令和2(行ケ)10071 審決取消請求事件

令和４年２月２日判決言渡令和２年（行ケ）第１００７１号審決取消請求事件口頭弁論終結日令和３年１２月７日判決 原告沢井製薬株式会社 同訴訟代理人弁護士森本純 被告旭化成ファーマ株式会社 同訴訟代理人弁理士細田芳徳同亀ヶ谷薫子 主文 １ 特許庁が無効２０１８－８０００８０号事件について令和２年４月 ３０日にした審決を取り消す。 ２ 訴訟費用は被告の負担とする。 事実及び理由 第１ 請求主文同旨 第２ 事案の概要本件は，特許無効審判請求を不成立とした審決の取消訴訟である。 １ 特許庁における手続の経緯等（当事者間に争いがない。）⑴ 被告は，平成２７年５月２５日，その名称を「１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨ含有骨粗鬆症治 療／予防剤」とする発明について特許出願（特願２０１５－１０５２６５号。 平成２２年９月８日（優先権主張平成２１年９月９日・特願２００９－２０８０３９号）を国際出願日とする特願２０１１－５３０８４４号の一部を新たに特許出願として行われたもの。以下「本件出願」という。）をし，平成２９年６月２日，その設定登録（特許第６１５０８４６号，請求項の数２）を受けた（以下，この登録に係る特許を「本 ８４４号の一部を新たに特許出願として行われたもの。以下「本件出願」という。）をし，平成２９年６月２日，その設定登録（特許第６１５０８４６号，請求項の数２）を受けた（以下，この登録に係る特許を「本件特許」という。）。 ⑵ 原告は，平成３０年６月２２日，本件特許の請求項１及び２に係る発明について特許無効審判請求（無効２０１８－８０００８０号）をした。 特許庁が令和元年８月６日に本件特許の請求項１及び２に係る発明についての特許を無効にするとの審決の予告をしたところ，被告は，同年１０月１１日付けで本件特許の請求項２に係る特許請求の範囲を訂正する訂正請求を 行った（以下，この訂正を「本件訂正」という。）。 特許庁は，令和２年４月３０日，「特許第６１５０８４６号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり，訂正後の請求項２について訂正することを認める。特許第６１５０８４６号の請求項１及び２に係る発明についての審判請求は成り立たない。」との審決（以下「本件審 決」という。）をし，その謄本は，同年５月１２日，原告に送達された。 ⑶ 原告は，令和２年６月９日，本件審決の取消しを求めて本件訴えを提起した。 ２ 特許請求の範囲の記載本件訂正後の本件特許の請求項１及び２の発明（以下，項番号順に「本件発 明１」のようにいい，本件発明１及び２を併せて「本件発明」という。）に係る特許請求の範囲の記載は，次のとおりである。 ⑴ 本件発明１１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有 する，増悪椎体骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，下記 （ 又はその塩が週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有 する，増悪椎体骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，下記 （１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とする，増悪椎体骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤；（１）年齢が６５歳以上である（２）既存椎体骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎 縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 ⑵ 本件発明２１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する，増悪椎体骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，下記 （１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし，前記ＰＴＨ（１－３４）又はその塩がヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩であり，前記増悪椎体骨折抑制がＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の抑制である，骨粗鬆症治療ないし予防剤；（１）年齢が６５歳以上である （２）既存椎体骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 ３ 本件審決の理由の要旨本件審決は，本件訂正は訂正の要件を全て満たすとした上で，①本件発明の 「２００単位のＰＴＨ（１－３４）」は明確であるから，本件発明は明確性要件に違反しない，②当業者は本件特許に係る明細書（以下，図面を含めて「本件明細書」という。）の記載及び出願時の技術常識に基づいて本件発明を実施することができるから，本件発明の発明の詳細な説明の記載は実施可能要件に違反しない 本件特許に係る明細書（以下，図面を含めて「本件明細書」という。）の記載及び出願時の技術常識に基づいて本件発明を実施することができるから，本件発明の発明の詳細な説明の記載は実施可能要件に違反しない，③本件発明１及び２は，甲第７号証「ヒト副甲状腺ホルモン（１－３ ４）の骨粗鬆症に対する間欠毎週投与の効果：３種類の投与量を用いた無作為 化二重盲検前向き試験」（ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．９，ｐ.２９６－３０６，１９９９）（以下「甲７文献」という。）に記載された発明（以下「甲７発明」という。）及び本件発明1 及び２の特許要件判断の基準日（平成２２年９月８日。以下「本件基準日」という。）当時の技術常識を踏まえても当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない旨判断した。 それぞれの論点に関する本件審決の理由の要旨は，以下のとおりである。 ⑴ 明確性要件違反（無効理由１）の有無について本件明細書の段落【００３４】に「非特許文献９」を引用して記載されているＰＴＨの単位の測定法は，ＰＴＨの生物活性の測定法としてごく一般的なラットアデニルシクラーゼ法である。甲第４号証「ラット腎臓からのアデ ニルシクラーゼの安定な調剤により，ｉｎＶｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ」（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８５ ｐ．８０１－８１０，１９６９）（以下「甲４」という。）では，ラット腎皮質をホモジナイズ，精製等して得られたアデニルシクラーゼ酵素調製物（以下「本件酵素調整物」という。）とＡＴ３２Ｐを添加した酵素反応用液に，測定目的のＰＴＨ試料と，生物活性既知の標準品で あるＭＲＣ６７/３４２（以下「本件標準品」という。）をそれぞれ添加し，両者のｃＡＭ３２ 整物」という。）とＡＴ３２Ｐを添加した酵素反応用液に，測定目的のＰＴＨ試料と，生物活性既知の標準品で あるＭＲＣ６７/３４２（以下「本件標準品」という。）をそれぞれ添加し，両者のｃＡＭ３２Ｐ産生量を比較することにより，ＰＴＨ試料の生物活性の結果を得ている（以下，甲４文献に記載された測定方法を「甲４方法」という。）。したがって，ＰＴＨ試料として，本件発明のＰＴＨ（１－３４）を用いたときにも，甲４方法又はこれと同じ結果を再現できる同等の方法を用い ることにより，「２００単位のＰＴＨ（１－３４）」の量を当業者は特定できる。 ⑵ 実施可能要件違反（無効理由２）の有無について２００単位のＰＴＨ（１－３４）は当業者が明確に理解できるものであり，また，本件標準品が入手できないようなことがあった場合にも，例えば「ヒ トＰＴＨ注（東洋）」又は「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」（以 下，この「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」を「本件代替品」という。）を標準品として用いることにより，２００単位量のＰＴＨ（１－３４）を測定することができる。 ⑶ 進歩性欠如（無効理由３）の有無についてア甲７発明の認定 ヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩の２００単位を毎週皮下注射する，ヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤であって，厚生省による委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された，年齢範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち，複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し，スコアの合計が４以上の場合の 患者に対し，投与される，骨粗鬆症治療剤。 イ本件発明１及び２と甲７発明との一致点１回当たり２００単位のＰＴＨ って評価して骨粗鬆症を定義し，スコアの合計が４以上の場合の 患者に対し，投与される，骨粗鬆症治療剤。 イ本件発明１及び２と甲７発明との一致点１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩（酢酸塩）が週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨ（１－３４）又はその塩（酢酸塩）を有効成分として含有する，骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，特 定の骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とする，骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。 ウ本件発明１及び２と甲７発明との相違点(ア) 相違点１特定の骨粗鬆症患者が， 本件発明１及び２では「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者（１）年齢が６５歳以上である（２）既存椎体骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨 萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」であるのに対し， 甲７発明では，「厚生省による委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された，年齢範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち，複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し，スコアの合計が４以上の場合の患者」である点 (イ) 相違点２骨粗鬆症治療剤ないし予防剤が，本件発明１では，「増悪椎体骨折抑制のための」ものであることが，本件発明２では「Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制」のためのものであることが特定されているのに対し，甲７発明では，そのような特定がない点 エ相違点１及び相違点２の容易想到性下記(ア)に示すいずれの引用文献にも，本件発明１及び２の「（１）年齢が６５歳以上で のに対し，甲７発明では，そのような特定がない点 エ相違点１及び相違点２の容易想到性下記(ア)に示すいずれの引用文献にも，本件発明１及び２の「（１）年齢が６５歳以上である，（２）既存椎体骨折がある，（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」（以下「本件３条件」といい，各条件を番号に従い「本件条件（１）」 のようにいう。）を満たす骨粗鬆症患者に対して，「増悪椎体骨折抑制のため」及び「Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制」のために投与をすることは記載も示唆もされておらず，また，下記(イ)に示すとおり，本件３条件の全てを満たす患者において，優れた増悪椎体骨折抑制効果（Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制効果も含む。）が奏されることを当業者が予測し 得たとは認められない。 よって，相違点１及び相違点２に係る，本件３条件の全てを満たす患者に増悪椎体骨折抑制のため（Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制のためも含む。）に甲７発明の治療剤を投与することを，本件基準日において当業者が容易に想到し得たと認めることはできないから，本件発明１及び２のい ずれにも進歩性が認められる。 (ア)ａ 甲７文献や甲第１０３号証「ＰＴＨ（１－３４）毎週皮下投与製剤」（ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｌｃｉｕｍ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１ ｐ．５６－６２，２００７）（以下「甲１０３文献」という。）からは，甲７発明の治療剤が，骨折抑制効果が期待されていた薬剤であったことは認められるものの，本件３条件の全てを満たす骨粗鬆症患者に対して，甲７発明の治療剤を増悪 椎体骨折抑制のために投与することは記載も示唆もされていない。 ｂ 本件明細書【００４ たことは認められるものの，本件３条件の全てを満たす骨粗鬆症患者に対して，甲７発明の治療剤を増悪 椎体骨折抑制のために投与することは記載も示唆もされていない。 ｂ 本件明細書【００４７】，甲第３２の１号証「ＦｏｒｔｅｏＭＥＤＩＣＡＬＲＥＶＩＥＷ（Ｓ）」（２００１年。以下「甲３２の１文献」という。）の記載によると，「増悪椎体骨折」は，新規椎体骨折が更に椎体高及び椎体面積が減少して変形程度が進んだものをいうものであるが，甲７文献及 び甲１０３文献の記載から，増悪椎体骨折抑制効果を確認する試験を何ら行わずに，甲７発明の治療剤が脆弱化した椎体の更なる骨折を適切に抑制できるとは，当業者が容易に想到し得ない。 甲第９３号証 「骨粗鬆症性外傷後椎体圧潰の病態と手術治療」（ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｌｃｉｕｍ，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．７，７７～８３頁，２０００年）（以下「甲９３ 文献」という。）によると，骨折が生じた椎体といまだ骨折が生じていない椎体とは組織学的に異なり，そのような組織学的な変化が，骨折が生じた椎体の脆弱性を招いていると認められるから，骨折が生じてしまった椎体骨折部位における更なる骨折，すなわち増悪椎体骨折抑制に用いることができるか否かを，当該増悪椎体骨折を実際に適切に 抑制できるものであるか否かを確認しないままに当該用途に用いることができると断じることはできない。 ｃ 甲第３０号証「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン ２００６年版」（ｐ．１３，ｐ．５９－６０，２００６）（以下「甲３０文献」という。）には，骨粗鬆症を原因とする骨折では椎体骨折が最も頻度の高い骨折であり， 日本では７０歳代前半の２５％，８０歳以上の４３％が椎体骨折を有 している旨の記載があり という。）には，骨粗鬆症を原因とする骨折では椎体骨折が最も頻度の高い骨折であり， 日本では７０歳代前半の２５％，８０歳以上の４３％が椎体骨折を有 している旨の記載があり，甲第１０２号証「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン ２００６年版」（ｐ．３３－３５，ｐ．５０－５２，２００６）には，既存椎体骨折の存在により，将来の更なる椎体骨折のリスクが約４倍に高まることが記載されているが，甲７発明の治療剤の投与対象を，本件３条件の全てを満たす患者にすることを示唆するものではなく，ま た，増悪椎体骨折抑制のために当該治療剤を投与することを示唆するものでもない。 ｄ 甲３０文献や甲第３１号証「骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインについて」（表紙，４ないし８頁，平成１１年）（以下「甲３１文献」という。）には，骨折判定に際して，既存骨折の有無別に分けて 判定することが適切であり，骨粗鬆症治療剤の評価に際して，新規骨折を起こした場合と増悪骨折を起こした場合とを区別して評価することが必要であるとの記載はあるが，甲７文献では，そのような既存骨折の有無別に分けた骨折判定も，また，新規骨折と増悪骨折とを区別した評価も行っていないから，甲７発明の骨粗鬆症治療剤を増悪椎体 骨折抑制のために使用できることを当業者が予測し得たとは認めらず，また，本件３条件の全てを満たす患者に投与することを容易に想到し得ない。 ｅ 甲第５７号証「ＦｏｒｔｅｏＳＴＡＴＩＳＴＩＣＡＬＲＥＶＩＥＷ（Ｓ）」（２００１年。以下「甲５７文献」という。）には，ＰＴＨ製剤であるフォルテオ （一般名テリパラチド）の２０μｇ連日投与及び４０μｇ連日投与の２３ヶ月の試験において，増悪椎体骨折の発生率が，プラセボ投与群では４ 「甲５７文献」という。）には，ＰＴＨ製剤であるフォルテオ （一般名テリパラチド）の２０μｇ連日投与及び４０μｇ連日投与の２３ヶ月の試験において，増悪椎体骨折の発生率が，プラセボ投与群では４.５％であったのに対し，テリパラチド２０μｇ連日投与群では３.０％に抑制され，また，テリパラチド４０μｇ連日投与群では２.０％に抑制されたことが記載され，甲第９８号証「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆ Severe ＶｅｒｔｅｂｒａｌＦｒａｃｔｕｒｅｓＷｉｔｈＲｅｄｕｃｅｄＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅ」 （ＡＲＴＨＲＩＴＩＳ ＆ ＲＨＥＵＭＡＴＩＳＭＶｏｌ．５０， Ｎｏ．１２， Ｐ．４０２８～４０３４，２００４）（以下「甲９８文献」という。）には，テリパラチド２０μｇ連日投与及び４０μｇ連日投与において，Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の発生が，プラセボ投与群では約１.８％，テリパラチド２０μｇ連日投与群では約０.７％，テリパラチド４０μｇ連日投与群で は約０.９％であったことが記載されているが，ＰＴＨ２００単位週１回投与の甲７発明の治療剤とは，その用量用法が異なるものであるから，これらの治験をそのまま甲７発明の治療剤に適用することは適切ではなく，また，本件３条件の全て満たす患者を選んで投与するものでもない。 (イ)ａ 本件明細書の記載（【０１３２】，【０１１８】，【表２０】）によると，本件発明の治療剤は，プラセボを投与されたときに発生する増悪椎体骨折を約８３％抑制できるとの増悪椎体骨折抑制効果を奏する。 ｂ 甲第９９号証「実験成績証明書Ｂ」（以下「甲９９証明書」という。）によると，本件発明の治療剤は，プラセボを投与されたときに発生す るＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折を約７３ する。 ｂ 甲第９９号証「実験成績証明書Ｂ」（以下「甲９９証明書」という。）