨量（骨萎縮度Ⅰ度以上，あるいは骨密度値が若年成人平均値（ＹＡＭ）の８０％以下）で非外傷性椎体骨折のある症例を骨粗鬆症とする。 Ⅱ Ｘ線上椎体骨折を認めない場合 脊椎Ｘ線像骨密度値正常骨萎縮なし 骨量減少骨萎縮度Ⅰ度ＹＡＭの８０～７０％骨粗鬆症骨萎縮度Ⅱ度以上ＹＡＭの７０％未満 61 ＹＡＭ：若年成人平均値（２０～４４歳）（注）骨密度値は原則として腰椎の骨密度値とし，腰椎骨密度値評価が困難である場合にのみ橈骨，第二中手骨，大腿骨頸部，踵骨の骨密度値を用いる。 骨萎縮とはradiographic osteopenia に相当する。 …」（７７頁。以下，この「表１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（１９９６年度改訂版）」に係る診断基準を「１９９６年診断基準」という。）ｃ 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン ２００６年版」（２００６年。 甲１０１）① 「骨量測定方法の進歩と普及を背景に，１９９１年の国際骨粗鬆5症会議において，骨粗鬆症は低骨量と骨組織の微細構造の破綻によって特徴づけられる疾患であり，骨の脆弱性亢 甲１０１）① 「骨量測定方法の進歩と普及を背景に，１９９１年の国際骨粗鬆5症会議において，骨粗鬆症は低骨量と骨組織の微細構造の破綻によって特徴づけられる疾患であり，骨の脆弱性亢進と骨折危険率の増大に結びつく疾患と定義された。この定義に従った診断基準がわが国でも整備され，１９９６年の日本骨代謝学会診断基準をもとに，２０００年に改訂版が作成されて今日に至っている(表２１)。」(３10１頁左欄３ないし１０行目)② 「表２１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）低骨量をきたす骨粗鬆症以外の疾患または続発性骨粗鬆症を認めず，骨評価の結果が下記の条件を満たす場合，原発性骨粗鬆症と診断する。 15Ⅰ 脆弱性骨折（注１）ありⅡ 脆弱性骨折なし 骨密度値（注２）脊椎エックス線像での骨粗鬆化（注３）正常ＹＡＭの80％以上なし骨量減少ＹＡＭの70～80％疑いあり骨粗鬆症ＹＡＭの70％未満あり 62 ＹＡＭ：若年成人平均値（20～44 歳）注１ 脆弱性骨折：低骨量（骨密度がＹＡＭの８０％未満，あるいは脊椎エックス線像で骨粗鬆化がある場合）が原因で，軽微な外力によって発生した非外傷性骨折，骨折部位は脊椎，大腿骨頸部，橈骨遠位端，その他。 注２ 骨密度は原則として腰椎骨密度とする。…注３ 脊椎エックス線像での骨粗鬆化の評価は，従来の骨萎縮度判定基準を参考にして行う。 脊椎エックス線像での骨粗鬆症従来の骨萎縮度判定基準なし疑いありあり骨萎縮なし骨萎縮度Ⅰ度骨萎縮度Ⅱ度以上」（３１頁。以下，この「表２１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」に係る診断基準を「２００ なし疑いありあり骨萎縮なし骨萎縮度Ⅰ度骨萎縮度Ⅱ度以上」（３１頁。以下，この「表２１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」に係る診断基準を「２０００年診断基準」という。）③ 「Ⅲ 骨粗鬆症による骨折の危険因子・・・骨折の危険因子は，「骨密度低下」「骨質低下」「外力（転倒など）」5に影響を与える因子である。骨折高リスク患者を判定するには，骨密度測定に加えて，「骨質」「外力」に関連する危険因子を評価する必要があり，骨密度とは独立した骨折危険因子が何であるかを知っておくことがポイントとなる。 年齢，性 ・・・10低骨密度 ・・・骨折既往 ・・・・・・」（３４頁）。 ④ 「表２２ 骨折の危険因子（メタアナリシス，システマティック・ 63 レビューによる結果〔エビデンスレベルⅠ〕のみ表示）危険因子文献成績低骨密度……骨密度とは独立した危険因子既存骨折*……… …… 」（３５頁）⑤ 「現在，骨粗鬆症治療開始は骨密度を基準に行われているが，同じ骨密度を示していても年齢が高いほど，表２２の危険因子＊をもつほど，骨折リスクは高くなる。骨密度，年齢，危険因子を総合的5に考慮に入れることで，骨折リスクの高い人をより効果的に判別できる。」（３５頁）⑥ 「表３０ 骨粗鬆症治療についての基本的な考え方１．骨粗鬆症治療は骨折危険性を抑制し，ＱＯＬの維持改善をはかることを目的とする。 10 きる。」（３５頁）⑥ 「表３０ 骨粗鬆症治療についての基本的な考え方１．骨粗鬆症治療は骨折危険性を抑制し，ＱＯＬの維持改善をはかることを目的とする。 10２．脆弱性骨折予防のための薬物治療開始基準は，骨粗鬆症診断基準とは別に定める。 ３．わが国では骨折危険因子として，低骨密度，既存骨折，年齢に関するエビデンスがあり，ＷＨＯのメタアナリシスでは過度のアルコール摂取（１日２単位以上），現在の喫煙，大腿骨頸部骨折の15家族歴が確定している。 ４．骨粗鬆症の薬物治療開始は上記の骨折危険因子を考慮して決定する。」（５３頁）ｄ 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版 ２ないし３頁」 64 （２００６年。甲１２８）「ＮＩＨコンセンサス会議では，骨粗鬆症の定義を「骨強度の低下を特徴とし，骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患・・・」に修正した。さらに，「骨強度」は骨密度と骨質の二つの要因からなり，ＢＭＤは骨強度のほぼ７０％を説明するとした。残りの３０％の説明要5因を“骨質”という用語に集約し，その内容には，構造，骨代謝回転，微細損傷の集積，骨組織のミネラル化などをあげた」（２頁右欄２７ないし３６行目）(イ) 前記(ア)の各記載によると，本件基準日当時の技術常識は，次のとおりである。 10すなわち，①骨粗鬆症は，骨強度の低下を特徴とし，骨折の危険性が増大した骨疾患であり，その治療の目的は，骨折を予防し，ＱＯＬの維持改善を図ることである，②骨粗鬆症は，加齢とともに発生が増加する，③骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子の中で，わが国では，低骨密度，既存骨折，年齢に関するエビデンスがある， 折を予防し，ＱＯＬの維持改善を図ることである，②骨粗鬆症は，加齢とともに発生が増加する，③骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子の中で，わが国では，低骨密度，既存骨折，年齢に関するエビデンスがある，④骨粗鬆症の診断基準に関15して，１９９０年当時，厚生省シルバーサイエンスプロジェクト「老人性骨粗鬆症の予防および治療に関する総合的研究班」により提唱された診断基準（１９８９年診断基準）があったが，１９９６年に診断基準が改訂され（１９９６年診断基準），その後，２０００年に更に改訂された（２０００年診断基準），⑤骨強度は骨密度と骨質の２つの要因からなり，20骨密度が骨強度のほぼ７０％を，骨質が残りの３０％を説明する。 イ 本件３条件について(ア) 検討ａ 甲７発明と本件発明１とは，「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする」との用量の25点において一致するが，その投与の対象となる骨粗鬆症患者の範囲を 65 一応異にする。 ｂ 甲７発明で投与対象とされた患者は，前記⑴のとおり，１９８９年診断基準で骨粗鬆症と診断された患者であるところ，甲７発明に接した当業者が，甲７発明のＰＴＨ２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する対象患者を選択するのであれば，より新しい基準を参酌5しながらその患者を選別することは，当業者がごく普通に行うことであるから，１９８９年診断基準とともに，より新しい，１９９６年診断基準又は２０００年診断基準を参酌するといえる。 そして，前記ア(ア)ｂ及びｃのとおり，１９９６年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は，①骨萎縮度Ｉ度以上又は骨密度値がＹＡＭの10８０％以下の低骨量で非外傷性椎体骨折を有する者か，②Ｘ そして，前記ア(ア)ｂ及びｃのとおり，１９９６年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は，①骨萎縮度Ｉ度以上又は骨密度値がＹＡＭの10８０％以下の低骨量で非外傷性椎体骨折を有する者か，②Ｘ線上椎体骨折を認めないが，骨萎縮度Ⅱ度以上，又は，骨密度値がＹＡＭの７０％未満である者であり，２０００年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は，③骨萎縮度Ⅱ度以上又は骨密度がＹＡＭの８０％未満の低骨量で，軽微な外力による非外傷性椎体骨折等（脆弱性骨折）を有する15者か，④脆弱性骨折がないものの，骨萎縮度Ⅱ度以上，又は，骨密度値がＹＡＭの７０％未満の者である。 本件条件（２）及び本件条件（３）は，上記①と同じであるから（「既存の骨折」は「非外傷性椎体骨折」を含む。），当業者が甲７発明の２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する骨粗鬆症患者を本件20条件（２）及び本件条件（３）で選別するのには何ら困難を要しない。 また，前記ア(イ)のとおり，骨粗鬆症は，加齢とともに発生が増加するとの技術常識があり，高齢者は加齢を重ねた者であるのは明らかであるところ，高齢者として６５歳以上の者を選択するのは常識的なことであり，高齢者の医療の確保に関する法律３２条でも６５歳以上25が高齢者とされている。したがって，これらを参酌し，骨粗鬆症によ 66 る骨折の複数の危険因子として，低骨密度及び既存骨折に並んで年齢が掲げられていることに着目して投与する骨粗鬆症患者を６５歳以上として，本件条件（２）及び本件条件（３）に加えて本件条件（１）のように設定することはごく自然な選択であって，何ら困難を要しない。 5そうすると，甲７発明に接した当業者が，投与対象患者を本件３条件を全て満たす患者と特 に加えて本件条件（１）のように設定することはごく自然な選択であって，何ら困難を要しない。 5そうすると，甲７発明に接した当業者が，投与対象患者を本件３条件を全て満たす患者と特定することは，当業者に格別の困難を要することではない。 (イ) 被告の主張についてａ 被告は，前記第３の４⑵ア(イ)ａ及びｂのとおり，本件３条件は，10層別解析により初めて，本件条件（１）ないし本件条件（３）を組み合わせるとＰＴＨの骨折抑制効果が高いという新規な知見を得たことに基づくものであり，本件３条件は一般的な指標ではなく，甲７文献の開示事項からは導かれず，むしろ甲７文献にはサブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった旨の記載があり，甲７発明から本件15３条件を選択する動機付けは否定される旨主張する。 しかしながら，前記(ア)において判示したように，本件基準日における技術常識に照らせば，甲７発明に接した当業者が投与対象患者を本件３条件の全てを満たす患者とすることに格別の困難はない。また，本件３条件の組合せについても，客観的観点からその選択において格20別なものである，あるいは，他の骨折リスク因子等も含めた様々な組合せが想定される中で本件３条件を組み合わせること自体に特別の意味合いがあると認めるに足りる証拠はない（被告が主張する層別解析は，後述するように，あくまで本件３条件の全てを満たす患者（高リスク患者）のグループと，本件３条件の全部又は一部を満たさない患25者（低リスク患者）のグループのうちごく一部のグループとを比較す 67 るものにすぎず，また，その結果自体も被告主張の顕著な効果が認められると即断できるものではない。）。 そして，確かに甲７文献には く一部のグループとを比較す 67 るものにすぎず，また，その結果自体も被告主張の顕著な効果が認められると即断できるものではない。）。 そして，確かに甲７文献には，別紙２のとおり，「年齢が６４歳以下と６５歳以上，体重が４９㎏以下と５０㎏以上，閉経後１０年未満，１０から２０年，２０年以上，および脊椎骨折が０，１および２箇所5以上を有するサブグループに被験者を分類して比較したところ，サブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった。」との記載があることは認められるものの（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目），当該記載は，上記記載中の条件によってサブグループ化されたサブグループ間の薬物効果の比較について述べているにすぎず，当該記載により，10甲７発明の投与対象患者をサブグループ化すること全般が阻害されるとはいえない。 したがって，被告の上記主張は，いずれも採用することができない。 ｂ また，被告は，前記第３の４⑵ア(イ)ｃのとおり，甲７発明における２００単位投与群には，副作用が多発しており，２００単位は副作15用脱落率が高い用量と認識されているから，当業者はこれを試みない旨主張する。 確かに，別紙２のとおり，甲７文献には，ＰＴＨ２００単位週１回投与のＨ群の副作用発生率は４２％であり，７２人のうち１６人（約２２％）が副作用により脱落していて，副作用発生率及び副作用によ20る脱落率は，５０単位を投与したＬ群（副作用発生率１９％）及び１００単位を投与したＭ群（副作用発生率１９％）のいずれと比べても高いことが記載されており（表６），骨粗鬆症の治療は長期間にわたるため，臨床使用において患者の症状や治療継続意思に直接に影響する副作用が起こることは望ましくはな 作用発生率１９％）のいずれと比べても高いことが記載されており（表６），骨粗鬆症の治療は長期間にわたるため，臨床使用において患者の症状や治療継続意思に直接に影響する副作用が起こることは望ましくはないから（甲６９ないし７１，９６），25甲７文献の上記記載に接した当業者は，この点に限っていえば，２０ 68 ０単位の投与よりも１００単位の投与の方がより適当であると認識することが考えられる。 しかしながら，他方，甲７文献には，重篤な有害事象は認められないと記載されており（３０１頁左欄１行ないし右欄４行目），さらに，２００単位の投与が腰椎骨密度を４８週間後に８.１％増加させたこ5と，及び，その増加の程度は，１００単位投与の３.６％，及び，５０単位投与の０.６％のいずれよりも高いことが記載され，ＰＴＨは腰椎骨密度を４８週という比較的短期間で用量に依存して増加させる極めて有望なものと評価されている（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目，３０１頁右欄５行ないし３０３頁２３行目。有望とされた対象か10ら２００単位の投与のみが排除されているとは理解し難い。）。そして，前記ア(イ)のとおり，骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することであるところ，骨密度が低いことは，既存骨折，年齢とともに，わが国でエビデンスがある骨折危険因子であり，骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常識がある。 15以上によれば，甲７文献に接した当業者は，２００単位週１回投与と１００単位週１回投与とを対比した場合に，副作用の面と効果の面を総合考慮して，いずれを選択するか判断するものと考えられ，２００単位週１回投与がその選択が排除されるほど劣位したものと見られるとはいえず，これを選択することもまた十分に動機付けられている20 を総合考慮して，いずれを選択するか判断するものと考えられ，２００単位週１回投与がその選択が排除されるほど劣位したものと見られるとはいえず，これを選択することもまた十分に動機付けられている20というべきである。 したがって，被告の上記主張は，採用することができない。 ｃ さらに，被告は，前記第３の４⑵ア(イ)ｄのとおり，ＰＴＨ製剤が高齢者には効きにくいということは技術常識であったから，ＰＴＨを高齢者に特に使用しようとする積極的な動機付けは生じない旨主張す25る。 69 被告は，関係文献（乙２８，２９）を挙げて，ＰＴＨ製剤が高齢者には効きにくいということは技術常識であるとするが，「Ｔｈｅ Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ Ｉｓ Ｌａｒｇｅｌｙ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ Ａｇｅ，Ｉｎｉｔｉａｌ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｄｅｎｓｉｔｙ， ａｎｄ Ｐｒｅｖａｌｅｎｔ Ｖｅｒｔｅｂｒａｌ Ｆｒａｃｔｕｒｅｓ ｉｎ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｗｏｍｅｎ Ｗｉｔｈ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ」（Ｊｏｕｒｎａ5ｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ａｎｄ ｍｉｎｅｒａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ， ｖｏｌ．１８， Ｎｏ．１，ｐ１８－２３，２００３）（乙２８）における記載（２１頁ＦＩＧ.２）及び「フォルテオ皮下注キット６００μｇ フォルテオ皮下注カート６００μｇ「２． ７．３臨床的有効性の概要」」（乙２９）における記載（２１３頁）として，プラセボ投与群，テリパラチド２０μｇ投与群（連日投与）及10びテリパラチド４０μｇ投与群（連日投与）に分けてフォルテオを投与した際の新規椎体骨折発生率の結果が示されているところ，６５歳以上７５歳未満の患者，及び，７５歳以上の患者いずれに 日投与）及10びテリパラチド４０μｇ投与群（連日投与）に分けてフォルテオを投与した際の新規椎体骨折発生率の結果が示されているところ，６５歳以上７５歳未満の患者，及び，７５歳以上の患者いずれに対しても，テリパラチド投与群における椎体骨折発生率は，プラセボ投与群の椎体骨折発生率より低くなっているから，これらの記載をもって，フォ15ルテオが高齢者，すなわち６５歳以上の患者に効きにくいなどとはいえない。 また，被告は，２０μｇ投与群又は４０μｇ投与群のプラセボ投与群に対する骨折相対リスク減少率は，患者が７５歳以上の場合には，６５歳以上７５歳未満の場合よりも低くなっている旨を指摘するが，20７５歳以上の患者群の骨折相対リスク減少率が６５歳以上７５歳未満の患者群の骨折相対リスク減少率よりも低いとしても，それは，投与対象を７５歳以上の高齢者とすることの動機付けの有無の問題にはなるとしても，投与対象を６５歳以上の高齢者とすることの動機付けには何らの影響を与えない。 25したがって，上記各文献をもって，２００単位のＰＴＨ製剤を６５ 70 歳以上の高齢者に投与することが妨げられ，動機付けが生じないとはいえず，被告の上記主張を採用することはできない。 ｄ そのほかにも，被告はるる主張するが，いずれの点についても，前記(ア)の認定を左右するものではない。 ⑶ 相違点３の容易想到性について5ア 本件基準日（平成２２年９月８日）時点のＰＴＨ製剤の投与期間に関する技術常識等について(ア) 下記文献には，以下に引用する記載がある。 ａ 「「フォルテオ皮下注カート６００μｇ，同皮下注キット６００μｇの審議結果報告書」に添付された審査報告書」（２０１０年４月。 10甲１５の１） 文献には，以下に引用する記載がある。 ａ 「「フォルテオ皮下注カート６００μｇ，同皮下注キット６００μｇの審議結果報告書」に添付された審査報告書」（２０１０年４月。 10甲１５の１）① 「[用法・用量] 通常，成人には１日１回テリパラチド（遺伝子組換え）として２０μｇを皮下に注射する。 なお，本剤の投与は１８ヵ月間までとすること。」（２頁）② 「３） 投与期間の上限15・・・それまでに実施した臨床試験における投与期間を基に設定することとし，米国及び欧州では投与期間の上限を２４ヵ月間として承認されている。国内においては，ＧＨＤＢ試験での１８ヵ月間のデータより安全性が確認されることを前提に，投与期間の上限を１８ヵ月間として承認申請を行い，その後１８ヵ月時点のデータを20提出した。なお，国内ＧＨＤＢ試験において２４ヵ月間投与の使用経験を得るため，投与期間を２４ヵ月間に延長して２００９年９月に終了した。」（９６頁）ｂ 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００６年。甲１０１）25「 ■副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ） 71 ヒトＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド）皮下注射剤骨形成促進薬としての効果が期待されているＰＴＨは，海外において大規模臨床試験が実施され，すでに米国をはじめとする多くの国で認可されている。閉経後５年以上を経過し椎体骨折を有する骨粗鬆症患者を対象とした大規模臨床試験では，２０μｇのヒトＰＴＨ（１－5３４）の平均１８ヵ月にわたる連日自己皮下注射により新規椎体骨折の発生を対照群の１４％から５％へと１／３近く低下させた。」（９９頁）ｃ 「 床試験では，２０μｇのヒトＰＴＨ（１－5３４）の平均１８ヵ月にわたる連日自己皮下注射により新規椎体骨折の発生を対照群の１４％から５％へと１／３近く低下させた。」（９９頁）ｃ 「メルクマニュアル 第１８版 日本語版」（２００６年。甲１３６）10「合成副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ１－３４；ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）を平均２０カ月間毎日注射すると，骨量が増し骨折が減少する。」（３２６頁）ｄ 「骨折抑制のための薬剤選択 閉経後女性」（ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＣＡＬＣＩＵＭ，Ｖｏｌ．１７，ＮＯ．７，８６－９２，２００７）（甲１３９）「 骨形成促進剤15ＰＴＨを間歇投与すると，海綿骨を中心に骨形成促進作用を有し，椎体圧迫骨折を有する閉経後骨粗鬆症女性１,６３７名に，プラセボ，２０μｇ，４０μｇＰＴＨ（１－３４）を２１ヵ月連日皮下投与すると腰椎骨密度はＰＴＨ投与でそれぞれ９.７％，１３.７％増加した。ＰＴＨの骨折防止に対する効果は，２０μｇ，４０μｇ投20与で新規椎体圧迫骨折発症頻度をそれぞれ６５％，６９％減少させ，非椎体骨折発症頻度も有意に低下した（それぞれ５３％，５４％）」（９０頁）ｅ 甲１９文献，甲２０文献及び甲５２文献別紙３－１ないし３記載のとおり。 25(イ) 前記(ア)の各記載によると，本件基準日時点のＰＴＨ製剤の投与期間 72 に関する技術常識は，次のとおりである。 すなわち，①海外では既に投与期間の上限を２４か月とするＰＴＨ２０μｇ連日投与の製剤が認可されていたこと，②ＰＴＨ２０μｇ又は４０μｇ１８か月間以上の連日投与により骨密度の増加と新規椎体骨折の発生の抑制を得られることが知ら 与期間の上限を２４か月とするＰＴＨ２０μｇ連日投与の製剤が認可されていたこと，②ＰＴＨ２０μｇ又は４０μｇ１８か月間以上の連日投与により骨密度の増加と新規椎体骨折の発生の抑制を得られることが知られていたこと，③甲１９文献の試験で5は，１年間のテリパラチド２０μｇ連日投与後，２年目もテリパラチドの投与を続けた群（３０５例）では，２年目も腰椎骨密度の上昇が継続したのに対し，２年目にテリパラチドの投与をやめて，ラロキシフェン投与に切り替えた群（１００例）では腰椎骨密度の変化はなく，２年目に積極的な治療を行わないでカルシウムとビタミンＤの補充のみに切り10替えた群（１０２例）では腰椎骨密度が減少したこと（７２６頁要旨欄，７２９頁右欄１０行ないし７３０頁右欄７行目，７３１頁図３Ａ，７３２頁右欄１行ないし７３３頁左欄４行目，７３３頁表２，７３４頁４０ないし５２行目），④甲２０文献の試験では，２年間のテリパラチド２０μｇ連日投与により，腰椎骨密度が継続して上昇したこと（１５９５頁15図２），⑤甲５２文献の試験では，テリパラチド２０μｇ連日投与又は４０μｇ連日投与を１８か月で終了すると，その６か月後，１８か月後に骨密度が下降していったこと（２０２８頁図３Ｃ）が技術常識として当業者に知られていたものと認められる。 イ 本件条件（４）について20(ア) 検討ａ 「４８週を超過して７２週以上までの間」投与されることの技術的意義本件条件（４）は，投与期間を「４８週を超過して７２週以上までの間」とするものであるところ，これは，「までの間」として一定の期25間内における投与を規定し，その始期（投与自体の開始は０週からで 73 ある。）を「４８週を超過」と，同終期を「７２週以上」とする ころ，これは，「までの間」として一定の期25間内における投与を規定し，その始期（投与自体の開始は０週からで 73 ある。）を「４８週を超過」と，同終期を「７２週以上」とするものと理解できる。 そして，本件明細書には，骨折発生を主要評価項目とした二重盲件比較臨床試験において，その効果が２４週後又は２６週後という早期から発現し，投与後４８週を超えてからの新規椎体骨折は認められな5かったことが記載された上で，投与期間として，２４週以上，２６週以上，４８週以上，５２週以上，７２週以上や７８週以上が例示され，最も好ましいものを７８週以上としている（【００３２】）。 また，実施例２として，本件３条件の全てを満たす患者（高リスク患者）に対して，被験薬（ＰＴＨ２００単位）又は対照薬（プラセボ）10を，７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与したところ（【００９８】），半年毎の新規椎体骨折発生率は，対照薬投与群では，２４週以下，２４週を超えて４８週以下，４８週を超えて７２週以下のいずれの区間でも約５％でほぼ一定であったが，被験薬投与群では，投与期間が長くなるにつれて区間ごとの発生率が低下しており，４８15週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかったこと（【０１３１】，【０１３２】，【表３４】，【表３５】），カプラン－マイヤー推定法による７２週後の椎体骨折（新規及び増悪）発生率が，被験薬投与群で３.