によると，本件発明の治療剤は，プラセボを投与されたときに発生す るＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折を約７３％抑制できるとの増悪椎体骨折抑制効果を奏する。 なお，甲９９証明書は，本件明細書【表２０】の試験結果のうちの「Ｇｒａｄｅ３へと変化した増悪椎体骨折」の結果を示すものであるところ，Ｇｒａｄｅ３への変化を抑制することが増悪椎体骨折抑制の 主たる投与目的であることは明らかであるから，【表２０】の結果から，Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折を分析した甲９９証明書を本件発明の効果の評価において参酌することは許される。 ｃ 甲５７文献によると，テリパラチド２０μｇ連日投与群の増悪椎体骨折の相対リスク減少率は約３３％，テリパラチド４０μｇ連日投与 群の増悪椎体骨折の相対リスク減少率は約５６％であり，本件発明の 治療剤の奏する増悪椎体骨折の相対リスク減少率と比較して相当程度劣る。また，甲９８文献によると，テリパラチド２０μｇ連日投与群のＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の相対リスク減少率は約６２％，テリパラチド４０μｇ連日投与群のＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の相対リスク減少率は約４８％であり，本件発明の治療剤の奏するＧｒａ ｄｅ３への増悪椎体骨折の相対リスク減少率と比較して相当程度劣る。 ４ 取消事由⑴ 明確性要件に関する判断の誤り（取消事由１）⑵ 実施可能要件に関する判断の誤り（取消事由２）⑶ 本件発明１の進歩性に関する判断の誤り（取消事由３－１） ⑷ 本件発明２の進歩性に関する判断の誤り（取消事由３－２）第３ 当事者の主張 １ 取消事由１（明確性要件に関する判断 ⑶ 本件発明１の進歩性に関する判断の誤り（取消事由３－１） ⑷ 本件発明２の進歩性に関する判断の誤り（取消事由３－２）第３ 当事者の主張 １ 取消事由１（明確性要件に関する判断の誤り）の有無について⑴ 原告本件発明のＰＴＨの生物学的活性は甲４方法によって測定されるところ， 甲４方法は，①活性が既知であるウシ甲状腺ホルモンから部分的に精製した本件標準品と，本件酵素調製物と，ＡＴ３２Ｐ（３２Ｐは放射標識体）とを混合し，本件標準品中のＰＴＨがアデニルシクラーゼを活性化させ，これによりＡＴ３２ＰがｃＡＭ３２Ｐに変換され，反応終了後にｃＡＭ３２Ｐの生成量を測定し，用量反応曲線を作成し，②同様に，活性が未知のＰＴＨであるサ ンプルと本件酵素調製物とＡＴ３２Ｐとを混合して用量反応曲線を作成し，③次に，サンプルの用量反応曲線と本件標準品の用量反応曲線とを対比して，生物学的活性が既知の標準品に対するサンプルの生物活性の比から，サンプルの生物活性を導くバイオアッセイ法である。 しかし，以下のアないしエの４つの観点からみて，本件発明の「２００単 位」は明確ではない。 ア明確性要件違反その１甲４方法は，①本件標準品が甲４方法を阻害する不純物を含んでいたこと（甲４，３６ないし３８），②本件酵素調製物中のラット由来の腎皮質細胞膜によりウシＰＴＨが急速に分解されること（甲４０，４１），③本件酵素調製物におけるラットの個体差・酵素の純度の相違に基づく試験間の差 を平準化する指標が定められていないことにより，生物学的活性の測定法として再現性・普遍性を欠くものであり，その測定結果には信頼性がない。 イ明確性要件違反その２ヒトＰＴＨ（１－３ 平準化する指標が定められていないことにより，生物学的活性の測定法として再現性・普遍性を欠くものであり，その測定結果には信頼性がない。 イ明確性要件違反その２ヒトＰＴＨ（１－３４）は，ラット腎皮質細胞膜で分解されるため（甲４０，４１），甲４方法において十分な用量反応曲線を得ることができず （甲４，４０），甲４方法で生物学的活性の測定を行うことが困難である。 すなわち，ヒトＰＴＨはウシＰＴＨよりも分解速度が速いこと，また，ヒトＰＴＨ（１－３４）はヒトＰＴＨ（１－８４）よりも分解速度が速く，ヒトＰＴＨ（１－８４）に比して約１０分の１の生物学的活性しかみられない。そうすると，ラット腎皮質を調製したものを酵素調製物として使用 した場合，ウシＰＴＨである標準品の用量反応曲線とヒトＰＴＨであるサンプルの用量反応曲線の傾きが異なってしまったり，また，両曲線が平行になったとしてもそれら用量反応曲線の傾きが小さくなりすぎて誤差が大きくなってしまったりする。このようなことから，甲４方法ではヒトＰＴＨ（１－３４）の生物学的活性の測定が困難であるため，ラット以外の 他の種由来の酵素を使用することが提案されていたのである（甲４０）。 したがって，本件発明のＰＴＨの１単位量は，薬剤の投与量を定める単位として明確性に欠ける。 ウ明確性要件違反その３(ア) 本件基準日当時には，国際標準品として別の製品が用いられるよう になっていて，本件標準品は入手が不能ないし困難となっており，甲４ 方法によりＰＴＨ１単位量を定めることは，現実に行うことができないか，少なくとも著しく困難になっていた。 (イ) 次のとおり，本件代替品（生物学的活性は，被告の測定によると，テリパラチ 方法によりＰＴＨ１単位量を定めることは，現実に行うことができないか，少なくとも著しく困難になっていた。 (イ) 次のとおり，本件代替品（生物学的活性は，被告の測定によると，テリパラチド酢酸塩として３３００単位／ｍｇ）を標準品として測定してＰＴＨ１単位量を定めることはできない。 ａ 本件明細書には，甲４方法と同じ測定結果を再現することができる代替可能な他の方法についての記載も，他の標準品で代替することができる旨の記載もない。 ｂ 被告が本件代替品について行った測定結果は，甲４方法ではなく，これとは異なる甲第８４号証に記載の方法（以下「甲８４方法」とい う。）によってされたものである。しかしながら，酵素的分析法では，酵素の精製法や精製段階が違えば，純度や比活性が当然に異なり，酵素反応時の温度・ｐＨ等の微妙な変化でも酵素の変性・失活が生じてしまって試験結果に影響することから，試験条件の変化が仮に微妙であっても注意が必要であることは，本基準日当時の技術常識である（甲 ４２）。したがって，甲４方法と甲８４方法の試験方法及び試験条件の相違は，技術常識に照らし，生物学的活性の測定結果に看過できない程度の影響を生じさせる。したがって，本件代替品の「３３００単位／ｍｇ」自体が甲４方法とは異なる測定方法によって定めた値であるから，甲８４方法を用いても甲４方法と同一の結果を再現することは できない。 エ明確性要件違反その４ウシＰＴＨとヒトＰＴＨとは，アミノ酸配列を異にする上（甲３），構造的及び立体配座的な相違により生物学的活性が異なるから，ウシＰＴＨの生物学的活性について規定された単位を，何らの換算方法等の規定もない ままにヒトＰＴＨに適用できるという技術常識はない ，構造的及び立体配座的な相違により生物学的活性が異なるから，ウシＰＴＨの生物学的活性について規定された単位を，何らの換算方法等の規定もない ままにヒトＰＴＨに適用できるという技術常識はない。 ⑵ 被告ア前記(1)ア（明確性要件違反その１）について上記①については，仮に，本件標準品が不純物を含んだりするとしても，本件標準品の用量反応曲線はそれらの影響も含めて測定されたものであり，不純物の割合が測定の度に変わるわけではないから，平行線検定法が 前提とするサンプルの用量反応曲線との平行性を満たしている限り，測定の信頼性は否定されない。 上記②については，ラット由来の腎皮質細胞膜がウシＰＴＨを急速に分解するとしても，それゆえ，甲４方法が再現性が得られない方法とする文献はない。仮に，ＰＴＨの種類によって分解速度が異なるとしても，本件 標準品の用量反応曲線とサンプルの用量反応曲線が平行であることを確認した上で生物活性を測定するのが甲４方法であるから，両者の用量反応曲線が平行にならなければ，その測定結果はただ単に採用されないだけである。 上記③については，当業者であれば，甲４文献に技術常識に関わるよう な詳細の記載がなくとも，甲４方法における試験間の差の平準化や測定結果の再現性を高めるために通常工夫する実験手法や統計学的手法を適用し，測定結果の開きや誤差を最小限にした測定を行うことができる。 イ前記(1)イ（明確性要件違反その２）について甲４文献には，ヒトＰＴＨについて甲４方法が使用できないといった記 載はない。原告主張の関係文献（甲４０等）も，見かけの活性が低いとしているだけであって，ヒトＰＴＨ（１－３４）を測定で 甲４文献には，ヒトＰＴＨについて甲４方法が使用できないといった記 載はない。原告主張の関係文献（甲４０等）も，見かけの活性が低いとしているだけであって，ヒトＰＴＨ（１－３４）を測定できないとの記載はない。甲４方法がＰＴＨの最も代表的な信頼できる測定法であることに変わりはない。 標準品とサンプルの用量反応曲線の勾配が，測定条件間で異なる傾きに なる可能性があることに被告も異論はないが，勾配が異なっても，その影 響は標準品とサンプルのそれぞれに等しく及ぶのであるから，各曲線間の距離，すなわち効力比は変わらない。 ウ前記(1)ウ（明確性要件違反その３）について(ア) 本件明細書の【００３４】には，「ＰＴＨの１単位量は，自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）」と記載され，活性 測定方法として非特許文献９（甲４）を引用して公知の「ラット腎アデニルシクラーゼ法」を用いることが記載されている。標準品として，甲４文献では本件標準品が記載されているが，上記【００３４】には，標準品に関する格別の記載はなく，本件標準品でもよく，あるいはその後に提案されたものでもよく，本件出願当時に技術常識となっていれば， 他の標準品を使用することを排除するものではない。そして，本件基準日当時には，本件代替品のように，ラット腎アデニルシクラーゼ法による生物活性が１００単位であって，同測定による比活性がテリパラチド酢酸塩として３３００単位／ｍｇであるものが流通し，当業界では容易に入手し得たものである。したがって，本件基準日当時の技術常識に照 らせば，活性測定方法は，ラット腎アデニルシクラーゼ法を用いていて，本件標準品に紐付いた測定結果が得られるものであればよく，本件 入手し得たものである。したがって，本件基準日当時の技術常識に照 らせば，活性測定方法は，ラット腎アデニルシクラーゼ法を用いていて，本件標準品に紐付いた測定結果が得られるものであればよく，本件標準品を用いる甲４方法で測定しなければならないと論ずること自体が的外れである。 (イ) 多少の測定条件の差違はあっても，甲４方法も甲８４方法もいずれ も同一の測定原理に基づく「ラット腎アデニルシクラーゼ法」であり，標準品に対する相対的な活性を平行線検定法で測定するものであるから，測定条件の相違は測定結果に影響を与えない。甲８４方法も本件標準品から生物活性を紐付けされた方法であるから，甲４方法と同一の測定結果が得られるものであり，試験結果に影響を与えない。原告は，測定条 件や調製法が同一でなければ看過できない影響が出ると主張するが，何 ら具体的な根拠に基づいて主張しているものではなく，単なる憶測にすぎない。 エ前記(1)エ（明確性要件違反その４）に対してヒトＰＴＨの生物活性を測定する際に，ウシＰＴＨの生物活性から換算することはしておらず，平行線検定法により相対的に測定したそのままの 値をヒトＰＴＨの生物活性（単位）として用いればよく，原告の主張する「換算」は意味不明であり，その主張は失当である。 ２ 取消事由２（実施可能要件に関する判断の誤り）の有無について⑴ 原告本件明細書の【００３４】には「ここでＰＴＨの１単位量は，自体公知の 活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）」とだけ記載されており，具体的な測定方法や手順は記載されていない。 前記１⑴のとおり，本件標準品は，本件基準日当時に入手が不能ないし困難となっていて，「非特許文献９」に る（非特許文献９）」とだけ記載されており，具体的な測定方法や手順は記載されていない。 前記１⑴のとおり，本件標準品は，本件基準日当時に入手が不能ないし困難となっていて，「非特許文献９」による測定方法，すなわち甲４方法による生物学的活性の測定は，現実に行うことができないか，著しく困難になって いた。その上，本件明細書には，甲４方法と同じ測定結果を再現することができる代替可能な測定方法について何らの記載もされていない。また，甲８４方法は甲４方法とは異なり，その測定方法の相違は，技術常識に照らし，看過することができない程度の試験結果の相違をもたらす。したがって，本件発明の「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量は，測定すること自体が不能 ないし著しく困難であって，当業者は本件発明を実施することができない。 そうすると，本件発明は，発明の詳細な説明の記載が当業者が本件発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではないから，実施可能要件を欠く。 ⑵ 被告 前記１⑵と同旨である。 ３ 取消事由３－１（本件発明１の進歩性に関する判断の誤り）及び取消事由３－２（本件発明２の進歩性に関する判断の誤り）の有無について⑴ 原告ア相違点１の構成の容易想到性(ア) 本件３条件の各条件について ａ 本件条件（１）について骨粗鬆症は加齢とともに有病率が上昇する疾病であること，椎体骨折及び大腿骨頚部骨折発生率が年齢とともに指数関数的に増加すること，高齢であることが骨粗鬆症による骨折の重要な危険因子であること，年齢が骨密度とは独立した骨粗鬆症による骨折の危険因子である ことは，本件基準日当時の技術常識であった（甲８， 的に増加すること，高齢であることが骨粗鬆症による骨折の重要な危険因子であること，年齢が骨密度とは独立した骨粗鬆症による骨折の危険因子である ことは，本件基準日当時の技術常識であった（甲８，１５の１，１０４）。そして，「６５歳以上」というのは，高齢者の医療の確保に関する法律３２条で６５歳以上が高齢者とされていることに相応するだけである。したがって，本件条件（１）は，単に，骨粗鬆症の発症率が高いこと及び骨折のリスクが増大した状態の患者群であることの一要 素でしかなく，これ自体，何ら格別の技術上の意義を有するものではない。 ｂ 本件条件（２）について既存骨折の有無は，骨粗鬆症の診断において，重要な診断の要素の一つとされていたものである（甲８，９，１５の１，１０４）。さらに， 男女とも，部位にかかわらず，既存骨折があると将来の骨折リスクは約２倍になり，特に，既存椎体骨折があると将来の椎体骨折リスクは約４倍に高まるとされていた（甲１０４）。したがって，本件条件（２）は，骨粗鬆症の患者群を特定する条件の一つとして，ごく一般的なものにすぎず，これ自体，何ら格別の技術上の意義を有するようなもの ではない。 ｃ 本件条件（３）について本件条件（３）の骨密度・骨萎縮度に関する条件は，骨粗鬆症の診断基準の一要素とされていたものである（甲９，１５の１，１０４）。 したがって，本件条件（３）も，骨粗鬆症の患者群を特定する条件の一つとして，ごく一般的なものにすぎず，これ自体，何ら格別の技術 上の意義を有するものではない。 (イ) 本件３条件の容易想到性についてａ(a) 甲７発明における骨粗鬆症患者の年齢範囲は「４５歳から９５歳」 ，これ自体，何ら格別の技術 上の意義を有するものではない。 (イ) 本件３条件の容易想到性についてａ(a) 甲７発明における骨粗鬆症患者の年齢範囲は「４５歳から９５歳」であるが，骨粗鬆症は，加齢とともに有病率が上昇する疾病であるから，本件条件（１）を満たす患者は，甲７発明が当然に投与 対象として予定していたものである。また，甲７発明は，「退行期骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」（甲８）に記載の診断基準により骨粗鬆症と診断された患者を投与対象とするものであるところ ，本件条件（２）の既存の椎体骨折があることは，スコアの合計において重要な因子となっているから，本件条件（２）を満たす患者も， 甲７発明が当然に投与対象として予定していたものである。さらに，甲７発明が対象とする患者は，上記診断基準（甲８）を改訂した「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」（甲９）に記載の診断基準に含まれる本件条件（３）も満たしている蓋然性が高いから，本件条件（３）を満たす患者も，甲７発明が当然に投与対象と して予定していたものである。 ⒝ 甲７発明の対象患者は，「退行期骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」（甲８）で「４点（ほぼ確実）以上の患者」である。上記診断基準において，「年齢」のスコアは，「女性５５歳未満 －１」及び「男性７５歳未満 －１」であるから，本件条件（１）を満たした だけでは，甲７発明の対象患者（骨粗鬆症患者）には選定されない。 他方，本件条件（２）は，スコア＋１～＋３，本件条件（３）は，スコア＋３であるが，本件条件（２）及び本件条件（３）以外でスコアが加点となる因子は，「腰背痛あり １」及び「血清カルシウム，リン，ＡＬ－Ｐ値正 件（２）は，スコア＋１～＋３，本件条件（３）は，スコア＋３であるが，本件条件（２）及び本件条件（３）以外でスコアが加点となる因子は，「腰背痛あり １」及び「血清カルシウム，リン，ＡＬ－Ｐ値正常 １」しかない。 したがって，甲７発明の対象患者（合計４点（ほぼ確実）以上） と診断されるためには，年齢以外の複数の因子をも満たしている必要があり，そのなかでも，本件３条件の全てを満たしている患者は，「確実」（合計５点以上）あるいは「ほぼ確実」（合計４点）に骨粗鬆症と診断される患者の典型といえる。 このように，甲７発明の対象患者は，本件３条件の全てを満たし ている蓋然性が高い。 ｂ 前記(ア)のとおり，本件３条件は，骨粗鬆症の発症や骨折の危険因子あるいは骨粗鬆症の一般的な診断要素にすぎないから，骨粗鬆症について特殊な患者群を画する意義は認められない。 甲第１０４号証「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」 （以下「甲１０４文献」という。）には，臨床的骨折危険因子として合計８個の因子が確認されている中で「低骨密度」，「既存骨折」及び「年齢」に関しては，骨折の危険因子としてエビデンスがあるが，その他の臨床的骨折危険因子については，相対危険度と，それらの年齢との関係性等のデータが十分ではない旨明記され（５１頁），また，本件３ 条件が骨折の危険因子として筆頭に挙げられていて，「骨折の重要な危険因子である」（女性，高齢），「骨折を強く予測する」（低骨密度），「男女とも部位にかかわらず既存骨折があると将来の骨折リスクは約２倍になる。特に，既存椎体骨折があると将来の椎体骨折は約４倍に高まる」（既存骨折）との記載がされている（３４頁）。また，ＰＴＨが骨 折 も部位にかかわらず既存骨折があると将来の骨折リスクは約２倍になる。特に，既存椎体骨折があると将来の椎体骨折は約４倍に高まる」（既存骨折）との記載がされている（３４頁）。また，ＰＴＨが骨 折の危険性の高い骨粗鬆症患者に有効な薬剤であることは，本件基準 日当時，技術常識となっていた。すなわち，ＰＴＨ製剤であるフォルテオに係る甲第１５号証の１「審議結果報告書」（平成２２年。以下「甲１５の１文献」という。）では，フォルテオの効能・効果を「骨折の危険性の高い骨粗鬆症」（２頁）とし，年齢，既存骨折，低骨密度の３要素により骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者を定義している（７０頁７ 行目以下）。 そして，甲７発明は，４８週という比較的短期間で腰椎骨密度を８.１％増加させた治療剤であり，骨密度の増加は骨折予防に寄与するものであるところ，中手骨骨密度を減少させることなく腰椎骨密度を比較的短期間で用量依存的に増加させたことにより，きわめて将来有望 であると思われる骨粗鬆症治療剤と評価されていた。 したがって，甲７発明に接した当業者は，本件３条件の全てを満たす患者に対して甲７発明を適用することを，当然に検討する。 甲７文献には，各サブ群間においてＰＴＨの骨密度への応答が同程度であった旨記載されているが（３００頁左欄１１行ないし右欄６行 目），各サブ群で骨密度増加効果が確認されたのであるから，特定の患者群に対する甲７発明の適用を妨げる事情ではない。 ｃ 甲７発明においても，投与された患者に重篤な副作用はみられず，かつ，生じた副作用は一時的なものにとどまっており（甲７の２９８頁左欄２５行ないし２９９頁左欄９行目，表５），２００単位週１回投 与が安全でないと も，投与された患者に重篤な副作用はみられず，かつ，生じた副作用は一時的なものにとどまっており（甲７の２９８頁左欄２５行ないし２９９頁左欄９行目，表５），２００単位週１回投 与が安全でないと予測すべき理由はない。一般的な臨床使用において，広く全ての骨粗鬆症患者に対し投与する製剤としては１００単位の方が適切であるとしても，本件発明を想到することを妨げるものではない。 ｄＰＴＨは，年齢が高くなり，より骨折の危険性の高い患者に対して 有効に薬剤であるから（甲１５の１），高齢者には効きにくいとの技術 常識は存在しない。仮にそのような技術常識が存在するとしても，それはＰＴＨを連日投与するからであり，甲７発明の２００単位週１回投与については，連日投与と比較して高いＢＭＤ（骨密度）の増加作用が確認されているから，当業者は，ＰＴＨ２００単位週1 回投与を高齢者に適用することを動機付けられる。 ｅ 以上からすると，甲７発明に接した当業者において，甲７発明の骨粗鬆症治療剤を本件３条件の全てを満たす患者に適用することは，技術常識に基づき，当業者が当然に検討する事項である。 したがって，相違点１の構成は当業者が容易に想到できる。 イ相違点２の構成の容易想到性 (ア) 骨折抑制への適用ａ 骨粗鬆症については，２０００年にアメリカの国立衛生研究所（ＮＩＨ）で開催されたコンセンサス会議において，その定義が「骨強度の低下を特徴とし，骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患」に修正された（甲６０）。同コンセンサス会議では，「骨強度」について， 「骨強度」は骨密度と骨質の２つの要因からなり，ＢＭＤは骨強度のほぼ７０％を説明するものであるとし，残りの なる骨格疾患」に修正された（甲６０）。同コンセンサス会議では，「骨強度」について， 「骨強度」は骨密度と骨質の２つの要因からなり，ＢＭＤは骨強度のほぼ７０％を説明するものであるとし，残りの３０％の説明要因（構造，骨代謝回転，微細損傷の集積，骨組織のミネラル化など）を「骨質」という用語に集約した（甲６０）。上記コンセンサス会議での骨粗鬆症の定義の修正は，骨密度以外の危険因子をも含めて考えることを 示したものであって，骨密度の減少が骨粗鬆症及び骨折の主要な因子であることを否定するものではなく，骨密度の増加は，骨粗鬆症治療及び骨折リスクの軽減にとって，重要な評価指標である。 また，「骨粗鬆症薬の臨床評価方法に関するガイドラインについて」（甲９６）も，被験薬の有効性の証明には，本来，骨強度の変化や骨 折率を見ることが望ましいものの，それには長期間を要するので，後 期第Ⅱ相試験では，骨量（骨密度）が骨折発生率をみるための代用の指標とされている（第４章臨床試験「四後記第Ⅱ相」「（四）試験方法」）。 「代替エンドポイントの評価」（乙１４）にも，「ただし，骨密度は代替エンドポイントとして日米欧の規制当局からは認められており， 新薬の承認申請の際には，骨密度を代替エンドポイントとして第Ⅱ相試験を行い用量反応性を検討し，第Ⅲ相試験においては真のエンドポイントである骨折を評価項目としてプラセボまたは実薬対照試験を行うのが一般的となっている。」（１６頁）と記載されている。 そうすると，甲７発明は，骨折抑制の評価指標を骨密度（骨量）と しているが，甲７文献の試験は後期第Ⅱ相試験に該当するから，腰椎ＢＭＤの増加は，骨折抑制効果が上がったと評価されるものである。 そうすると，甲７発明は，骨折抑制の評価指標を骨密度（骨量）と しているが，甲７文献の試験は後期第Ⅱ相試験に該当するから，腰椎ＢＭＤの増加は，骨折抑制効果が上がったと評価されるものである。 以上によると，本件基準日当時，当業者は，骨密度を増加させることは骨折リスクを軽減させることであると認識していた。そうすると，甲７発明を「骨折抑制のための」治療とすることは，プラセボ対比試 験で実証するまでもなく，甲７発明の腰椎ＢＭＤの増加という試験結果から，当然に予定される。 したがって，当業者にとって，甲７発明の治療剤を骨折抑制のためのものとすることは，格別の創意を要することではない。 ｂ 甲７文献の「将来有望」との趣旨の記載は，「中手骨骨密度（大部分 が皮質骨からなる）を減少させることなく腰椎ＢＭＤ（主に海綿骨からなる）を４８週間という比較的短期間で有意に用量依存性に増加したことから，ｈＰＴＨ（１－３４）による骨粗鬆症治療はきわめて将来有望である」（３０１頁右欄５行ないし３０３頁右欄２３行目）を受けた記載であり，この効果が最も強く認められたのは，２００単位週 １回投与である（図１）。 したがって，上記の「将来有望」との記載は，２００単位週１回投与についてのものと理解するのが相当である。 (イ) 増悪椎体骨折抑制（Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制）への適用ａ 「新規椎体骨折」及び「増悪椎体骨折」の意義本件明細書には，椎体の変形の程度がＧｒａｄｅ分類されることが でき，正常な場合を「Ｇｒａｄｅ０」，椎体高が約２０ないし２５％減少し，かつ，椎体面積が１０ないし２０％減少した場合を「Ｇｒａｄｅ１」，椎体高が ，椎体の変形の程度がＧｒａｄｅ分類されることが でき，正常な場合を「Ｇｒａｄｅ０」，椎体高が約２０ないし２５％減少し，かつ，椎体面積が１０ないし２０％減少した場合を「Ｇｒａｄｅ１」，椎体高が約２５ないし４０％減少し，かつ，椎体面積が２０ないし４０％減少した場合を「Ｇｒａｄｅ２」，椎体高が約４０％以上減少し，かつ，椎体面積が４０％以上減少した場合を「Ｇｒａｄｅ３」 とし，Ｇｒａｄｅ０からＧｒａｄｅ１，Ｇｒａｄｅ２又はＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合を「新規（椎体）骨折」と，Ｇｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ２若しくはＧｒａｄｅ３，又は，Ｇｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合を「増悪（椎体）骨折」とする旨の記載があり（【００４７】），同様の定義は，ＰＴＨ製剤であるフ ォルテオに関する甲３２の１文献及び甲第１２９号証「椎体骨折評価基準（２０１２年度改訂版）」（平成２５年。以下「甲１２９文献」という。）にも示されている。 ｂ 相違点２に係る構成の技術的意義(a) 骨粗鬆症は，骨量の減少と骨質の劣化により骨強度が悪化して 骨折のリスクが増加しやすいことが特徴的な骨疾患であり，椎体骨折は，骨粗鬆症において最も頻度の高い骨折である。したがって，椎体骨折の発生及びその悪化は，骨粗鬆症の典型的な症例であり，既存椎体骨折を有していて増悪椎体骨折を予防する必要がある患者は骨粗鬆症患者の典型例でしかない。 ⒝ 本件明細書においては，新規椎体骨折及び増悪椎体骨折とは，い ずれも，椎体骨折の判定に当たってＧｒａｄｅに変化がみられた場合をいい，診断の起点の相違で両者を分類しているにすぎず，疾病の質や病態や原因等において相違するものではない。例えば，Ａ時点でＧ ずれも，椎体骨折の判定に当たってＧｒａｄｅに変化がみられた場合をいい，診断の起点の相違で両者を分類しているにすぎず，疾病の質や病態や原因等において相違するものではない。例えば，Ａ時点でＧｒａｄｅ０，Ｂ時点でＧｒａｄｅ１，Ｃ時点でＧｒａｄｅ２と推移した患者の場合，Ａ時点とＣ時点でそれぞれ測定されたとき にはＣ時点の骨折は新規椎体骨折と判定され，Ｂ時点とＣ時点でそれぞれ測定されたときにはＣ時点の同じ骨折が増悪椎体骨折と判定されるのである。本件明細書には，圧潰や骨の組織変化が，新規椎体骨折にはみられない増悪椎体骨折に特有のものであるとの記載もない。 ⒞ 本件条件（２）は，「既存椎体骨折を有する」であるところ，骨粗鬆症患者では，「既存椎体骨折があると将来の椎体骨折は約４倍に高まる」とされている（甲１０４の３４頁）。ここにいう将来の椎体骨折は，新規椎体骨折（当該既存椎体骨折がある箇所以外の椎体について）及び増悪椎体骨折（当該既存椎体骨折がある箇所の椎体に ついて）の双方を含む。したがって，本件発明１の「増悪椎体骨折抑制のため」あるいは本件発明２の「Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の抑制」のためなる用途は，本件条件（２）を満たす患者の治療目的として当然に予定されているものでしかなく，相違点２は，実質的にみて，相違点１の内容を超えて新たな相違点となるようなも のではない。 ⒟ 本件基準日前，既存椎体骨折を有していない場合には新規椎体骨折が発生するか否か，また，既存椎体骨折を有している場合には増悪椎体骨折が発生するか否か等，既存椎体骨折の有無に分けて治療効果を比較することは各種のガイドラインで示されていた（甲３０ の６０頁，甲３１）。そのため，既存椎体骨折を有する患者に対し， 椎体骨折が発生するか否か等，既存椎体骨折の有無に分けて治療効果を比較することは各種のガイドラインで示されていた（甲３０ の６０頁，甲３１）。そのため，既存椎体骨折を有する患者に対し， 増悪椎体骨折予防のための骨粗鬆症治療を行うことは，当業者が当然に予定することであった。 ｃ 甲９３文献について甲９３文献には，「一度骨折が生じた椎体においては壊死組織が存在し，その周囲に広範囲の結合組織層が層状に形成され，また，一度 骨折が生じると日常の小さな反復外力が骨折部位の修復を阻害して，椎体内は次第に線維性結合組織で置換される，という組織学的変化が生じる」と記載されている。 しかしながら，本件発明が定める「新規椎体骨折」及び「増悪椎体骨折」は，椎体の変形程度に関するＧｒａｄｅの変化を判断基準とす るものであり，甲９３文献に記載の「骨粗鬆症性外傷後椎体圧潰」 が「新規椎体骨折」又は「増悪椎体骨折」のいずれの状態におけるものかの記載がない。そうすると，甲９３文献の「骨粗鬆症性外傷後椎体圧潰」が本件発明の「増悪椎体骨折」に関するものとはいえない。 また，甲９３文献には，「組織学的変化」がみられることが記載され ているが，「いったん，組織学的変化が生ずると，以後，骨密度を維持・増加させることができず，さらに，骨強度を増強・維持することができず，そのため骨折発生を抑制することができない」という技術常識はない。 したがって，甲９３文献の記載は，相違点２の用途の想到を妨げる ものではない。 ｄ 甲１５の１文献，甲５７文献及び甲９８文献について甲１５の１文献の記載（７６頁）によると，ＰＴＨは，海綿骨の骨量及び 点２の用途の想到を妨げる ものではない。 ｄ 甲１５の１文献，甲５７文献及び甲９８文献について甲１５の１文献の記載（７６頁）によると，ＰＴＨは，海綿骨の骨量及び連結密度の増加（ＢＭＤ増加），骨梁形状のより板状構造へのシフト，並びに皮質骨幅の増加の効果が認められ，骨粗鬆症により悪化 した骨微細構造をより正常な状態に改善させる効果が認められ，ＢＭ Ｄ増加と骨折予防効果との関連性が高いことが本件基準日当時の技術常識となっていたことが分かる。 甲５７文献及び甲９８文献には，テリパラチド２０μｇ連日投与又は４０μｇ連日投与により，それぞれ，増悪椎体骨折の抑制効果，Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制効果があったことが示されていた。 これらの骨折抑制効果は，甲７発明の治療剤と同一の有効成分であるＰＴＨの有効成分及びその作用機序によるものであるから，甲７発明の治療剤と用法用量が異なるとはいえ，甲７発明の治療剤についても同一の効果が生じると当業者は合理的に期待する。 (ウ) 容易想到性 以上のとおり，腰椎ＢＭＤは骨折発生率をみるための代用の指標とされているところ，甲７発明では，ＰＴＨ２００単位週１回投与につき，その腰椎ＢＭＤに顕著な増加がみられたから，甲７文献に接した当業者は，甲７発明を，骨粗鬆症治療薬として骨折抑制のために適用することを当然に検討する。そして，既存椎体骨折を有する骨粗鬆症患者につい て増悪椎体骨折又はＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折を抑制することは，骨粗鬆症治療において当然に予定されていた事項であるところ，ＰＴＨが新規椎体骨折にも増悪椎体骨折にも等しく骨折抑制作用を有することが知られていた。しかも，骨粗鬆 ３への増悪椎体骨折を抑制することは，骨粗鬆症治療において当然に予定されていた事項であるところ，ＰＴＨが新規椎体骨折にも増悪椎体骨折にも等しく骨折抑制作用を有することが知られていた。しかも，骨粗鬆症患者では，既存椎体骨折があると将来の椎体骨折発生リスクが約４倍に高まるとされている。 そうすると，甲７発明の治療剤を，既存椎体骨折を有する患者に対する「増悪椎体骨折抑制のため」の骨粗鬆症治療剤とすること，また，よりＧｒａｄｅが高い「Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制」のための骨粗鬆症治療剤とすることには十分な動機付けがある。 したがって，相違点２の構成は当業者が容易に想到することができる。 ウ発明の効果について (ア) 判断枠組み予測できない顕著な効果として対比すべき「優先日当時の本件各発明の構成」（最高裁判所平成３０年（行ヒ）第６９号令和元年８月２７日第三小法廷判決・集民２６２号５１頁）として想定すべきなのは，本件発明であるが，甲７発明と本件発明とは，有効成分，用法用量，骨粗鬆症 治療という用途において同一の構成を備えているから，予測できない顕著な効果は，甲７発明との対比において検討すべきものである。したがって，用法用量の異なる従来技術のみとの対比から，本件発明の効果が顕著であるとすることはできない。 甲５７文献及び甲９８文献の試験は，本件発明と用法用量を異にする 骨粗鬆症治療剤に関するものであるから，ＰＴＨに増悪椎体骨折抑制効果があることの確認まではできても，それを超えて，本件発明の構成が奏するものとして当業者が予測することができなかった効果があるか否か，又は当該構成から当業者が予測することができた範囲の効果を超える 果があることの確認まではできても，それを超えて，本件発明の構成が奏するものとして当業者が予測することができなかった効果があるか否か，又は当該構成から当業者が予測することができた範囲の効果を超える顕著な効果があるか否かという観点からの検討においては判断の基礎 とすることはできない。したがって，甲７発明と用法用量が異なる甲５７文献及び甲９８文献に記載の連日投与のＰＴＨ製剤との間で相対リスク減少率の値の大小を対比しただけで，本件発明に顕著な効果が認められる旨判断することは，判断手法を誤るものである。 (イ) 本件発明の効果 本件明細書には，本件３条件の全てを満たす患者に対してＰＴＨ２００単位週１回投与をしたところ，ＰＴＨ２００単位投与群における増悪椎体骨折発生率が０.４％，プラセボ投与群における増悪椎体骨折発生率が２.３％であり，投与７２週後の被験薬投与群と対照薬投与群の差（％）が１.８％（絶対リスク減少率）であり，９０％信頼区間の下限が０.２， 同上限が３.５であり，「増悪骨折に対して被験薬は有効である」旨の記 載があるにすぎない（【０１１８】，【表２０】）。 (ウ) 被告の主張する効果①（後記⑵ウ(イ)①）についてａ 本件明細書の記載について(a) 本件明細書は，骨折抑制効果が本件３条件により奏するとしながら，２００単位投与群について，本件３条件の全てを満たす患者 と本件３条件の全部又は一部を満たさない患者とを比較した試験結果は何ら示していない。仮に，本件３条件の全てを満たした場合に１００単位の投与によってＰＴＨの骨折抑制効果を強く発現させることができるとしても，本件発明のように，用法用量を限定したところに格別の効果を奏する特殊な ない。仮に，本件３条件の全てを満たした場合に１００単位の投与によってＰＴＨの骨折抑制効果を強く発現させることができるとしても，本件発明のように，用法用量を限定したところに格別の効果を奏する特殊な患者群を見出したとする発 明において，当該用法用量を変更しても，その特殊な患者群において変更前の用法用量と同様に格別な効果を奏するという技術常識はなく，また，そのような推論ができる根拠もない。実際，本件明細書に記載の実施例１の結果は，１００単位投与群では，本件３条件の全てを満たすとする高リスク患者の骨折発生率が６％（＝３÷ ５２，【表２】及び【表８】），本件３条件を満たさないとする低リスク患者の骨折発生率が９％であり（＝１÷１１，【表３】及び【表９】），高リスク患者の方が低リスク患者よりも骨折発生率が低いが，５単位投与群では，高リスク患者の骨折発生率が２８％（＝１８／６４，【表２】及び【表８】），低リスク患者の骨折発生率が１０％（＝１ ÷１０，【表３】及び【表９】）であり，低リスク患者の方が高リスク患者よりも骨折発生率が低くなっている。 ⒝ 低リスク患者の類型は７通り（３種の条件を組み合わせた８通りの場合から，全ての条件を満たす場合―すなわち，高リスク患者―を控除する。）存在するが，実施例１の「低リスク患者」かつ「１０ ０単位投与群」の例数は，わずか１１例しかなく，７通りの組合せ に対しては少なすぎ，その結果をもってしては，確率の低い事象が偶然生じた可能性を排除することができず，そのような試験結果に信頼性を認めることは困難である。また，実施例１の１００単位投与群における低リスク患者の患者背景は，全員が年齢６５歳未満で本件条件（１）を満たさないが，本件条件（２）及び本件条件（３） な試験結果に信頼性を認めることは困難である。また，実施例１の１００単位投与群における低リスク患者の患者背景は，全員が年齢６５歳未満で本件条件（１）を満たさないが，本件条件（２）及び本件条件（３） のいずれも満たす者とうかがわれ（本件明細書【表３】），実施例１の「低リスク患者」かつ「１００単位投与群」の結果は，本件条件（１）のみを満たさない患者群についての結果であって，ここから低リスク患者全般について客観的な評価を導くことは困難である。 ⒞ 実施例１の１００単位投与群では，新規椎体骨折の抑制効果（す なわち，Ｇｒａｄｅ０からの変化）の確認しかなされておらず，増悪椎体骨折の抑制効果（つまり，Ｇｒａｄｅ１やＧｒａｄｅ２からの更なるＧｒａｄｅの変化）の確認はされていない（本件明細書の【００７７】～【００９７】参照）。 ⒟ 本件明細書には，本件発明が増悪椎体骨折に対して有効であるこ とが確認された旨の記載はあるが（【０１１８】），新規椎体骨折抑制効果と同等以上に増悪椎体骨折抑制効果が高い骨粗鬆症治療剤を実現するといった課題は記載されておらず，また，新規椎体骨折抑制効果と増悪椎体骨折抑制効果とを比較した記載もない。 ｂ 甲７発明から予測される効果 (a) 甲７発明では，骨折発生率をみるための代用の指標である腰椎ＢＭＤにつき顕著な増加がみられたのであるから，椎体骨折の抑制効果が大いに見込まれると評価されるものであるところ，甲１０３文献では，ＰＴＨ連日投与との対比において，「週１回投与の方がむしろ効率がよく，骨吸収を亢進させることなく骨形成を促進してい る」（６０頁）と評価されていた。したがって，当業者は，２００単 位週１回投与の甲７発明の用量 投与の方がむしろ効率がよく，骨吸収を亢進させることなく骨形成を促進してい る」（６０頁）と評価されていた。したがって，当業者は，２００単 位週１回投与の甲７発明の用量用法は，ＰＴＨ連日投与と対比してより優れた骨折抑制効果があると合理的に期待することができた。 