５％，対照薬投与群で１６.３％であること（【０１３３】）が記載されている。 20これらの記載によると，本件発明は，遅くても４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかったことを踏まえて，始期を「４８週を超過」とし，試験期間が７２週であったことを踏まえて，少なくとも これらの記載によると，本件発明は，遅くても４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかったことを踏まえて，始期を「４８週を超過」とし，試験期間が７２週であったことを踏まえて，少なくとも７２週までの継続した投与を要するとの趣旨で終期を「７２週以上」（７２週が含まれる。）としたものと理解される。 25ところで，本件明細書には，上記のほかに「４８週」なる数値の技 74 術的意義についての記載はないところ，【表３４】において，４８週を超えて７２週までの間に骨折発生がなかったということは，とりもなおさず２４週を超えて４８週以下までの間に発生した最後の骨折以降に更なる骨折発生がなかったことを意味し，しかも，その骨折発生時期は不明であるものの，２４週という相当長期の間に発生した骨折5例数はわずか２例であること（本件明細書【表３５】）に鑑みると，単に新規椎体骨折発生の有無にだけ着目するならば，その効果は２４週を超えて４８週以下の区間で既に奏していたとの評価もできる。さらに，７２週は試験期間が７２週であったことによる一応の評価期間とされていることは，被告も自認しているところであり，７２週を超10える期間での骨折発生率は，本件明細書上不明である。 以上からすると，「４８週」及び「７２週以上」に臨界的意義を認めることは困難であり，本件発明の「４８週を超過して７２週以上までの間」との特定の時期をもって始期及び終期とする限定には格別の技術的意義を見いだすことができず，単に，適宜の区間についてＰＴ15Ｈの投与継続につれて骨折発生率が低下していることを示すためだけのものにすぎないというのが相当である。 これに対して，被告は，本件発明１は４８週を超えると骨折抑制効果が増 Ｔ15Ｈの投与継続につれて骨折発生率が低下していることを示すためだけのものにすぎないというのが相当である。 これに対して，被告は，本件発明１は４８週を超えると骨折抑制効果が増強し実質的に完全に骨折を抑制する効果を発現するものである旨主張するが，その主張を採用するに足りる根拠は見当たらない。 20ｂ 容易想到性について上記ア(イ)のとおり，本件基準日において，連日投与のＰＴＨ製剤に関し，４８週を超えた投与により骨密度が上昇し，骨折発生が減少することが知られていた。 一方，甲７発明は，ＰＴＨ２００単位週１回投与により，４８週ま25での間，腰椎ＢＭＤが継続的に増加し，４８週後には８.１％有意に増 75 加し（甲７文献の２９６頁左欄１行ないし右欄７行目），さらに，ＰＴＨ２００単位投与群であるＨ群では４８週の投与期間中に椎体骨折が発生しなかったものである（甲７文献の３００頁左欄１１行ないし右欄６行目）。そして，前記⑵ア(イ)記載の技術常識によると，当業者であれば，そのような骨密度の増大は骨折の予防に寄与すると理解する5といえるところ，甲７文献の試験は，４８週までの投与についてのものであるが，その増加率に逓減傾向があるとしても，腰椎ＢＭＤが継続的に増加していることが見て取れ（甲７文献の図１），４８週を超えると，これが減少に転じるとする根拠は見当たらない。 以上からすると，連日投与のＰＴＨに関して４８週を超えての投与10がされ，それによる骨密度の上昇及び骨折発生の減少が報告されていたことを踏まえ，甲７発明の骨粗鬆症治療剤においても，骨密度の上昇と骨折の予防のために４８週を超えて投与するようにすることは，当業者として容易に想到すること 度の上昇及び骨折発生の減少が報告されていたことを踏まえ，甲７発明の骨粗鬆症治療剤においても，骨密度の上昇と骨折の予防のために４８週を超えて投与するようにすることは，当業者として容易に想到することといえ，これにより本件発明１に至るものというべきである。 15(イ) 被告の主張についてａ 被告は，前記第３の４⑵イ(イ)及び(ウ)のとおり，①甲７発明においては，４８週を超えて投与しても腰椎ＢＭＤの増加は見込めず，また，骨折抑制効果も不明であるから，長期投与を試みることの動機付けはない，②甲７発明のＰＴＨ２００単位週１回投与の副作用発生率，20脱落率の高さからみて長期投与を試みることの動機付けはない，③甲７発明の試験は，４８週が投与継続の限界と考えられていたのであり，甲７発明において長期投与を試みることには阻害要因がある旨主張する。 しかしながら，甲７文献の開示事項（図１）からは，４８週を超え25ての投与によって腰椎ＢＭＤの増加率が上昇していることは確認でき 76 ないものの，増加率が低減しながらも正味としては腰椎ＢＭＤは増加していることが確認できるのであるから，人体である以上自ずと腰椎ＢＭＤの増加に上限はあるとしても，投与４８週後にこの腰椎ＢＭＤの増加が直ちに消失するとする格別の根拠はないし，骨折抑制効果自体についての有意な記載はなくても，前示のとおり，骨密度の増大が5骨折の予防に寄与することは技術常識というべきものであるから，上記①の主張を採用することはできない。 また，前記⑵イ(イ)ｃにおいて説示するとおり，甲７発明におけるＰＴＨ２００単位週１回投与の副作用発生率，脱落率の高さにより，当業者において臨床使用への適用を妨げられるとはいえず，その適用10の際，その ⑵イ(イ)ｃにおいて説示するとおり，甲７発明におけるＰＴＨ２００単位週１回投与の副作用発生率，脱落率の高さにより，当業者において臨床使用への適用を妨げられるとはいえず，その適用10の際，そのＢＭＤ増加の効果に鑑みて長期投与することは十分に動機付けられるといえるから，上記②の主張を採用することはできない。 さらに，甲７文献には，「試験期間を４８週間に設定した。この期間は，骨折の危険性と不安が常にある患者を対象として通常の骨測定，血液と尿の採取を行っても脱落率が過度とならずに，十分な制御下で15多施設試験を実施できる限界であると思われた。」（２９７頁右欄４３行ないし２９８頁左欄２４行目）と記載されているのであるから，甲７文献上，試験期間が４８週に設定された直接の理由は臨床試験の管理上の問題を懸念したことによるものであることは明らかであり，しかも，試験期間の設定は甲７試験の結果を知る前にされるものである20ことも併せ考えれば，甲７試験の結果を見た当業者が，甲７発明の骨粗鬆症治療剤を治療の場面で用いる際，４８週を超えて投与することを阻害されるとはいえないというべきであるから，上記③の主張も採用することができない。 ｂ 被告は，前記第３の４⑵イ(エ)のとおり，甲１９文献及び甲２０文25献は，甲７発明とは用法用量の異なる試験に関するから，これら文献 77 の記載事項が甲７発明の骨粗鬆症治療剤を４８週を超えて投与する動機付けや臨床に適用する際の阻害事情を取り除く要因とはならないし，むしろ，これら文献は，４８週を超過した長期投与では骨折抑制効果が期待できないことが示されたものである旨主張する。 しかしながら，用法用量が異なることから，その継続期間を直ちに5全く同様のものとしてよい ８週を超過した長期投与では骨折抑制効果が期待できないことが示されたものである旨主張する。 しかしながら，用法用量が異なることから，その継続期間を直ちに5全く同様のものとしてよいと考えることはできないとしても，同じＰＴＨ製剤である以上，少なくとも，４８週を超過して長期期間投与すること自体が動機付けられないとはいえない。 次に，確かに甲１９文献には，２年間のテリパラチド投与群について継続的にＢＭＤの有意な増加が認められ，その２年目の増加は，１10年目をテリパラチド投与で２年目を治療なしとした群に比して有意な差があったとされるものの（７２９頁右欄１０行ないし７３０頁右欄７行目，図３ＡないしＣ），臨床的脆弱性骨折については，２年間のテリパラチド投与群の２年目の骨折発生率が，１年目をテリパラチド投与で２年目を治療なしとした群の２年目の骨折発生率を上回ったこと15が示されてはいる（７３０頁右欄８ないし２０行目，表３）。 しかしながら，両群の臨床的脆弱骨折発生数については有意差はないとされ（７３０頁右欄８ないし２０行目），「我々の試験は骨折に対する効果を評価するためにデザインされておらず，適切に評価する検出力もない。予測通り，試験期間中の臨床的脆弱性骨折の全数は少な20く，ランダムに割り付けられた２年目の治療の群間比較は，３つの逐次的治療の相対的な骨折抑制効果に関して導かれるどの結論も許可されるものではない。」（７３３頁右欄４１ないし５７行目）とされているから，甲１９文献が，４８週を超過した長期投与では骨折抑制効果が期待できないことを示す文献とはいえない。また，甲１９文献が被25告が主張するような文献とは解し得ない以上，２４か月間のテリパラ 78 チド治療によ 期投与では骨折抑制効果が期待できないことを示す文献とはいえない。また，甲１９文献が被25告が主張するような文献とは解し得ない以上，２４か月間のテリパラ 78 チド治療によりＢＭＤの有意な増加を伴ったことを示す甲２０文献も，被告が主張するような点が示された文献とはいえない。したがって，被告の上記主張も採用することができない。 ｃ そのほかにも，被告はるる主張するが，いずれの点においても，前記(ア)の判断を左右するものではない。 5⑷ 効果について前示のとおり，本件発明１の構成は容易想到であるが，これに対し，被告は，前記第３の４⑵ウ(ア)のとおり，本件発明１は，本件３条件の全てを満たす患者に対する顕著な骨折抑制効果（効果①），本件条件（４）を充足することにより，骨折発生率を０％まで低減させる骨折抑制効果（効果②），ＰＴ10Ｈの連日投与から想定されるＢＭＤ増加率に対する骨折相対リスクと対比して，ＢＭＤ増加率が低くても，より低い骨折相対リスクが得られる効果（効果③）という，当業者が予測をすることができなかった顕著な効果を奏するものである旨主張する。 以下，これらの効果について検討する。 15ア 効果①について(ア) 前記⑵ア(イ)のとおり，骨粗鬆症は，骨強度の低下を特徴とし，骨折の危険性が増大した骨疾患であり，骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することであり，「骨強度」は骨密度と骨質の２つの要因からなり，骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常識があったから，当業20者は，骨密度の増加は，骨折の予防に寄与すると理解するところ，甲７文献には，「ここに挙げた薬剤を投与することによって骨密度（ＢＭＤ）が増加するため，骨折予防は飛躍的に進歩した」（２９６頁右欄 20者は，骨密度の増加は，骨折の予防に寄与すると理解するところ，甲７文献には，「ここに挙げた薬剤を投与することによって骨密度（ＢＭＤ）が増加するため，骨折予防は飛躍的に進歩した」（２９６頁右欄１０行ないし２９７頁左欄２５行目）と骨密度の増加が骨折予防に寄与することが記載され，その上で，４８週で骨密度を８.１％増大させたことが開示25されている（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目）。そうすると，甲７ 79 発明の骨粗鬆症治療剤が骨折を抑制する効果を奏していることは，当業者において容易に理解できる。 (イ) 効果①の骨折抑制効果とは，単なる骨折発生率の低減ではなく，プラセボ投与群の骨折発生率と対比した場合の骨折発生率の低下割合を指すものであるが，本件明細書の記載からでは，本件３条件の全てを満た5す患者と定義付けられる高リスク患者に対する骨折抑制効果が，本件３条件の全部又は一部を欠く者と定義付けられる低リスク患者に対する骨折抑制効果よりも高いということを理解することはできない。 すなわち，効果①を確認するためには，高リスク患者に対する骨折抑制効果と低リスク患者に対する骨折抑制効果とを対比する必要があり，10単に高リスク患者とプラセボを対比して高リスク患者に対する骨折抑制効果を示しただけでは，高リスク患者がＰＴＨ投与群の中で特に効果を奏する患者群であることを明らかにしたことにはならないところ，前記１のとおり，本件明細書には，実施例１において，高リスク患者では，１００単位週１回投与群における新規椎体骨折及び椎体以外の部位の骨15折発生率は，いずれも実質的なプラセボである５単位週１回投与群における発生率に対して有意差が認められるが，低リスク患者では，１００単位週１回投与群における新 規椎体骨折及び椎体以外の部位の骨15折発生率は，いずれも実質的なプラセボである５単位週１回投与群における発生率に対して有意差が認められるが，低リスク患者では，１００単位週１回投与群における新規椎体骨折及び椎体以外の部位の骨折の発生率は，いずれも，５単位週１回投与群における発生率に対して有意差が認められなかったと記載されているのにとどまる（【００８６】ないし20【００９６】，【表６】ないし【表１１】）。そして，低リスク患者の新規椎体骨折についていえば，１００単位週１回投与群１１人と５単位週１回投与群１０人（令和３年５月１０日付け被告第１準備書面３１頁における再解析の数値による。）について，それぞれ，ただ１人の骨折例数があったというものであり，また，椎体以外の部位の骨折は，上記５単位25週１回投与群について，ただ１人の骨折例数があったというものであっ 80 て，有意差がなかったことが，症例数が不足していることによることを否定できない。このように，低リスク患者において，１００単位週１回投与群の新規椎体骨折及び椎体以外の部位の骨折の発生率が５単位週１回投与群のそれらの発生率に対して有意差がなかったとの結論が，上記のような少ない症例数を基に導かれたことからすると，高リスク患者に5おける骨折発生の抑制の程度を低リスク患者における骨折発生の抑制の程度と比較して，前者が後者よりも優れていると結論付けることはできない。 したがって，実施例１をみても，高リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果が，低リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも高いと10いうことを理解することはできず，さらに，本件明細書のその他の部分をみても，高リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果が，低リスク患者に対するＰＴＨの骨 対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも高いと10いうことを理解することはできず，さらに，本件明細書のその他の部分をみても，高リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果が，低リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも高いということを理解することはできない。 以上によれば，効果①は，本件明細書の記載に基づかないものという15べきである。 (ウ) 被告は，効果①を明らかにするものとして，甲８８証明書及び甲９５証明書を提出する。 しかしながら，本件明細書の記載から，高リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果が，低リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも20高いということを理解することができず，また，これを推認することもできない以上，効果①は対外的に開示されていないものであるから，上記各実験成績証明書を採用して，効果①を認めることは相当でない。 仮に，上記各実験成績証明書を参酌するにしても，本件３条件の全てを満たす患者（高リスク患者）のグループと，本件３条件の全部又は一25部を満たさない患者（低リスク患者）のグループのうちごく一部のグル 81 ープとを比較しているものにすぎないから，本件３条件の効果が明らかになっているとはいえない。また，甲８８証明書には，本件条件（１）を満たし，本件条件（２）又は本件条件（３）のいずれかを満たさない患者とされる「非３条件充足患者」につき，「非３条件充足患者においてもＰＴＨ投与群ではコントロール群よりも骨折の発生が抑制されたが，5３条件充足患者においては，ＰＴＨ投与群ではコントロール群よりも骨折の発生が『有意に』抑制された。」旨が，甲９５証明書には，本件条件（１）及び本件条件（４）を満たし，本件条件（２）又は本件条件（３）のい 充足患者においては，ＰＴＨ投与群ではコントロール群よりも骨折の発生が『有意に』抑制された。」旨が，甲９５証明書には，本件条件（１）及び本件条件（４）を満たし，本件条件（２）又は本件条件（３）のいずれかを満たさない患者とされる「非４条件充足患者」につき，４８週を超過して投与される場合（①）及び７２週以上投与される場合（②）10のいずれについても，「非４条件充足患者①（非４条件充足患者②）においてもＰＴＨ投与群では，コントロール群よりも骨折の発生は抑制されたが，４条件充足患者①（４条件充足患者②）においてはＰＴＨ投与群ではコントロール群よりも骨折の発生が『有意に』抑制された。」と記載されているだけである。すなわち，本件３条件を満たさない患者につい15ては，ＰＴＨ投与群においてコントロール群よりも骨折発生が抑制されたものの有意差がなかったことが理解できるのみであり，それら有意差がなかったとの結論も，コントロール群の症例数が少ないことによるものであって，高リスク者と低リスク者の各群間に差があることが示されたとはいえず，本件３条件の全てを満たす患者の骨折発生の抑制の程度20が本件３条件を満たさない患者に対する骨折発生の抑制の程度より優れていると結論付けることはできない。そうすると，上記各実験成績証明書をみても，本件３条件を全て満たす患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果が，本件３条件を満たさない患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも高いということを理解することはできない。 25(エ) 以上によれば，いずれにしても効果①を認めることはできないから， 82 その他の点について判断するまでもなく，効果①を予測することのできない顕著な効果という余地はない。 イ 効果②について(ア) 前記ア(ア)と はできないから， 82 その他の点について判断するまでもなく，効果①を予測することのできない顕著な効果という余地はない。 イ 効果②について(ア) 前記ア(ア)とおり，骨密度の増大は骨折の予防に寄与するものと理解されるところ，甲７発明は，４８週で骨密度を８.１％有意に増大し，5４８週を超えても腰椎ＢＭＤが継続的に増加しすることが見込まれるものであり，甲７文献には，試験の結果を示す事実として，２００単位投与群では，４８週間の投与において椎体骨折が発生しなかったことが示されている（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目）。そうすると，ＰＴＨ２００単位投与の甲７発明において，投与期間が４８週を超えても，10４８週までの投与期間においてのものと同等の骨折抑制の効果がある程度継続すると考えるのが自然である。 (イ) 効果②の骨折抑制効果とは，本件３条件の全てを満たす患者に本件発明１に係るＰＴＨ２００単位週１回投与を４８週を超えて少なくとも７２週まで投与した場合に骨折発生率を０％に低減するというものであ15るが，前記⑶イ(ア)ａのとおり，「４８週」及び「７２週」という数値それ自体には格別の技術的意義を見いだすことはできない。 この点をさておいても，前記(ア)のとおり，甲７発明において，同等の骨折抑制の効果が４８週を超過してもある程度継続すると考えるのが自然であるところ，試験の結果を示す事実にすぎないとはいえ，甲７発20明でも，４８週間の投与において椎体骨折が発生していなかったことに鑑みると，本件発明１において，４８週を超えて７２週までの区間での骨折発生数は０件であり，骨折発生率が０％であったとしても，その骨折抑制効果が当業者にとって意外なものとまではいえず，予測し得る範囲内の ると，本件発明１において，４８週を超えて７２週までの区間での骨折発生数は０件であり，骨折発生率が０％であったとしても，その骨折抑制効果が当業者にとって意外なものとまではいえず，予測し得る範囲内のものであるといえる。 25(ウ) 被告は，前記第３の４⑵ウ(ウ)のとおり，①甲７発明においては， 83 プラセボとの比較が無いので骨折発生数が０件であるからといってそれが骨折抑制効果が期待されることにはならないし，椎体骨折数についての群間比に有意差はなかったから，甲７発明から，４８週を超過して７２週以上までの間投与することによる顕著な骨折抑制効果を当業者が予測することはできない，②ＢＭＤ増加率は低下し鈍化すると予測される5にもかかわらず，骨折抑制効果が増強することは甲７文献の開示からは予測できない，③甲１９文献及び甲２０文献からは，ＰＴＨの長期投与による骨折抑制効果は予測することはできない旨を主張する。 しかしながら，前記(ア)のとおり，骨密度を増大させる甲７発明において骨折抑制効果があるものと理解され，その効果が投与期間が４８週10を超えてもある程度継続すると考えるのが自然であるから，当業者は，甲７発明において骨折発生率についてプラセボ投与群との対比がないとしても，甲７発明の骨粗鬆症治療剤に骨折抑制効果があり，これが４８週を超過して継続することを予想し得るというべきである。また，甲７文献において「Ｌ群で被験者３名，Ｍ群で５名およびＨ群で０名に椎体15骨折が発生したが，各群間の差は有意ではなかった。」（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目）と記載されているとおり，有意差がなかったとされる群間比は，５０単位（Ｌ群），１００単位（Ｍ群）及び２００単位（Ｈ群）のＰＴＨ投与群の中での対比のこと った。」（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目）と記載されているとおり，有意差がなかったとされる群間比は，５０単位（Ｌ群），１００単位（Ｍ群）及び２００単位（Ｈ群）のＰＴＨ投与群の中での対比のことを指すのであるから，２００単位投与群の他の群に対する優位性は示されていないとしても，２０20０単位投与に骨折抑制効果がないことまでを示すものとは理解され得ない。これらの事情を総合考慮すると，上記①の主張は採用することができない。 また，前記⑶イ(イ)ａのとおり，腰椎ＢＭＤの増加率が上昇していないとしても，腰椎ＢＭＤは正味としては増加していることや，同ｂのと25おり，甲１９文献及び甲２０文献がＰＴＨの長期投与による骨折抑制効 84 果の予測を妨げる文献とはいえないことからすれば，上記②及び③の主張も採用することができない。 (ウ) 被告は，効果②を明らかにするものとして，甲９５証明書を提出する。 しかしながら，効果②は，ＰＴＨの長期間の投与により効果が増強す5るとするものであるから，そもそもＰＴＨの投与を受けたことのないプラセボ投与群との関係においてただ単にＰＴＨに骨折抑制効果があることだけを示しても，効果②が顕著であることを示したとはいえない。そして，被告が自認するとおり，甲９５証明書は，本件３条件の全てを満たす患者と本件３条件の全部又は一部を満たさない患者のそれぞれにつ10き，４８週を超過して投与した場合の投与期間全体の骨折数又は７２週以上投与した場合の投与期間全体の骨折数をＰＴＨ２００単位週１回投与群とプラセボ投与群ごとに集計して対比をしたものであって，ＰＴＨ２００単位週１回投与を４８週を超えて継続すると骨折発生率がゼロになる効果を示すためのものではなく，また，甲９５証明書か 単位週１回投与群とプラセボ投与群ごとに集計して対比をしたものであって，ＰＴＨ２００単位週１回投与を４８週を超えて継続すると骨折発生率がゼロになる効果を示すためのものではなく，また，甲９５証明書からそのよう15な効果の存在をうかがうこともできない。さらに，甲９５証明書は，最終的な評価例数しか記載していないので，脱落者がいつ，どの程度生じたのかが不明であり，また，最終的な骨折例数しか記載していないので，骨折がいつ，どの程度発生したのかが不明であり，結局，４８週以下の投与期間中の骨折発生数も骨折発生率も分からず（４８週を超過して投20与した患者も７２週以上を投与した患者も必ず４８週以下投与がされている。），４８週以下の投与期間中と４８週を超過した投与期間中の効果に相違があるのかを明らかにするものでもない。加えて， 甲９５証明書は，対象患者を被験薬投与群，対照薬投与群のいずれも全て本件条件（４）を満たす者としており，ＰＴＨ２００単位週１回投与を４８週以下投与25した患者（例えば，ＰＴＨ２００単位週１回投与を４８週まで継続し， 85 その後治療を中止した患者）と４８週を超えて投与した患者との間で，被験薬を投与された場合の新規椎体骨折発生数を対比するようなものではない。 したがって，甲９５証明書は，効果②を明らかにするものとはいえはない。 5(エ) 以上によれば，いずれにしても効果②を認めることはできないから，その他の点について判断するまでもなく，効果②を予測することのできない顕著な効果という余地はない。 ウ 効果③について被告は，ＰＴＨの連日投与から想定されるＢＭＤ増加率に対する骨折相10対リスクと対比して，ＢＭＤ増加率が低くてもより低い骨折相対リスクが得られる う余地はない。 ウ 効果③について被告は，ＰＴＨの連日投与から想定されるＢＭＤ増加率に対する骨折相10対リスクと対比して，ＢＭＤ増加率が低くてもより低い骨折相対リスクが得られるとの効果が生ずるとして，これを本件発明の予測できない顕著な効果とするが，本件明細書には，ＰＴＨの連日投与から想定されるＢＭＤ増加率と骨折相対リスクとの関係を記載した部分は見当たらず，上記主張は，明細書に記載されていない効果を主張するものであって失当というほ15かない。 エ まとめそのほか被告がるる主張するところも，前記アないしウの判断を左右するものではなく，効果の程度等につき更に検討を加えるまでもなく，本件発明１が，当業者が予測をすることができなかった顕著な効果を奏するも20のであると認めることはできない。 ⑸ 小括以上のとおりであるから，相違点１及び３に係る本件発明１の構成を想到することは容易と認められ，本件発明１の効果も当業者において予測できない顕著なものとは認められないから，結局，相違点１及び３は当業者が容易25に想到し得たものというべきであり，相違点１及び相違点３が容易に想到で 86 きないと認定した本件審決の判断には誤りがある。そうすると，相違点１及び相違点３が容易に想到できないことから相違点２について検討するまでもなく本件発明１の進歩性を認めた本件審決の判断にも誤りがあり，取消事由４－１は，理由がある。 ３ 取消事由４－２（本件発明２の進歩性に関する判断の誤り）の有無について5前記２⑸のとおり，相違点１及び相違点３が容易に想到できないと認定した本件審決の判断には誤りがある。そうすると，相違点１及び相違点３が容易に想到できないことから相違点２及び相違点４につい 5前記２⑸のとおり，相違点１及び相違点３が容易に想到できないと認定した本件審決の判断には誤りがある。そうすると，相違点１及び相違点３が容易に想到できないことから相違点２及び相違点４について検討するまでもなく本件発明２の進歩性を認めた本件審決の判断にも誤りがあり，取消事由４－２は，理由がある。 10４ 結論以上のとおり，取消事由４－１及び４－２には理由があるから，その他の点について判断するまでもなく，本件審決を取り消すこととして，主文のとおり判決する。 15 知的財産高等裁判所第４部 20裁判長裁判官菅 野 雅 之 25 87 裁判官本 吉 弘 行 5 裁判官中 村 恭 10 88 （別紙１）本件明細書の記載事項（抜粋）（表は末尾に一括して掲記した。） 【発明の詳細な説明】5【技術分野】【０００１】本発明はＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症の治療剤ないし予防剤に関する。また，本発明はＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤に関する。特に本発明は，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されるこ10とを特徴とする，前記薬剤に関する。 【背景技術】【０００２】骨粗鬆症は「骨強度の低下を特徴とし，骨折のリスクが増大している疾患」である。現在，骨粗鬆症の治療剤の一つとしてＰＴＨ（Ｐａｒ とを特徴とする，前記薬剤に関する。 【背景技術】【０００２】骨粗鬆症は「骨強度の低下を特徴とし，骨折のリスクが増大している疾患」である。現在，骨粗鬆症の治療剤の一つとしてＰＴＨ（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏ15ｒｍｏｎｅ； パラサイロイドホルモン）製剤が知られている。 【０００３】ＰＴＨは，カルシトニン類やビタミンＤ類とともに，血中カルシウム濃度の調節に関与するホルモンである。例えば，ＰＴＨは，生体内において，腎臓における活性型ビタミン Ｄ３生成を増加させることにより，腸管でのカルシウム吸収を促進20する作用を有することも知られている（非特許文献１）。 【０００４】特許文献１は，骨粗鬆症患者に対して１週間に１回の頻度で２６週間の投与期間にわたり１回の投与あたり１００又は２００単位のＰＴＨを皮下投与することにより，当該骨粗鬆症患者の海面骨の骨密度を増加させかつ皮質骨の骨密度を減少させ25ない骨粗鬆症の治療方法を開示している。 89 【０００５】このように，特許文献１は，これらの治療方法が単に骨密度の増加を誘導することを開示する一方，骨粗鬆症患者の骨強度を増大させること又は骨折のリスクを軽減させることが可能な治療方法であるか否かについて明示していない。また，ＰＴＨを単独使用したのみで，カルシウム剤を併用していない。 5【０００６】非特許文献１は，ＰＴＨによる骨粗鬆症治療に関する臨床試験において，患者にＰＴＨ（２０μｇ／ａｙ）投与後４～６時間後採血した際に高カルシウム血症がその患者の１１％にみられ，持続性の高カルシウム血症はその３％に観察されたことを開示している。 さらに，非特許文献１は，次ぎのＰＴＨ投与前には血清カルシウ10ムが殆ど全ての患者において正常に戻っ の患者の１１％にみられ，持続性の高カルシウム血症はその３％に観察されたことを開示している。 さらに，非特許文献１は，次ぎのＰＴＨ投与前には血清カルシウ10ムが殆ど全ての患者において正常に戻ったものの５４１人の患者の中で１名については持続性の血清カルシウム上昇が観察された為治療中止に至った旨も開示している。 【０００７】非特許文献２は，カルシウム剤を併用下でＰＴＨの連日皮下投与製剤に関して，15本剤投与後の血清カルシウムは臨床的に問題ないと開示するものの，投与後の血清カルシウムが上昇したことも報告している。非特許文献３は，非特許文献２に開示の連日皮下投与製剤の添付文書である。本文書は，臨床試験において，当該製剤投与後の様々な有害事象を開示する中で該製剤投与後の一過性の高カルシウム血症が観察された旨を報告している。さらに，非特許文献３は，当該製剤の市販後調査に20おいて，高カルシウム血症の副作用報告があった旨を開示している。 【０００８】このように，非特許文献１～３は，ＰＴＨの骨粗鬆症治療における高カルシウム血症の副作用事例等を開示しており，これらに開示の治療方法は安全性の面から十分ではないといえる。 25【０００９】90 このような背景の下，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法が求められていた。 【先行技術文献】【非特許文献】【００１１】5【非特許文献９】Ｍａｒｃｕｓ．＆ Ａｕｒｂａｃｈ，Ｇ．Ｄ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ８５，８０１－８１０，１９６９【発明の概要】【発明が解決しようとする課題】【００１２】10本発明の課題は，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供するこ ０，１９６９【発明の概要】【発明が解決しようとする課題】【００１２】10本発明の課題は，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供することである。さらに，本発明の課題は，安全性の高いＰＴＨによる骨折抑制ないし予防方法を提供することである。 【課題を解決するための手段】【００１３】15前記課題を解決するために，本発明者らは鋭意研究開発を重ねた結果，驚くべきことに，ＰＴＨの投与量・投与間隔を限定することにより，効能・効果及び安全性の両面で優れた骨粗鬆治療ないし予防方法となることを見出した。また，ＰＴＨの投与量・投与間隔を特定することにより，安全性の高い骨折抑制／予防方法となることを見出した。さらに，それらの方法において，高リスク患者に対して特に効果20を奏することも見出した。 【００１４】すなわち，本発明は，以下に関するものである。 〔１〕カルシウム剤と併用され，かつ，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治25療ないし予防剤。 91 〔２〕併用されるカルシウム剤が週１回以上投与されることを特徴とする，前記〔１〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔３〕併用されるカルシウム剤が，カルシウムとして１日あたり２００～８００ｍｇ投与されることを特徴とする，前記〔１〕または〔２〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 5〔４〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔１〕～〔３〕のいずれかである骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔５〕２４週または４８週を超過する期間にわたり投与するための，前記〔１〕～〔４〕いずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔６〕下記（１）～（３） のいずれかである骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔５〕２４週または４８週を超過する期間にわたり投与するための，前記〔１〕～〔４〕いずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔６〕下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための，10前記〔１〕～〔５〕のいずれかである骨粗鬆症治療ないし予防剤；（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 15〔７〕ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症，あるいは，糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予防するための，前記〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤 。 〔８〕 下記（１）～（８）の少なくともいずれか１の疾病を合併症として有する骨粗鬆症を治療ないし予防するための，〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆20症治療ないし予防剤；（１）糖尿病，（２）高血圧，（３）高脂血症，（４）関節痛，25（５）変形性脊椎症，92 （６）変形性腰痛症，（７）変形性股関節症，（８）変形性顎関節症。 〔９〕 下記（１）～（６）の少なくともいずれか１つの骨粗鬆症治療薬の投与歴がある 骨粗鬆症患者に投与するための，〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗5鬆症治療ないし予防剤；（１）Ｌ－アスパラギン酸カルシウム（２）アルファカルシドール，（３）エルカトニン，（４）塩酸ラロキシフェン，10（５）メナテトレノン，（６）乳酸カルシウム〔１０〕 軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１１〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ （６）乳酸カルシウム〔１０〕 軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１１〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔６〕～〔１０〕のい15ずれか１の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１２〕前記ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤が皮下注射剤である，前記〔６〕～〔１１〕のいずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１３〕 前記〔１〕～〔１２〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤と下記 （１）～（６）の少なくともいずれか１つの薬剤からなる合剤または医療用20キット。 （１）メトクロプラミド，（２）ドンペリドン，（３）ファモチジン，（４）クエン酸モサプリド，25（５）ランソプラゾール，93 （６）六神丸。 〔１４〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする， ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，下記（１）～（３ ）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤；5（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度 Ｉ度以上である。 〔１５〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴と10する， ＰＴＨを有効成分として含有する，骨折の危険性の高い骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１６〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする， ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症，あるいは，糖尿病 ６〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする， ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症，あるいは，糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予15防するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１７〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする， ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度腎障害または 中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 20〔１８〕カルシウム剤と併用され，かつ，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤 。 〔１９〕併用されるカルシウム剤が週１回以上投与されることを特徴とする，前記〔１８〕の骨折抑制ないし予防剤。 25〔２０〕併用されるカルシウム剤が，カルシウムとして１日当たり２００～８００94 ｍｇ投与されることを特徴とする，前記〔１８〕または〔１９〕の骨折抑制ないし予防剤。 〔２１〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔１８〕～〔２０〕のいずれかである骨折抑制剤。 〔２２〕下記（１）～（３）の全ての条件を満たす対象者に投与するための，前記5〔１８〕～〔２１〕のいずれかである骨折抑制ないし予防剤；（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 10〔２３〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔２２〕の骨折抑制ないし予防剤。 〔２４〕前記ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤が皮下注射 萎縮度Ｉ度以上である。 10〔２３〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔２２〕の骨折抑制ないし予防剤。 〔２４〕前記ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤が皮下注射剤である，前記〔２２〕または〔２３〕の骨折抑制ないし予防剤。 〔２５〕骨折抑制ないし予防剤が多発骨折抑制ないし多発骨折予防剤である，前記15〔１８〕～〔２４〕のいずれか１に記載の骨折抑制ないし予防剤。 〔２６〕骨折抑制ないし予防剤が増悪骨折抑制ないし増悪骨折予防剤である，前記〔１８〕～〔２５〕のいずれか１に記載の骨折抑制ないし予防剤。 〔２７〕前記〔１４〕または〔１５〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，ステロイド を起因とする続発性骨粗鬆症，あるいは，糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予20防するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔２８〕前記〔１４〕または〔１５〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤 。 〔２９〕前記〔２７〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度腎障害または中25程度腎 障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 95 〔３０〕前記〔１６〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔３１〕上記〔１〕～〔３０〕のいずれかに記載の治療剤，予防剤，薬剤，合剤，または キットを用いる，予防または治療方法。 【発明の効果】5【００１５】本発明の骨粗鬆症治療剤は，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れている。また，本発明の骨折抑制ないし予防剤は，安全性が高く，有用である。 【図面の簡単な 【発明の効果】5【００１５】本発明の骨粗鬆症治療剤は，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れている。また，本発明の骨折抑制ないし予防剤は，安全性が高く，有用である。 【図面の簡単な説明】【００１６】10【図１】図１は，投与群（高リスク者，低リスク者）別での血清カルシウム濃度推移の結果を示すグラフである。 【図２】新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響を示す。被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。 【図３】新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響を示す。被験薬15投与群 を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。 【図４】被験薬（「ＰＴＨ２００群」）または対照薬（「Ｐ群」）を週１回の頻度で７２週間患者に投与した際の尿中カルシウム値の変動について試験した結果を示す。 尿中カルシウム値／尿中クレアチン値の比を投与開始前と観察週で比較した。尿中カルシウムの測定は，開始時，１２週後，２４週後，４８週後，７２週後に実施し20た。標準併用薬（カルシウム ６１０ｍｇ，ビタミンＤ３ ４００ＩＵ，及びマグネシウム ３０ｍｇ）を同意取得時から治験終了まで１日１回夕食後服用した。 【図５】被験薬（「ＰＴＨ２００群」）または対照薬（「Ｐ群」）を週１回の頻度で７２週間患者に投与した際の補正血清カルシウム値の変動について試験した結果を示す。血清カルシウムの測定は，開始時，１２週後，２４週後，４８週後，７２週後25に実施した。血清カルシウム基準値：８．４－１０．４ｍｇ/ｄＬ。標準併用薬（カ96 ルシウム ６１０ｍ ｇ，ビタミンＤ３ ４００ＩＵ，及びマグネシウム ３０ｍｇ）を同意取得時から治験終了まで１日１回夕食後服用した。 【発明を実施す ｄＬ。標準併用薬（カ96 ルシウム ６１０ｍ ｇ，ビタミンＤ３ ４００ＩＵ，及びマグネシウム ３０ｍｇ）を同意取得時から治験終了まで１日１回夕食後服用した。 【発明を実施するための形態】【００１７】本発明について，具体的に説明する。 5【００１８】本発明は，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回（以下，「週１回」を「隔週」と称することもある。）投与されることを特徴とする，ＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法又は骨折抑制ないし予防方法を提供する。また，本発明は，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが隔週投与されることを特徴とする，ＰＴ10Ｈを有効成分とする骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤を提供する。さらに，本発明は，前記骨粗鬆症治療ないし予防剤又は前記骨折抑制ないし予防剤の製造のためのＰＴＨの使用を提供する。 【００１９】Ｉ 有効成分15本発明の有効成分であるＰＴＨ（以下，単に「ＰＴＨ」ということもある。）は，ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトＰＴＨ（１－８４），及び，ヒトＰＴＨ（１－８４）と同等又は類似の活性を有する分子量約４，０００～１０，０００程度のペプチド類を包含する。 【００２０】20ＰＴＨは，天然型のＰＴＨ，遺伝子工学的手法により製造されたＰＴＨ，及び化学合成法により合成されたＰＴＨのいずれをも含む。ＰＴＨは，自体公知の遺伝子工学的手法により製造され得る（非特許文献８）。あるいは，ＰＴＨは，自体公知のペプチド合成法により合成されることができ（非特許文献１１），例えば，不溶性の高分子担体上でペプチド鎖をＣ末端から伸長していく固相法（ｓｏｌｉｄ ｐｈａ25ｓｅ ｍｅｔｈｏｄ）によっても合成され得る（非特許文献４）。なお，本発明のＰ9 特許文献１１），例えば，不溶性の高分子担体上でペプチド鎖をＣ末端から伸長していく固相法（ｓｏｌｉｄ ｐｈａ25ｓｅ ｍｅｔｈｏｄ）によっても合成され得る（非特許文献４）。なお，本発明のＰ97 ＴＨの由来は，ヒトに限られず， ラット，ウシ，ブタ等であってもよい。 【００２１】本願明細書において，ヒトＰＴＨ（ｎ－ｍ）というときには，ヒトＰＴＨ（１－８４）のアミノ酸配列第ｎ番目から第ｍ番目までからなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドを意味する。例えば，ヒトＰＴＨ（１－３４）は，ヒトＰＴＨ（１－5８４）のアミノ酸配列第１番目から第３４番目からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドを意味する。 【００２２】本発明の有効成分であるＰＴＨは，１種又は２種以上の揮発性有機酸と形成した塩でもあってもよい。揮発性有機酸として，トリフルオロ酢酸，蟻酸，酢酸などが10例示され，好ましくは酢酸を挙げることができる。フリー体のＰＴＨと揮発性有機酸が塩を形成する際の両者の比率は，当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。例えば，ヒトＰＴＨ （１－３４）は，その分子中に９分子の塩基性アミノ酸残基と４分子の酸性アミノ酸残基を有するため，それらの分子内における塩形成を考慮に入れると，塩基性アミノ酸５残基 を酢酸の化学当量とすることができる。例15えば，酢酸量に酢酸重量×１００（％）／ヒトＰＴＨ（１－３４）のペプチド重量，で表される酢酸含量を用いれば，一つの理論として，フリー体であるヒトＰＴＨ（１－３４）に対する酢酸の化学当量は約７．３％（重量％）となる。本願明細書において，フリー体であるヒトＰＴＨ（１－３４）はテリパラチド ，テリパラチドの酢酸塩はテリパラチド酢酸塩と，それぞれ称されることもある。テリパラチド酢酸塩 量は約７．３％（重量％）となる。本願明細書において，フリー体であるヒトＰＴＨ（１－３４）はテリパラチド ，テリパラチドの酢酸塩はテリパラチド酢酸塩と，それぞれ称されることもある。テリパラチド酢酸塩20における酢酸含量は，テリパラチドと酢酸が塩を形成する限りにおいて特に限定されず，例えば，前記の理論化学等量である７．３％以上であってもよく，０～１％でもよい。より具体的には，テリパラチド酢酸塩における酢酸含量として，１～７％，好ましくは２～６％を例示され得る。これらの塩は自体公知の方法（特許文献４～５）に従って製造可能である。 25【００２３】98 ＰＴＨとして，ヒトＰＴＨ（１－８４），ヒトＰＴＨ（１－３４），ヒトＰＴＨ（１－ ３８），ｈＰＴＨ（非特許文献５），ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２，〔Ｎｌｅ８，１８ 〕ヒトＰＴＨ（１－３４），〔Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４〕ヒトＰＴＨ（１－３４）， 〔Ｎｌｅ８，１８〕ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２ ，〔Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４〕 ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２，ラットＰＴＨ（１－８４），ラットＰＴＨ（１5－３４） ，ウシＰＴＨ（１－８４），ウシＰＴＨ（１－３４），ウシＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２等 が例示される。好ましいＰＴＨとして，ヒトＰＴＨ（１－８４），ヒトＰＴＨ（１－３８ ），ヒトＰＴＨ（１－３４），ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２が例示される（特許文献３等）。特に好ましいＰＴＨとして，ヒトＰＴＨ（１－３４）が挙げられる。さらに好ましいＰＴＨとして，化学合成により得られたヒトＰＴＨ（１10－３４），最も好ましいＰＴＨ として，テリパラチド酢酸塩（実施例１）が挙げられる。 【００２４】ＩＩ 他の薬剤との併用本発明者らは，カルシウム剤併用下でのＰＴＨ ヒトＰＴＨ（１10－３４），最も好ましいＰＴＨ として，テリパラチド酢酸塩（実施例１）が挙げられる。 【００２４】ＩＩ 他の薬剤との併用本発明者らは，カルシウム剤併用下でのＰＴＨに関し，骨折発生を主要評価項目15とした 二重盲検比較臨床試験を実施した結果，その効果は２４または２６週後という早期から発現され，さらに，有害事象として高カルシウム血症が確認されなかった（実施例１～２）。従って，本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤は，他の薬剤と併用することを一つの特徴とする。ここで，他の薬剤との併用とは，本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と本剤とは別のある薬剤（他の20薬剤）を併用することを意味する。 【００２５】本発明の他の薬剤としてはカルシウムを好適に例示できる。