そして，前記イ(イ)のとおり，本件明細書における新規椎体骨折と増悪椎体骨折とは，疾病の質や病態や原因等において相違するものではなく，いずれも，骨量の減少と骨質の劣化により骨強度が悪 化して発生リスクが増加する骨折であることに変わりはないところ，甲１５の１文献によると，ＰＴＨは，骨形成促進作用があり，その椎体の骨量を増加させ骨強度を増強して骨折発生を抑制する作用を有することは本件基準日当時に技術常識となっていたといえるから，本件発明は，骨吸収を亢進させることなく骨形成を促進 し，骨密度を増加させて骨質を改善する作用によって，椎体に対し，椎体高と椎体面積の減少を抑制し，この作用は，新規椎体骨折の抑制でも増悪椎体骨折の抑制でも変わりはないと合理的に考えられる。そして，実際，ＰＴＨに増悪骨折抑制作用があることは，本件基準日に公知となっていた（甲３２の１の６２頁，甲５７の２１頁）。 そうすると，当業者は，本件発明の構成は増悪椎体骨折の抑制にも効果があると合理的に予測する。 したがって，本件発明の増悪椎体骨折抑制効果は，引用発明である甲７発明との対比において，技術水準から予測される範囲を超えるものではない。 ⒝ 本件特許明細書【表２０】に記載された結果は，評価例数が，被験薬（ＰＴＨ）投与群２６１例，対照薬（プラセボ）投与群２８１例に対し，骨折発生例数がそれぞれ１例，６例というものであり， ⒝ 本件特許明細書【表２０】に記載された結果は，評価例数が，被験薬（ＰＴＨ）投与群２６１例，対照薬（プラセボ）投与群２８１例に対し，骨折発生例数がそれぞれ１例，６例というものであり，増悪椎体骨折の発症率が極めて僅少である。 このように，発症率が僅少で，かつ，被験薬投与群とプラセボ投 与群の発症率の差が少ない場合には，相対リスク減少率でみると， わずかに発症率が異なるだけで，大きな数字に置き換えられてしまい，特別に優れた効果が確認できたかのような誤った評価を導いてしまう危険性がある。そのため，臨床研究の統計では，このような場合，相対リスク減少率（ＲＲＲ）ではなく，絶対リスク減少率（ＡＲＲ，対照群における発症率と治療群における発症率の差）で評価 するのが技術常識である（甲５８，１３０）。【表２０】の結果のみから顕著な効果を肯定するのは，あまりに安直であり，科学的根拠に支えられたものではない。 【表２０】に基づき，増悪椎体骨折発生率の絶対リスク減少率を算定すると，１.９％（２.３％－０.４％）となり，本件発明１によ る増悪椎体骨折抑制の効果は，１００人中１.９人という差でしかない。このわずかな差が，相対リスク減少率では，約８３％（１－０.４／２.３）という大きな数字に置き換わり，特別に優れた効果が確認できたかのような印象を与えるのである。 ｃ 実験成績証明書について (a) 実験成績証明書の参酌の可否甲９９証明書は，別紙４のとおりであるところ，本件訂正の際，実施例２の試験データの中からＧｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ２若しくはＧｒａｄｅ３，又はＧｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化の症例を抽出して作成されたも 書は，別紙４のとおりであるところ，本件訂正の際，実施例２の試験データの中からＧｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ２若しくはＧｒａｄｅ３，又はＧｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化の症例を抽出して作成されたものとされている。しかしながら，甲 ９９証明書は，本件明細書に記載されていない発明の効果を，出願後に実験結果等を提出して主張又は立証するものであり，出願人と第三者との公平を害する結果を招来するものであるから，これを斟酌することは許されない。 すなわち，本件明細書には，増悪椎体骨折の発生率について【０ １１８】及び【表２０】の記載があるだけで，Ｇｒａｄｅ３への増 悪椎体骨折の発生を抑制する効果を奏することについては何らの記載も示唆もない。骨粗鬆症治療において，「Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制」のためという独立した用途が観念できるかどうかは措くとして，甲９９証明書は，本件明細書の記載を超えた効果について立証を補充するものにほかならない。 そうすると，甲９９証明書は，本件明細書に記載されていない発明の効果を，出願後に実験結果等を提出して主張又は立証するものであり，出願人と第三者との公平を害する結果を招来するものであるから，これを斟酌することは許されない。 ⒝ 甲９９証明書の内容 仮に，甲９９証明書を参酌することが許されるとしても，甲９９証明書は，本件発明の効果の顕著性を基礎付けるものではない。 (エ) 被告の主張する効果②（後記⑵ウ(イ)②）についてａ 甲５７文献について被告は，甲５７文献の試験結果から算出される増悪椎体骨折の相対 リスク減少率（ＲＲＲ）と比較して，本件発明のＲＲＲは，相当程度 )②）についてａ 甲５７文献について被告は，甲５７文献の試験結果から算出される増悪椎体骨折の相対 リスク減少率（ＲＲＲ）と比較して，本件発明のＲＲＲは，相当程度優れており，予想外に高い効果が生じている旨主張するが，本件明細書【表２０】の対象患者は，骨折リスクの高い患者である「高リスク患者」（【００７９】，【００９８】）であるのに対し，甲５７文献の試験の対象患者は，「３０～８５歳の閉経後女性，中程度の非外傷性椎体骨 折が１つ以上又は軽度のものが２つ以上，評価可能な骨折していない椎体が７つ以上」であり，「高リスク患者」に限定されていない。「高リスク患者」のプラセボ投与群は，骨折リスクが高いにもかかわらずプラセボを投与した患者群であるから，「高リスク患者に限定しない患者」のプラセボ投与群と比較して，骨折発生率が高くなるのは自明で ある。したがって，「骨折の高リスク患者」と「骨折の高リスク患者に 限定しない患者」との間で，一見，増悪椎体骨折発生率につき相対リスク減少率の違いがみられたとしても，これは，対比の基礎となったプラセボ投与群の骨折発生率の相違によるところが大きい。また，「骨折の高リスク患者に限定しない患者」は，そもそも，「骨折の高リスク患者」に比して，骨折リスクが低い患者群であるから，「骨折の高リス ク患者に限定しない患者」において，治療群とプラセボ投与群との間で骨折抑制効果に大きな差が出なくても，何ら不思議なことではない。 したがって，甲５７文献との間で，単純に相対リスク減少率の値の大小のみをみて，本件発明１に顕著な増悪椎体骨折抑制効果がみられるとすることはできず，甲５７文献の試験結果と比較した相対リスク減 少率の差異は，当業者の予測を超えるような 対リスク減少率の値の大小のみをみて，本件発明１に顕著な増悪椎体骨折抑制効果がみられるとすることはできず，甲５７文献の試験結果と比較した相対リスク減 少率の差異は，当業者の予測を超えるようなものではない。 なお，甲５７文献における絶対リスク減少率を算定すると，ＰＴＨ２０μｇ連日投与の場合が約１.５％（４.５％－３.０％），ＰＴＨ４０μｇ連日投与の場合が約２.５％（４.５％－２.０％）であり，むしろ，本件発明の方が，甲５７文献の試験結果よりも増悪椎体骨折抑 制効果が低いとも評価できる。 ｂ 甲９８文献について被告は，甲９８文献の報告から，ＰＴＨのＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の抑制効果は，増量するとかえって効果が低減することが公知であったと認められる旨主張するが，甲９８文献は，ＰＴＨ２０μｇ 連日投与と４０μｇ連日投与について，Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の発生率を示したものにすぎず，本件発明とは用法用量を異にしている。 また，甲９８文献は，プラセボ投与群と対比して，新規又は増悪ＳＱ３椎体骨折になるリスクが有意に減少したことを示したものであっ て，甲９８文献には，Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の抑制効果がＰ ＴＨ投与量を増量するとかえって効果が低減することを示した記載はなく，２０μｇ連日投与群と４０μｇ連日投与群との比較において，増悪椎体骨折の抑制効果について，用量依存性がないことを統計的に評価したものではない。 さらに，甲９８文献は，評価例数に対し骨折発生例数が極めて僅少 であるから，骨折相対リスク減少率をもって効果を評価することは誤りである。すなわち，甲９８文献では，ＰＴＨ２０μｇ連日投与群及びＰＴＨ４０μｇ連 文献は，評価例数に対し骨折発生例数が極めて僅少 であるから，骨折相対リスク減少率をもって効果を評価することは誤りである。すなわち，甲９８文献では，ＰＴＨ２０μｇ連日投与群及びＰＴＨ４０μｇ連日投与群の評価例数が，それぞれ４４４例及び４３４例であるのに対し，増悪椎体骨折の発生例数は，それぞれ，３例及び４例と極めて僅少であり，しかも，発生例数の差が，わずか１例 しかない。このような場合には，前記(ウ)ｂ⒝の場合と同様に，相対リスク減少率ではなく，絶対リスク減少率で評価すべきである。そこで，甲９８文献の試験結果に基づき，「増悪ＳＱ３骨折」の発生に限って絶対リスク減少率を算出してみると，２０μｇ連日投与群における絶対リスク減少率は１.１％と，４０μｇ連日投与群における絶対リス ク減少率は０.９％となり，両者の差は，わずか０.２％である。これは，１００人中わずか０.２人という差でしかなく，およそ増悪椎体骨折の抑制効果に用量依存性があることを統計的に明らかにするものではない。 仮に，甲９８文献から４０μｇ連日投与の方が，２０μｇ連日投与 よりもＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の抑制効果が低いことが導かれたとしても，これは，単に，２０μｇ連日投与と４０μｇ連日投与との間での効果を比較したものにすぎない。しかも，甲９８文献において，相対リスク減少率の算定がなされているのは，「新規又は増悪ＳＱ３椎体骨折」についてであって，「増悪ＳＱ３椎体骨折」のみについて は，相対リスク減少率の算定すらなされていない。甲９８文献の試験 結果から用法用量が異なる２００単位週１回投与の場合のＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の抑制効果を推論することはできない。 (オ) 被告の主張する効果③（後記⑵ウ(イ 験 結果から用法用量が異なる２００単位週１回投与の場合のＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の抑制効果を推論することはできない。 (オ) 被告の主張する効果③（後記⑵ウ(イ)③）について被告が主張する骨密度の増加率と増悪椎体骨折抑制効果との対応関係は，被告独自の分析によるものでしかなく，本件基準日当時の当業者の 予測を基礎付けるものではない。 (カ) まとめ以上からすると，本件発明が予測できない顕著な効果を奏するとはいえない。 エ小括 以上のとおり，相違点１及び２は当業者において容易に想到できるから，本件審決の判断には，誤りがある。 ⑵ 被告ア相違点１の構成の容易想到性の主張について(ア) 本件３条件の各条件について 高齢の骨粗鬆症患者であれば，本件３条件を充足するとの技術常識はない。患者の要件は，一つ一つに分解できるものではなく，それらが有機的に結合して患者の要件を構成するものであるから，本件３条件を一体として，その技術的意義が判断されなければならない。 (イ) 本件３条件の容易想到性について ａ 骨粗鬆症と診断された患者が本件３条件の全てを満たすとは限らないし，本件３条件以外の因子の重要度が低いことを意味しない（甲１０４）。それゆえ，甲７発明における対象患者の選定においても，複数の因子をスコア化して評価してそのスコアの合計数で診断したものであって，その対象患者が本件３条件の全てを満たすことは予定されて いない。甲７文献の臨床試験は，後期第Ⅱ相試験であり，その主な目 的は，骨粗鬆症患者を対象として用量反応関係を明らかにし，第Ⅲ相比較試験の 全てを満たすことは予定されて いない。甲７文献の臨床試験は，後期第Ⅱ相試験であり，その主な目 的は，骨粗鬆症患者を対象として用量反応関係を明らかにし，第Ⅲ相比較試験のための用法用量を決定することであり，ＰＴＨ５０単位投与群（Ｌ群），１００単位投与群（Ｍ群），２００単位投与群（Ｈ群）を比較する試験にすぎず，骨粗鬆症患者の中から特殊な患者群を取り出して薬効を評価するというものではない。甲７文献には，本件３条 件に着目して患者群をとらえた記載はないし，骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤に関し，本件３条件を満たす患者を選択してその対象とすることが一般的であるとの証拠も存在しない。本件３条件の着想を得たのは本件発明が初めてである。 ｂ 仮に，本件３条件の個々の条件自体は一般的な指標であったとして も，本件３条件全体は一般的な指標ではない。「骨折リスクの増大」ということであれば，他にも骨折リスク因子は多数あり（甲１０４），本件３条件を選択する蓋然性はない。骨折しやすい患者が骨折抑制効果を得られやすい患者という技術常識はなく，骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者といっても試験によってその定義はばらばらであり（甲１５ の１の５０頁，５３頁，７０頁），年齢，骨密度等の具体的な指標もばらばらであり，本件３条件の全てを満たさなくても骨折の危険性の高い患者に該当することがある。既存椎体骨折の有無も診断の要素の一つにすぎず，既存椎体骨折のない骨粗鬆症患者も多数存在する。例えば，甲７の表１によると，既存椎体骨折のない患者（椎体骨折数が０ の欄）はＬ群（５０単位），Ｍ群（１００単位），Ｈ群（２００単位）の全体で９１名（３２人＋３０人＋２９人）であり，２２０人の被検者（表２）の約４１％を占める。本件３条件の全 （椎体骨折数が０ の欄）はＬ群（５０単位），Ｍ群（１００単位），Ｈ群（２００単位）の全体で９１名（３２人＋３０人＋２９人）であり，２２０人の被検者（表２）の約４１％を占める。本件３条件の全てを満たす患者が本件３条件のいずれかを満たさない患者よりも高い骨折抑制効果を示すことは，甲１５の１文献には示されてはいない。本件３条件は，ＰＴ Ｈ１００単位週１回投与の第Ⅲ層試験の層別解析により初めて，本件 ３条件を組み合わせるとＰＴＨの骨折抑制効果が高いという新規な知見を得られたことに基づいて設定されたものであり，これを甲７文献の開示事項から導くことはできない。むしろ，甲７文献には，サブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった旨の記載があり，甲７発明の投与対象患者を区分して投与対象をサブ群に限定しても効果は 変わらないことが推論されるから，甲７発明から本件３条件を選択する動機付けは否定される。甲７発明が将来有望であると思われる骨粗鬆症治療剤とされていたとの甲７文献における記載は，週１回投与という新たな用法の可能性に関して述べたものであり，２００単位を投与する点に特化して将来有望と記載されたものではない。 ｃ 甲７発明において，甲７文献の表６によって副作用により脱落した患者の脱落率を計算すると，Ｌ群（５０単位）では７３人中３人で４％，Ｍ群（１００単位）は７５人中１０人で１３％，Ｈ群（２００単位）は７２人中１６人で２２％であり，しかも，２００単位のＨ群は，副作用が発現した患者３０人の半数以上の１６人が脱落している。本件 出願当時の当業者の認識，とりわけ２００単位に対する当業者の認識は，２００単位の異常に高い副作用発現頻度，高い脱落率が示すように，２００単位は臨床用量としては不適と ６人が脱落している。本件 出願当時の当業者の認識，とりわけ２００単位に対する当業者の認識は，２００単位の異常に高い副作用発現頻度，高い脱落率が示すように，２００単位は臨床用量としては不適とするのが専門医の共通した見解であるというものであった（甲７０ないし７２）。したがって，甲７文献の頒布後，当業者は臨床試験においてＰＴＨ週１回投与を行う 場合には，１００単位しか選択し得ず，２００単位の選択は事実上困難であった。 ｄ テリパラチド２０μｇ投与群又は４０μｇ投与群のプラセボ投与群に対する骨折相対リスク減少率は，患者が７５歳以上の場合には，６５歳以上７５歳未満の場合よりも低くなっているなど，ＰＴＨ製剤が 高齢者には効きにくいということは技術常識であり（乙２９），ＰＴＨ を高齢者に特に使用しようとする積極的な動機付けは生じないから，年齢に関する本件条件（１）を含む本件３条件の動機付けは生じない。 ｅ 以上のとおり，本件３条件は，本件発明の発明者が初めて見出した条件であり，甲７文献に開示，示唆されておらず，技術常識を踏まえても着想し得ない。 イ相違点２の構成の容易想到性の主張について(ア) 骨折抑制への適用a 骨密度が骨強度につき約７０％関係しているとすれば，約３０％は別の要因が関係しているのであるから，骨強度は，骨密度のみでは説明できないということである。すなわち，骨密度が増加しても，それ により，直ちに骨折が抑制されるというものではない。 骨粗鬆症治験薬の臨床的有効性と安全性の評価を行うには，標準薬又はプラセボと比較した比較試験が必要である（甲９６）。骨粗鬆症の場合，骨折抑制効果を骨密度の数値だけで完全に代用すること 骨粗鬆症治験薬の臨床的有効性と安全性の評価を行うには，標準薬又はプラセボと比較した比較試験が必要である（甲９６）。骨粗鬆症の場合，骨折抑制効果を骨密度の数値だけで完全に代用することはできないから，第Ⅲ相試験で標準薬又はプラセボと比較した比較試験を経 て，骨折抑制効果を確認することが必要なのである。後期第Ⅱ相試験である甲７文献の試験は，あくまでも用法用量を決定し，第Ⅲ相試験に進むか否かを評価するとの位置付けである（甲９６）。したがって，甲７発明の治療剤による腰椎ＢＭＤの増加があるからといって，その骨密度の増加が直ちに骨折抑制効果をもたらすものとはいえず（甲７ の３０１頁右欄５行ないし３０３頁右欄２３行目，甲９６），さらに，甲７文献には，Ｌ群（５０単位），Ｍ群（１００単位）及びＨ群（２００単位）で骨密度の増加程度は異なるとしているものの，椎体骨折数に関し，Ｌ群（５０単位），Ｍ群（１００単位）及びＨ群（２００単位）について「各群間の差は有意でなかった」と記載されている（甲７の ３００頁左欄１１行ないし右欄６行目）。したがって，標準薬又はプラ セボとの対比試験を行っていない甲７発明から骨折抑制効果が予測できるということはあり得ない。 ｂ 甲７文献には，「将来有望」との記載があるが，２００単位との用量が有望と記載されているのではなく，週１回投与という用法の可能性を考察しているにすぎない。なぜなら，２００単位のみならず，１０ ０単位，５０単位のいずれの群も同様に，中手骨骨密度を減少させずに，用量依存的に有意に腰椎ＢＭＤを増加させているからである（甲７の３００頁左欄１１行ないし右欄６行目，図１）。 (イ) 増悪椎体骨折抑制（Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制）への適用 させずに，用量依存的に有意に腰椎ＢＭＤを増加させているからである（甲７の３００頁左欄１１行ないし右欄６行目，図１）。 (イ) 増悪椎体骨折抑制（Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制）への適用ａ 「新規椎体骨折」及び「増悪椎体骨折」の意義 前記⑴イ(ｲ)ａの原告の主張は，争わない。 ｂ 相違点２に係る構成の技術的意義(a) 既存椎体骨折の有無は，診断の要素の一つにすぎず，既存椎体骨折のない骨粗鬆症患者も多数存在する。前記ア(イ)ｂにおいても述べたとおり，甲７発明においても，既存の椎体骨折のない患者は， Ｌ群，Ｍ群，Ｈ群の全体で計算して約４１％存在する。また，「退行期骨粗鬆症の診断基準」でも，例えば，骨量の減少（３点）かつ腰背部痛あり（１点）でスコアの合計が４点であり，既存椎体骨折がなくてもほぼ確実に骨粗鬆症と診断される。同様に，骨量の減少（３点），かつ血清カルシウム，リン，ＡＬ－Ｐ値が正常（１点）でスコ アの合計４点であり，既存椎体骨折がなくてもほぼ確実に骨粗鬆症と診断される。このように，既存椎体骨折がなくとも骨粗鬆症と診断されるのであって，増悪椎体骨折を抑制することがＰＴＨ投与による骨粗鬆症治療において当然に予定されている事項とはいえない。 ⒝ 増悪椎体骨折が発生する前の既に骨折が発生した骨（Ｇｒａｄｅ １以上）は，新規椎体骨折が発生する前の骨（Ｇｒａｄｅ０）と比べて，骨の組織が脆弱になり，また更なる圧潰を生じやすい状態になるので，当然ながら新規椎体骨折と増悪椎体骨折はその疾病の質や病態が異なっている（甲９３）。 ⒞ 相違点１は対象患者を特定した要件であるのに対して，相違点２ は用途を特定した になるので，当然ながら新規椎体骨折と増悪椎体骨折はその疾病の質や病態が異なっている（甲９３）。 ⒞ 相違点１は対象患者を特定した要件であるのに対して，相違点２ は用途を特定した要件であり，実質的に同じであるはずがない。骨折により脆弱化した椎体の更なる骨折を抑制できるか否かについて，当業者は，何ら確認試験を行わずに，甲７発明の骨粗鬆症治療剤が増悪椎体骨折を適切に抑制できるとは考えない。 ⒟ 原告が指摘する甲３０文献や甲３１文献の記載は，単に，新規椎 体骨折と増悪椎体骨折を区別する必要があることを述べているにすぎず，これらの記載をもって，既存椎体骨折を有する患者に対して増悪椎体骨折予防のための骨粗鬆症治療を行うことを，当業者が当然に予定していることにはならない。むしろ，新規椎体骨折と増悪椎体骨折とを区別する必要があるということは，新規椎体骨折を 抑制する効果と増悪椎体骨折を抑制する効果とが異なることの証左といえる。 ｃ 甲９３文献について原告が指摘するように，増悪椎体骨折の判断基準は椎体の変形程度に関するＧｒａｄｅの変化を基準とするものであり，甲９３文献にＧ ｒａｄｅに関する記載はないが，甲９３文献には，骨折した後の骨に関する考察が述べられているから，少なくとも，新規椎体骨折が発生する前の正常な骨に関する考察でないことは明らかであり，甲９３文献に記載された「組織学的な変化」が増悪椎体骨折に関するものではないということにはならない。むしろ，「骨粗鬆症による骨の脆弱性と 骨形成能の低下を基盤とし，反復して骨折椎体が小さな外傷を受ける 結果，骨折治癒過程が障害される。そして，椎体内が次第に壊死組織や結合組織で置換され，椎体圧潰が進行す 骨形成能の低下を基盤とし，反復して骨折椎体が小さな外傷を受ける 結果，骨折治癒過程が障害される。そして，椎体内が次第に壊死組織や結合組織で置換され，椎体圧潰が進行する」との甲９３文献の記載（７７頁）は，一度骨折した椎体にこそ当てはまる記載である。 ｄ 甲１５の１文献，甲５７文献及び甲９８文献について甲１５の１文献のフォルテオでは増悪椎体骨折抑制効果が確認され ているが，用法用量が変わった場合には効果も変わるとみるのが自然であるところ，甲１５の１文献に記載されているのは，甲７とは用法用量の異なる２０μｇ連日投与である。しかも，甲１５の１文献には，「この海綿骨の骨微細構造の改善は，腰椎及び大腿骨頸部のＢＭＤ増加と相関している」，「骨吸収抑制薬と比べてＢＭＤ増加と骨折予防効 果の関連性が大きい」と記載されているにすぎず，（７６頁），骨微細構造をより正常な状態に改善させる効果によって骨折抑制効果が生じたとまでは理解できない。したがって，ＢＭＤの増加しか開示されておらず，いまだ骨折抑制効果が確認できず，さらに用法用量も異なる甲７発明の治療剤について，甲１５の１文献の記載を根拠に，ＢＭＤ の増加効果のみで骨折抑制効果が期待できるとすることには無理がある。ましてや，増悪椎体骨折抑制効果が期待できるともいえない。 甲５７文献及び甲９８文献に記載された治療剤は，２０μｇ連日投与（約６７単位に相当，１週間で４６９単位）又は４０μｇ連日投与（約１３３単位に相当，１週間で９３１単位）のものであり，２００ 単位週１回投与の甲７発明の治療剤とは用量用法が大きく異なり，これらに記載された知見をそのまま甲７発明に適用することは適切ではない。さらに，甲５７文献の試験の主 １単位）のものであり，２００ 単位週１回投与の甲７発明の治療剤とは用量用法が大きく異なり，これらに記載された知見をそのまま甲７発明に適用することは適切ではない。さらに，甲５７文献の試験の主要評価項目は新規椎体骨折発生率であり（５頁，１８頁），増悪椎体骨折発生率の評価は，「この試験では，新規および増悪椎体骨折はあらかじめ指定されたエンドポイン トではなかったが，このセクションに記載されている他の変数と同様 に，この変数についてもデータが収集された。この結果が他の骨粗鬆症薬で報告されてきたため，今回の評価者はこれを検討することに決めた。」（２１頁）と記載されているとおり，当初予定されていなかったものにすぎない。 また，甲５７文献には，増悪椎体骨折の方が新規椎体骨折よりも抑 制し難い結果が示されている。すなわち，骨折の相対リスク減少率（ＲＲＲ）を算出すると，２０μｇ連日投与の場合，増悪椎体骨折が３３％（１－３％／４.５％）なのに対し，新規椎体骨折と増悪椎体骨折を併せたものが６１％（１－６.５％／１６.５％），４０μｇ連日投与の場合，増悪椎体骨折が５６％（１－２％／４.５％）なのに対し，新規椎 体骨折と増悪椎体骨折を併せたものが６５％（１－５.８％／１６.５％）となっている（表１６）。新規椎体骨折も合わせて評価した方がＲＲＲが高いということは，新規椎体骨折を抑制する効果が高く増悪椎体骨折を抑制する効果の方が格段に低いこと，要するに，新規椎体骨折と比べて増悪椎体骨折は抑制し難いということを意味する。 (ウ) 容易想到性の主張について以上からすると，甲７発明に接した当業者が相違点２の構成を容易に想到することができたとはいえない。 ウ発明の効果 意味する。 (ウ) 容易想到性の主張について以上からすると，甲７発明に接した当業者が相違点２の構成を容易に想到することができたとはいえない。 ウ発明の効果について(ア) 判断枠組み 予測できない顕著な効果は，本件発明の構成が奏するものとして当業者が予測することができなかったものか否か，当該構成から当業者が予測することができた範囲の効果を超えるか否かを検討するものであり，引用発明との対比によらなければならないというものではない。引用発明と対比して検討するとしても，引用発明の効果が不明な場合や直接の 比較が困難な事情がある場合等には，技術水準を参酌して本件発明の効 果が予測し得たものか，顕著なものかを評価することも許容されるものである。 甲７発明は増悪椎体骨折の抑制について確認をしていないから，その増悪椎体骨折抑制効果は不明である。そうすると，まず，そのこと自体からして，本件発明の効果は発明の構成が奏するものとして当業者が予 測することができなかったものといえる。 そうでないとしても，用法用量が異なるとはいえ，増悪椎体骨折の抑制効果が示されている甲５７文献や甲９８文献から認識される技術水準を参酌した上で，本件発明の治療剤の奏する増悪椎体骨抑制効果を当業者が予測し得ない優れた効果を奏するものであると認定することは何ら 不合理なものではない。 (イ) 本件発明の効果本件発明の予想できない顕著な効果は，①増悪椎体骨折抑制効果は新規椎体骨折抑制効果よりも低いと予測されるところ，本件発明の構成による増悪椎体骨折の相対リスク減少率（ＲＲＲ）が新規椎体骨折抑制効 果と同等以上であるこ 著な効果は，①増悪椎体骨折抑制効果は新規椎体骨折抑制効果よりも低いと予測されるところ，本件発明の構成による増悪椎体骨折の相対リスク減少率（ＲＲＲ）が新規椎体骨折抑制効 果と同等以上であること（以下「効果①」という。），②本件発明の構成による増悪椎体骨折のＲＲＲが連日投与のフォルテオのＲＲＲと比較して予想外に高いこと（以下「効果②」という。），③増悪椎体骨折抑制効果が，ＰＴＨ連日投与から想定されるＢＭＤ増加率から予測できないか，又は本件発明の構成から想定されるＢＭＤ増加率から予測されるものよ りも高いこと（以下「効果③」という。）である。 以上の効果①ないし③は，甲７文献をはじめ，いかなる文献からも予測できなかったものであり，本件出願当時の技術水準からは予測できない顕著な効果である。 (ウ) 効果①について ａ 本件明細書の記載について (a) 本件明細書において，ＰＴＨ週１回投与について，本件３条件の全てを満たす患者（高リスク患者）と，本件３条件の全部又は一部を満たさない患者（低リスク患者）とを比較した試験結果が，ＰＴＨ１００単位週１回投与の試験で示されている（実施例１）。そして，高リスク患者では，低リスク患者と対比して，骨折抑制効果に優れ ることの結果も示されている（【表６】，【表７】，【００８６】）。本件明細書の実施例２は，この１００単位週１回投与の高リスク患者での顕著な骨折抑制効果を２００単位週１回投与について実証したという関係になる。実施例２では，低リスク患者は試験の対象とされていないが，実施例１と実施例２とは，１００単位と２００単位 との用量の相違にすぎないので，実施例２に低リスク患者を対象に含めた試験データの記載がなく 例２では，低リスク患者は試験の対象とされていないが，実施例１と実施例２とは，１００単位と２００単位 との用量の相違にすぎないので，実施例２に低リスク患者を対象に含めた試験データの記載がなくとも，実施例１の結果からみて，２００単位週１回投与についても高リスク患者に対して顕著な効果を奏することは十分に推論できる。 なお，本件発明においては，５単位投与群はプラセボ相当の対照 群として扱っているから，５単位投与群において，低リスク患者の方が高リスク患者よりも骨折発生率が低くなるのは，骨折をしやすい者を高リスク患者として定義付けている以上，骨折をしにくい者の骨折発生率が骨折をしやすい者の骨折発生率よりも低いという当然の結果が示されたにすぎない。 ⒝ 実施例１の「低リスク者」かつ「１００単位投与群」の例数が１１例であっても，その結果を偶然とする根拠はないし，本件３条件を満たさない類型が種々あり，その全ての類型についての試験結果がないとしても，それら類型には本件３条件を満たさないという共通点はあるし，たとえ本件条件（１）だけの相違しかないとしても， 高リスク者と低リスク者として相違するものであることに変わり はない。したがって，比較対象となる低リスク者の例が一つでもあればよく，あらゆる類型の低リスク者と対比した試験結果がなければならないものではない。 ⒞ 本件明細書（【０１１８】，【表２０】）では，本件３条件を全て満たす患者に２００単位を投与した際に顕著な効果が奏されること が実際に確認できたとしているから，実施例１から増悪椎体骨折抑制効果を推論する必要はない。 ⒟ 顕著な効果の判断においては，本件発明の効果の程度が，本件発明の構成か 奏されること が実際に確認できたとしているから，実施例１から増悪椎体骨折抑制効果を推論する必要はない。 ⒟ 顕著な効果の判断においては，本件発明の効果の程度が，本件発明の構成から当業者が予測することができた範囲の効果を超える顕著なものであるか否かを判断するところ，発明の構成から予測で きた範囲として，新規椎体骨折抑制効果を用いて，本件発明の増悪椎体骨折抑制効果を評価することに何ら問題はない。また，新規椎体骨折抑制効果と同等以上に増悪椎体骨折抑制効果が高いとすることを顕著な効果として主張するに当たり，本件明細書に新規椎体骨折抑制効果と同等以上に増悪椎体骨折抑制効果が高い骨粗鬆症 治療剤を実現するとの課題を記載する必要はない。なお，増悪椎体骨折抑制効果，新規椎体骨折抑制効果は，それぞれ，本件明細書【表２０】，【表３４】に記載されている。 ｂ 甲７発明から予測される効果の主張について(a) 増悪椎体骨折が発生する前の既に骨折が発生した骨（Ｇｒａｄ ｅ１以上）は，新規椎体骨折が発生する前の骨（Ｇｒａｄｅ０）と比べて，骨の組織が脆弱になり，また更なる圧潰を生じやすい状態になるので，当然ながら新規椎体骨折と増悪椎体骨折はその疾病の質や病態が大きく異なっている。したがって，増悪椎体骨折の抑制は新規椎体骨折の抑制よりも困難とみるのが自然であり，ＰＴＨの 作用は同じであったとしても，ＰＴＨの骨折抑制効果は，新規椎体 骨折と増悪椎体骨折とでは当然異なるものとみるのが自然である。 そして，骨粗鬆症患者に対する治療剤の骨折抑制効果に関し，新規椎体骨折の抑制効果よりも増悪椎体骨折の抑制効果が高まるという技術常識は無く，むしろ，前記イ(イ)ｄのとおり，フォルテオの増悪 である。 そして，骨粗鬆症患者に対する治療剤の骨折抑制効果に関し，新規椎体骨折の抑制効果よりも増悪椎体骨折の抑制効果が高まるという技術常識は無く，むしろ，前記イ(イ)ｄのとおり，フォルテオの増悪椎体骨折抑制試験では，新規椎体骨折を抑制する効果に比べて， 増悪椎体骨折を抑制する効果が格段に低いことが知られていた。したがって，本件発明の構成からは，増悪椎体骨折抑制効果は新規椎体骨折抑制効果よりも低いと予測される。しかしながら，本件発明は，本件３条件の全てを満たす患者における増悪椎体骨折についてのＲＲＲは８３％であり（本件明細書【表２０】），しかも，その効 果が投与２４週後という早期から発現している一方で，本件発明の新規椎体骨折及び増悪椎体骨折についてのＲＲＲは７９％であるから（本件明細書【０１３３】），本件発明は，増悪椎体骨折に対し，新規椎体骨折に対するものと同等以上の骨折抑制効果がある。このような効果は本件発明の構成から当業者が予測することができた 範囲の効果を超える顕著なものである。 また，原告が指摘する甲１０３文献の記載（６０頁）は，１００単位週１回投与又は２００単位週１回投与であれば２０μｇ（約６７単位に相当）連日投与よりも総投与量を抑えることができるので効率が良い，といった意味でしかない。甲１０３文献には「骨量に 対して連日投与と同程度の効果が期待できる週１回投与は，・・・」（６０頁）との記載もあり，甲７発明の２００単位週１回投与が２０μｇ連日投与と対比して，より優れた骨折抑制効果が合理的に期待されていたものではないし，「週１回投与においても骨折抑制効果が十分期待できると考える」（６１頁）との記載も，当該記載に続 けて，「ＰＴＨ週１回投与での骨折抑制効果を証明することが，今後 待されていたものではないし，「週１回投与においても骨折抑制効果が十分期待できると考える」（６１頁）との記載も，当該記載に続 けて，「ＰＴＨ週１回投与での骨折抑制効果を証明することが，今後 の可及を要する開発会社の大きな使命と考えている」と記載されていることからみて，単なる開発会社の期待感を記載したものにすぎない（甲９５）。 ⒝ 本件明細書には，試験結果を絶対リスク減少率で評価すべきとの記載はないし，【表２０】についても，相対リスク減少率で評価して はならないなどと記載されておらず，むしろ，【０１３２】では相対リスク減少率（ＲＲＲ）で評価した上での考察が記載されている。 さらに，骨粗鬆症における骨折抑制効果を評価する場合は相対リスク減少率で評価することが慣例となっている（甲１０４の７８頁の表４５，８０頁の表４６，８２頁の表４７，９４頁の表５２，９６ 頁の表５３のそれぞれ「骨折」の項の「成績」の欄参照）。したがって，本件発明の効果は，当業界の慣例に従って，相対リスク減少率で評価する方が適切である。 そして，【表２０】に示されるように，プラセボ投与群では２８１例中６例に増悪骨折が生じたところ，ＰＴＨ群では２６１例中１例 にしか増悪骨折が生じなかったのであり，十分に増悪椎体骨折が抑えてられている。【表２０】における母数は各二百数十人と十分な症例数の評価であるから，症例数を更に増やしても同様の傾向となることは合理的に推認できる。 ｃ 甲９９証明書について (a) 実験成績証明書の参酌の可否本件明細書には，骨折抑制効果に関し，本件３条件についての具体的な対比データ自体は記載されていない。しかしながら，試験データ自体が (a) 実験成績証明書の参酌の可否本件明細書には，骨折抑制効果に関し，本件３条件についての具体的な対比データ自体は記載されていない。しかしながら，試験データ自体が常に明細書に記載されていることが必要とされるのではなく，明細書において，効果を認識し，これを推論できる記載が ある場合には，出願後に実験成績証明書を提出してその効果を説明 することは許容されている。 甲９９証明書で示されるＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制効果（ＲＲＲは７３％）は，本件明細書【表２０】に記載の増悪椎体骨折全体の抑制効果を構成する一部であり，本件明細書に記載された効果である。より具体的には，本件明細書【００４７】には，「Ｇｒ ａｄｅ１からＧｒａｄｅ２または３，Ｇｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合には増悪骨折とみなすことができる。 さらにＧｒａｄｅの変化を正確に判断するために，Ａら（非特許文献３５）の方法，およびＢら（非特許文献３６）の方法に従って，椎体高の計測を行った。」との記載があり，実施例２における【表２ ０】の解析は，Ｇｒａｄｅ３への変化を含めた増悪椎体骨折全体の評価（Ｇｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ２若しくはＧｒａｄｅ３への変化，又は，Ｇｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化）を行ったものである。ここで，Ｇｒａｄｅ３への変化は，増悪椎体骨折の中でも症状が重いものであるから，Ｇｒａｄｅ３への変化を抑制すること が，増悪椎体骨折抑制の主たる投与目的であり，すなわち，これを抑制することは，増悪椎体骨折抑制の中核をなすものである。そうすると，甲９９証明書は，【表２０】に含まれるＧｒａｄｅ３への変化についての解析を報告したものであるから，Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体 れを抑制することは，増悪椎体骨折抑制の中核をなすものである。そうすると，甲９９証明書は，【表２０】に含まれるＧｒａｄｅ３への変化についての解析を報告したものであるから，Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制効果に関し，当業者において発明の効果を認識でき る程度の記載が本件明細書にある場合に相当する。 よって，甲９９証明書を参酌することは許されるというべきである。 ⒝ 甲９９証明書に記載された効果本件明細書【表２０】に記載のデータは，全ての増悪椎体骨折の 抑制について評価したものであるが，この中からＧｒａｄｅ３への 増悪椎体骨折に限って再解析した甲９９証明書に従ってＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の抑制効果を計算すると，その相対リスク減少率は，７３％となる。 (エ) 効果②についてａ 甲５７文献について 甲５７文献の表１６において，増悪椎体骨折の相対リスク減少率（ＲＲＲ）を算出すると，連日投与のフォルテオの同ＲＲＲは，２０μｇ投与群について３３％であり，４０μｇ投与群について５６％であるところ（前記イ(イ)ｄ参照），本件発明の増悪椎体骨折のＲＲＲは前記のとおり，８３％であり，相当程度優れており，予想外に高い効果で ある。 同じ患者群である高リスク患者群の中でＰＴＨ投与群とプラセボ投与群とを対比して骨折抑制効果を評価し，同様にして，骨折の高リスク患者に限定しない患者群においても骨折抑制効果を評価し，その上で，両者の効果を比較するのが正しい評価方法であるから，高リスク 患者のプラセボ投与群と高リスク患者に限定しない患者群のプラセボ投与群との間での骨折発生率の大小を論じても意味はない。 で，両者の効果を比較するのが正しい評価方法であるから，高リスク 患者のプラセボ投与群と高リスク患者に限定しない患者群のプラセボ投与群との間での骨折発生率の大小を論じても意味はない。 