但し，本発明において他の薬剤との併用というときには，当該他の薬剤以外の別の薬剤のさらなる併用を排除するものでない。従ってカルシウムとの併用として，例えば，25カルシウムのみとの併用，99 カルシウムならびにビタミンＤ（その誘導体を含む）および／またはマグネシウムのみとの併用，も好ましく例示できる。よって，他の薬剤の具体的様態として，カルシウム剤を例示でき，好ましくは，（１）カルシウムを薬効成分として含むカルシウム剤，5（２）カルシウム，ビタミンＤ（その誘導体を含む）およびマグネシウムをそれぞれ薬効成分として含むカルシウム剤を好ましく例示できる。 【００２６】上記の本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と他の薬剤との併用の形態（投与頻度，投与経路，投与部位，投与量等）は，特に限定されず，患者に応10じた医師の処方等により適宜決定することができる。 【００２７】 療剤又は骨折抑制／予防剤と他の薬剤との併用の形態（投与頻度，投与経路，投与部位，投与量等）は，特に限定されず，患者に応10じた医師の処方等により適宜決定することができる。 【００２７】たとえば，上記他の薬剤としてカルシウム剤を併用する場合，当該カルシウム剤は，ＰＴＨを有効成分とした本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と同時に投与されてもよいし（すなわち週１回），それ以上の頻度で投与されても差し15支えはなく，１日１回ないし数回の頻度で投与されてもよい。従って，上記の他の薬剤は，本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤と組合せてなる合剤としてもよく，本発明に係 る骨粗鬆症治療剤／予防又は骨折抑制／予防剤と他の薬剤とが別々の製剤であってもよい。このようなカルシウム剤として，「新カルシチュウ（商標）Ｄ３」（販売元：第一三共ヘルスケア，製造販売元：日東薬品工業20株式会社）を例示できる。 【００２８】また，他の薬剤は，発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤と一緒に又は逐次に（すなわち別々の時間に），同一の又は異なる投与経路で投与され得る。従って ，他の薬剤の剤形も特に限定されないが，例えば，錠剤，カプセル剤，25細粒剤等を例示できる。他の薬剤がカルシウム剤の場合，単位剤形あたり１００～100 ４００（好ましくは１５０～３５０）ｍｇをカルシウムとして含むカルシウム剤であることが好ましい。しかして，単位剤形あたりカルシウムとして１００～４００ｍｇを含むカルシウム錠剤を，たとえば本発明の実施例に従って１日あたり２錠投与するとすれば，カルシウムとして２００～ ８００ｍｇが一日あたり投与されることになるが，これに限定されない。 5【００２９】上記の他の薬剤の とえば本発明の実施例に従って１日あたり２錠投与するとすれば，カルシウムとして２００～ ８００ｍｇが一日あたり投与されることになるが，これに限定されない。 5【００２９】上記の他の薬剤の具体的な例としては，カルシウム剤の場合，たとえば沈降炭酸カルシウム，乳酸カルシウム，炭酸カルシウム，塩化カルシウム，グルコン酸カルシウム，アスパラギン酸カルシウム，燐酸カルシウム，燐酸水素カルシウム，クエン酸カルシウム等を有効成分とする公知の薬剤が例示できる。沈降炭酸カルシウム10を含む薬剤が好ましい。なお，当該他の薬剤には，賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤，制酸剤等が適宜含まれていてもよい。 【００３０】ＰＴＨ投与患者のある一定の割合に，嘔吐，悪心，嘔気，胃もたれ，胃部不快感，胸焼けなどの消化器症状が一過的に観察されることが知られている（特許文献６）。 15【００３１】本発明者らは，被験薬投与に伴う一過性の悪心・嘔吐に対する様々な制嘔剤の投与時期と有効性について試験した結果，プリンペラン（その薬効成分の一般名はメトクロプラミド），ナウゼリン（その薬効成分の一般名はドンペリドン），ガスターＤ（その薬効成分の一般名はファモチジン），ガスモチン（その薬効成分の一般名は20クエン酸モサプリド），タケプロンＯＤ（その薬効成分の一般名はランソプラゾール）および六神丸がＰＴＨ投与に伴う悪心または嘔吐に対して有効であることを確認した（実施例２）。従って，更なる他の薬剤としてこれらの制嘔剤を好ましく，ナウゼリン（その薬効成分の一般名はドンペリドン），ガスモチン（その薬効成分の一般名はクエン酸モサプリド）および／または 六神丸をより好ましく，挙げることができ25る。これらの制嘔剤の用法用量は患者の症状等に応じて医師等が適宜設定すること ），ガスモチン（その薬効成分の一般名はクエン酸モサプリド）および／または 六神丸をより好ましく，挙げることができ25る。これらの制嘔剤の用法用量は患者の症状等に応じて医師等が適宜設定すること101 ができる。 【００３２】ＩＩＩ 投与期間本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤の投与期間は特に限定されず，患者に応じた医師の処方等により適宜決定することができる。本発明者ら5は，投与期間を１５６または７２週間として，骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験を実施した。本試験において，当該投与による有意な骨折抑制効果を確認でき，その効果は２４または２６週後という早期から発現した（実施例１～２）。さらに，投与後４８週を超えてからの新規椎体骨折は認められなかった（実施例２）。従って，投与期間として，２４週以上，２６週以上，４８週以上，５２週10以上，７２週以上，または７８週以上を例示することができ，最も好ましくは７８週以上である。また，本試験において，有害事象として高カルシウム血症は確認されなかった（実施例１）。 【００３３】ＩＶ 投与量15本発明者らは，１回当たり１００または２００単位のＰＴＨを用いた二重盲検比較臨床試験を実施した結果，当該投与による有意な骨折抑制効果と２４または２６週後という早期からの効果の発現を認め，一方で有害事象としての高カルシウム血症は確認されなかった（実施例１～２）。 【００３４】20従って，本発明は，その投与量として，１回当たり１００～２００単位であることを特徴の一つとする。ここでＰＴＨの１単位量は，自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）。投与量として，好ましく１回当たり１００又は２００単位，最も好ましく１ ２００単位であることを特徴の一つとする。ここでＰＴＨの１単位量は，自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）。投与量として，好ましく１回当たり１００又は２００単位，最も好ましく１回当たり２００単位が例示される。 【００３５】25Ｖ 投与間隔102 本発明者らは，１週間に１回の頻度でＰＴＨ投与する二重盲検比較臨床試験を実施した結果，当該投与による有意な骨折抑制効果と２４または２６週後という早期からの効果の発現を認め，一方で有害事象としての高カルシウム血症は確認されなかった（実施例１～ ２）。従って，本発明は，その投与間隔を隔週とすることを特徴の一つとする。 5【００３６】ＶＩ 投与経路本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤は，その製剤形態に応じた適当な投与経路により投与され得る。例えば，本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤或いは骨折抑制ないし予防剤が注射剤の場合には，静脈，動脈，皮下，筋肉内などに10投与され得る。本発明者らは，ＰＴＨを皮下注射した結果，優れた効能・効果及び安全性を示すことを立証した（実施例１～２）。従って，本発明は，その投与経路として皮下投与経路を好ましく例示可能である。 【００３７】ＶＩＩ 対象疾患15本発明に係る骨粗鬆症は特に限定されず，原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症のいずれをも含む。原発性骨粗鬆症としては，例えば，退行期骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症及び老人性骨粗鬆症），特発性骨粗鬆症（妊娠後骨粗鬆症，若年性骨粗鬆症など）が例示される。 続発性骨粗鬆症は，特定の疾病や特定の薬剤等の原因により誘発される骨粗鬆症であり，例えば，特定の薬剤，関節リウマチ，糖尿病，甲状腺機能亢20進症，性機能異常，不動性，栄養性，その他先天性疾患な 続発性骨粗鬆症は，特定の疾病や特定の薬剤等の原因により誘発される骨粗鬆症であり，例えば，特定の薬剤，関節リウマチ，糖尿病，甲状腺機能亢20進症，性機能異常，不動性，栄養性，その他先天性疾患などが原因として挙げられる。特定の薬剤として，例えば，ステロイドが例示される。本発明に係る骨粗鬆症として骨折の危険性の高い骨粗鬆症を好ましく例示できる。骨折の危険性の高い骨粗鬆症への本発明の適応は下記の高リスク患者への本発明の適応を意味する。 【００３８】25本発明者らは，原発性骨粗鬆症の患者を対象とした臨床試験において，本発明の103 効果・効能や安全性を確認した（実施例１～２）。従って，本発明に係る骨粗鬆症として好ましく原発性骨粗鬆症を例示でき，最も好ましく退行期骨粗鬆症を例示できる。 【００３９】本発明者らは，続発性骨粗鬆症を誘発するステロイドを服用する原発性骨粗鬆症5患者を対象とした臨床試験において，本発明の効果を確認した（実施例２）。従って，本発明に係る原発性骨粗鬆症患者として，続発性骨粗鬆症を誘発するステロイドを服用する原発性 骨粗鬆症患者を好ましく例示できる。 【００４０】本発明者らは，合併症（糖尿病，高血圧，または高脂血症）を有する原発性骨粗10鬆症患者を対象にした臨床試験において，本発明の効果を確認した（実施例２）。 従って，本発明に係る骨粗鬆症患者として，糖尿病，高血圧および高脂血症の少なくともいずれか１の合併症を有する骨粗鬆症患者を好ましく例示でき，糖尿病，高血圧および高脂血症の少なくともいずれか１の合併症を有する原発性骨粗鬆症患者をさらに好ましく例示できる。 15【００４１】糖尿病は骨粗鬆症性骨折リスク要因である可能性が高いことが知られている（非特許文献１６） なくともいずれか１の合併症を有する原発性骨粗鬆症患者をさらに好ましく例示できる。 15【００４１】糖尿病は骨粗鬆症性骨折リスク要因である可能性が高いことが知られている（非特許文献１６）。 【００４２】糖尿病性骨粗鬆症とＰＴＨの関係については動物実験において次の報告が認めら20れる。 １） 糖尿病性の骨減少症示すｓｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ処理ラットに対してｈＰＴＨを投与することによって，ｃａｎｃｅｌｏｕｓ ｅｎｖｅｒｏｐｅにおいて『骨量』，『骨梁幅』，『類骨表面』，『石灰化面』，『骨石灰化速度』，『骨形成速度』の増加が見られ，さらに，ｅｎｄｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｅｎｖｅｌｏｐｅでは『類25骨表面』，『石灰化面』，『骨石灰化速度』，『皮質骨厚』の増加が見られたことが報告104 されている（非特許文献２１）。ただし，本ラットは，他の原因による骨減少症ラットと異なり，吸収面の顕著な減少は見られていない。 ２ ｓｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ処理ラットに対して８週間に渡ってＰＴＨを投与した結果，海面骨量とターンオーバーの回復を認めたことが報告されている（非特許文献２２）。 5３ 培養細胞における実験では高濃度のグルコースに曝露されるとｈＰＴＨ（１－３４）に対する反応が落ちる（ＰＴＨの効きが悪くなる）ことが報告されている（非特許文献２０）。 【００４３】発明者は，糖尿病性骨粗鬆症ヒト患者へのＰＴＨ投与の効果を期待する医師等の多10くの見解が存在している（例：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｉｃｈｂｏｎｅ．ｃｏｍ／ｋｏｔｓｕｓｏｓｈｏｓｈｏ／ｂａｓｉｃ＿ｓｈｉｎｄａｎ／ｔｏｎｙｏ．ｈｔｍ）ことを理解している一方で，その効果を実証した論文を見出せなかった。 【００４４】従って，本発明の骨粗鬆 ．ｃｏｍ／ｋｏｔｓｕｓｏｓｈｏｓｈｏ／ｂａｓｉｃ＿ｓｈｉｎｄａｎ／ｔｏｎｙｏ．ｈｔｍ）ことを理解している一方で，その効果を実証した論文を見出せなかった。 【００４４】従って，本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤により，原発性骨粗鬆症と15糖尿病の合併症患者に対しての椎体骨折リスクが低減されることを，本願試験で実証したことは重要な知見である。 【００４５】本発明に係る骨折は特に限定されず，椎体骨折及び非椎体骨折のいずれをも含み（実施例１），骨粗鬆症・骨形成不全・骨腫瘍などを原因とする病的骨折，交通事故・20打撲などを原因とする外傷性骨折のいずれをも含む。好ましくは，骨粗鬆症を原因とする骨折，さらに好ましくは骨粗鬆症を原因とする椎体骨折への適用を例示可能である。骨折の部位も特に限定されないが，典型的には，脊椎圧迫骨折，大腿骨頸部骨折，大腿骨転子間部骨折 ，大腿骨骨幹部骨折，上腕骨頸部骨折，橈骨遠位端骨折を挙げることもでき，特に脊椎圧迫骨折が例示され得る。 25【００４６】105 本発明に係る骨折の回数は特に限定されず，単発骨折及び多発骨折のいずれをも含む。単発骨折とは，骨が１箇所だけ折れるまたは亀裂が入る病状を意味し，多発骨折とは，骨が２箇所以上折れるまたは亀裂が入る病状を意味する。多発骨折における骨折数は特に限定されないが，２個～４個へ適用される場合が好ましい。 【００４７】5本発明に係る椎体骨折は新規骨折および増悪骨折のいずれをも含む。例えば，椎体全体の形態をみてその変形の程度はＧｒａｄｅ分類されることができ，Ｇｒａｄｅ０（正常），Ｇｒａｄｅ１（椎体高約２０～２５％減少，かつ，椎体面積１０～２０％減少），Ｇｒａｄｅ２（椎体高約２５～４０％減少，かつ，椎体面積２０～４０％ はＧｒａｄｅ分類されることができ，Ｇｒａｄｅ０（正常），Ｇｒａｄｅ１（椎体高約２０～２５％減少，かつ，椎体面積１０～２０％減少），Ｇｒａｄｅ２（椎体高約２５～４０％減少，かつ，椎体面積２０～４０％減少），Ｇｒａｄｅ３（椎体高約４０％以上減少，かつ，椎体面積４０％以上減少）10とすることが一般的である。新規・増悪の区分はＤの判定基準に従いＧｒａｄｅの増加パターンに沿って実施可能である。具体的には，Ｇｒａｄｅ０からＧｒａｄｅ１，２，または３への変化が認められた場合には新規骨折と診断され，Ｇｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ２または３，Ｇｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合には増悪骨折とみなすことができる。さらにＧｒａｄｅの変化を正確に判断15するために，Ｂら（非特許文献３５）の方法，およびＣら（非特許文献３６）の方法に従って，椎体高の計測を行った。 【００４８】本発明者らは，既存骨折を有する患者を対象とした臨床試験において，本発明の増悪骨折抑制効果を確認した（実施例２）。従って，本発明においては，骨粗鬆症患20者として， 好ましく既存骨折を有する患者，さらに好ましく既存骨折およびその増悪骨折の可能性を有する患者への適用を例示できる。 【００４９】ＰＴＨの骨強度増強作用のメカニズムについては未だ不明な点が多い。骨強度は骨密度のみならず骨質の状態を反映するが，これは骨密度のみならず骨微細構造や25石灰化など骨質要因が骨強度を規定することを意味する（非特許文献１７）。本発明106 者は，骨質は骨強度のみならず骨粗鬆症とは異なる疾病の発症リスクやその合併症の治癒成績に影響を及ぼす可能性があると考える。本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤は，従前の治療剤（特許文献２）と比較してこれらの のみならず骨粗鬆症とは異なる疾病の発症リスクやその合併症の治癒成績に影響を及ぼす可能性があると考える。本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤は，従前の治療剤（特許文献２）と比較してこれらの点で優位である可能性が示唆された。 【００５０】5特許文献２は，ｒｈＰＴＨ（１－３４）を骨粗鬆症患者に投与した結果，骨塩含有量（ＢＭＣ）や骨塩密度（ＢＭＤ）のみならず，腰椎や大腿骨等の骨面積を増加させたことを開示する。骨面積の増加は骨が外側に向かって肥厚することを意味する。 【００５１】10ところが，本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤を骨粗鬆症患者に投与した結果，皮質骨厚が骨の外側ではなく骨の内側に増加した。すなわち，骨全体の厚さは殆ど変化が認められなかった。本メカニズムは例えば下記に示される重要な臨床的意義を示すと考えられる。 【００５２】15（１）長管骨肥厚による関節破壊がない長管骨（四肢を構成する長形状の骨）の一つである大腿骨は，その骨端が関節軟骨と接触してその他滑膜や半月板とともに膝関節を形成している。その接触面は厚さ数ミリ程度の軟骨に覆われる関節面と称される。膝関節痛の原因となる疾病として例えば変形性膝関節症が例示される。 20【００５３】一方，プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）誘発骨粗鬆症と関節痛の合併症患者に対してフォサマック（Ｆｏｓａｍａｘ）と比較してフォルテオ（Ｆｏｒｔｅｏ；毎日投与のＰＴＨ）がより強い骨強化作用を示したことが知られている（非特許文献２３～２４）。 25【００５４】107 しかし，このフォルテオ投与は特許文献２に記載のＰＴＨ投与と実質的に同等の従来の治療方法であり，先に述べたように本従来方法は骨の外側に肥厚させる治療 【００５４】107 しかし，このフォルテオ投与は特許文献２に記載のＰＴＨ投与と実質的に同等の従来の治療方法であり，先に述べたように本従来方法は骨の外側に肥厚させる治療方法である。 大腿骨の外側への肥厚は関節面の面積増大を意味し，軟骨細胞数は骨の肥厚と比して増加しない為，この従前治療法に起因する大腿骨の外側への肥厚は，関節面の増大で惹起または増悪される軟骨細胞の損傷を介して関節の破壊を促進す5る可能性がある。 【００５５】ところが，本発明のように大腿骨の内側への肥厚は，関節面増大がなく，軟骨をより安定化させ，結果として，軟骨への負担を増やさずに関節破壊を実質的に促進させない可能性があると発明者は考えている。本剤による骨粗鬆症治療が前記従来10法による骨粗鬆治療と比較して関節に優しい治療である可能性を示唆するものである。 【００５６】（２）椎体肥厚による変形性脊椎症の増悪または発症がない加齢等の何らかの原因によって正常な椎体骨量が減少すると椎体が不安定化する。 15不安定化は終板の変形によって始まる。椎体の不安定化とは，具体的には，終盤の薄化や終盤孔（ハバース管）の拡大である。その不安定化が進むと，椎間板の終盤孔への進入や椎間板狭小化が見られる。さらに症状が進めば，椎骨同士の衝突による骨棘（こつきょく）生成にいたる。このような脊椎の変性が変形性脊椎症といわれる疾病である。変形性脊椎症になると，椎間が安定化して椎間板の進入に起因す20る痛みや周辺の筋肉膨張による痛みなどが生じることになる。 【００５７】しかし，特許文献２に記載のようにＰＴＨを毎日投与して骨の外側に肥厚させる場合，終盤孔の拡大に対して十分な抑制作用が見られない可能性がある。あるいは，椎体と椎間板の接触面積の増 【００５７】しかし，特許文献２に記載のようにＰＴＨを毎日投与して骨の外側に肥厚させる場合，終盤孔の拡大に対して十分な抑制作用が見られない可能性がある。あるいは，椎体と椎間板の接触面積の増大によって，椎体間の距離が縮小し，椎体の不安定化25が進み，結果として，変形性脊椎症の発症や増悪リスクが高くなる可能性もある。 108 【００５８】一方，本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤投与により，皮質骨厚が骨の外側ではなく骨の内側に増加していくため，終盤孔の拡大や椎間板の終盤孔への進入に対して十分に抑制できる可能性がある。 【００５９】5（３）変形性股関節症・変形性顎関節症を増悪または発症促進させない変形性股関節症は，関節に対する血流不良や極度の加重や酷使を理由として，股関節を形成している臼蓋と大腿骨頭の接触面の関節軟骨が摩耗，変性，不可逆性の変化を起こした状況である。変形性股関節症患者の大腿骨皮質骨面積は健常者のそれと比較して有意に大きい（非特許文献１８）。大腿骨皮質骨面積の増大は，大腿骨10の外側への肥大化を意味し，従ってこれが変形性股関節症の発症または増悪に関与している可能性がある。本発明のように大腿骨の内側への肥厚化をさせる場合には，大腿骨の外側への肥大化をさせることはないので，変形性股関節症の発症または増悪リスクを増大させない可能性がある。変形性顎関節症は顎関節の変形を主徴候とするものであるが，皮質骨の肥厚が診断所見の一つとなっている（非特許文献１９）。 15従って，皮質骨のさらなる外側への肥大化が症状を悪化または発症させる可能性がある。本発明のように骨の内側へ肥厚させる場合には，このような変形性顎関節症の発症または増悪リスクを増大させない可能性が推定される。 【００６０】 外側への肥大化が症状を悪化または発症させる可能性がある。本発明のように骨の内側へ肥厚させる場合には，このような変形性顎関節症の発症または増悪リスクを増大させない可能性が推定される。 【００６０】以上，（１）～（３）を纏めると，関節痛，変形性脊椎症，変形性腰痛症，変形性20股関節症，および変形性顎関節症の少なくともいずれか１の疾病を合併症として有する骨粗鬆症患者（好ましくはそのうち原発性骨粗鬆症患者）を本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤の適応患者として好ましく例示できる。 【００６１】本発明者らは，１年以内の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が本剤有効性に与える影25響を評価した。その結果，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある原発性骨粗鬆症患者109 は服薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いことが明らかになった（実施例２）。 従って，本発明においては，骨粗鬆症患者として，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある骨粗鬆症患者への適用を好ましく例示でき，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある原発性骨粗鬆症患者への適用をさらに好ましく例示できる。 【００６２】5また，他の骨粗鬆症治療薬として，Ｌ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，塩酸ラロキシフェン，エルカトニン，メナテトレノン，乳酸カルシウム，が例示され，好ましくは，Ｌ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，エルカトニンが例示される。他の骨粗鬆症治療薬は単独または併用して投薬実績があってもよい。 10【００６３】他の骨粗鬆症治療薬の投与歴のある骨粗鬆症患者に対して，本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤を２４週～７２週またはそれ以上にわたり投与することが好ましい。特にそのうち腰椎の骨折リスクの高い患者に対しては２４週ま 薬の投与歴のある骨粗鬆症患者に対して，本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤を２４週～７２週またはそれ以上にわたり投与することが好ましい。特にそのうち腰椎の骨折リスクの高い患者に対しては２４週またはそれ以上にわたり投与することが好ましく，大腿骨頚部または大腿骨近位部の骨折リス15クの高い患者に対しては７２週またはそれ以上投与することが好ましい。 【００６４】骨粗鬆症および腎障害は加齢とともにその有病率が上昇する。女性の骨粗鬆症患者の８５％は軽度～中程度の腎障害を有しているという大規模な疫学研究報告もある（非特許文献３２）。従って，腎障害を有する骨粗鬆症患者に対して有効かつ安全20な薬剤を提供することは重要である。 【００６５】本発明者らは，腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤が有効であることを示した（実施例２）。さら25に加えて，血清カルシウムに関する安全性において全ての群に対して本発明の骨粗110 鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤は同等であることが明らかとなった。 【００６６】腎機能正常，障害，および障害の程度は，クレアチニンクリアランスに基づき区別可能である。具体的には，クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上を腎機能正常， ５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎを軽度腎機能障害，３０以上５０未満5ｍｌ／ｍｉｎを中等度腎機能障害と判定可能である。 【００６７】一般的には，血清カルシウムの正常上限濃度は１０．６ｍｇ／ｍｌでありこれを超える１１．０ｍｇ／ｍｌはやや高値といえる。従前のＰＴＨ毎日投与では，中程度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群の１１．７ 一般的には，血清カルシウムの正常上限濃度は１０．６ｍｇ／ｍｌでありこれを超える１１．０ｍｇ／ｍｌはやや高値といえる。従前のＰＴＨ毎日投与では，中程度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群の１１．