ｂ 甲９８文献について甲９８文献においてＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折に限ったその相対リスク減少率（ＲＲＲ）を算出すると，２０μｇ連日投与群では６ ２％，４０μｇ連日投与群では４８％である。しかも，投与量を増量した４０μｇ連日投与群のＲＲＲの方が低くなっており，かえって効果が低減したことが理解できる（甲９８文献の４０３２頁左欄８ないし２６行目，図３）。 このように，甲９８文献の報告から，ＰＴＨのＧｒａｄｅ３への増 悪椎体骨折の抑制効果は，４０μｇに増量するとかえって効果が低減 することが公知であったと認められるから，用量のより高い２００単位である本件発明のＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折のＲＲＲは，４０μｇ連日投与の場合の４８％よりも更に低くなると予想されるところ，かえって，本件発明は，４０μｇ連日投与の場合よりも格段に増強された７３％となっており，その効果は，本件発明の構成から当業者が 予測することができた範囲の効果を超える顕著なものである。 (オ) 効果③について甲５７文献において，２０μｇ連日投与群での投与後１２か月後と２１か月後のプラセボ投与群に対する腰椎ＢＭＤが７.５％ないし８.８％増えた際（表７）の，約１９か月後と推察される時期（５頁）の増悪椎 体骨折の相対リスク減少率（ＲＲＲ）は３３％となっており，４０μｇ連日投与群では，同様に，腰椎ＢＭＤが１１.１％ないし１３.３％増えた際（表７）のＲＲＲが５６％となっている（前記イ(イ)ｄ参照 体骨折の相対リスク減少率（ＲＲＲ）は３３％となっており，４０μｇ連日投与群では，同様に，腰椎ＢＭＤが１１.１％ないし１３.３％増えた際（表７）のＲＲＲが５６％となっている（前記イ(イ)ｄ参照）。 本件発明においてＰＴＨ週1 回投与の構成は甲７発明と同様であり，甲７文献には，対象患者についてサブ群解析したところ，年齢や骨折既 往等によって患者を切り分けても応答（骨密度の増加）がサブ群間で同様であった旨の考察が記載されており，用量による変動はないものといえる。そこで，被告が主張するように，ＢＭＤ増加率と増悪椎体骨折抑制効果とが関係するとして，腰椎ＢＭＤ増加率とＲＲＲをそれぞれＸＹ軸にとった平面上に，２０μｇ連日投与群と４０μｇ連日投与群をあて はめて，それらを結んだ回帰線を引くと，ＢＭＤ増加率が８.１％である甲７発明の増悪椎体骨折のＲＲＲは，別紙５のとおり，３０％程度になると予測される。 一方，本件発明は，増悪椎体骨折のＲＲＲは前記のとおり８３％と極めて高い一方で，プラセボに対する腰椎ＢＭＤ増加率は，２４週後で３. １ないし３.６％程度，４８週後で４．０ないし５．９％程度，７２週後 で５.９ないし６.７％と低く（本件明細書【表２６】），その結果を上記ＸＹ平面にあてはめると，上記回帰線から大きく外れた場所に位置する。 (カ) まとめ以上からすると，本件発明は予測できない顕著な効果を奏するものといえる。 エ小括以上のとおり，相違点１及び２は当業者において容易に想到できるものではなく，本件審決の判断には，誤りはない。 第４ 当裁判所の判断 １ 本件発明について 本件明細書（甲１１８）には，別紙１「本件明 違点１及び２は当業者において容易に想到できるものではなく，本件審決の判断には，誤りはない。 第４ 当裁判所の判断 １ 本件発明について 本件明細書（甲１１８）には，別紙１「本件明細書の記載事項（抜粋）」のとおりの記載があり，この記載によると，本件発明について，次のような開示があると認められる。 ⑴ 技術分野本件発明は，ＰＴＨ（ＰａｒａｔｈｙｒｏｉｄＨｏｒｍｏｎｅ： パラサイロイドホルモン〔副甲 状腺ホルモン〕）を有効成分として含有する骨粗鬆症の治療剤ないし予防剤に関するものであり，また，ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤に関するものである（【０００１】，【００１８】）。 ⑵ 背景技術骨粗鬆症は，骨強度の低下を特徴とし，骨折のリスクが増大している疾患 であり，治療剤の１つとしてＰＴＨ製剤が知られている（【０００２】）。 従来技術として，１週間に１回の頻度で２６週間の投与期間にわたり，１回の投与当たり「１００又は２００単位」のＰＴＨを皮下投与する骨粗鬆症の治療方法があるが，この方法が，骨強度を増大させること又は骨折のリスクを軽減させることが可能な治療方法であるか否かについては明示されてい ない（【０００４】，【０００５】）。 また，従来技術として，ＰＴＨを連日投与するものがあるが，高カルシウム血症の副作用事例等があり，安全性の面から十分ではないことから，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法が求められていた（【０００６】ないし【０００９】）。 ⑶ 発明が解決しようとする課題 本件発明の課題は，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供する ていた（【０００６】ないし【０００９】）。 ⑶ 発明が解決しようとする課題 本件発明の課題は，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供すること，さらに，安全性の高いＰＴＨによる骨折抑制ないし予防方法を提供することである（【００１２】）。 ⑷ 課題を解決するための手段等前記課題を解決するため，ＰＴＨの投与量・投与間隔を限定すること，具 体的には１回当たり「１００ないし２００単位」のＰＴＨを週１回投与することにより，効能・効果及び安全性の両面で優れた骨粗鬆治療ないし予防方法となること並びに安全性の高い骨折抑制又は予防方法となることが見出され，それらの方法において，骨折の高リスク者に対して特に効果を奏することが見出された（【００１３】，【００１５】，【００１８】，【００３４】，【００ ３５】）。 本件発明に係る椎体骨折は新規骨折及び増悪骨折のいずれをも含むが，新規・増悪の区分はＧｅｎａｎｔの判定基準に従い，Ｇｒａｄｅ０（正常）からＧｒａｄｅ１（椎体高約２０～２５％減少，かつ，椎体面積１０～２０％減少），Ｇｒａｄｅ２（椎体高約２５～４０％減少，かつ，椎体面積２０～４ ０％減少），又はＧｒａｄｅ３（椎体高約４０％以上減少，かつ，椎体面積４０％以上減少）への変化が認められた場合には新規骨折と診断され，Ｇｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ２若しくはＧｒａｄｅ３，又は，Ｇｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合には増悪骨折とみなすことができる（【００４７】）。 骨粗鬆症における骨折の危険因子としては，年齢，性，低骨密度，骨折既 往，喫煙，アルコール飲酒，ステロイド使用，骨折家族歴，運動，転倒に関連する因子， 】）。 骨粗鬆症における骨折の危険因子としては，年齢，性，低骨密度，骨折既 往，喫煙，アルコール飲酒，ステロイド使用，骨折家族歴，運動，転倒に関連する因子，骨代謝マーカー，体重，カルシウム摂取などが挙げられるところ，本件発明においては，（１）年齢が６５歳以上である，（２）既存骨折がある，（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，及び／又は，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上であるとの３条件を満たす骨粗鬆症患者を「高リスク 患者」として定義する（【００６８】）。 ⑸ 実施例１退行期骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症及び老人性骨粗鬆症），特発性骨粗鬆症（妊娠後骨粗鬆症，若年性骨粗鬆症など）が例示される原発性骨粗鬆症の男女の患者を，高リスク患者及び低リスク患者（高リスク患者ではない患者） に区分して，それぞれ，「５あるいは１００単位」のＰＴＨ製剤であるテリパラチド酢酸塩をそれぞれ週に１回間欠的に皮下投与した（【００３７】，【００７７】，【００７９】）。 高リスク患者においては，「１００単位」投与群は，「５単位」投与群に比べ，有意に高い骨密度の増加，有意に低い新規椎体骨折発生，及び，有意に 低い椎体以外の骨折発生が認められ，テリパラチド酢酸塩の週１回「１００単位」投与は，高リスク患者に対し，有用な骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制ないし予防剤となり得ることが確認されたが，低リスク患者においては，骨密度，新規椎体骨折発生及び椎体以外の骨折発生のいずれについても，「１００単位」投与群と「５単位」投与群との間で有意差は認められなかった（【００ ８３】ないし【００９４】，【表４】ないし【表１１】）。 投与期間中，いずれの投与量においても高カルシウム血症の発症はなかった（【００９５ 群との間で有意差は認められなかった（【００ ８３】ないし【００９４】，【表４】ないし【表１１】）。 投与期間中，いずれの投与量においても高カルシウム血症の発症はなかった（【００９５】，【図１】）。 ⑹ 実施例２原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して，テリパラチド 酢酸塩「２００単位」（披験薬）又はプラセボ（対照薬）を，７２週間，週１ 回，皮下投与した（【００９８】）。 投与７２週後における被験薬投与群と対照薬投与群それぞれにおける椎体多発骨折（新規の２箇所以上の椎体骨折）の発生比率（例数）を比較したところ，対照薬投与群は２.１％（６例），被験薬投与群は０.８％（２例）であり，被験薬は椎体多発骨折に対して抑制ないし予防効果を有することが示 された（【０１０９】，【表１２】）。また，増悪骨折に対しても被験薬は有効である（【０１１８】，【表２０】）。 半年ごとの新規椎体骨折発生率は，プラセボ投与群では，いずれの区間も約５％でほぼ一定であるのに対し，ＰＴＨ２００単位投与群では，投与期間が長くなるにつれて区間毎の発生率が低下しており，４８週を超えてからは 新規椎体骨折は発生しておらず，また，ＰＴＨ２００単位投与群の新規椎体骨折発生率は，２４週以内，２４週ないし４８週，４８週ないし７２週のいずれの区間でもプラセボ投与群より低く，プラセボに対する相対リスク減少率（ＲＲＲ）は投与を継続するにつれて増加しており，ＰＴＨ２００単位週１回投与は，新規椎体骨折の発生を早期から抑制し，２４週後には既に骨折 発生リスクをプラセボに対して５３.９％低下させ，さらに，その骨折抑制効果は，投与とともに増強する傾向が認められた（【０１３１】，【０１３２】，【表３４】，【表 抑制し，２４週後には既に骨折 発生リスクをプラセボに対して５３.９％低下させ，さらに，その骨折抑制効果は，投与とともに増強する傾向が認められた（【０１３１】，【０１３２】，【表３４】，【表３５】）。 骨折試験のＦＡＳ（判決注 ＦｕｌｌＡｎａｌｙｓｉｓＳｅｔ：最大の解析対象集団）において，Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定法による７２週後の椎体骨折（新規＋増悪） 発生率は，ＰＴＨ２００単位投与群３.５％，プラセボ投与群１６.３％であり，ＰＴＨ２００単位投与群の発生率はプラセボ投与群より低く（ｌｏｇｒａｎｋ検定，ｐ＜０，０００１），２００単位の投与は，７２週後には，椎体骨折（新規＋増悪）の発生リスクをプラセボに比べて７８.６％低下させており，さらに，半年毎の椎体骨折（新規増悪）発生率を群間で比較すると，２４週以内，２４ 週～４８週，４８週～７２週のいずれの区間でも，ＰＴＨ２００群の発生率 はプラセボ投与群より低かつた（【０１３３】）。 ２ 取消事由３－１（本件発明１の進歩性に関する判断の誤り）及び３－２（本件発明２の進歩性に関する判断の誤り）の有無について本件では，本件発明について，明確性要件及び実施可能要件の充足の有無（取消事由１及び２）が争われているところではあるが，事案に鑑み，取消 事由３－１及び３－２から，まず判断する。 ⑴ 甲７発明甲７文献には，別紙２「甲７文献の記載事項（抜粋）」のとおりの記載がある（訳は乙２による。）。この記載によると，本件審決が認定するとおりの甲７発明を認定することができ，この点は，当事者間にも争いがない。 なお，甲７発明の「厚生省による委員会が提唱した診断基準」とは，厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行期 ７発明を認定することができ，この点は，当事者間にも争いがない。 なお，甲７発明の「厚生省による委員会が提唱した診断基準」とは，厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行期骨粗鬆症の診断基準(１９８９年)」(甲８，７８）（以下「１９８９年診断基準」という。)である（甲７５）。 ⑵ 相違点１の構成の容易想到性について ア本件基準日（平成２２年９月８日）における骨粗鬆症に関する技術常識について(ア) 下記文献には，以下に引用する記載がある。 ａ 「退行期骨粗鬆症の診断」（１９９０年。甲８）① 「本症の発生頻度は加齢とともに増加するので，本症は骨の生理 的加齢現象にすぎないと考える人もあるが，そうではない。加齢に伴い，生理的にも骨のなかの蛋白およびＣａ，Ｐが減少するが，このような骨の生理的加齢を基盤に，さまざまな要因が加わって発症し，腰背痛や，病的骨折を伴うものを骨粗鬆症とよぶべきである。」（２８８頁左欄１３ないし１８行目） ② 「骨粗鬆症の骨病変は通常胸椎および腰椎に認められるので，退 行期骨粗鬆症の診断にさいしてまず必要なことは，胸椎および腰椎の側面Ｘ線写真撮影を行うことである。ついでこの胸椎および腰椎の側面Ｘ線写真を用いて骨密度の減少あるいは圧迫骨折の有無をチェックする。・・・胸椎・腰椎の骨密度の減少を判定する方法としては慈恵大の方式が一般に用いられている。 骨粗鬆症ではまず椎体の密度が減少するために椎体のＸ線透過度が増大し，ついで縦の骨梁がめだつようになり，さらに進行すると上下面が陥没し・・・ついには椎体が崩れて圧迫骨折の像を呈するに至る。慈恵大方式では，このような骨Ｘ線像をもとに るために椎体のＸ線透過度が増大し，ついで縦の骨梁がめだつようになり，さらに進行すると上下面が陥没し・・・ついには椎体が崩れて圧迫骨折の像を呈するに至る。慈恵大方式では，このような骨Ｘ線像をもとにして骨粗鬆症の程度をＩ～Ⅲ度に分類している。・・・最近，厚生省骨粗鬆症研 究班では，これをより簡略化したものとして表２に示すような骨萎縮度の基準を提唱しており，今後はこの方法が広く用いられることが期待される。」（２８８頁右欄７行ないし２８９頁左欄１７行目）③ 「表２ 骨萎縮度の基準Ⅰ度縦の骨梁がめだち，また椎体終板もめだつ。 Ⅱ度縦の骨梁が粗となり，また椎体終板も淡くなる。 Ⅲ度縦の骨梁が不明瞭となり，全体としてぼやけた感じを示す。 」（２８９頁） ④ 「１９８８年度から，厚生省シルバーサイエンスプロジェクトとして「老人性骨粗鬆症の予防および治療法に関する総合的研究班」（班長：Ｃ）が結成されたが，この研究班ではこのような立場から本症において認められる自・他覚所見をスコア化し，そのスコアに応じて，①確実，②ほぼ確実，③疑いあり，④否定的，の４つに分 類する診断基準を提唱している（表３）」（２９０頁左欄２０ないし２６行目）⑤ 「表３ 退行期骨粗鬆症の診断基準 １） 骨量の減少（＋）　３確実合計５点以上２） 骨折あり脊椎１個　１≧２個　２ほぼ確実合計４点大腿骨頚部 ３橈骨　１疑いあり合計３点 ３） 年齢女性５５歳未満 －１否定的合計２点以下男性７５歳未満 大腿骨頚部 ３橈骨　１疑いあり合計３点 ３） 年齢女性５５歳未満 －１否定的合計２点以下男性７５歳未満 －１ ４） 腰背痛あり　１除外疾患… ５） 血清カルシウム，リン，ＡＬ－Ｐ値正常　１１項目の異常　０２項目以上の異常　－１ ・・・」（２８９頁）ｂ 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」（２００１年。甲９，３５）「表１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（１９９６年度改訂版）Ⅰ Ｘ線上椎体骨折を認める場合低骨量（骨萎縮度Ⅰ度以上，あるいは骨密度値が若年成人平均値（ＹＡＭ）の８０％以下）で非外傷性椎体骨折のある症例を骨粗鬆症とする。 Ⅱ Ｘ線上椎体骨折を認めない場合 脊椎Ｘ線像骨密度値正常骨萎縮なし 骨量減少骨萎縮度Ⅰ度ＹＡＭの８０～７０％骨粗鬆症骨萎縮度Ⅱ度以上ＹＡＭの７０％未満ＹＡＭ：若年成人平均値（２０～４４歳）（注）骨密度値は原則として腰椎の骨密度値とし，腰椎骨密度値評価が困難である場合にのみ橈骨，第二中手骨，大腿骨頸部，踵骨の骨密度値を用いる。 骨萎縮とはradiographicosteopenia に相当する。 ・・・」（７７頁。以下，この「表１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（１９９６年度改訂版）」に係る診断基準を「１９９６年診断基準」という。）ｃ 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン ２００６年版 ９ないし１２頁，２２ないし８３頁，９３ないし１０２頁，１１０ないし 年度改訂版）」に係る診断基準を「１９９６年診断基準」という。）ｃ 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン ２００６年版 ９ないし１２頁，２２ないし８３頁，９３ないし１０２頁，１１０ないし１１３ 頁，１２０ないし１４１頁」（２００６年。甲１０４）① 「用語解説・・・椎体の骨折脆弱性骨折（ｆｒａｇｉｌｉｔｙｆｒａｃｔｕｒｅ） 低骨量（骨密度が若年成人 平均値の８０％未満，あるいは椎体エックス線写真で骨粗鬆化がある場合）が原因で，軽微な外力によって発生した非外傷性骨折。骨折部位は椎体，大腿骨頸部，橈骨遠位端，その他。 臨床骨折（ｃｌｉｎｉｃａｌｆｒａｃｔｕｒｅ） 腰背部痛などの臨床的に明ら かな症状があり，エックス線写真により骨折が確認されたも の。 形態骨折（ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｉｃｆｒａｃｔｕｒｅ） 臨床症状の有無とは無関係にエックス線写真により椎体変形の程度により判定される骨折。 既存骨折（ｐｒｅｖａｌｅｎｔｆｒａｃｔｕｒｅ） ある特定の一時点における エックス線写真での椎体の変形の程度により判定される骨折。 新規骨折（ｉｎｃｉｄｅｎｔｆｒａｃｔｕｒｅ） 二つの時点におけるエックス線写真を比較し椎体の形態変化の程度により新たに判定される骨折。」（１２頁） ② 「骨粗鬆症は，骨量の減少と骨質の劣化により骨強度が悪化して骨折のリスクが増加しやすいことが特徴的な骨疾患と定義される。 骨強度低下の最大の原因は閉経に伴うエストロゲンの急激な減少であり，骨量を急激に減少させるとともに，骨微細構造も劣化させ，骨強度 化して骨折のリスクが増加しやすいことが特徴的な骨疾患と定義される。 骨強度低下の最大の原因は閉経に伴うエストロゲンの急激な減少であり，骨量を急激に減少させるとともに，骨微細構造も劣化させ，骨強度を低下させる（閉経後骨粗鬆症）。・・・本疾患の主な臨床症 候は，脆弱性骨折とこれに続発する機能障害や慢性疼痛である。骨折は椎体，前腕骨遠位部，大腿骨頸部，上腕骨近位部，肋骨などの部位で生じやすい。・・・最も頻度の高い骨折は椎体骨折であり，わが国では７０歳代前半の２５％，そして８０歳以上の４３％が椎体骨折を有しているという。しかも７０歳以降では，その半数以上は 複数個の骨折を有している。この骨折の特徴は，２／３以上は無症状であること，そして次々と周囲椎体の骨折連鎖を引き起こすことである。」（１３頁左欄１ないし２６行目）③ 「椎体骨折の好発部位はＴｈ１２，Ｌ１を中心とした胸腰椎移行部が最も多く，Ｔｈ７を中心とした中位胸椎がそれに続く。骨折が 起きると，他の部位の骨折と異なり，椎体変形が残存する。」（１３ 頁右欄１０ないし１３行目）④ 「椎体変形の半定量評価法（ｓｅｍｉｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ〔ＳＱ〕ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）はどのように行うか椎体を，正常（ｇｒａｄｅ０），軽度変形（ｇｒａｄｅ１），中等度変形（ｇｒａｄｅ２），高度変形（ｇｒａｄｅ３）に視覚的に分類する９２）（図１０）。」（２ ３頁）⑤ 「文献・・・９２） ＧｅｎａｎｔＨＫ，・・・，ｅｔａｌ. Ｖｅｒｔｅｂｒａｌｆｒａｃｔｕｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｕｓｉｎｇａｓｅｍｉｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，ＪＢｏｎｅＭｉ ９２） ＧｅｎａｎｔＨＫ，・・・，ｅｔａｌ. Ｖｅｒｔｅｂｒａｌｆｒａｃｔｕｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｕｓｉｎｇａｓｅｍｉｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ １９９３；８：１１３７－４８」（１２３頁右欄）⑥「 」（２３頁） ⑦ 「骨量測定方法の進歩と普及を背景に，１９９１年の国際骨粗鬆 症会議において，骨粗鬆症は低骨量と骨組織の微細構造の破綻によって特徴づけられる疾患であり，骨の脆弱性亢進と骨折危険率の増大に結びつく疾患と定義された。この定義に従った診断基準がわが国でも整備され，１９９６年の日本骨代謝学会診断基準をもとに，２０００年に改訂版が作成されて今日に至っている(表２１)。」(３ １頁左欄３ないし１０行目)⑧ 「表２１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）低骨量をきたす骨粗鬆症以外の疾患または続発性骨粗鬆症を認めず，骨評価の結果が下記の条件を満たす場合，原発性骨粗鬆症と診断する。 Ⅰ 脆弱性骨折（注１）ありⅡ 脆弱性骨折なし 骨密度値（注２）脊椎エックス線像での骨粗鬆化（注３）正常ＹＡＭの80％以上なし骨量減少ＹＡＭの70～80％疑いあり骨粗鬆症ＹＡＭの70％未満ありＹＡＭ：若年成人平均値（20～44 歳）注１ 脆弱性骨折：低骨量（骨密度がＹＡＭの８０％未満，あるいは脊椎エックス線像で骨粗鬆化がある場合）が原因で，軽微な外力によって発生した非外傷性骨折，骨折部位は脊椎，大腿骨頸部，橈骨遠位端，その他。 注２ 骨密度は原則として腰椎骨密度とする。…注３ 脊椎エック クス線像で骨粗鬆化がある場合）が原因で，軽微な外力によって発生した非外傷性骨折，骨折部位は脊椎，大腿骨頸部，橈骨遠位端，その他。 注２ 骨密度は原則として腰椎骨密度とする。…注３ 脊椎エックス線像での骨粗鬆化の評価は，従来の骨萎縮度判定基準を参考にして行う。 脊椎エックス線像での骨粗鬆症従来の骨萎縮度判定基準 なし疑いありあり骨萎縮なし骨萎縮度Ⅰ度骨萎縮度Ⅱ度以上」（３１頁。以下，この「表２１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」に係る診断基準を「２０００年診断基準」という。）⑨ 「Ⅲ 骨粗鬆症による骨折の危険因子・・・骨折の危険因子は，「骨密度低下」「骨質低下」「外力（転倒など）」 に影響を与える因子である。骨折高リスク患者を判定するには，骨密度測定に加えて，「骨質」「外力」に関連する危険因子を評価する必要があり，骨密度とは独立した骨折危険因子が何であるかを知っておくことがポイントとなる。 年齢，性・・・ 低骨密度・・・骨折既往・・・喫煙・・・アルコール飲酒・・・・・・（３４頁）。 ⑩ 「表２２ 骨折の危険因子（メタアナリシス，システマティック・レビューによる結果〔エビデンスレベルⅠ〕のみ表示） 危険因子文献成績低骨密度……骨密度とは独立した危険因子既存骨折*……喫煙*…… 飲酒*………………………」（３５頁 …骨密度とは独立した危険因子既存骨折*……喫煙*…… 飲酒*………………………」（３５頁）⑪ 「現在，骨粗鬆症治療開始は骨密度を基準に行われているが，同じ骨密度を示していても年齢が高いほど，表２２の危険因子＊をもつほど，骨折リスクは高くなる。骨密度，年齢，危険因子を総合的に考慮に入れることで，骨折リスクの高い人をより効果的に判別で きる。」（３５頁）⑫ 「表３０ 骨粗鬆症治療についての基本的な考え方１．骨粗鬆症治療は骨折危険性を抑制し，ＱＯＬの維持改善をはかることを目的とする。 ２．脆弱性骨折予防のための薬物治療開始基準は，骨粗鬆症診断基 準とは別に定める。 ３．わが国では骨折危険因子として，低骨密度，既存骨折，年齢に関するエビデンスがあり，ＷＨＯのメタアナリシスでは過度のアルコール摂取（１日２単位以上），現在の喫煙，大腿骨頸部骨折の家族歴が確定している。 ４．骨粗鬆症の薬物治療開始は上記の骨折危険因子を考慮して決定する。」（５３頁）⑬ 「新規骨折の定義は新規骨折を判定するには，基準となるエックス線写真とある期間経過後のエックス線写真を比較して行う。 ①エックス線椎体側面像で目視による半定量法により，以下のグレード分類を行う。（ｐ.２３，図１０参照）グレード０：正常，椎体高の変化がほとんどない グレード０.５：境界グレード１：軽度変形，椎体高の変化が２０～２５％グレ グレード０：正常，椎体高の変化がほとんどない グレード０.５：境界グレード１：軽度変形，椎体高の変化が２０～２５％グレード２：中等度変形，椎体高の変化が２５～４０％グレード３：高度変形，椎体高の変化が４０％以上経時的にエックス線を撮影し，椎体形態がグレード１以上増加し た場合，新規骨折（ｉｎｃｉｄｅｎｔｆｒａｃｔｕｒｅ）と判定。」（５９頁右欄１１行ないし６０頁左欄１行目）ｄ 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版 ２ないし３頁」（２００６年。甲６０）「ＮＩＨコンセンサス会議では，骨粗鬆症の定義を「骨強度の低下 を特徴とし，骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患・・・」に修正した。さらに，「骨強度」は骨密度と骨質の二つの要因からなり，ＢＭＤは骨強度のほぼ７０％を説明するとした。残りの３０％の説明要因を“骨質”という用語に集約し，その内容には，構造，骨代謝回転，微細損傷の集積，骨組織のミネラル化などをあげた」（２頁右欄２７な いし３６行目）(イ) 前記(ア)の各記載によると，本件基準日当時の骨粗鬆症に関する技術常識は，次のとおりである。 すなわち，①骨粗鬆症は，骨強度の低下を特徴とし，骨折の危険性が増大した骨疾患であり，その治療の目的は，骨折を予防し，ＱＯＬ（ｑｕ ａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅ）の維持改善を図ることである，②骨粗鬆症は，加齢とともに発生が増加する，③骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子の中で，わが国では，低骨密度，既存骨折，年齢に関するエビデンスがある，④骨粗鬆症の診断基準に関して，１９９０年当時，厚生省シルバーサイエンスプ 発生が増加する，③骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子の中で，わが国では，低骨密度，既存骨折，年齢に関するエビデンスがある，④骨粗鬆症の診断基準に関して，１９９０年当時，厚生省シルバーサイエンスプロジェクト「老人性骨粗鬆症の予防および治療に関する総合的研 究班」により提唱された診断基準（１９８９年診断基準）があったが， １９９６年に診断基準が改訂され（１９９６年診断基準），その後，２０００年に更に改訂された（２０００年診断基準），⑤骨強度は骨密度と骨質の２つの要因からなり，骨密度が骨強度のほぼ７０％を，骨質が残りの３０％を説明することが知られていたといえる。 イ本件３条件について (ア) 甲７発明と本件発明１とは，「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする」との用量の点において一致するが，その投与の対象となる骨粗鬆症患者の範囲を一応異にする。 (イ) 甲７発明で投与対象とされた患者は，前記⑴のとおり，１９８９年診 断基準で骨粗鬆症と診断された患者であるところ，より新しい基準を参酌しながらその患者を選別することは，当業者がごく普通に行うことであるから，甲７発明に接した当業者が，甲７発明のＰＴＨ２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する対象患者を選択するのであれば，１９８９年診断基準とともに，より新しい，１９９６年診断基準又は２ ０００年診断基準を参酌するといえる。 そして，前記ア(ア)ｂ及びｃのとおり，１９９６年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は，①骨萎縮度Ｉ度以上又は骨密度値がＹＡＭの８０％以下の低骨量で非外傷性椎体骨折を有する者か，②Ｘ線上椎体骨折を認めないが，骨萎縮度Ⅱ度以上，又は，骨密度値がＹＡ 診断基準で骨粗鬆症と診断される者は，①骨萎縮度Ｉ度以上又は骨密度値がＹＡＭの８０％以下の低骨量で非外傷性椎体骨折を有する者か，②Ｘ線上椎体骨折を認めないが，骨萎縮度Ⅱ度以上，又は，骨密度値がＹＡＭの７０％未 満である者であり，２０００年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は，③骨萎縮度Ⅱ度以上又は骨密度がＹＡＭの８０％未満の低骨量が原因で，軽微な外力による非外傷性椎体骨折等（脆弱性骨折）を有する者か，④脆弱性骨折がないものの，骨萎縮度Ⅱ度以上，又は，骨密度値がＹＡＭの７０％未満の者である。 本件条件（２）及び本件条件（３）は，上記①と同じであるから（「既 存椎体骨折」は「非外傷性椎体骨折」を含む。），当業者が甲７発明の２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する骨粗鬆症患者を本件条件（２）及び本件条件（３）で選別するのには何ら困難を要しない。 また，前記ア(イ)のとおり，骨粗鬆症は，加齢とともに発生が増加するとの技術常識があり，高齢者は加齢を重ねた者であるのは明らかであ るところ，高齢者として６５歳以上の者を選択するのは常識的なことであり，高齢者の医療の確保に関する法律３２条でも６５歳以上が高齢者とされている。したがって，これらを参酌し，骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子として，低骨密度及び既存骨折に並んで年齢が掲げられていることに着目して投与する骨粗鬆症患者を６５歳以上として，本件条 件（２）及び本件条件（３）に加えて本件条件（１）のように設定することはごく自然な選択であって，何ら困難を要しない。 そうすると，甲７発明に接した当業者が，投与対象患者を本件３条件を全て満たす患者と特定することは，当業者に格別の困難を要することではない。 であって，何ら困難を要しない。 そうすると，甲７発明に接した当業者が，投与対象患者を本件３条件を全て満たす患者と特定することは，当業者に格別の困難を要することではない。 ウ被告の主張について(ア) 被告は，前記第３の３⑵ア(イ)ａ及びｂのとおり，本件３条件は，層別解析により初めて，本件条件（１）ないし本件条件（３）を組み合わせるとＰＴＨの骨折抑制効果が高いという新規な知見を得たことに基づくものであり，本件３条件は一般的な指標ではなく，甲７文献の開示 事項からは導かれず，むしろ甲７文献にはサブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった旨の記載があり，甲７発明から本件３条件を選択する動機付けは否定される旨主張する。 しかしながら，前記イにおいて判示したように，本件基準日における技術常識に照らせば，甲７発明に接した当業者が投与対象患者を本件３ 条件を全て満たす患者とすることに格別の困難はない。また，本件３条 件の組合せについても，客観的観点からその選択において格別なものである，あるいは，他の骨折リスク因子等も含めた様々な組合せが想定される中で本件３条件を組み合わせること自体に特別の意味合いがあると認めるに足りる証拠はない（被告が主張する層別解析は，後述するように，あくまで本件３条件の全てを満たす患者（高リスク患者）のグルー プと，本件３条件の全部又は一部を満たさない患者（低リスク患者）のグループのうちごく一部のグループとを比較するものにすぎず，また，その結果自体も被告主張の顕著な効果が認められると即断できるものではない。）。 そして，確かに甲７文献には，別紙２のとおり，「年齢が６４歳以下と ６５歳以上，体重が４９㎏以下と５０ の結果自体も被告主張の顕著な効果が認められると即断できるものではない。）。 そして，確かに甲７文献には，別紙２のとおり，「年齢が６４歳以下と ６５歳以上，体重が４９㎏以下と５０㎏以上，閉経後１０年未満，１０から２０年，２０年以上，および脊椎骨折が０，１および２箇所以上を有するサブグループに被験者を分類して比較したところ，サブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった。」との記載があることは認められるものの（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目），当該記載は，上記 記載中の条件によってサブグループ化されたサブグループ間の薬物効果の比較について述べているにすぎず，当該記載により，甲７発明の投与対象患者をサブグループ化すること全般が阻害されるとはいえない。 したがって，被告の上記主張は，いずれも採用することができない。 (イ) また，被告は，前記第３の３⑵ア(イ)ｃのとおり，甲７発明におけ る２００単位投与群には，副作用が多発しており，２００単位は副作用脱落率が高い用量と認識されているから，当業者はこれを試みない旨主張する。 確かに，別紙２のとおり，甲７文献には，ＰＴＨ２００単位週１回投与のＨ群の副作用発生率は４２％であり，７２人のうち１６人（約２２％） が副作用により脱落していて，副作用発生率及び副作用による脱落率は， ５０単位を投与したＬ群（副作用発生率１９％）及び１００単位を投与したＭ群（副作用発生率１９％）のいずれと比べても高いことが記載されており（表６），骨粗鬆症の治療は長期間にわたるため，臨床使用において患者の症状や治療継続意思に直接に影響する副作用が起こることは望ましくはないから（甲７０ないし７２，１００），甲７文献の上記記載 り（表６），骨粗鬆症の治療は長期間にわたるため，臨床使用において患者の症状や治療継続意思に直接に影響する副作用が起こることは望ましくはないから（甲７０ないし７２，１００），甲７文献の上記記載 に接した当業者は，この点に限っていえば，２００単位の投与よりも１００単位の投与の方がより適当であると認識することが考えられる。 しかしながら，他方，甲７文献には，重篤な有害事象は認められないと記載されており（３０１頁左欄１行ないし右欄４行目），さらに，２００単位の投与が腰椎骨密度を４８週間後に８.１％増加させたこと，及び， その増加の程度は，１００単位投与の３.６％，及び，５０単位投与の０.６％のいずれよりも高いことが記載され，ＰＴＨは腰椎骨密度を４８週という比較的短期間で用量に依存して増加させる極めて有望なものと評価されている（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目，３０１頁右欄５行ないし３０３頁右欄２３行目。有望とされた対象から２００単位の投 与のみが排除されているとは理解し難い。）。そして，前記ア(イ)のとおり，骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することであるところ，骨密度が低いことは，既存骨折，年齢とともに，わが国でエビデンスがある骨折危険因子であり，骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常識がある。 以上によれば，甲７文献に接した当業者は，２００単位週１回投与と１００単位週１回投与とを対比した場合に，副作用の面と効果の面を総合考慮して，いずれを選択するか判断するものと考えられ，２００単位週１回投与がその選択が排除されるほど劣位したものと見られるとはいえず，これを選択することもまた十分に動機付けられているというべき である。 したがって，被告 回投与がその選択が排除されるほど劣位したものと見られるとはいえず，これを選択することもまた十分に動機付けられているというべき である。 したがって，被告の上記主張は，採用することができない。 (ウ) さらに，被告は，前記第３の３⑵ア(イ)ｄのとおり，ＰＴＨ製剤が高齢者には効きにくいということは技術常識であったから，ＰＴＨ製剤を高齢者に特に使用しようとする積極的な動機付けは生じない旨主張する。 被告は，関係文献（乙２９）を挙げて，ＰＴＨ製剤が高齢者には効きにくいということは技術常識であるとするが，「フォルテオ皮下注キット６００μｇ フォルテオ皮下注カート６００μｇ「２．７．３臨床的有効性の概要」」（乙２９）における記載（２１３頁）として，プラセボ投与群，テリパラチド２０μｇ投与群（連日投与）及びテリパラチド４０ μｇ投与群（連日投与）に分けてフォルテオを投与をした際の新規椎体骨折発生率の結果が示されているところ，６５歳以上７５歳未満の患者，及び，７５歳以上の患者いずれに対しても，テリパラチド投与群における椎体骨折発生率は，プラセボ投与群の椎体骨折発生率より低くなっているから，これらの記載をもって，フォルテオが高齢者，すなわち６５ 歳以上の患者に効きにくいなどとはいえない。 また，被告は，２０μｇ投与群又は４０μｇ投与群のプラセボ投与群に対する骨折相対リスク減少率は，患者が７５歳以上の場合には，６５歳以上７５歳未満の場合よりも低くなっている旨を指摘するが，７５歳以上の患者群の骨折相対リスク減少率が６５歳以上７５歳未満の患者群 の骨折相対リスク減少率よりも低いとしても，それは，投与対象を７５歳以上の高齢者とすることの動機付けの有無の問 するが，７５歳以上の患者群の骨折相対リスク減少率が６５歳以上７５歳未満の患者群 の骨折相対リスク減少率よりも低いとしても，それは，投与対象を７５歳以上の高齢者とすることの動機付けの有無の問題にはなるとしても，投与対象を６５歳以上の高齢者とすることの動機付けには何らの影響を与えない。 したがって，上記各文献をもって，２００単位のＰＴＨ製剤を６５歳 以上の高齢者に投与することが妨げられ，動機付けが生じないとはいえ ない。 (エ) そのほか被告がるる主張するところも，前記イの判断を左右するものではない。 ⑶ 相違点２の容易想到性についてア本件基準日（平成２２年９月８日）時点の骨粗鬆症における椎体骨折に 関する技術常識について(ア) 下記文献には，以下に引用する記載がある。 ａ 甲３２の１文献「 以下の表で，半定量視覚評価グレードと椎体の高さ変化との関係を概説する。 グレード骨折重症度定義 正常椎体の前方，中央，および／または後方の高さの＜２０％の減少 軽度２０－２５％の減少 中程度２５－４０％の減少 重度＞４０％の減少注釈：・・・新しい椎体骨折の基準を満たすためには，ベースライン時のグレード０からエンドポイント時のグレード１，２，または３に（少なくとも１つの椎体の）骨折状態が変化することが必要である。新しい中程度または重度の骨折（グレード０からグレード２または３への変化）を有する患者の人数および割合をそれぞれ分析 した。グレード１から２，１から３，または２から３のような変化では増悪骨折と定義される。