７６％の患者に投与後にやや高値で10ある１１．０ｍｇ／ｍｌを超える血清カルシウムが認められていた（非特許文献３２）。ところが，本発明においては，中程度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群に本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤を投与した結果，１１．０ｍｇ／ｍｌを超える血清カルシウムが認められる患者は投与開始～最終時まで全ての検査時において一人も見出すことができなかった（実施例２）。すなわち，有効性のみな15らず安全性の面でも，本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤が優れていると考えられる。従って，本発明の適用対象患者として，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者および／または中等度腎機能障害を有する骨粗 鬆症患者を好ましく例示でき，さらに好ましくは軽度腎機能障害を有する原発性骨粗鬆症患者および／または中等度腎機能障害を有する原発性骨粗鬆症患者を例示できる。 20【００６８】本発明に係る薬剤投与ないし治療方法が適用されるべき対象者の人種・年齢・性別・身長・体重等は特に限定されないが，当該対象者として，骨粗鬆症患者が例示され，或いは骨粗鬆症における骨折の危険因子を多くもつ骨粗鬆症患者に対して本発明の方法を適用し，或いは本発明の骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制ないし予防剤を25投与することが望ましい。骨粗鬆症における骨折の危険因子としては，年齢，性，111 低骨密度，骨折既往，喫煙，アルコール飲酒，ステロイド使用，骨折家族歴，運動，転倒に関連する因子，骨代謝マーカー，体重，カルシウム摂取などが挙げられてい ては，年齢，性，111 低骨密度，骨折既往，喫煙，アルコール飲酒，ステロイド使用，骨折家族歴，運動，転倒に関連する因子，骨代謝マーカー，体重，カルシウム摂取などが挙げられている（非特許文献１０）。しかして，本発明においては，下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者（ないし対象者）を「高リスク患者」として定義する。 （１）年齢が６５歳以上である5（２）既存骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 【００６９】ここで，骨密度とは，典型的には腰椎の骨塩量を指す。但し，腰椎骨塩量の評価10が困難な場合では，橈骨，第二中手骨，大腿骨頸部，踵骨の骨塩量値により当該骨密度を示すことができる。また，若年成人平均値とは２０～４４歳の骨密度の平均値を意味する。骨密度は，例えば，二重エネルギーＸ線吸収測定法，ｐｈｏｔｏｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｙ法 ，光子吸収測定法，定量的ＣＴ法，定量的超音波法など自体公知の方法により測定可能で ある。また，本発明において骨萎縮度とはＸ線上15骨量減少度を意味する。骨萎縮度は，骨萎縮なし，骨萎縮度Ｉ度，骨萎縮度ＩＩ度，及び骨萎縮度ＩＩＩ度に分類される。当該骨 萎縮度における骨萎縮なしとは，正常状態を指し，具体的には，縦・横の骨梁が密であるため骨梁構造を認識することができない状態を意味する。骨萎縮度Ｉ度とは，縦の骨梁が目立つ状態を意味し，典型的には，縦の骨梁は細くみえるがいまだ密に配列しており，椎体終板も目立って20くる状態を意味する。当該骨萎縮度における骨萎縮度ＩＩ度とは，縦の 骨梁が粗となり，縦の骨梁は太くみえ，配列が粗となり，椎体終板も淡くなる状態を意味する。 当該骨萎縮度における骨萎縮度ＩＩＩ度と 0くる状態を意味する。当該骨萎縮度における骨萎縮度ＩＩ度とは，縦の 骨梁が粗となり，縦の骨梁は太くみえ，配列が粗となり，椎体終板も淡くなる状態を意味する。 当該骨萎縮度における骨萎縮度ＩＩＩ度とは，縦の骨梁も不明瞭となり，全体として椎体陰影はぼやけた感じを示し，椎間板陰影との差が減少する状態を意味する（骨粗鬆 症治療，５／３，２００６年７月号，「単純Ｘ線写真による骨粗鬆症の診断」）。 25骨萎縮度は，例えば，腰椎側面Ｘ線像から判定可能である。本発明でいう椎体骨折112 数は，例えば ，Ｄらの方法（非特許文献１４）により容易に計測可能である。椎体以外の部位の骨折は，例えば，レントゲンフィルムを用いて容易に確認され得る。 【００７０】本発明においては，特に高リスク患者に対して本発明の方法を適用し，或いは本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤を投与することが特に5好ましい（実施例１）。 【００７１】一方，一般的に，下記（１）～（６）の少なくともいずれかに該当する患者（対象者）に対しては本発明の方法を適用すること，及びそれに従う本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤の投与を避けることも好ましい。 10（１）気管支喘息，発疹（紅班，膨疹等）などの過敏症を起こしやすい体質の患者（２）高カルシウム血症患者（３）妊婦または妊娠している可能性のある婦人（４）甲状腺機能低下症または副甲状腺機能亢進症の患者（５）過去に薬物過敏症を呈したことのある患者15（６）心疾患，肝疾患，腎障害など重篤な合併症を有する患者従って，本発明においては，上記高リスク患者であって，かつ，上記（１）～（６）全てに該当しない骨粗鬆症患者等を適用対象とすることが好ましい。 【 疾患，肝疾患，腎障害など重篤な合併症を有する患者従って，本発明においては，上記高リスク患者であって，かつ，上記（１）～（６）全てに該当しない骨粗鬆症患者等を適用対象とすることが好ましい。 【００７２】ＶＩＩＩ 製剤20本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤（以下，単に「本剤」ということもある。）は，種々の製剤形態をとり得る。一般的には，本剤は，ＰＴＨ単独又は慣用の薬学的に許容される担体とともに注射剤等とされ得る。本剤の剤形として注射剤が好ましい。 【００７３】25例えば，本剤が注射剤の場合，ＰＴＨを適当な溶剤（滅菌水，緩衝液，生理食塩113 水等）に溶解した後，フィルター等で濾過および／またはその他適宜の方法にて滅菌して，次いで無菌的な容器に充填することにより調製され得る。その際にＰＴＨとともに必要な添加物（例えば，賦形剤，安定化剤，溶解補助剤，酸化防止剤，無痛化剤，等張化剤，ｐＨ調整剤，防腐剤等）を添加しておくことが好ましい。このような添加物として，例えば，糖 類，アミノ酸，又は食塩等を挙げることができる。 5添加剤として糖類を用いる場合には， 糖類として，マンニトール，グルコース，ソルビトール，イノシトール，シュークロース ，マルトース，ラクトース，トレハロースをＰＴＨ１重量に対して１重量以上（好ましくは５０～１０００重量）添加することが好ましい。添加剤として糖類及び食塩を用いる場合には，糖類１重量に対して１／１０００～１／５重量（好ましくは１／１００～１／１０重量）の食塩を10添加することが好ましい。 【００７４】例えば，本剤が注射剤の場合，本剤は凍結乾燥等の手段により固形化されたもの（凍結乾燥製剤等）でもよく，用時に適当な溶剤で溶解すればよい。あるいは 10添加することが好ましい。 【００７４】例えば，本剤が注射剤の場合，本剤は凍結乾燥等の手段により固形化されたもの（凍結乾燥製剤等）でもよく，用時に適当な溶剤で溶解すればよい。あるいは，本剤が注射剤の場合，本剤は予め溶解されてなる液剤であってもよい。 15【００７５】また，好ましくは，本剤は，骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制／予防剤として，１回当たり １００～２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）を隔週で投与すべき旨を記載したパッケージに収容されるか，そのような旨を記載した添付文書とともにパッケージに収容された薬剤とすることができる。 20【００７６】なお，本願発明の有用性は，実施例に示される臨床試験の結果を慣用の方法で統計処理等することによっても容易に確認することができる。また，以下，本発明を実施例により本発明をさらに具体的に説明するが，本発明の範囲は以下の実施例に限定されることはない。 25【実施例】114 【００７７】（実施例１）原発性骨粗鬆症と診断された男女の患者（非特許文献１２）に対して，Ｅの方法（特許文献４～５，非特許文献１１）により調製した，５あるいは１００単位のテリパラチド酢酸塩をそれぞれ週に１回間欠的に皮下投与した（それぞれを５あるい5は１００単位投与群とする）。なお，テリパラチド酢酸塩の活性測定はＭａｒｃｕｓらの論文（非特許文献９）に従った。 【００７８】５または１００単位投与群は，１バイアル中にテリパラチド酢酸塩を５または１００単位含有する凍結乾燥製剤を生理食塩水１ｍＬに用時溶解してその溶液全量10を投与した。さらに，５または１００単位投与群共に，カルシウム剤（１錠中に沈降炭酸カルシウムを５００ｍｇ［カルシウムとして２００ｍｇ］含有）を 製剤を生理食塩水１ｍＬに用時溶解してその溶液全量10を投与した。さらに，５または１００単位投与群共に，カルシウム剤（１錠中に沈降炭酸カルシウムを５００ｍｇ［カルシウムとして２００ｍｇ］含有）を１日１回２錠投与した。 【００７９】骨粗鬆症患者は，非特許文献１３に示された，骨折の危険因子の保有状況により，15表－１に示す条件で区分して比較した。高リスク患者（以下，単に高リスク者と称することもある）は，年齢，既存の椎体骨折，骨密度あるいは骨萎縮度の３因子をすべて有するものと定義し，低リスク者はそれ以外のものとした。 【００８０】【表１】（後記）20患者背景は表－２，３に示す通りであり，両群の背景に統計学的な有意差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。 【００８１】【表２】（後記）【表３】（後記）25【００８２】115 投与期間中はカルシトニン製剤，活性型ビタミンＤ３製剤，ビタミンＫ製剤，イプリフラボン製剤，ビスホスホン酸塩製剤，エストロゲン製剤，蛋白同化ホルモン製剤，医師の処方によるカルシウム製剤（ただし，上記の１日１回２錠投与されるカルシウム剤は除く），その他骨代謝に影響を及ぼすと考えられる薬剤の併用は禁止した。骨評価としては， 腰椎骨密度と骨折の発生の確認を実施した。腰椎骨密度5は，二重エネルギーＸ線吸収測定 法（ＤＸＡ法）を用いて第２～第４腰椎骨密度の測定を開始時と以降６ヶ月毎に実施した。骨折発生頻度は，椎体では，第４胸椎から第５腰椎までの正面，側面のＸ線撮影を開始時と以降６ヶ月毎に実施し，Ｄらの方法（非特許文献１４）を参考に，開始時と以降の時点のレントゲンフィルムを比較して，新規椎体骨折を評価した。また椎体以外 の部位では，レントゲンフィルム10での確認で 降６ヶ月毎に実施し，Ｄらの方法（非特許文献１４）を参考に，開始時と以降の時点のレントゲンフィルムを比較して，新規椎体骨折を評価した。また椎体以外 の部位では，レントゲンフィルム10での確認で評価した。また，全症例において投与開始時 および投与期間中に採血を行い，カルシウム濃度を含む一般臨床検査値を測定した。（ＤＸＡ，新規椎体骨折は中央で一括判定し，椎体以外の骨折は担当医師がレントゲンフィルムにより判定）高リスク者における投与期間は，５単位投与群で８５．１±２０．８週， １００単位投与群で８３．７±１９．８週であり両群間で有意な差は認められなかった（ｐ15＜０．０５）。また低リスク者は，５単位投与群で７２．７±１９．４週，１００単位投与群で８８．３±２１．３週であり両群間で有意な差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。 【００８３】表－４，５に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の腰椎骨密度の推移を20示した 。高リスク者においては，１００単位投与群の骨密度は投与開始時に比較し有意に高い骨密度の増加が認められ，５単位投与群と比較しても有意に高い値を示した（ｐ＜０．０５）。一方低リスク者においては，投与開始時との比較および群間での比較において有意差は認められなかった（ｐ＞０．０５）。 【００８４】25【表４】（後記）116 【００８５】【表５】（後記）【００８６】表－６，７に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の新規椎体骨折発生の結果を示した。高リスク者においては，１００単位投与群は５単位投与群に比べ骨5折発生は有意に低かった（ｐ＜０．０５）。一方低リスク者においては，群間で有意差は認められなかった（ｐ＞０．０５）。 【００８７】【表６】（後記）【００８８ 与群は５単位投与群に比べ骨5折発生は有意に低かった（ｐ＜０．０５）。一方低リスク者においては，群間で有意差は認められなかった（ｐ＞０．０５）。 【００８７】【表６】（後記）【００８８】10【表７】（後記）【００８９】表－８，９に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の２６週毎の新規椎体骨折発生の結果を示した。高リスク者においては，１００単位投与群は５単位投与群に比べ，２６週後から骨折発生を抑制した。一方，低リスク者においては群間の15差は認められなかった。 【００９０】【表８】（後記）【００９１】【表９】（後記）20【００９２】表－１０，１１に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の椎体以外の部位での骨折発生の結果を示した。高リスク者においては，１００単位投与群は５単位投与群に比べ骨折発生は有意に低かった。一方低リスク者においては，群間で有意差は認められなかった。 25【００９３】117 【表１０】（後記）【００９４】【表１１】（後記）【００９５】図１に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の血清カルシウム濃度推移の5結果を示した。実施した採血サンプルを用いた臨床検査値の結果のうち，低リスク者の５単位投与群において薬剤投与開始前より高値であった１症例を除き，全例で高カルシウム血症は認められず，また，血清カルシウムが上昇する傾向も認められなかった。 【００９６】10以上の表から分かる通り，原発性骨粗鬆症患者のうち，新規骨折の危険因子を有する患者において，テリパラチド酢酸塩を週１回１００単位間欠的に皮下投与することによって，有意な腰椎の骨密度の増加が認められ，さらに新規椎体骨折の抑制が認められた。即ち，本発明の新規骨 危険因子を有する患者において，テリパラチド酢酸塩を週１回１００単位間欠的に皮下投与することによって，有意な腰椎の骨密度の増加が認められ，さらに新規椎体骨折の抑制が認められた。即ち，本発明の新規骨折の高リスク患者に対する，テリパラチド酢酸塩の週１回１００単位投与は，有用な骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制ないし予防剤15となり得ることが確認された。 【００９７】また，投与期間中，本発明テリパラチド酢酸塩の週１回投与では，いずれの投与量においても高カルシウム血症の発症はなく，既に知られているテリパラチド酢酸塩の連日投与に比較し，有用であるものと考えられた。 20【００９８】（実施例２）原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して，Ｅの方法（特許文献４～５，非特許文献１１）により調製した被験薬（１バイアル；１バイアルにテリパラチド酢酸塩２００単位を含む注射用凍結乾燥製剤）または対照薬（１バイアル；25１バイアルにテリパラチド酢酸塩を実質的に含まないプラセボ製剤）をそれぞれ生118 理的食塩水１ｍＬで用時溶解して７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与した。 【００９９】上記患者は，併せて，カルシウム剤２錠を１日１回夕食後に服薬した。本カルシウム剤は，２錠中にカルシウム６１０ｍｇ，ビタミンＤ３４００ＩＵ及びマグネシ5ウム３０ｍｇを含有するソフチュアブル製剤であり，成分として，沈降炭酸カルシウム，炭酸マグネシウム，コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）等を含み，「新カルシチュウ（商標）Ｄ３」（販売元：第一三共ヘルスケア，製造販売元：日東薬品工業株式会社）の商品名として市販されているものである。 【０１００】10なお，上記患者は全て自立歩行可能な外来患者であり，かつ，以 Ｄ３」（販売元：第一三共ヘルスケア，製造販売元：日東薬品工業株式会社）の商品名として市販されているものである。 【０１００】10なお，上記患者は全て自立歩行可能な外来患者であり，かつ，以下の（１）～（１９）いずれの基準にも該当しない患者である。 （１) 所定の原因により続発性骨粗鬆症と診断された患者。ここで所定の原因とは，内分泌性（甲状腺機能亢進症，性腺機能不全，Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群），栄養性（壊血病，その他（タンパク質欠乏，ビタミンＡまたはＤ過剰）），薬物（副腎皮質15ホルモン，メトトレキサート（ＭＴＸ），へパリン，アロマターゼ阻害剤，ＧｎＲＨアゴニスト），不動性（全身性（臥床安静，対麻痺，宇宙飛行），局所性（骨折後等）），先天性（骨形成不全症，Ｍａｒｆａｎ症候群等），その他（関節リウマチ，糖尿病，肝疾患，消化器疾患（胃切除）等）を意味する。 （２）骨粗鬆症以外の骨量減少を呈する所定の疾患を有する患者。ここで所定の疾20患とは ，各種の骨軟化症，原発性，続発性副甲状腺機能亢進症，悪性腫瘍の骨転移，多発性骨髄腫，脊椎血管腫，脊椎カリエス，化膿性脊椎炎，その他を意味する。 （３）椎体の強度に影響を及ぼすと考えられる所定のＸ線所見を有する患者。ここで所定とは６個以上の連続した椎体が架橋を形成している，椎体周辺の靱帯に著しい骨化が認められる，脊椎に著しい脊柱変形を有する，椎体の手術が施行されてい25る，ことを意味する。 119 （４）胸腰椎体全体を覆うコルセットを装着している患者。 （５）同意取得前５２週（３６４日）以内にビスホスフォネート製剤の投与を受けた患者。 （６）同意取得日に以下の骨粗鬆症治療薬の投与を受けている患者（ただし，治療開始までに８週（５６日）以上の休薬（ウォッシュアウト） ２週（３６４日）以内にビスホスフォネート製剤の投与を受けた患者。 （６）同意取得日に以下の骨粗鬆症治療薬の投与を受けている患者（ただし，治療開始までに８週（５６日）以上の休薬（ウォッシュアウト）が可能ならば，対象と5して選択可とする）。カルシトニン製剤，活性型ビタミンＤ３製剤，ビタミンＫ製剤，イプリフラボン 製剤，エストロゲン製剤，ＳＥＲＭ製剤，蛋白同化ホルモン製剤。 （７）気管支喘息，発疹（紅斑，膨疹等）等の過敏症状を起こしやすい体質の患者。 （８）ＰＴＨ製剤に対して過敏症の既往歴のある患者。 （９）骨バジェット病の患者。 10（１０）悪性骨腫瘍の既往または過去５年以内に悪性腫瘍の既往のある患者。 （１１）多発性外骨腫症の患者。 （１２）骨格への放射線外照射療法歴または放射線組織内照射療法歴を有する患者。 （１３）血清カルシウム値が１１．０ｍｇ／ｄＬ以上の患者。 （１４）アルカリフォスファターゼ値が基準値上限の２倍以上の患者。 15（１５）重篤な腎疾患，肝疾患または心疾患を有する患者。各疾患の基準は次の通り。 腎疾患：血清クレアチニン値が２ｍｇ／ｄＬ以上肝疾患：ＡＳＴ（ＧＯＴ）またはＡＬＴ（ＧＰＴ）値が基準値上限の２．５倍以上または１００ＩＵ／Ｌ以上20心疾患：「医薬品の副作用の重篤度分類基準について（平成４年６月２９日薬安発第８０号）」に示すグレード２を参考に判断する。 （１６）問診の信頼性が低いと判断された患者（少なくとも認知症の患者は必ず除外する ）。 （１７）他の治験薬を同意取得前２６週（１８２日）以内に投与された患者。 25（１８）過去に治験でＰＴＨ製剤の投与を受けた患者。 120 （１９）その他，治験責任（分担）医師が本治験の実施にあたり不適当と判断した患 日）以内に投与された患者。 25（１８）過去に治験でＰＴＨ製剤の投与を受けた患者。 120 （１９）その他，治験責任（分担）医師が本治験の実施にあたり不適当と判断した患者。 【０１０１】また，上記患者は，治験への同意時から治験終了時までの間，以下の（１）～（６）いずれの薬剤の投与が禁止された。 5（１） テリパラチド酢酸塩以外の骨粗鬆症治療薬（具体的には，ビスホスフォネート製剤，カルシトニン製剤，活性型ビタミンＤ３製剤，カルシウム製剤（ただし，上記の１日１回 夕食後に服薬するカルシウム製剤は除く），ビタミンＫ製剤，イプリフラボン製剤，エストロゲン製剤，ＳＥＲＭ製剤，蛋白同化ホルモン製剤）（２） 副腎皮質ホルモン製剤（ただし，筋注，静注または経口投与，ブレドニゾ10ロン換算で，１週間平均として５ｍｇ／日を超える場合，１日投与量として１０ｍｇ／日を超える場合，または総投与量が４５０ｍｇを超える場合）（３） アロマターゼ阻害剤（４） ＧｎＲＨアゴニスト（５） 他の治験薬15【０１０２】被験薬および対照薬の投与例数は，それぞれ，２９０例（実施例において被験薬投与群と称することもある）および２８８例（実施例において対照薬投与群と称することもある）であり，投与総症例数は５７８例であった。ただし，試験の種類に応じてそれぞれの投与群の例数が異なることがあり，例えば（ｎ＝＊＊）や評価例20数等の表現で示すことがある。 【０１０３】骨評価としては，骨密度と骨ジオメトリー，骨折の発生の確認を実施した。 【０１０４】腰椎骨密度は，二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ法）を用いて第２～第４25腰椎骨 密度の測定を開始時と以降２４週毎に実施した。 121 を実施した。 【０１０４】腰椎骨密度は，二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ法）を用いて第２～第４25腰椎骨 密度の測定を開始時と以降２４週毎に実施した。 121 【０１０５】大腿骨骨密度は，二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ法）を用いて大腿骨近位部を ２０度内旋し，左側のみの測定を開始時と以降２４週毎に実施した。 【０１０６】ＤＸＡジオメトリーは担当医が測定した開始時と以降２４週毎の大腿骨骨密度デ5ータで 評価した。 【０１０７】ＣＴジオメトリーはマルチスライスＣＴを用いて大腿骨近位部の測定を開始時，４８週後，７２週後に実施した。 【０１０８】10骨折発生頻度は，椎体では，第４胸椎から第４腰椎までの正面，側面のＸ線撮影を開始時と以降２４週毎に実施し，Ｄらの方法（非特許文献１４）を参考に，開始時と以降の時点のレントゲンフィルムを比較して，新規および増悪椎体骨折を評価した。また椎体以外の部位では，レントゲンフィルムでの確認で評価した(ＤＸＡ，骨ジオメトリー，新規および増悪椎体骨折は中央で一括判定し，椎体以外の骨折は15担当医がレントゲン フィルムにより判定）。 【０１０９】（Ａ）椎体多発骨折に対する被験薬の有効性ここで椎体多発骨折を新規の２箇所以上の椎体骨折と定義して，投与７２週後における被験薬投与群（ｎ＝２６１）と対照薬投与群（ｎ＝２８１）それぞれにおけ20る椎体多発骨折発生比率（例数）を比較したところ，対照薬投与群は２．１％（６例），被験薬投与群 は０．８％（２例）であった。すなわち，被験薬は椎体多発骨折に対して抑制ないし予防効果を有することが示された。 骨折発生個数別の症例数を下記表に示す。 【表１２】（後記）25【０１１０】122 （２例）であった。すなわち，被験薬は椎体多発骨折に対して抑制ないし予防効果を有することが示された。 骨折発生個数別の症例数を下記表に示す。 【表１２】（後記）25【０１１０】122 （Ｂ）ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対する被験薬の有効性ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対する被験薬投与の効果を試験した。 その結果，下記の表のとおり，ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対して被験薬が有効であることが示された。 【０１１１】5【表１３】（後記）【表１４】（後記）【０１１２】ステロイドは続発性骨粗鬆症の原因となる薬剤であることから，上記の結果は，ステロイドの続発性骨粗鬆症を誘発する薬剤に起因する続発性骨粗鬆症に対して被10験薬が効果を奏する可能性を示唆するものであると考えられる。 【０１１３】（Ｃ）大腿骨３部位に対する被験薬の有効性大腿骨３部位（大腿骨頚部，大腿骨転子間部，大腿骨骨幹部）に対する被験薬の効果を一般的なＣＴ法に準じて試験した。その結果，下記の表のように，大腿骨各15部位に対して 被験薬は有効であることが示された。 【表１５】（後記）【表１６】（後記）【表１７】（後記）【０１１４】20（Ｄ）被験薬投与に伴う悪心・嘔吐に対する処方検討被験薬投与に伴う悪心・嘔吐に対する様々な処置薬の投与時期と有効性について試験した。 【表１８】（省略）【０１１５】25上記の通り，プリンペラン，ナウゼリン，ガスターＤ，ガスモチン，タケプロン123 ＯＤ， 六神丸が有効であった。特に，ナウゼリン，又はガスモチン，六神丸が好ましかった。 【０１１６】（Ｅ）合併症の種類またはその有無が被験薬効果に与 ，タケプロン123 ＯＤ， 六神丸が有効であった。特に，ナウゼリン，又はガスモチン，六神丸が好ましかった。 【０１１６】（Ｅ）合併症の種類またはその有無が被験薬効果に与える影響評価上記患者の中には合併症を有している者もいる。そこで，合併症の種類（糖尿病，5高血圧，高脂血症）やその有無が被験薬効果に与える影響を評価した。その結果，下記の表の通り，これら合併症の種類や有無に関わらず，さらに投与後２４週時点以降において，被験薬は新規椎体骨折発生を抑制することが明らかになった。 【表１９】（後記）【０１１７】10糖尿病を原疾患とする糖尿病性骨粗鬆症は続発性骨粗鬆症の一つであるが，糖尿病を合併症として有する原発性骨粗鬆症患者に被験薬効果が認められたことは，被験薬が糖尿病性骨粗鬆症に対しても治療効果を示す可能性を示唆するものと考えられる。 【０１１８】15（Ｆ）増悪骨折に対する被験薬の有効性増悪骨折に対する被験薬の有効性を試験した。その結果，下記の表のように，増悪骨折に対して被験薬は有効であることが示された。 【表２０】（後記）【０１１９】20（Ｇ）他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響の評価前述のように，上記患者に対して，治験への同意時から治験終了時までの間，テリパラチド酢酸塩以外の骨粗鬆症治療薬の投与は原則的に禁止された。しかし，治験への同意時以前においては，所定の条件の下，他の骨粗鬆症治療薬の服薬を受けている患者も存在していた。そこで，当該他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有25効性に与える影響を，新規椎体骨折発生率および骨密度変化率の観点から評価した。 124 【０１２０】新規椎体骨折発生率に関する評価結果を下表に の服薬歴が被験薬有25効性に与える影響を，新規椎体骨折発生率および骨密度変化率の観点から評価した。 124 【０１２０】新規椎体骨折発生率に関する評価結果を下表に示す。該表中，被験薬投与後７２週時において，当該他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者について被験薬投与群の骨折率が２．９％であり対照薬投与群の骨折率が１６．１％であったが，服薬歴のない患者について 被験薬投与群の骨折率が３．２％であり対照薬投与群の骨折5率が１２．９％であった。すなわち，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者は服薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いことが明らかになった。 【表２１】（後記）【０１２１】次に骨密度変化率についての評価結果を下表に示した。該表中，腰椎骨密度に関10しては ，いずれの他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者においても，被験薬投与後４８週で当該骨密度の増加が顕著になっており，特に，他の骨粗鬆症治療薬がＬ-アスパラギン酸カルシウム，エルカトニン，アルファカルシドール，メナテトレノン及びカルシトリオールである被験薬投与群においては，投与後２４週という早期段階での腰椎骨密度の顕著な増加が見られた。更に注目されるのは，他の骨粗鬆症15治療薬がＬ-アスパラギン酸カルシウム及びエルカトニンの場合，被験薬投与後７２週時点の大腿骨頚部及び近位部骨密度の顕著な増加がみられ，特に，他の骨粗鬆症治療薬がエルカトニンの場合では，大腿骨近位部 骨密度が被験薬投与後２４週時点から既に大幅に増加している点は特筆に値するであろう。 【表２２】（後記）20【０１２２】また，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響を，個別の当該他の骨粗鬆症治療薬について，新規椎体骨折発生率の観点から詳しく評価した う。 【表２２】（後記）20【０１２２】また，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響を，個別の当該他の骨粗鬆症治療薬について，新規椎体骨折発生率の観点から詳しく評価した結果を下表に示したが，その表からわかるとおり，カルシトリオール以外の骨粗鬆症治療薬服用歴のある患者において，被験薬投与による新規骨折の顕著な抑制が見られ25た。 125 【表２３】（後記）【０１２３】（Ｈ）腎機能障害を有する骨粗鬆症患者への被験薬の有効性及び安全性腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，および中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群に対する被験薬の有効性及び安全性を試5験した。 【０１２４】（Ｈ－１）各患者群の背景因子の分布（詳細）腎機能正常の骨粗鬆症患者群を「Ｎｏｒｍａｌ（８０≦）」，軽度腎機能障害を有する 骨粗鬆症患者群を「Ｍｉｌｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（５０≦＜８０）」，中等10度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群を「Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（＜５０）」 と表記した。また，被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記 した。また，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群と中度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群を併せて「Ａｂｎｏｒｍａｌ （＜８０）」と表記することもある。各患者はその 患者のクレアチニンクリアランスをもとに上記群15に分類した。具体的には，クレアチニン クリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上を腎機能正常，５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎを軽度腎機能障害，３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎを中等度腎機能障害とみなした。 【０１２５】（Ｈ－１）各患者群の背景因子の分布20各患者群の背景因子の分布は次のよう ８０未満ｍｌ／ｍｉｎを軽度腎機能障害，３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎを中等度腎機能障害とみなした。 【０１２５】（Ｈ－１）各患者群の背景因子の分布20各患者群の背景因子の分布は次のようになる。 【表２４】（後記）【０１２６】（Ｈ－２）各患者群に対する被験薬の有効性（骨折抑制）腎機能正常の骨粗鬆症患者群および腎機能障害（軽度・中程度）を有する骨粗鬆症25患者群いずれに対しても被験薬が新規椎体骨折抑制効果を有することが明らかとな126 った。 【表２５】（後記）【０１２７】（Ｈ－３）各患者群に対する被験薬の有効性（骨密度増加）腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度5腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が腰椎骨密度増加効果を有することが明らかとなった。 【表２６】（後記）【０１２８】（Ｈ－４）各患者群に対する被験薬の安全性（補正血清カルシウム）10腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度腎機能障 害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬を投与した結果，どの群に対しても被験薬と対照薬間で有意差は認められなかった。すなわち，血清カルシウムに関する安全性において全ての群に対して被験薬は同等であることが明らかとなった。 15【表２７】【０１２９】（Ｈ－５）各患者群に対する被験薬の安全性（有害事象発現率）腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度腎機能障 害を有する骨粗鬆症患者群それぞれに被験薬を投与した後の有害事象発現20率を試験した。 【表２８】（後記）【表２９】（後記）【表３０】（後記）【０１３０】25（Ｈ－６ 機能障 害を有する骨粗鬆症患者群それぞれに被験薬を投与した後の有害事象発現20率を試験した。 【表２８】（後記）【表２９】（後記）【表３０】（後記）【０１３０】25（Ｈ－６）各患者群に対する被験薬の安全性（副作用発現率）127 腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬を投与した結果，どの群に対しても被験薬は対照薬の約２倍の発現率を示した。すなわち，副作用発現率に関する安全性において全ての群に対して被験薬は同等であることが明らかとなった。 【表３１】（後記）5【表３２】（後記）【表３３】（後記）【０１３１】（Ｉ）新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。 10【表３４】（後記）【表３５】（後記）【０１３２】上記の表が示すように，半年ごとの新規椎体骨折発生率は，Ｐ群では，いずれの区間も約５％でほぼ一定であった。それに対して，ＰＴＨ２００群では，投与期間15が長くなるにつれて区間毎の発生率が低下しており，４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかった。また，ＰＴＨ２００群の新規椎体骨折発生率は，２４週以内，２４週～４８週，４８週～７２週のいずれの区間でもＰ群より低く，プラセボに対する相対リスク減少率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｒｉｓｋ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ；ＲＲＲ）は投与を継続するにつれて増加した。このように，本剤２００単位の週１20回投与は，新規椎体骨折の発生を早期から抑制し，２４週後には既に骨折発生リスクをプラセボに対して５３，９％低下させた。また，本剤による骨折抑制効果は，投与とともに増強す 本剤２００単位の週１20回投与は，新規椎体骨折の発生を早期から抑制し，２４週後には既に骨折発生リスクをプラセボに対して５３，９％低下させた。また，本剤による骨折抑制効果は，投与とともに増強する傾向が認められた。 【０１３３】その他，骨折試験のＦＡＳにおいて，Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定法による７25２週後の椎体骨折（新規＋増悪）発生率は，ＰＴＨ２００群３．５％，Ｐ群が１６． 128 ３％であり，本剤２００単位の発生率はプラセボ群より低かった（ｌｏｇｒａｎｋ検定，ｐ＜０，０００１）。また，本剤２００単位は，７２週後には，椎体骨折（新規＋増悪）の発生リスクをプラセボに比べて７８．６％低下させた。半年毎の椎体骨折（新規増悪）発生率を群間で比較すると，２４週以内，２４週～４８週，４８週～７２週のいずれの区間でも，ＰＴＨ２００群の発生率はＰ群より低かつた。 5【０１３４】（Ｊ）骨粗鬆症患者の尿中カルシウムおよび血清カルシウムに与える被験薬投与の影響被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。被験薬あるいは対照薬を週１回の頻度で７２週間患者に投与した際の尿中カルシウム値お10よび補正血清カルシウム値の変動について試験した結果を示す（図４～５）。 尿中カルシウム値変化率の平均値（および中央値）は，開始時に比較７２週後でＰＴＨ２００群３．２％（－１４．７％），Ｐ群２３．６％（１．６％）で，Ｐ群に比べＰＴＨ ２００群で減少傾向が見られた。 補正血清カルシウム値は，両群共に平均９．３～９．６ｍｇ／ｄＬの範囲で推移15した。 ＰＴＨ２００群の投与後の補正血清カルシウムは最小値で８．５ｍｇ／ｄＩ（４８および７２週後），最大値で１１．６ｍｇ／ｄｌ（４週後）であり，Ｐ群では，最 ～９．６ｍｇ／ｄＬの範囲で推移15した。 ＰＴＨ２００群の投与後の補正血清カルシウムは最小値で８．５ｍｇ／ｄＩ（４８および７２週後），最大値で１１．６ｍｇ／ｄｌ（４週後）であり，Ｐ群では，最小値で８．５ ｍｇ／ｄＬ（４週後），最大値で１２．ｌｍｇ／ｄＩ（１２週後）であつた。両群共に，大きな変動は認められなかつた。 本試験で血清カルシウム上昇および低下の有害事象は認められなかった。 20本試験でＰＴＨ２００群はＰ群と比較して高Ｃａ血症および高Ｃａ尿症のいずれの発現も認められなかった。 【産業上の利用可能性】【０１３５】本発明の骨粗鬆症治療／予防及び骨折抑制／予防方法は効能・効果及び安全性の25両面で優れ，本発明の骨折抑制方法は安全性が高く，いずれも骨粗鬆症等治療や骨129 折抑制／予防のために大きく貢献する画期的な医療技術である。従って，当該目的のための本発明の骨粗鬆症治療／予防剤及び骨折抑制／予防剤は，医薬品産業において極めて有用である。 130 （表） 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 （図面） 153 154 155 156 157 （別紙２）甲７文献の記載事項（抜粋）（表及び図は末尾に一括して掲記した。） ［２９６頁左欄１行ないし右欄７行目］5要約ヒト副甲状腺ホルモンのアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の骨粗鬆症治療に対する効果を検討するために，７１施設にて骨粗鬆症患者２２０名を対象として無作為に二重盲検下にて３群に割り付け，ｈＰＴＨ（１－３４）の５０単位（Ｌ群），１００単位（Ｍ群）または２００単位（Ｈ群）を，毎週皮下注射し，10骨形成促進剤としての可能性について検討した。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）で測定したところ，投与後４８週目には，腰椎骨密度（ＢＭＤ）はＬ，ＭおよびＨ群でそれぞれ，０．６％，３．６％および８．１％増加した。また，ＭとＨ群での薬物への応答はＬ群より有意に高かった（ｐ＜０．０５，マン・ホイットニーのＵ検定）。腰椎測定の変動係数が１～２．５％に留まることから，３．６％およ15び８．１％の増加は有意であると思われる。ラジオグラメトリによる中手骨のＢＭＤと皮層の厚さの測定では，有意な変化はみられなかった。血清カルシウムはそれぞれの群で減少し，血清 ら，３．６％およ15び８．１％の増加は有意であると思われる。ラジオグラメトリによる中手骨のＢＭＤと皮層の厚さの測定では，有意な変化はみられなかった。血清カルシウムはそれぞれの群で減少し，血清リンはＭとＨ群で減少した。尿中カルシウム／クレアチニンが，Ｈ群では治療後１２週目に，ＭとＬ群では治療後２４と４８週目に減少した。 それぞれの群で，血清２５（ＯＨ）ビタミンＤと１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤが治20療４８週目に減少した（ｐ＜０．０５）。血清中の骨型アルカリホスファターゼが，ＨとＭ群で４週目に増加し，Ｈ群では４８週目に減少した。尿中のヒドロキシプロリン，ピリジノリンおよびデオキシピリジノリンはそれぞれの群で有意に減少した。 各群の３０～４０％で，背部痛の改善がみられた。試験期間中を通じて，重篤な副作用はみられなかった。ｈＰＴＨ（１－３４）の間欠的毎週投与によって，骨粗鬆25症で腰椎のＢＭＤが増加し，骨粗鬆症治療に有用であることを示唆していた。 158 ［２９６頁右欄１０行ないし２９７頁左欄２５行目］序説閉経後および退行期の骨粗鬆症を治療するためには，主にエストロゲン，ビスホスホネートおよびカルシトニンなどの骨吸収抑制剤に頼っている。ここに挙げた薬5剤を投与することによって骨密度（ＢＭＤ）が増加するため，骨折予防は飛躍的に進歩したことから，骨形成の刺激によって，幾つかの骨吸収抑制剤の迅速かつ時には一時的な効果が補完されることが考えられ，骨吸収抑制剤の骨同化効果が長期間にわたり，退行期骨粗鬆症，特に低回転型の疾患に対して注目すべき有効な治療となり得ることが期待できる。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が骨形成促進作用を有す10ることが動物とヒトで示されており，特に間欠的投与でその効果が認められている。 型の疾患に対して注目すべき有効な治療となり得ることが期待できる。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が骨形成促進作用を有す10ることが動物とヒトで示されており，特に間欠的投与でその効果が認められている。 しかし，原発性副甲状腺機能亢進症でみられるように，骨が大量のＰＴＨに持続的に曝されることによって線維性骨炎を発症する懸念がある。ヒトＰＴＨのアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の１００または２００単位を皮下注射で単回投与した予備試験の結果によると，血清リンの下降，血清サイクリックＡＭ15Ｐの上昇，尿中のカルシウムとサイクリックＡＭＰ排泄の増加をはじめとする重要な代謝系に対する効果が示された。１００または２００単位を毎週投与すると，治療後２６週目で腰椎ＢＭＤが有意に増加したが，５単位毎週投与では効果がなかった。 この結果を踏まえて本試験では，骨粗鬆症患者２２０名を対象として，ｈＰＴＨ20（１－３４）の５０，１００または２００単位を毎週投与した時の効果をみるために，無作為化，前向き，二重盲検，多施設試験を実施した。主要評価項目は，二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）を用いた腰椎ＢＭＤの評価とし，ラジオグラメトリによる中手骨皮質のＢＭＤ，および骨代謝回転の生化学的マーカーを副次評価項目とした。ここに挙げた濃度のｈＰＴＨ（１－３４）の１週１回投与が―これ25までに検討されたことがない低濃度の間欠的投薬計画を意味するものだが―骨粗鬆159 症治療に便益性をもたらすかどうかを検討した。 ［２９７頁左欄２７行ないし右欄４２行目］試験対象７１施設が参加した多施設試験を実施した。試験は，厚生省による委員会が提唱5した診断基準で骨粗鬆症と定義された年齢範囲が４５から９５歳の被験者２２０名を対 行ないし右欄４２行目］試験対象７１施設が参加した多施設試験を実施した。試験は，厚生省による委員会が提唱5した診断基準で骨粗鬆症と定義された年齢範囲が４５から９５歳の被験者２２０名を対象として実施した。このシステムは，単に骨粗鬆症を非外傷性脊椎骨折が存在する，または脊椎骨折が２箇所に存在するものとして定義するのではなく，複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義するものである。スコアの計が４より高い場合（骨粗鬆症と定義）をこの治験への組み入れ基準とした。日10本の大部分で，医療関係者が骨粗鬆症の診断に使用できる方法が未だに脊椎のＸ線撮影に限られていることから，Ｘ線撮影は骨粗鬆症の診断基準として実施せざるを得なかった。Ｘ線上の骨減少は，腰椎の側面Ｘ線写真で骨梁の菲薄化，つまり（１）横骨梁欠損による縦骨梁の明瞭化，（２）縦骨梁が粗となるおよび（３）縦骨梁の減少が認められた場合とした。Ｘ線上の骨減少は，ＢＭＤで若年成人の平均値から２15０％または２．５ＳＤの減少に相当する。本試験では，たとえば，腰椎ＢＭＤの平均値がＬｕｎａｒ社製ＤＰＸデンシトメーターで測定した時に０．７３６ｇ／ｃｍ２，Ｈｏｌｏｇｉｃ社製ＱＤＲデンシトメーターで測定した時に０．６９４ｇ／ｃｍ２，Ｎｏｒｌａｎｄ社製ＸＲデンシトメーターで測定した時に０．６２４ｇ／ｃｍ２を示す者を試験対象に含めた。なお，この基準は現在用いられている他の基準20と一致している。Ｘ線上の骨減少度がグレード１から３，またはＢＭＤが若年成人の平均値から２．５ＳＤ未満の場合はスコア３とした。椎体骨折が１箇所の場合はスコア１，骨折が２箇所以上の場合はスコア２とした。大腿骨頸部骨折がある場合はスコア３とし，橈骨遠位端骨折がある場合はスコア１とした。骨量減少の原因となる骨軟 コア３とした。椎体骨折が１箇所の場合はスコア１，骨折が２箇所以上の場合はスコア２とした。大腿骨頸部骨折がある場合はスコア３とし，橈骨遠位端骨折がある場合はスコア１とした。骨量減少の原因となる骨軟化症，原発性副甲状腺機能亢進症および腎性骨異栄養症などを除外するた25めに，骨粗鬆症の診断を支持する因子として，正常血清カルシウム，リンおよびア160 ルカリホスファターゼ値がスコア１であることとした。ただし，ひとつ以上の異常がある場合にスコア１を差し引いた。同様に，被験者が閉経前である場合には，スコア１を差し引いた。 血清クレアチニンが２ｍｇ／ｄｌより高いかまたはＢＵＮが３０ｍｇ／ｄｌより高い値を示し，腎機能の低下が示唆される被験者，過敏症の既往歴がある被験者ま5たは自覚症状の自己評価の信頼性が疑われる被験者は除外した。今後の試験参加予定者それぞれに，０．００３単位のｈＰＴＨ（１－３４）の皮内試験を実施した。 １５分後に紅斑部が直径１０ｍｍを超える陽性結果を示した被験者は除外した。 他の薬物の効果とｈＰＴＨ（１－３４）の効果との混同を避けるために，骨代謝および骨粗鬆症の進行に影響すると思われる薬剤は試験開始３ヵ月前から自粛し，10試験期間中も投与をさし控えた。このような薬剤には，エストロゲン，カルシトニン，活性型ビタミンＤ，ビタミンＫ２，イプリフラボン，ビスホスホネートおよび同化ステロイドがある。 担当医師の判断によって必要な場合には，鎮痛薬および筋弛緩薬を投与した。理学療法および合併症に対する薬物は，患者の状態が許す限り，試験前も試験後も変15えることなく引き続き投与した。 試験開始に先立ち，ｈＰＴＨ（１－３４）製剤の特質と起こりうる副作用を含む試験の重要性を参加予定者に詳細に説明し，口頭また 態が許す限り，試験前も試験後も変15えることなく引き続き投与した。 試験開始に先立ち，ｈＰＴＨ（１－３４）製剤の特質と起こりうる副作用を含む試験の重要性を参加予定者に詳細に説明し，口頭または書面にて被験者の同意を得た。本臨床試験は，それぞれの参加施設の施設内治験審査委員会から承認されたものである。 20 ［２９７頁右欄４３行ないし２９８頁左欄２４行目］ｈＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド酢酸塩）の調製と投与方法旭化成工業株式会社により合成されたｈＰＴＨ（１－３４）の純度と生物学的効果を，国際標準のウシＰＴＨ（１－８４）に対するラット腎臓の皮質膜によるサイ25クリックＡＭＰの生成を指標として評価したところ，３３００単位／ｍｇを得た。 161 各バイアルは５０，１００および２００単位のテリパラチド酢酸塩を含むものとした。なお，これは約１５，３０および６０μｇのペプチドに相当した。１回のバッチから３個のロットを調整し，５０，１００および２００単位を含むバイアルを作成した。このようにして調整することで，１種類の濃度を含む５０００本のバイアルには，常にひとつのロットから由来するものを用いた。製剤は２５℃で３年間安5定であった。バイアルの内容物は，無作為に抽出したサンプルについて中立機関で測定され，コントローラ（Ｆ医師とＧ医師）によって３バイアルが識別不能であることを確認された。使用直前に，バイアル内容物を生理食塩水１ｍｌで溶解したものを，４８週間にわたり１週１回皮下注射した。 本試験のコントローラは，５０，１００および２００単位のサンプルを１０２セ10ット準備し，セット内で無作為に割付け（１，２および３と番号を割り付けた），それぞれのセットを参加施設に先着順に送付した。各セットは施設で開かれ ０，１００および２００単位のサンプルを１０２セ10ット準備し，セット内で無作為に割付け（１，２および３と番号を割り付けた），それぞれのセットを参加施設に先着順に送付した。各セットは施設で開かれ，サンプル番号１，２および３を逐次患者に経時的に投与した。試験の二重盲検性を確実にするために，コードは試験終了まで鍵をかけて保管した。 予備試験の結果によると，ｈＰＴＨ（１－３４）を１００または２００単位，２15６週間，１週１回投与したところ腰椎ＢＭＤが増加していた。そこで，試験期間を４８週間に設定した。この期間は，骨折の危険性と不安が常にある患者を対象として通常の骨測定，血液と尿の採取を行っても脱落率が過度とならずに，十分な制御下で多施設試験を実施できる限界であると思われた。Ｓｃｈｗｉｅｔｅｒｔらは，ヒトに対するＰＴＨ（１－８４）５μｇ／ｋｇ投与の安全性についても報告してい20る。 ［２９８頁左欄２５行ないし２９９頁左欄９行目］集積データ治療開始前のデータ。年齢，性別，閉経時の年齢，身長，体重，入院の有無また25は歩行状況，一般病歴，ｈＰＴＨ（１－３４）の抗原性の皮内テストの結果，骨粗162 鬆症診断のためのスコア，既往歴，治験前の骨粗鬆症の治療および骨粗鬆症の合併症，試験期間中に投与された試験薬剤以外の薬物，非処方カルシウム製剤および乳製品について記録した。 自覚症状。骨粗鬆症による痛みを休息時の自発性疼痛と運動時の痛みに分類して，5治療後０，２，４，１２，２４および４８週間目または試験終了時に以下に示すグレードに従って評価した。休息時の痛みは，以下のとおりのグレードで表示した。 １：痛みなし，２：中等度の痛み，３：無視できないが耐えられる痛み，４：重度の耐え難い痛み。運動時の痛み 了時に以下に示すグレードに従って評価した。休息時の痛みは，以下のとおりのグレードで表示した。 １：痛みなし，２：中等度の痛み，３：無視できないが耐えられる痛み，４：重度の耐え難い痛み。運動時の痛みは以下のとおりのグレードで表示した。１：痛みなし，２：中等度の痛み，３：運動を妨げる無視できない痛み，４：動けないほどの10重度の痛み。患者は，自身の痛みの度合いをアナログ尺度で自己評価した。 骨所見。（ａ）腰椎ＢＭＤの測定。治療後０，１２，２４および４８週目または試験終了時に，骨塩量，腰椎（Ｌ２－４）の骨面積およびＢＭＤをＤＸＡ（ＱＤＲ（Ｈｏｌｏｇｉｃ社），ＤＰＸ（Ｌｕｎａｒ社）またはＸＲ（Ｎｏｒｌａｎｄ社））を用15いて前後方向を撮影することによって測定した。多数の参加施設で，適切な精度管理を維持するのが困難であった。各施設では，装置に付随の推奨に従って，ＢＭＤ測定を日常的に毎日ファントムを用いて実施した。その結果，変動係数（ＣＶ）を１％から２．５％の範囲で維持できた。 患者の年齢が高いことから，脊椎ＢＭＤの前後方向の測定上，圧迫骨折とそれに20伴う変化に加えて，脊椎の退行性変化が重大な支障となった。この理由から，Ｌ２，Ｌ３またはＬ４の骨棘や圧迫変形などの脊椎の退行性変化を有する被験者全員を，薬物の効果の根拠となるデータから除外した。このため，脊椎ＢＭＤ測定における組み入れ前の脱落率が高くなった。 （ｂ）中手骨ＢＭＤの測定。非利き手側の第２中手骨のラジオグラメトリを実施す25るために，前後方向の手のＸ線写真をファントムと一緒に，治療０，１２，２４お163 よび４８週後または試験終了時に撮影した。試験終了時に，７１施設で撮影されたすべてのフィルムをコンピューター化されたデジタル画像処理を用いて，東 に，治療０，１２，２４お163 よび４８週後または試験終了時に撮影した。試験終了時に，７１施設で撮影されたすべてのフィルムをコンピューター化されたデジタル画像処理を用いて，東洋検査センターにて測定した。ひとりの観察者が中手骨ＢＭＤ（∑ＧＳ／Ｄ）を同一フィルムを用いて１０回連続で測定した場合のデジタル画像処理法の精度は，ＣＶが０． ５９であり，同一処理を３人の観察者で実施した場合は１．４７であった。同一被5験者の手のフィルムを４枚撮影した場合，測定は個々に実施され，ＣＶは１．７２であった。 （ｃ）椎体骨折の評価。腰椎および胸部脊椎の側面Ｘ線写真は，それぞれＬ３とＴ８に焦点を合わせ，ひとりの放射線科医が椎体の圧迫骨折や変形を評価した。前縁高／後縁高の比率が２５％以上減少および中央高／後縁高の比率が２０％以上減少10した場合を，有意な変形と定義した。 生化学的パラメーター。治療開始前および治療後２，４，１２，２４および４８週目または試験終了時に，血清中のカルシウム（Ｃａ），リン（Ｐ），２５（ＯＨ）ビタミンＤ（競合タンパク結合分析による測定），１．２５（ＯＨ）２ビタミンＤ（ラ15ジオリセプターアッセイによる測定），オステオカルシン，中間部ＰＴＨ（ラジオイムノアッセイによる測定），総アルカリホスファターゼと骨型アルカリホスファターゼ，アルブミンおよび尿中のＣａ，Ｐ，ヒドロキシプロリン，ピリジノリン，デオキシピリジノリン（ＨＰＬＣによる測定）とクレアチニンを日本最大の臨床検査会社ＳＲＬにて測定した。各施設で治療後０，１２，２４，３６および４８週目ま20たは試験終了時に，血球算定（ＲＢＣ，ＷＢＣと血球分画，ヘマトクリット，ヘモグロビンおよび血小板），血清生化学的試験（ＧＯＴ，ＧＰＴ，Ａ／Ｇ，ＢＵＮ，クレア １２，２４，３６および４８週目ま20たは試験終了時に，血球算定（ＲＢＣ，ＷＢＣと血球分画，ヘマトクリット，ヘモグロビンおよび血小板），血清生化学的試験（ＧＯＴ，ＧＰＴ，Ａ／Ｇ，ＢＵＮ，クレアチニン，総コレステロール，ＣＰＫ，Ｎａ，Ｋ，Ｃｌおよびグルコース）および尿検査（潜血，タンパク質，糖，ウロビリノーゲン，ビリルビンおよびｐＨ）を実施した。 25 164 副作用と有害事象の調査。試験期間中の有害事象を記録し，詳細を検査した。総合的な経過の評価，重症度，治療および転帰に基づいて，有害事象を以下に示すグレードに分類した。（１）試験薬剤が原因のもの，（２）試験薬剤が原因と考えられるもの，（３）試験薬剤が原因とは考えにくいもの，（４）試験薬剤が原因ではないもの。副作用は暫定的に（１）から（３）を含むものとした。 5 統計解析患者群の背景は，カイ二乗検定にて，両側検定の危険率１０％で評価した。測定値はマン・ホイットニーのＵ検定およびフィッシャーの直接確率法にて，両側検定の危険率５％で検定した。 10 ［２９９頁１０行ないし３００頁左欄３行目］結果表１は，試験への参加が許可された被験者における治験組み入れ基準の詳細をまとめたものである。 15試験に当初登録した被験者２２０名を無作為に二重盲検下で割り付け［５０単位投与群（Ｌ）に７３名，１００単位投与群（Ｍ）に７５名および２００単位投与群（Ｈ）に７２名］，そのうち４１名は骨粗鬆症の診断基準に適合せず，また試験前に投与されていた薬の休薬期間が不十分であったため不適格とした。 正確なＢＭＤ測定を阻害する腰椎の退行性変化と圧迫変化を有する患者および指20定時間以外に測定した患者を除外したところ，不適格者にはさらに６４名が含まれた が不十分であったため不適格とした。 正確なＢＭＤ測定を阻害する腰椎の退行性変化と圧迫変化を有する患者および指20定時間以外に測定した患者を除外したところ，不適格者にはさらに６４名が含まれた。このため，腰椎ＢＭＤに及ぼす効果の分析は被験者１１５名で実施した。内訳はＬ群で３９名，Ｍ群で３８名およびＨ群で３８名であった（表２）。被験者６１名が，副作用，中途での心変わりにより試験を拒絶，合併症の悪化などの理由で試験を完了できなかったが，最初の３ヵ月以内に脱落しない限り，分析グループに含む25ものとした。 165 被験者の治療開始時の特徴を各グループで比較したものを表３に示した。３群とも被験者が一様に分布していることを確認した。 ［３００頁左欄４ないし１０行目］自覚症状5主として背部痛からなる自覚症状は，Ｌ群で被験者５２名中２１名（４０％），Ｍ群で被験者６０名中１８名（３０％）およびＨ群で被験者４７名中１７名（３６％）に，中等度またはやや改善がみられた。群間に有意な差は認められなかった（表４）。 ［３００頁左欄１１行ないし右欄６行目］10骨測定試験期間４８週間中の腰椎ＢＭＤにおける変化を図１に示した。腰椎ＢＭＤは，試験開始時と比較して，治療後２４と４８週目に用量依存的に増加し，Ｌ，ＭおよびＨ群でそれぞれ０．６％，３．６％および８．１％であった。２４週目と４８週目でＭとＨ群で増加の程度がＬ群より大きく，４８週目ではＭ群よりＨ群の方が大15きかった（ｐ＜０．０５）。年齢が６４歳以下と６５歳以上，体重が４９ｋｇ以下と５０ｋｇ以上，閉経後１０年未満，１０から２０年，２０年以上，および脊椎骨折が０，１および２箇所以上を有するサブグループに被験者を分類して比較したところ，サブグループ ５歳以上，体重が４９ｋｇ以下と５０ｋｇ以上，閉経後１０年未満，１０から２０年，２０年以上，および脊椎骨折が０，１および２箇所以上を有するサブグループに被験者を分類して比較したところ，サブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった。第２中手骨（皮質骨からなる）のＸ線写真上の骨密度には有意な差は何ら認められず，皮質骨と各群のＸ20線写真上の骨量減少度が変化せずに一定に保たれていることを示していた。Ｌ群で被験者３名，Ｍ群で５名およびＨ群で０名に椎体骨折が発生したが，各群間の差は有意ではなかった。 ［３０１頁左欄１行ないし右欄４行目］25生化学的パラメーター166 図２に示すように，血清Ｃａは治療後２週目から減少し始め，４週目以降は治療開始前の基準値より有意に低かった。血清Ｐも治療後２週目に減少した。尿中Ｃａは２週目から減少し，試験期間中を通じて基準値より低いままであった。尿中Ｐも減少した。血清２５（ＯＨ）ビタミンＤと１．２５（ＯＨ）２ビタミンＤ値は，図３に示すように，各群で４８週目に治療開始時よりやや減少した。図４に示すように，5骨型アルカリホスファターゼは，治療開始後４週目で治療開始時の値より高く，２４週目と４８週目ではＨ群のみ低かった。尿中へのピリジノリン，デオキシピリジノリンおよびヒドロキシプロリン排泄は，図５に示すようにＬ群とＨ群で２４週目と４８週目に治療開始時の値より減少した。 表５に示すように，各群で試験期間中，異常な試験結果が出現したが，いずれも10明白ではないか一過性のものであり，試験薬剤が原因であるとは明示できなかった。 表６は治療中に発生した副作用をまとめたものである。２９例で，被験者が幾つかの症状のため試験から脱落した。副作用の総数はｈＰＴＨ（１－３４）の用量が増 り，試験薬剤が原因であるとは明示できなかった。 表６は治療中に発生した副作用をまとめたものである。２９例で，被験者が幾つかの症状のため試験から脱落した。副作用の総数はｈＰＴＨ（１－３４）の用量が増加するのに合致して増加したものの，重篤な有害事象は認められなかった。 15［３０１頁右欄５行ないし３０３頁右欄２３行目］考察原発性副甲状腺機能亢進症では過剰量のＰＴＨが持続的に分泌され，著明な骨，特に皮質骨の欠損を特徴とするものの，組織形態計測の結果によると海綿骨は比較的，良く保存されている。ＰＴＨはおそらく骨芽細胞活性と骨形成も刺激し，骨に20対して同化作用を及ぼすものと思われる。 動物試験で，ＰＴＨの同化作用が頻繁に確認されており，骨質の物理的な改善をすることが報告されている。このような同化作用は，Ｎ末端からアミノ酸をひとつ除去するだけで効果がほとんど消失することから，ＰＴＨのＮ末端部アミノ酸の全長に依存していると思われる。 25海綿骨が増加することについては，一貫して報告されているが，皮質骨の応答は167 不良である。間欠投与は，ＰＴＨの骨同化作用を生成に対してより効果的であると思われる。これまで，骨粗鬆症の治療には，主にエストロゲン，カルシトニンとビスホスホネートのような骨吸収抑制剤が投与されており，骨吸収を刺激する骨形成促進剤は低回転型骨粗鬆症に有効であると思われている。ＢＭＤの増加を予想をはるかに上回る程度に誘導する活性があるにも拘わらず，フッ化物に問題がない訳で5はない。つまり，骨折発生率を減少させることができずに骨痛などの副作用を惹き起こす。しかし，ＰＴＨは依然として骨形成促進剤の候補として有望視されている。 ＰＴＨを大量に投与すると，ヒトでもＢＭＤの増加がみられたが，ヒトで 発生率を減少させることができずに骨痛などの副作用を惹き起こす。しかし，ＰＴＨは依然として骨形成促進剤の候補として有望視されている。 ＰＴＨを大量に投与すると，ヒトでもＢＭＤの増加がみられたが，ヒトで好ましい効果を奏する間歇投与法は未解決の課題である。Ｈらが，骨粗鬆症患者１２名を対象として多施設試験を実施したところ，ｈＰＴＨ（１－３４）を７日間投与し２１10日間休薬するというサイクルを１６回繰り返す間欠投与によって，全身のＣａがやや増加したがさまざまな部位のＢＭＤでは有意な増加はみられなかったと報告している。連日投与は，持続点滴に比べると間欠的であり，好ましい影響がみられた。 Ｈらによると，ｈＰＴＨ（１－３４）約２５０単位を患者２１名に６から２４ヵ月間，連日投与したところ，重篤な副作用もみられず，血清アルカリホスファターゼ15が１５％増加し，著明な骨増加がみられた。Ｉらは，ホルモン補充療法を受けている閉経後の女性１７名を対象として，ｈＰＴＨ（１－３４）２５μｇを連日皮下注射投与する３年の無作為化対照試験を実施し，その結果をコントロールとしてホルモン補充療法単独を投与した女性１７名と比較した。脊椎のＢＭＤはＰＴＨ投与群で１３．０％増加したが，コントロール群では有意な増加はみられなかった。ＰＴ20Ｈは他の試験では，エストロゲンと共に投与して効果があった。 ビタミンＤ誘導体と併用してＰＴＨの効果を増強することも検討されている。実際に，４００－５００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を０．２５μｇの１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３と一緒に投与すると，海綿骨で増加がみられた。カルシトニンとの併用投与も実施されている。Ｈｅｓｃｈらは，ｈＰＴＨ（１－３７）７２０－７25５０単位を８週間連日投与し，同時にカルシトニンを２〜４，６〜８および８〜１ 綿骨で増加がみられた。カルシトニンとの併用投与も実施されている。Ｈｅｓｃｈらは，ｈＰＴＨ（１－３７）７２０－７25５０単位を８週間連日投与し，同時にカルシトニンを２〜４，６〜８および８〜１168 ０日目に鼻腔内投与し，このサイクルを４回繰り返した。Ｊらは，８００単位のＰＴＨを連日，２ヵ月の間隔を置いて１ヵ月間投与するサイクルを繰り返し，この投薬サイクルを２年間続けたところ，腰椎ＢＭＤが８〜１０％増加したことを認めている。 ｈＰＴＨ（１－３４）の単位体重当たりの生物学的活性は試験間でばらつきがあ5るようである。Ｉらの試験では，たとえば，ｈＰＴＨ（１－３４）４００単位（２５μｇ）が使用されている。試験に用いられている調製法が異なっているため，ｈＰＴＨ（１－３４）の投与量について本試験の結果を他の試験のものと比較することは容易ではないが，これまでの試験の多くに比べると，本試験で用いられた週１回の間欠投与の方が，ｈＰＴＨ（１－３４）の総投与量を明らかに少なく抑えられ10る。ｈＰＴＨ（１－３４）が中手骨（ほとんどが皮質骨からなる）の骨密度を減少させることなく，腰椎ＢＭＤ（主に海綿骨からなる）を，４８週という比較的短期間で有意に用量依存性に増加させたことから，ｈＰＴＨ（１－３４）による骨粗鬆症治療はきわめて将来有望であると思われる。 15 169 表1 本試験の参加者における組み入れ基準の詳細組み入れ基準 L群(50単位)M群(100単位)H群(200単位)骨密度減少骨萎縮グレード131 26 18グレード219 29 26グレード321 19 27不明 2 度減少骨萎縮グレード131 26 18グレード219 29 26グレード321 19 27不明 2 1 1DXADPX ≥0.8315 7 3<0.83117 14 18QDR ≥0.71125 17 11<0.71115 23 27不明1 0 0XR ≥0.7012 4 1<0.7017 10 12不明1 0 0椎体骨折数0 32 30 291 14 18 15≥2 27 26 28不明 0 1 0大腿骨骨折数0 65 72 69≥1 8 3 3橈骨遠位端骨折数0 72 71 69≥1 1 4 3総スコア=<2 0 2 03 2 2 14 14 13 13≥5 57 58 58 170 表2 本試験における各評価項目別の症例数 群総症例数脱落症状評価腰椎BMD評価 中手骨BMD評価(副作用による) L (50単位) 7312 (3) 62 例数脱落症状評価腰椎BMD評価 中手骨BMD評価(副作用による) L (50単位) 7312 (3) 62 39 60M (100単位) 7525 (10)65 38 58H (200単位) 7224 (16)56 38 50合計 22061 (29)183 115 168 表3 各群の治療開始時の背景比較 L 群(50 単位)M 群(100 単位)H 群(200 単位)χ2 検定 年齢(歳)70.2±9.84 (73)70.1±9.64 (75)71.7±10.78 (72) NS体重(kg)47.7±7.49 (73)49.2±7.54 (75)45.8±8.21 (72)NS身長(cm)148.2±8.01 (73) 148.9±7.77 (75) 147.3±6.97 (72) NS閉経後年数19.0±8.52 (73)18.8±8.35 (75)20.6±9.43 (72)NS椎体骨折数1.86±2.65 (62)1.62±1.89 (61)1.82±2.65 (55)NS腰椎BMD (g/cm2)DPX0.746±0.123 (13) 0.753±0.089 (10) 0.711±0.159 (11) NSQDR0.719±0.103 (19) 0.723±0.140 (17) 0.640±0.132 (19) NSXR0.637±0.11 711±0.159 (11) NSQDR0.719±0.103 (19) 0.723±0.140 (17) 0.640±0.132 (19) NSXR0.637±0.115 (7) 0.680±0.130 (11) 0.556±0.064 (8) NS中手骨BMD (∑GS/D)1.875±0.350 (60) 1.917±0.404 (58) 1.850±0.446 (50) NS データは平均値±標準偏差、カッコ内は症例数171 表4 自覚症状群 症例数 中等度 軽度 不変 悪化 U-検定 Fisher の 以上改善 改善 検定中等度以上L (50単位)52 21 (40) 16 (31) 14 (27) 1 (2)M (100単位)60 18 (30) 28 (47) 14 (23) 0 (0) NS NSH (200 単位)47 17 (36) 21 (45) 9 (19) 0 (0)カッコ内の数値はパーセント図1 治療週数と腰椎BMD の変化率（平均±標準偏差）。 □はL 群(50 単位)、●はM 群(100 単位)、○はH 群(200 単位)のデータ。 aL 群の値との比較でp<0.05 の有意差、bM 群の値との比較でp<0.05 の有意差、マンホイットニーのU 検定による*治療開始時との比較でp<0.05 の有意差の有意な増加、マンホイットニーのU 検定による172 図2 治療週数と血清カルシ 差、マンホイットニーのU 検定による*治療開始時との比較でp<0.05 の有意差の有意な増加、マンホイットニーのU 検定による172 図2 治療週数と血清カルシウム(左)とリン(右)(平均±標準偏差)。 □はPTH50 単位(L 群)、●はPTH100 単位(M 群)、○はPTH200 単位(H 群)のデータ。 *治療開始時との比較でp<0.05 の有意差、マンホイットニーのU 検定による173 図3 治療週数と血中25(OH)ビタミンD(左)と1,25(OH)2ビタミンD(右) (平均±標準偏差)。 シンボルの表記は図2 と同様。 174 図4 治療週数と血中骨型アルカリフォスファターゼ(平均±標準偏差)。 シンボルの表記は図2 と同様。 175 表5 被験者における治療期間中の臨床検査値異常L群(50単位)M群(100単位)H群(200単位)総症例数 73 75 72臨床検査異常例数(%) 8 4 12(11%) (5%) (17%)異常データ数 16 7 22赤血球数の低下 1 1分節核球上昇 1 1リンパ球減少 1 2好酸球減少 1好塩基球減少 1ヘマトクリット低下 2 1ヘモグロビン低下 2 1血小板数減少 1GOT上昇 1 1GPT上昇 1A/G低下 1ヘモグロビン低下 2 1血小板数減少 1GOT上昇 1 1GPT上昇 1A/G低下 1BUN上昇 2総コレステロール上昇 2 1 2CPK上昇 1 2 2Naの下降 2Kの上昇 2Kの下降 1Clの上昇 1Clの下降 1血糖上昇 1尿潜血 1 2尿蛋白 1尿ビリルビン 1176 図5 治療週数とクレアチニン補正後の尿中ピリジノリン(a)、デオキシピリジノリン(b)、ヒドロキシプロリン(c)血中骨型アルカリフォスファターゼ(平均±標準偏差)。 シンボルの表記は図2 と同様。 177 表6 被験者における治療期間中の副作用 L群(50単位)M群(100単位)H群(200単位)総症例数 73 75 72副作用発現例数a(%)14 (3b)14 (10b)30 (16b)(19%) (19%)(42%)重症度と件数 軽度 中等度 計 軽度 中等度 計 軽度 中等度 計8 6 14 13 10 23 19 18 37皮下出血 1 1全身潮紅 1 1 8 6 14 13 10 23 19 18 37皮下出血 1 1全身潮紅 1 1顔面潮紅 1 1湿疹 1 1そう痒 1 1腰痛 1 1 1 1頭痛 1 1 2 3 3 2 2 4めまい 1 1 1 1 2 1 1悪心 3 1 4 5 2 7 9 6 15嘔吐 1 1 2 2 4腹痛 1 1 1 1おくび 1 1あくび 1 1口渇 1 1食欲不振 1 1熱感 1 1 1 1 2 1 1発熱 1 1 3 3脱力感 1 1 1 1 1発熱 1 1 3 3脱力感 1 1 1 1全身倦怠感 1 1 1 1 1 2 3悪寒 1 1眠気 1 1a 臨床検査値異常を含むb 副作用による脱落症例数178 （別紙３－１） 甲１９文献の記載事項（抜粋）（表及び図は末尾に一括して掲記した。） 5［７２６頁要旨欄］要旨：重症骨粗鬆症のテリパラチド治療の中止後，治療をすべきかどうかは明らかになっていない。２年間の前向き無作為化コントール試験において，我々は，１年間のテリパラチドの後，３つのフォローアップ治療のＢＭＤへの効果と臨床上の安全性を比較した（テリパラチドによる骨形成，ラロキシフェンによる骨吸収抑制，10または，積極的な治療なし）。骨粗鬆症で最近脆弱性骨折の既往があった閉経後女性が，非盲検でテリパラチド（２０μｇ／日）を１２ヶ月間投与された後，テリパラチドを継続する群（ｎ＝３０５），ラロキシフェン６０ｍｇ／日に切り替える群（ｎ＝１００），２年目は何も積極的な治療を受けない群（ｎ＝１０２）にランダムに割り付けられた（３：１：１）。全患者はカルシウムとビタミンＤの補充を受けた。部15分的ＢＭＤにおけるベースラインから２４ヶ月後の変化を混合モデルの反復測定を用いて解析した。２年間の連日のテリパラチド投与は腰椎ＢＭＤを１０.７％有意に増加した。２年目にラロキシフェンを投与した患者 分的ＢＭＤにおけるベースラインから２４ヶ月後の変化を混合モデルの反復測定を用いて解析した。２年間の連日のテリパラチド投与は腰椎ＢＭＤを１０.７％有意に増加した。２年目にラロキシフェンを投与した患者は，１年目から腰椎ＢＭＤにさらなる変化はなく（ベースラインからの変化，７．９％），一方，何も積極的な治療を受けない患者は，２年目に２．５％ＢＭＤが減少した（ベースラインからの変20化，＋３．８％）。股関節における，ベースラインから２年目のＢＭＤ増加は，テリパラチドで２．５％，ラロキシフェンで２．３％，積極的な治療なしで０．５％であった。；大腿骨頚部については，それぞれ３．５％，３．１％，そして１．３％の変化であった。本試験は骨折に対する有効性を評価するには不十分である。結論として，重症骨粗鬆症女性における２年間にわたるテリパラチド治療で，ＢＭＤは漸25進的に増加した。テリパラチドの中止後，ラロキシフェンは腰椎ＢＭＤを維持し，179 股関節ＢＭＤを増加した。 ［７２７頁左欄４１ないし５１行目］材料と方法研究仮説5複合的な第一の研究仮説は，２年間続けたテリパラチド投与か，１年間のテリパラチドに続いて１年間のラロキシフェンの投与か，いずれが，１年間のテリパラチドに続いて１年間何も積極的な治療を受けない場合（すなわち，カルシウムとビタミンＤの補充のみ）に得られるＢＭＤ対して，優れたＢＭＤの結果を生み出すのか，である。この報告に関連する第二の仮説は，１年間のテリパラチドの後，２年10目のテリパラチドが，ＢＭＤに対して，ラロキシフェンよりも優れたＢＭＤの結果を生み出すのかどうか，である。 ［７２７頁左欄５２行ないし右欄１８行目］被験者15ＥＵＲＯＦＯＲＳは１０の欧州の国の９５施設で行 Ｄに対して，ラロキシフェンよりも優れたＢＭＤの結果を生み出すのかどうか，である。 ［７２７頁左欄５２行ないし右欄１８行目］被験者15ＥＵＲＯＦＯＲＳは１０の欧州の国の９５施設で行われた。我々は，閉経後少なくとも２年経過した５５歳以上の歩行可能な女性で，腰椎，股関節，又は大腿骨頚部でＴ－ｓｃｏｒｅ＜－２．５であり，過去３年以内に１以上の椎体または非椎体の脆弱性骨折の既往がある患者を組み入れた。適格な女性は，また，血清中のＰＴＨ，アルカリホスファターゼ，カルシウムのベースラインレベルが正常でなくては20ならず，骨粗鬆症以外の重症または慢性的な障害を持っていないこと，とされた。 腰椎Ｌ２－Ｌ４のうち少なくとも２つがＢＭＤの評価が可能でなくてはならなかった。 我々は，骨粗鬆症を二次的に作り出す原因となることが知られている薬剤を摂取しているか，そのような疾患を持っている女性，または，テリパラチドまたはラロ25キシフェンでの治療に禁忌となっている女性は除外した。いずれの骨吸収抑制剤の180 使用歴があっても，制限やウォッシュアウト期間なしで許可されたが，これらの薬剤はベースラインの時点では中止しなければならなかった。 参加女性は，（１）治療経験なし（すなわち，試験の参加前に何も骨粗鬆症治療薬を投与されたことがない）；（２）骨吸収抑制剤で前治療がある（ＡＲ前治療あり）；または（３）ＡＲ前治療で不十分な臨床的成果であった（不十分なＡＲ反応5患者）であり得た。 ［７２７頁右欄２６行ないし７２８頁左欄１０行目］試験デザインと手順試験は，２つのサブスタディと，ぞれぞれ１２ヶ月間の２つの治療フェーズから10構成された（図１）。この報告では，サブスタディ１のみの結果を示す。・・・登録 ０行目］試験デザインと手順試験は，２つのサブスタディと，ぞれぞれ１２ヶ月間の２つの治療フェーズから10構成された（図１）。この報告では，サブスタディ１のみの結果を示す。・・・登録のための適格性を調べる１ヶ月間のスクリーニング期間の後，全患者は，治療の最初の年を通じて，カルシウム（５００ｍｇ／日）とビタミンＤ（４００－８００ＩＵ／日）の補充とともに，テリパラチド（２０μｇ／日）を１日１回の皮下自己注射で投与された。１２ヶ月後，すべての治療経験なしの参加者とＡＲ前治療15のある参加者は，２年目の間，テリパラチドを継続する群（治療群１），ラロキシフェン６０ｍｇ／日に切り替える群（治療群２），２年目は何も積極的な治療を受けない群（治療群３）にランダムに割り付けられた（３：１：１）（サブスタディ１）。 ・・・試験の間，最も重要な結果の測定値である部位ＢＭＤは，ベースラインと，治療20の６，１２，１８，２４ヶ月目に，種々の密度計（Ｈｏｌｏｇｉｃ，Ｌｕｎａｒ，または，Ｎｏｒｌａｎｄ）を用いたＤＸＡにより，腰椎（Ｌ１－Ｌ４），股関節，大腿骨頚部について評価した。密度計は，相互校正され，すべてのＢＭＤスキャンは，品質評価と解析のために，中央の読み取り担当者（バイオイメージングテクノロジーズ，ライデン，オランダ）に送付された。試験は，非盲検で遂行された；し25かし，中央の読み取り担当者は，患者個人の治療群の割付について，盲検化され181 た。 ［７２９頁右欄１０行ないし７３０頁右欄７行目］治療期間のＢＭＤの変化腰椎ＢＭＤは，各治療群で全ての時点においてベースラインから有意に増加した。 5腰椎ＢＭＤの増加（ベースラインＢＭＤの平均値のある患者について）は，ラロキシフェンに切り替えた女 のＢＭＤの変化腰椎ＢＭＤは，各治療群で全ての時点においてベースラインから有意に増加した。 5腰椎ＢＭＤの増加（ベースラインＢＭＤの平均値のある患者について）は，ラロキシフェンに切り替えた女性と，積極的な治療なしの女性についてはベースラインから２４ヶ月で，それぞれ７．９％と３．８％であったのに比べて，ランダム割付後テリパラチドの投与を続けた女性については，１０．７％であった（図３Ａ）。ベースラインから２４ヶ月後の腰椎ＢＭＤにおける絶対的変化は，積極的な治療なし群10と比べて，テリパラチド群で（治療群の差，０．０５１ｇ／ｃｍ２；９５％ＣＩ，０．０３９－０．０６２；ｐ＜０．００１），積極的な治療なし群と比べてラロキシフェン群で（治療群の差，０．０３０ｇ／ｃｍ２；９５％ＣＩ，０．０１７－０． ０４４；ｐ＜０．００１），ラロキシフェン群に比べてテリパラチド群で有意に大きかった（治療群の差，０．０２０ｇ／ｃｍ２；９５％ＣＩ，０．００９－０．０３15１；ｐ＜０．００１）。 治療２年目の間，腰椎ＢＭＤは，テリパラチド群において有意に増加し続け，ラロキシフェン群において有意な変化はなく，積極的な治療なしの群において有意に減少した（表２）。 股関節ＢＭＤは，テリパラチド群とラロキシフェン群において，ベースラインか20ら１８ヶ月目，２４ヶ月目で，有意に増加した（図３Ｂ）。一方，積極的な治療なしの群においては，いずれのフォローアップ評価の時点においてもベースラインから有意な変化はなかった。ベースラインから２４ヶ月目までの股関節ＢＭＤのパーセント変化（ベースラインＢＭＤの平均値のある患者について）は，積極的な治療なしの群（０．５％）より，テリパラチド群（２．５％）とラロキシフェン群（２． 25４％）で大きかった（図３Ｂ）。ベースライン ト変化（ベースラインＢＭＤの平均値のある患者について）は，積極的な治療なしの群（０．５％）より，テリパラチド群（２．５％）とラロキシフェン群（２． 25４％）で大きかった（図３Ｂ）。ベースラインから２４ヶ月目の股関節ＢＭＤにおけ182 る絶対的変化は，積極的な治療なしの群に対してテリパラチド群で大きく（治療群の差，０．０１４；９５％ＣＩ，０．００５－０．０２２；ｐ＝０．００１），積極的な治療なしの群に対してラロキシフェン群で有意に大きかった（治療群の差，０． ０１３；９５％ＣＩ，０．００３－０．０２３；ｐ＝０．０１２；図３Ｂ）；テリパラチド群とラロキシフェン群の差は統計学的に有意ではなかった（治療群の差，０． 5００１；９５％ＣＩ，－０．００７から０．００９；ｐ＝０．８４９）。股関節ＢＭＤの値は，テリパラチド群とラロキシフェン群では１２ヶ月から２４ヶ月で有意に増加したが，積極的な治療なしの群では有意な変化はなかった（表２）。 大腿骨頚部ＢＭＤは，３つすべての治療群でベースラインから１８ヶ月目と２４ヶ月目に有意に増加したが，ベースラインから２４ヶ月目のパーセント変化は，テ10リパラチド群（３．５％）とラロキシフェン群（３．１％）で，積極的な治療なしの群より大きかった（１．３％；図３Ｃ）。ベースラインから２４ヶ月目の大腿骨頚部ＢＭＤにおける絶対的変化は，積極的な治療なしの群に対してテリパラチド群で（治療群の差，０．０１４；９５％ＣＩ，０．００５－０．０２３；ｐ＝０．００２），積極的な治療なしの群に対してラロキシフェン群で有意に大きかったが（治療15群の差，０．０１１；９５％ＣＩ，０．０００－０．０２２；ｐ＝０．０４４），ラロキシフェン群に対してテリパラチド群は有意差がなかった（治療群の差，０．００３；９５ で有意に大きかったが（治療15群の差，０．０１１；９５％ＣＩ，０．０００－０．０２２；ｐ＝０．０４４），ラロキシフェン群に対してテリパラチド群は有意差がなかった（治療群の差，０．００３；９５％ＣＩ，-０．００６－０．０１２；ｐ＝０．５７７）。大腿骨頚部ＢＭＤの値は，３つすべての治療群で１２ヶ月から２４ヶ月で有意に増加したが，テリパラチド群における増加量は，積極的な治療なしの群において得られた増加量より20有意に大きかった（表２）。 ［７３０頁右欄８ないし２０行目］臨床的脆弱性骨折２年の試験の間，サブスタディ１の評価可能な患者６３２名の内６４名（１０． 25１％）が，計７７の臨床的骨折を被り，内５６は脆弱性骨折と分類された（１５が183 椎体，４１が非椎体）。これらの骨折の内，１６がランダム割付後に発生した：テリパラチド群で１３（４．３％）（椎体４，前腕／手首３，下腿２，股関節１，その他３），ラロキシフェン群で２（２．１％）（１が上腕骨，１が骨盤），そして，治療薬なし群で１（１．０％）（下腿１）。グループ間の差は統計的に有意ではなかった。 すべての評価可能なサブスタディ１の患者と，２年目にテリパラチド群にランダム5割付された患者における，臨床的脆弱性骨折の縦断的な記述解析は，表３に示されている。 ［７３２頁右欄１行ないし７３３頁左欄４行目］考察10本報告は，重症骨粗鬆症の閉経後女性において，テリパラチド一年間投与後の逐次的治療に対して３つの異なるアプローチ（骨形成，骨吸収抑制，そして，治療薬なし）の効果を直接比較した初めての無作為化コントロール試験である。本試験は，結果の変数として部分的ＢＭＤを用い，次の事を示すことにより治療効果の明確なヒエラルキーを確立するものである。 て，治療薬なし）の効果を直接比較した初めての無作為化コントロール試験である。本試験は，結果の変数として部分的ＢＭＤを用い，次の事を示すことにより治療効果の明確なヒエラルキーを確立するものである。（１）テリパラチドの２年目は腰椎と股関節い15ずれにおいても優位で漸進的なＢＭＤ増加を伴う。（２）テリパラチド投与一年の後に続くラロキシフェンによる治療は腰椎のＢＭＤ増加を維持し，股関節のＢＭＤをさらに増加する。（３）カルシウムとビタミンＤのみによる逐次的治療は，テリパラチドにより前もって増加した腰椎ＢＭＤを部分的に喪失することを伴う。 20［７３３頁右欄４１ないし５７行目］我々の試験は骨折に対する効果を評価するためにデザインされておらず，適切に評価する検出力もない。予測通り，試験期間中の臨床的脆弱性骨折の全数は少なく，ランダムに割り付けられた２年目の治療の群間比較は，３つの逐次的治療の相対的な骨折抑制効果に関して導かれるどの結論も許可されるものではない。しかしなが25ら，時間と共に骨折発生率が徐々に減少することは（表３），興味深い記述的な発見184 であるが，確認のためのさらなる試験を必要とするであろう。 テリパラチドによる２年間の治療は一般に安全で，良好な忍容性を示した。２年目の間，テリパラチドに関連する可能性のある有害事象（高カルシウム血症と腎石症）は，他の治療群と同等の発生率であった。ラロキシフェンの有名な副作用である，筋痙攣，顔面潮紅，そして，不眠は，ラロキシフェン群において他の治療群よ5りも，有意に多くの女性から報告された。 ［７３４頁左欄４０ないし５２行目］まとめると，２４ヶ月に渡るテリパラチドによる治療において，腰椎の一部と股関節のＢＭＤは漸進的に増加する。１２ヶ月のテ ，有意に多くの女性から報告された。 ［７３４頁左欄４０ないし５２行目］まとめると，２４ヶ月に渡るテリパラチドによる治療において，腰椎の一部と股関節のＢＭＤは漸進的に増加する。１２ヶ月のテリパラチド治療に続いて，ラロキ10シフェンで１２ヶ月治療するとき，股関節と大腿骨頚部のＢＭＤは漸進的に増加し，腰椎ＢＭＤは２年目の間安定に維持される。我々の結果は，初めて３群の直接比較を用い，テリパラチドによる骨形成治療の追加の一年が，骨吸収抑制剤（ラロキシフェン）への切り替えよりも優れていること，同様に，カルシウムとビタミンＤのみによるフォローアップ治療より勝ることを示すことにより，（ＢＭＤに関しての）15治療効果のヒエラルキーを確立するものである。 185 ［７３１頁図３Ａ］ 186 ［７３１頁図３Ｂ］ 187 ［７３１図３Ｃ］ ［７３１頁図３Ｃの説明］図３ ＥＵＲＯＦＯＲＳのサブスタディ１参加者におけるＢＭＤの変化。ベースラインから治療６，１２，１８，２４ヶ月後のＢＭＤ（ｇ／ｃｍ２）における絶対的5変化（Ａ）が腰椎，（Ｂ）が股関節，および，（Ｃ）が大腿骨頸部（最大の解析対象集団）。棒グラフの頂点にある数字はベースラインからのＢＭＤ変化率。 188 ［７３２頁表２］ 表２．治療２４ヶ月目におけるランダム割り付け（１２ヶ月目）からのＢＭＤの変化189 ［７３２頁表３］ ＊These numbers include two fragility fractures that occured in the raloxifene group and one fracturethat o umbers include two fragility fractures that occured in the raloxifene group and one fracturethat occured in the no active treatment group. 5表３ すべてのランダム割り付けされた集団と，治療群１（テリパラチドを２年間継続）における，６ヶ月毎の臨床的脆弱性骨折 ＊これらの数値はラロキシフェン治療群で生じた２の脆弱性骨折と，治療薬なし群で生じた１の脆弱性骨折を含む。 10 190 （別紙３－２） 甲２０文献の記載事項（抜粋）（表及び図は末尾に一括して掲記した。 １５９４頁表２の囲み線及び下線は原告による。）5 ［１５９１頁要旨部分］要旨：骨吸収抑制剤（ＡＲ）の前治療は，テリパラチドヘの反応に影響を及ぼす可能性がある。我々は，２４ヶ月間，テリパラチド投与を受けた骨粗鬆症の閉経後女性５０３名のサブグループにおいて，ＢＭＤの反応と安全性を調査した。患者はＡ10Ｒの前治療に基づいて，３群に分類された：治療経験なし（ｎ＝８４）；前治療があり，治療反応が不十分であったエビデンスなし（ｎ＝１３４）；前治療があり，ＡＲ投与に対して不十分な反応を示した（ｎ＝２８５），不十分な反応については，治療中に，骨折，持続的に低いＢＭＤ，及び／または，明らかなＢＭＤの喪失の発生により，あらかじめ定義された。ベースラインからのＢＭＤの変化は混合モデルの反15復測定を用いて解析した。腰椎ＢＭＤは３群すべてで，ベースラインから６，１２，１８，２４ヶ月目に，有意に増加した。２４ヶ月にわたる腰椎ＢＭＤの平均の増加は，治療経験なし（治療ナイーブ）群（０．０９５ｇ／ｃｍ２； て解析した。腰椎ＢＭＤは３群すべてで，ベースラインから６，１２，１８，２４ヶ月目に，有意に増加した。２４ヶ月にわたる腰椎ＢＭＤの平均の増加は，治療経験なし（治療ナイーブ）群（０．０９５ｇ／ｃｍ２；１３．１％）において，ＡＲ前治療あり群（０．０７４ｇ／ｃｍ２；１０．２％；ｐ＜０．００５）と不十分なＡＲ反応患者（０．０７１ｇ／ｃｍ２；９．８％；ｐ＜０．００１）よりも，20大きかった。股関節ＢＭＤは，同様の増加であり，それぞれ，３．８％，２．３％及び２．３％であった。不十分なＡＲ反応患者における股関節ＢＭＤの早期の低下は，投与１８ヶ月後までには逆転した。１８ヶ月目と２４ヶ月目の間におけるＢＭＤの増加は，大きく有意なものであった。吐き気（１３．３％）と関節痛（１１． ７％）は最も頻回に報告された有害事象であった。無症候性の高カルシウム血症は25患者の５．０％で報告があった。２４ヶ月のテリパラチド治療は，ＡＲの使用歴が191 ある患者およびない患者において，ＢＭＤの有意な増加に関与する。ＡＲ前治療はテリパラチドに対するＢＭＤの反応をわずかに鈍くした。安全性は，現在処方されている添付文書と一致するものであった。 ［１５９１頁左欄１行ないし１５９２頁左欄２９行目］5序論遺伝子組み換えヒトＰＴＨ［１－３４］（テリパラチド）の連日の皮下注射による治療は，骨代謝速度，小柱骨の結合性，皮質骨厚を増加することにより新しい骨形成を導く。テリパラチドは骨の生体力学的特徴を改善し，骨粗鬆症の閉経後女性における椎体及び非椎体脆弱性骨折の割合を減少させる。 10テリパラチドは通常，骨折のリスクの高い重症骨粗鬆症の閉経後女性と男性の治療として用いられる。テリパラチドはまた，骨粗鬆症治療用の他の薬剤，特にビスホスホネート 骨折の割合を減少させる。 10テリパラチドは通常，骨折のリスクの高い重症骨粗鬆症の閉経後女性と男性の治療として用いられる。テリパラチドはまた，骨粗鬆症治療用の他の薬剤，特にビスホスホネートに反応しなかったか，忍容性のなかった患者の代替治療でもある。故に，テリパラチドを投与されている多くの患者が，以前に骨吸収抑制剤（ＡＲ）を投与されたことがある。 15重要な医学的疑問は，ＡＲの前治療がテリパラチドに対する骨形成反応を変化させるかどうかである。卵巣切除ラットでは，アレンドロン酸（アレンドロネート），エストロゲン，又はラロキシフェンに前もって長期間暴露されているにも関わらず，テリパラチドは新たに骨形成を導いた。しかしながら，いくつかの臨床試験で，ＡＲ，特にビスホスホネートによる前治療が，テリパラチドの骨形成効果に影響する20可能性があることを示唆している。Ｋらは，平均２８ヶ月間のアレンドロン酸（アレンドロネート）による連日の前治療が，腰椎のテリパラチドに対するＢＭＤの早期の反応遅延と，股関節のＢＭＤにおける早期の一時的減少を伴った事を報告した。 しかしながら，エストロゲンまたはラロキシフェンを以前に服用したこと，または同時に服用したことによって，テリパラチドが導く腰椎または股関節ＢＭＤの増加25が減じることはなかった。 192 Ｆｏｒｓｔｅｏの欧州試験（ＥＵＲＯＦＯＲＳ）は，１年間のテリパラチド治療後，種々の逐次的治療レジメン（テリパラチドを含む）を調査するためにデザインされた，骨粗鬆症と確定診断された閉経後女性における，２年間の前向き無作為化試験であった。全患者は一年目の間，テリパラチドを投与され，一部が２年目の間テリパラチド投与を継続した。これらの前もって定めた解析は，２年間の連日テリ5 経後女性における，２年間の前向き無作為化試験であった。全患者は一年目の間，テリパラチドを投与され，一部が２年目の間テリパラチド投与を継続した。これらの前もって定めた解析は，２年間の連日テリ5パラチド投与を受けた患者に限定されている。加えて，我々は，１８ヶ月と２４ヶ月の治療の間で，何らかの違いが存在するかどうか解析を行った。我々は，ＡＲ前治療のない女性（治療経験なし（ナイーブ）群），ＡＲで前もって治療されていた女性（ＡＲ前治療あり群），そして，ＡＲ前治療に対して不十分な反応であった女性（不十分なＡＲ反応患者群）における，２４ヶ月のテリパラチド連日投与に対するＢＭ10Ｄ反応を比較する，サブグループ解析も行った。ＡＲ前治療に対する不十分な反応の基準は，治療ガイドラインにおいて最も受け入れられている基準に従って，あらかじめ定義した（すなわち，長期の治療期間で脆弱性骨折が発生した，及び／または治療前のベースラインレベルを下回るＢＭＤにおける有意な減少）。 15［１５９２頁左欄３０行ないし右欄５３行目］材料と方法試験設計ＥＵＲＯＦＯＲＳは，骨粗鬆症と確定診断された閉経後女性８６８名の，２年間の前向きコントロール無作為化非盲検臨床試験であった。試験は，２つのサブスタ20ディ（１と２）と，２つの治療フェーズからなり，欧州の１０カ国の９５施設で行われた。 患者の組み入れ適格性を判断する１ヶ月のスクリーニング期間後，両方のサブスタディの全患者は，治療一年目の間，テリパラチド（２０μｇ／日）を一日一回自己注射で皮下投与された。１２ヶ月目，サブスタディ１の患者は，テリパラチド群25（２０μｇ／日），ラロキシフェン群（６０ｍｇ／日），あるいは積極的なＡＲ治療193 なし（治療ナイーブ）の群にランダム ２ヶ月目，サブスタディ１の患者は，テリパラチド群25（２０μｇ／日），ラロキシフェン群（６０ｍｇ／日），あるいは積極的なＡＲ治療193 なし（治療ナイーブ）の群にランダムに割り付けられた（３：１：１）。サブスタディ２は，もっぱら不十分なＡＲ反応の患者（以下に定義する）のみを含み，試験を通してランダム割付されることなく，非盲検でテリパラチドを継続するオプションが与えられた。すべての患者は，試験を通して，カルシウム（５００ｍｇ／日）とビタミンＤ（４００－８００ＩＵ／日）を補充投与された。これらの解析は，２４5ヶ月間連日テリパラチド注射を受けた患者からのデ－タを用いて行われた（すなわち，サブスタディ１でテリパラチド群にランダム割付された患者と，サブスタディ２の全患者は合わせられた）。 ・・・患者10参加者は，閉経後少なくとも２年であり，腰椎，股関節または大腿骨頚部のＢＭＤのＴスコアが－２．５以下であり，試験参加前の３年以内に少なくとも椎体又は非椎体の脆弱性骨折と１回以上診断された，５５歳以上の歩行可能な女性であった。 研究者の見解で，伴った外傷が，正常な骨であれば骨折は起こらなかったであろうという場合，骨折は，脆弱性骨折として定義した。加えて，参加者は，血清中のＰ15ＴＨ，全アルカリホスファターゼ（トータルＡＬＰ），全カルシウムのベースラインのレベルが正常であり，骨粗鬆症以外の重症または慢性的に障害を持っていない必要があった。腰椎Ｌ２－Ｌ４のうち少なくとも２つがＢＭＤの評価が可能でなくてはならなかった。 次の女性は除外された。閉経後骨粗鬆症の他に代謝性骨疾患の既往がある場合；20骨格領域への放射線療法；明らかな腎または肝機能の障害；乳癌，子宮癌，その他エストロゲン依存性の癌；過去５年以 。 次の女性は除外された。閉経後骨粗鬆症の他に代謝性骨疾患の既往がある場合；20骨格領域への放射線療法；明らかな腎または肝機能の障害；乳癌，子宮癌，その他エストロゲン依存性の癌；過去５年以内に何か他の癌；血栓塞栓性の疾患；重度の閉経後の主観的症状や愁訴；過去１２ヶ月以内にコルチコステロイドの薬学的用量による全身治療；過去１２ヶ月以内にフッ素化合物による全身の治療的な使用；過去６ヶ月以内に何か他の骨形成治療薬の使用。あらゆるＡＲ（ビスホスホネート，25ラロキシフェン，エストロゲンとエスロトロゲン／プログスチン療法，カルシトニ194 ン，ビタミンＤ類似体）の前使用は，単剤も併用も，制限やウォッシュアウト期間なしで許可されたが，これらの薬剤はベースライン時点では中止しなければならなかった。各患者の医学的既往と薬剤使用の詳細は，投与量，前のＡＲの開始日と中止日，ＢＭＤ評価歴の結果，正確な骨折歴を含めて，記録された。 患者は，試験組み入れ前のＡＲ治療に基づき，３群に振り分けられた：（１群）治5療経験がない（治療ナイーブ，すなわち，試験組み入れ前に何の骨粗鬆症治療も受けたことがない）（２群）骨吸収抑制剤による前治療がある（ＡＲ前治療あり）（３群）臨床的に不十分な結果となったＡＲ前治療がある（不十分なＡＲ反応患者）。次の基準の内１つ以上に当てはまる女性は，不十分なＡＲ反応患者として分類された：（１）先に少なくとも１２ヶ月間のＡＲ治療の処方があったにもかかわらず，１つ10以上の新規椎体または非椎体の脆弱性骨折が生じた；（２）少なくとも２４ヶ月間のＡＲ前治療歴の後，腰椎，股関節または大腿骨頚部ＢＭＤのＴスコアが－３．０以下であった；および／または（３）前述の２４ヶ月間に，ＡＲ治療薬の継続的な処方歴があったにも ；（２）少なくとも２４ヶ月間のＡＲ前治療歴の後，腰椎，股関節または大腿骨頚部ＢＭＤのＴスコアが－３．０以下であった；および／または（３）前述の２４ヶ月間に，ＡＲ治療薬の継続的な処方歴があったにもかかわらず，測定した骨部位のいずれか一つのＢＭＤにおいて，２年間で３．５％を超える減少があった。以前ＡＲ治療を受けており，これらの基15準のいずれにも当てはまらない，他の全女性は，２つめの群（ＡＲ治療歴あり）に割り付けられた。 ［１５９５頁左欄８行ないし５７行目］ベースラインからのＢＭＤ変化20腰椎ＢＭＤは，テリパラチド投与患者の各サブグループにおいて，すべてのフォローアップ時点で，ＡＲ前治療に関わらず，ベースラインから有意に増加した（図２Ａ）。テリパラチド投与患者のすべての群において，ベースラインから２４ヶ月後までの腰椎の％変化は，平均１０．５％であった。ベースラインからの腰椎ＢＭＤの絶対的変化量（平均±ＳＥ）は，ＡＲ前治療あり（０．０７４±０．００４ｇ／25ｃｍ２；１０．２％；ｐ＝０．００３）と，不十分なＡＲ反応患者（０．０７１±０． 195 ００３ｇ／ｃｍ２；９．８％；ｐ＜０．００１）のサブグループよりも，治療経験なし（治療ナイーブ）のサブグループ（０．０９５±０．００６ｇ/ｃｍ２；１３．１％）で，有意に大きかった（図２Ａ；表３）。 ２４ヶ月時点で，股関節ＢＭＤは患者のすべての３つのサブグループにおいて，ベースラインから有意に増加した（図２Ｂ）；平均±ＳＥ変化は，治療経験なしサブ5グループにおいて，不十分なＡＲ反応患者サブグループと比較して，有意に大きかった（０．０２６±０．００４対０．０１６±０．００２ｇ／ｃｍ２；ｐ＜０．０５）。股関節ＢＭＤのベースラインから２４ヶ月後の変化率は，テリ て，不十分なＡＲ反応患者サブグループと比較して，有意に大きかった（０．０２６±０．００４対０．０１６±０．００２ｇ／ｃｍ２；ｐ＜０．０５）。股関節ＢＭＤのベースラインから２４ヶ月後の変化率は，テリパラチドを投与されたすべての患者で２．６％であり，治療経験なし，ＡＲ前治療あり，不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいては，それぞれ，３．８％，２．３％及び２． 10３％であった（図２Ｂ）。不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいて，テリパラチド治療の最初の６ヶ月間に，股関節ＢＭＤは有意に減少したが，この減少は１８ヶ月後までに逆転した：ＢＭＤのベースラインからの変化（平均±ＳＥ）は，６ヶ月，１２ヶ月時点で，それぞれ，－０．００９±０．００２ｇ／ｃｍ２（-１．３％），-０．００２±０．００２ｇ／ｃｍ２（-０．３％）であった（表３）。同様に，不十15分なＡＲ反応患者のサブグループにおいて，治療６ヶ月後，大腿骨頚部ＢＭＤは減少した（表３）。大腿骨頚部ＢＭＤの，治療経験なしと不十分なＡＲ反応患者のサブグループの差は，１２ヶ月後なお有意であった（それぞれ，０．０１４±０．００４ｇ／ｃｍ２；＋２．２％対０．００１±０．００２ｇ／ｃｍ２；＋０．１％；ｐ＝０．００８）。しかしながら，２４ヶ月後，大腿骨頚部ＢＭＤは患者のすべての３つ20のサブグループにおいて，ベースラインから優に増加し（図２Ｃ），変化の平均はこれら３つ前治療に関するサブグループを通して，有意差がなかった。大腿骨頚部ＢＭＤのベースラインから２４ヶ月後の変化率は平均で，テリパラチドを投与されたすべての患者で３．９％であり，治療経験なし，ＡＲ前治療あり，不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいては，それぞれ，４．８％，３．４％及び３．９％で25あった（図２Ｃ）。 196 すべての患者で３．９％であり，治療経験なし，ＡＲ前治療あり，不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいては，それぞれ，４．８％，３．４％及び３．９％で25あった（図２Ｃ）。 196 腰椎，股関節，大腿骨頚部のＢＭＤ値の比較は，全グループの患者において，連日テリパラチド投与を受けた１８ヶ月目と２４ヶ月目で統計学的に有意な増加を示した（表３）。２つのＡＲ前治療グループでは，股関節と大腿骨頚部のＢＭＤにおける２４ヶ月の増加が，治療１８ヶ月後に見られたものと比べて，おおよそ２倍であった（表３）。 5 ［１５９７頁左欄１０行ないし１５９８頁左欄１３行目］考察本試験の結果は，骨粗鬆症で最近脆弱性骨折のあった閉経後女性において，２４ヶ月のテリパラチドの治療が，ＡＲ治療の有無にかかわらず，ＢＭＤの有意な増加10を伴うことを示した。ＢＭＤの増加は，過去に治療を経験していない患者で，最も大きかった。不十分なＡＲ反応患者群における，股関節と大腿骨頚部のＢＭＤの一時的な減少は，連日のテリパラチド治療１８ヶ月後と２４ヶ月後に逆転し，最後の６ヶ月間に最もＢＭＤが増加した。 テリパラチドの枢要な登録試験（骨折予防試験［ＦＰＴ］）で計画されていた期間15は３６ヶ月であった・・・平均１８±５ヶ月のテリパラチドの曝露期間という結果になり，ＦＰＴの集団における参加者の１％未満が２４ヶ月目の受診に到達した。 ＦＰＴが終了して以来，ＥＵＲＯＦＯＲＳは，１８ヶ月を超えるテリパラチド（２０μｇ／日）による治療を調査した初めて完遂された試験である。ゆえに，重要な回答すべき研究の疑問は，３つすべての部位において，２４ヶ月時点のＢＭＤが，20１８ヶ月時点よりも統計学的に有意に高かったかどうかである。この２つの時点の間におけるＢＭＤ である。ゆえに，重要な回答すべき研究の疑問は，３つすべての部位において，２４ヶ月時点のＢＭＤが，20１８ヶ月時点よりも統計学的に有意に高かったかどうかである。この２つの時点の間におけるＢＭＤの絶対的な増加は，ＡＲ前治療を受けた患者群の股関節において特に著しく，１８ヶ月と２４ヶ月の間で，ＢＭＤの平均増加量は倍となった。股関節ＢＭＤが，最初の１２ヶ月間より，治療期間の１２から２４ヶ月の間において，より顕著であったという発見は，アレンドロン酸（アレンドロネート）により治療25された後，合成ｈＰＴＨ（１－３４）４０μｇを連日投与された骨粗鬆症男性の試197 験において，Ｌらにより既に報告されている。 ［１５９８頁右欄４５ないし５６行目］結論として，２４ヶ月間のテリパラチド治療は，ＡＲの前治療がある患者とない患者において，腰椎，股関節，大腿骨頚部のＢＭＤにおける有意な増加を伴う。Ａ5Ｒ前治療は，テリパラチドに対するＢＭＤの反応をわずかに鈍くした。２４ヶ月間の連日のテリパラチド治療は１８ヶ月間の治療と比較して，ＢＭＤを有意に大きく増加させる結果となり，１８ヶ月間の治療である既報の試験と一致する患者の安全性プロファイルであった。さらなる研究により，ＡＲ前治療の後に観察されたＢＭＤ変化が，テリパラチドの骨折抑制効果に影響するかどうか明らかにするべきであ10る。 198 ［１５９４頁表１］ ［１５９４頁表２] 199 ［１５９５頁図２] ３つの前治療サブグループと，全集団における，ベースラインからの調整した平均ＢＭＤの変化。（Ａ）腰椎，（Ｂ）股関節，（Ｃ）大腿骨頸部における，ベースラインから治療の６，１２，１８および２４ヶ月後のＢＭＤ 治療サブグループと，全集団における，ベースラインからの調整した平均ＢＭＤの変化。（Ａ）腰椎，（Ｂ）股関節，（Ｃ）大腿骨頸部における，ベースラインから治療の６，１２，１８および２４ヶ月後のＢＭＤ（ｇ／ｃｍ２）の絶対変化量。縦棒の頂点の数字は，ベースラインからの変化率を示す。エラーバーはＳＥを示す。ＡＲ前治療群と不十分なＡＲ反応患者の間では，いずれの部位，いずれの時点においても統計学的に有意な差はなかった。 200 （別紙３－３） 甲５２文献の記載事項（抜粋） ［２０２４頁要旨欄６ないし１２行目］5方法：この試験は，閉経後骨粗鬆症女性に平均１８か月間テリパラチド（２０または４０μｇ）を１日１回投与した無作為化プラセボ対照試験，骨折抑制試験（ＦＰＴ）のフォローアップ試験である。ＦＰＴ終了時に残っていた女性の９０％以上がフォローアップ試験を継続した（ｎ＝１２６２）。 201 ［２０２８頁図３Ｃ］―●― 40-μg Teriparatide Group―○― 20-μg Teriparatide Group―▼― Placebo Group5 図３ テリパラチド（遺伝子組換えヒト副甲状腺ホルモン）治療中および治療後の腰椎の骨密度（ＢＭＤ）変化。・・・骨粗鬆症治療薬を全く使用しなかった女性（Ｃ）。 ＥＰは骨折抑制試験の終了時点を示す。アスタリスクはＰ＜．００１，エラーバーは標準偏差を表す。 10202 （別紙４） 203 204 （別紙５） 205 206 204 （別紙５） 205 206

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