・・・」（６２頁）ｂ 甲１２９ たは３への変化）を有する患者の人数および割合をそれぞれ分析 した。グレード１から２，１から３，または２から３のような変化では増悪骨折と定義される。・・・」（６２頁）ｂ 甲１２９文献① 「１９９６年度版椎体骨折判定基準の問題点表１に１９９６年度椎体骨折評価基準を示すが，これまでいく つかの問題点が指摘された。その主なものは次のとおりである。 １） 現行の定量的評価法（ＱＭ：Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）は脊椎エックス線撮影時のポジショニングの影響を受けやすく，計測が必要で評価に時間がかかることから，一部の臨床試験では使用されているものの，疫学，実臨床ではほとんど使用され ていない。」（２６頁５ないし１０行目）② 「 椎体骨折評価の新しい基準（２０１２年度改訂版）・・・１）半定量的評価法（ＳｅｍｉｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＭｅｔｈｏｄ：ＳＱ法）を追加した。 ＳＱ法はＧｅｎａｎｔらにより１９９４年に考案された半定量的椎体骨折評価法で，疫学，臨床試験で広く使用されている。ＳＧ法は計測が必要なＱＭ法より簡便なことから実臨床での有用性も高い。・・・２）エックス線像の読影で椎体の傾斜や椎体の立体構造を考慮す ることが重要であると付記した。 脊椎のエックス線撮影ではエックス線の入射方向により椎体終板ラインが変化するので椎体高の計測には十分な注意が必要である。・・・・・・ Ⅱ 半定量的評価法（ＳｅｍｉｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＭｅｔｈｏｄ：ＳＱ法） インが変化するので椎体高の計測には十分な注意が必要である。・・・・・・ Ⅱ 半定量的評価法（ＳｅｍｉｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＭｅｔｈｏｄ：ＳＱ法）図２と対照してグレード０から３までに分類し，グレード１以上に当てはまる場合を椎体骨折と判定する。 （ＧｅｎａｎｔＨＫ，ｅｔａｌ．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ １９９３；８（９）：１１３７－４８．） 」（２７ないし２９頁）③ 「表３ 椎体骨折関連用語の解説・・・● 新規骨折（ｉｎｃｉｄｅｎｔｆｒａｃｔｕｒｅ） 骨粗鬆症分野で用いられる既存骨折と対になる言葉で，ある時点より以降に発生した骨折。ある時点の観察では正常であった椎体が，次の時点の観察で新たに骨折と判定されたもの，または，ある時点と比較し次の時点において椎体変形の度合いが増強したもの（後者を増悪（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ）として区別する場合もある）。」 （３０頁２７ないし３１行目）なお，甲１２９文献は，本件基準日よりも後に公知になった文献であるが，その関係部分の内容及び後記のとおり本件明細書自体も同様の考え方に立っていると理解されることに鑑みると，上記記載は，本件基準日当時の技術常識を認定する証拠として用いることができるも のである。 (イ) 前記⑵ア(ア)及び前記(ア)の各記載によると，本件基準日時点の骨粗鬆症における椎体骨折に関する技術常識は，次のとおりである。 すなわち，①骨粗鬆症で最も頻度の高い骨折は椎体骨折であること， ア(ア)及び前記(ア)の各記載によると，本件基準日時点の骨粗鬆症における椎体骨折に関する技術常識は，次のとおりである。 すなわち，①骨粗鬆症で最も頻度の高い骨折は椎体骨折であること，②椎体骨折が起こると，椎体変形が生じるところ，このような椎体変形 を評価する方法として，椎体のエックス線写真により，正常（ｇｒａｄｅ０），軽度変形（ｇｒａｄｅ１），中等度変形（ｇｒａｄｅ２），高度変形（ｇｒａｄｅ３）に視覚的に分類する半定量的（ＳＱ）評価法があること，③新規椎体骨折を判定するには，基準となるエックス線写真とある期間経過後のエックス線写真を比較して行い，椎体形態がグレード１ 以上増加した場合，新規椎体骨折と判定すること，④エックス線写真の経時的な変化に関して，最初の時点でＧｒａｄｅ０であるか，Ｇｒａｄｅ１又は２であるかにかかわらず，グレード１以上増加すれば，新規椎体骨折と判定すること，⑤このような新規椎体骨折を，最初の時点でＧｒａｄｅ０であったか，Ｇｒａｄｅ１又は２であったかによって更に二 分し，前者を新規椎体骨折，後者を増悪椎体骨折として区別することが知られていたといえる。 イ増悪椎体骨折の抑制について(ア) 本件発明の増悪椎体骨折について本件明細書には，新規椎体骨折及び増悪椎体骨折の区分に関し，Ｇｅ ｎａｎｔの判定基準に従い，Ｇｒａｄｅ０からＧｒａｄｅ１，Ｇｒａｄｅ２又はＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合には新規椎体骨折とし，Ｇｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ２若しくはＧｒａｄｅ３，又は，Ｇｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合には増悪椎体骨折とすることが記載され（【００４７】，【００６９】），実際に，実施例２では， 第４胸椎から第４腰椎までの正面，側面 ，又は，Ｇｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合には増悪椎体骨折とすることが記載され（【００４７】，【００６９】），実際に，実施例２では， 第４胸椎から第４腰椎までの正面，側面のＸ線撮影を行い，「Ｇｅｎａｎ ｔらの方法（非特許文献１４）」を参考に，開始時と以降の時点のレントゲンフィルムを比較して，新規及び増悪椎体骨折が評価されている（【０１０８】）。 ここで，「非特許文献１４」は，「ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ，８，１１３７－４８，１９９３」であり（本件明細書【００１１】【非特許文献１４】），「骨粗鬆症 の予防と治療ガイドライン２００６年版」中の参照文献（前記⑵ア(ア)ｃ⑤）及び甲１２９文献中の「椎体骨折評価の新しい基準（２０１２年度改訂版）」中の参照文献（前記ア(ア)ｂ②）と同一のものである。 そうすると，本件明細書の記載に接した当業者は，本件明細書における「増悪椎体骨折」を，前記ア(イ)のとおり，大きくは新規椎体骨折と 判定されるもののうち，最初の時点での椎体形態がＧｒａｄｅ０ではないものを指すと理解するといえる。 (イ) 増悪椎体骨折に関する一般的な理解についてａ 前記(ア)によれば，ある椎体が，Ｇｒａｄｅ０（正常）であるか，あるいは，Ｇｒａｄｅ１（軽度変形）又はＧｒａｄｅ２（中等度変形） であるかは，椎体のエックス線写真により視覚的に分類されるものであり（前記ア(イ)），その結果を比較して，新規及び増悪椎体骨折が評価されているのであり，エックス線写真上の視覚的な相違を超える，組織構造の相違等を考慮して判定がされているとは考え難いし，そのようにされていることを示す証拠は存在しない。 なお，被告は，前記第３の３⑵ のであり，エックス線写真上の視覚的な相違を超える，組織構造の相違等を考慮して判定がされているとは考え難いし，そのようにされていることを示す証拠は存在しない。 なお，被告は，前記第３の３⑵イ(イ)ｃのとおり，甲９３文献は増悪椎体骨折が組織学的な変化を有することを明らかにする文献である旨主張するところ，同文献には次の記載がある。 ① 「高齢化社会の到来とともに骨粗鬆症による脊椎骨折患者が急増している。骨粗鬆症患者の脊椎骨折は，神経障害を合併しない圧迫 骨折が大半であり，基本的には，疼痛に対する保存治療が選択され る。しかしながら，近年，骨粗鬆症患者の脊椎骨折後に椎体の圧潰が進行し，後弯変形の増強とともに遅発性に神経障害を呈する症例の報告が増えてきた。この病態については未だ充分に解明されていない上，診断に苦慮する場合も少なくない。本稿では，術中摘出した圧潰椎体の組織学的所見をもとに，本疾患の病態に即した手術治 療について詳述する。」（７８頁左欄２ないし１３行目）② 「病態からみた手術法の選択骨粗鬆症性外傷後椎体圧潰の組織学的特徴は，椎体内に壊死組織が存在し，その周囲に広範囲の結合組織層が層状に存在することである。」（７９頁左欄１ないし４行目）。 上記記載によると，甲９３文献は，骨粗鬆症患者の脊椎骨折後に椎体の圧潰が進行し，後弯変形の増強とともに遅発性に神経障害を呈する症例の報告が増えてきたことを述べ，そのような「骨粗鬆症性外傷後椎体圧潰」の組織学的特徴等について記載するものであって，骨粗鬆症患者の脊椎骨折で「大半である」とされた，神経障害を合併しな い圧迫骨折については何ら示唆を与えるものではない。また，甲９３文献には，Ｇｒａｄｅ１以上の椎体 いて記載するものであって，骨粗鬆症患者の脊椎骨折で「大半である」とされた，神経障害を合併しな い圧迫骨折については何ら示唆を与えるものではない。また，甲９３文献には，Ｇｒａｄｅ１以上の椎体であれば，「椎体内に壊死組織が存在し，その周囲に広範囲の結合組織層が層状に存在する」という「骨粗鬆症性外傷後椎体圧潰」の組織学的特徴を有するとする記載はない。 したがって，甲９３文献をみても，Ｇｒａｄｅ０からの変化である 新規椎体骨折と，Ｇｒａｄｅ１又は，Ｇｒａｄｅ２からの変化である増悪椎体骨折とで，疾病の質や病態が異なっているとすることはできず，被告の上記主張を採用することはできない。 ｂ また，前示のとおり，新規椎体骨折及び増悪椎体骨折の区分は，エックス線写真による視覚的なＧｒａｄｅの変化に基づくものである以上， 原告が主張するとおり，例えば，Ａ時点でＧｒａｄｅ０，Ｂ時点でＧｒ ａｄｅ１，Ｃ時点でＧｒａｄｅ２と推移した患者の場合，同じ骨折形態であるにもかかわらず，Ａ時点とＣ時点でそれぞれ測定されたときにはＣ時点の骨折は新規椎体骨折と判定され，Ｂ時点とＣ時点でそれぞれ測定されたときにはＣ時点の骨折は増悪椎体骨折と判定されることになるのであるから，骨折形態との関係においては，増悪椎体骨折と判定され ようと新規椎体骨折と判定されようと相違はないことになる。さらに，既存椎体骨折があるかないか，すなわち，椎体変形があるかないかの判断に関し，椎体の傾斜や立体的構造による測定誤差に起因して判断が異なることがあり得ることは，甲１２９文献に示される（前記ア(ア)ｂ②）ほか，本件審判の審理過程において，被告自身も主張していたとこ ろであるから（甲１０８の６頁参照），測定誤差に起因して判断が なることがあり得ることは，甲１２９文献に示される（前記ア(ア)ｂ②）ほか，本件審判の審理過程において，被告自身も主張していたとこ ろであるから（甲１０８の６頁参照），測定誤差に起因して判断が異なることさえもあり得るところである。 以上を総合すれば，Ｇｒａｄｅ０からの変化である新規椎体骨折と，Ｇｒａｄｅ１又はＧｒａｄｅ２からの変化である増悪椎体骨折とでは，疾病の質や病態等が異なることを前提にして判定をしているとはいえず， むしろ，新規椎体骨折も増悪椎体骨折も，エックス線写真において変形の程度が増加したという同種の現象を表しているにすぎず，その変形の程度の判断自体も誤差により異なり得るものというべきであるから，その治療方法等について新規椎体骨折と増悪椎体骨折とで区別されるものではないと解するべきである。 (ウ) 容易想到性について上記⑵ア(イ)のとおり，骨粗鬆症は，骨強度の低下を特徴とし，骨折の危険性が増大した骨疾患であること，骨強度は骨密度と骨質の２つの要因からなり，骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明することが，本件基準日における技術常識であったから，当業者は，骨密度の増加は，骨折 の予防に寄与すると理解する。このような理解は，甲７文献の「ここに 挙げた薬剤を投与することによって骨密度(ＢＭＤ)が増加するため，骨折予防は飛躍的に進歩した」（２９６頁右欄１０行ないし２９７頁左欄２５行目）との記載とも合致するものである。 そして，甲７文献には，甲７発明の２００単位週１回投与が，４８週で腰椎骨密度を８．１％増大させたことが記載されているから（３００ 頁左欄１１行ないし右欄６行目），当業者であれば，そのような骨密度の増大は，椎体（椎体は，腰 明の２００単位週１回投与が，４８週で腰椎骨密度を８．１％増大させたことが記載されているから（３００ 頁左欄１１行ないし右欄６行目），当業者であれば，そのような骨密度の増大は，椎体（椎体は，腰椎を含む。）の骨折予防に寄与すると理解し，骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することであるとの技術常識，及び，骨粗鬆症で最も頻度の高い骨折は椎体骨折であるとの技術常識（前記⑵ア(イ)）を踏まえ，その用途を，椎体骨折抑制のためのものとすること は，容易に想到し得たものといえる。 そして，本件基準日において，別紙３－１ないし３－３の記載によると，本件発明と同一のＰＴＨ製剤であり，用量用法が異なる連日投与のフォルテオは，新規椎体骨折，増悪椎体骨折，及び，新規椎体骨折及び増悪椎体骨折（別紙３－３における「新規ＳＱ３骨折」は，本件発明の 新規椎体骨折に該当する。甲９８文献の４０２９頁右欄１６ないし２０行目。）について，プラセボ投与群に対して有意な骨折抑制効果を有することが知られていた（甲１５－１文献の８５頁３０行ないし８６頁９行目，甲５７文献の２１頁１３ないし２０行目，表１６，甲９８文献の４０３２頁左欄８ないし２６行目，図３）。そうであれば，甲７発明の治療 剤についても，連日投与のＰＴＨ製剤と同様に，新規椎体骨折に対しても，増悪椎体骨折に対しても抑制効果を有すると予測し，これらのうちの増悪椎体骨折を抑制するためのものとしたことは，当業者が容易に想到し得たものである。 ウ Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制について 前記イのとおり，甲７発明の治療剤を増悪椎体骨折抑制のためのものと することは容易に想到できるところ，増悪椎体骨折はＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折を含み，そして，連日投 前記イのとおり，甲７発明の治療剤を増悪椎体骨折抑制のためのものと することは容易に想到できるところ，増悪椎体骨折はＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折を含み，そして，連日投与のフォルテオについて，新規椎体骨折及びＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折（ＳＱ３）について，プラセボ投与群に対して有意な骨折抑制効果を有することが知られていたから（甲９８文献の４０３２頁左欄８ないし２６行目，図３），甲７発明の骨粗鬆症治療 剤についても，連日投与のＰＴＨ製剤と同様に，Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折に対しても抑制効果を有すると予測し，これに限定したものとすることは，当業者が容易に想到し得たものといえる。 エ被告の主張について(ア) 被告は，前記第３の３⑵イ(ア)のとおり，①骨強度は骨密度のみでは 説明できず，標準薬又はプラセボと比較した比較試験を経ないで骨折抑制効果を評価することはできない，甲７文献には，骨密度の増加が異なる群の間において，椎体骨折数について「各群間の差は有意でなかった」との記載がある，②甲７文献の「将来有望」との記載は，２００単位の週１回投与のみを取り出して治療価値が大いに見込まれるものとして推 奨しているわけではない旨主張する。 しかしながら，「代替エンドポイントの評価」（平成２１年６月。乙１４）には，「ＦＤＡは骨密度を代替エンドポイントとした試験結果をもって薬剤を承認する方針を変更し，第Ⅲ相試験においては，真のエンドポイントである骨折を評価項目とした臨床試験を求めるようになった （・・・）。ただし，骨密度は代替エンドポイントとして日米欧の規制当局からは認められており，新薬の承認申請の際には，骨密度を代替エンドポイントとして第Ⅱ相試験を行い用量反応性を検討し なった （・・・）。ただし，骨密度は代替エンドポイントとして日米欧の規制当局からは認められており，新薬の承認申請の際には，骨密度を代替エンドポイントとして第Ⅱ相試験を行い用量反応性を検討し，第Ⅲ相試験においては真のエンドポイントである骨折を評価項目としてプラセボまたは実薬対照試験を行うのが一般的となっている。」（１６頁）との記載が あり，「骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインについて」（甲 ９６）にも，後記第Ⅱ相試験の評価指標（エンドポイント）について，「本来，有効性の証明には骨強度の変化や骨折率を見ることが望ましいが，長期間を要するので，骨量の変化を見ることで代用される。」（第４章臨床試験「四後記第Ⅱ相」「（四）試験方法」）と記載されている。これらの点に鑑みれば，骨密度の増加が骨折抑制に寄与することを当然の 前提として，医薬品として承認を得るためにはプラセボとの対比試験で骨折抑制効果を確認することが必要とされていたにとどまるものと認められ，プラセボとの対比試験で骨折抑制効果を確認しなければ骨密度の増加から骨折抑制効果が予測できないとはいえない。 また，甲７文献には，椎体骨折数について，Ｌ群（５０単位投与群）， Ｍ群（１００単位投与群）及びＨ群（２００単位投与群）との間で有意な差は生じなかったとの記載があるが，それは各群間相互との関係において有意差がなかったというだけで，２００単位投与に骨折抑制効果の見込みがないことを示唆するものではない。したがって，被告の上記①の主張は，採用することができない。 次に，甲７文献の「週１回投与」の中から２００単位投与の用量が除外されているわけではない以上，甲７文献には，明示的に２００単位投与の骨折抑制効 主張は，採用することができない。 次に，甲７文献の「週１回投与」の中から２００単位投与の用量が除外されているわけではない以上，甲７文献には，明示的に２００単位投与の骨折抑制効果を示唆する記載があるというべきであるから，被告の上記主張②は結論を左右し得ない。 (イ) 被告は，前記第３の３⑵イ(イ)ｂ(a)ないし⒞のとおり，①増悪椎体骨 折を抑制することがＰＴＨ投与による骨粗鬆症治療において当然に予定されている事項とはいえない，②増悪椎体骨折が発生する前の既に骨折が発生した骨は，骨の組織が脆弱になり，更なる圧潰を生じやすい状態であって，新規椎体骨折と増悪椎体骨折は疾病の質や病態が異なっている，③何ら骨折抑制の確認試験を行っていない甲７発明の治療剤が増悪 椎体骨折を適切に抑制できると当業者は考えない旨主張する。 しかしながら，前記イ(イ)のとおり，Ｇｒａｄｅ０からの変化である新規椎体骨折とＧｒａｄｅ１又はＧｒａｄｅ２からの変化である増悪椎体骨折とで疾病の質や病態等が異なるとはいえず，そうであれば，骨折を抑制するための骨粗鬆症治療剤において，新規椎体骨折の抑制と共に増悪椎体骨折の抑制も当然に予定されている事項といえ，また，骨折抑制 の確認をしていないことが甲７発明の骨粗鬆症治療剤を骨折抑制のためのものとすることを妨げないことは，前記(ア)のとおりである。 被告の上記各主張はいずれも採用することはできない。 (ウ) 被告は，前記第３の３⑵イ(イ)ｂ⒟のとおり，甲３０文献や甲３１文献の記載は新規骨折を抑制する効果と増悪骨折を抑制する効果が異なる ことの証左である旨主張するが，上記各文献には，両者の抑制効果に関係して新規骨折と増悪骨折の区 のとおり，甲３０文献や甲３１文献の記載は新規骨折を抑制する効果と増悪骨折を抑制する効果が異なる ことの証左である旨主張するが，上記各文献には，両者の抑制効果に関係して新規骨折と増悪骨折の区別の必要性に触れる部分は見当たらないから，その主張を採用することはできない。 (エ) 被告は，前記第３の３⑵イ(イ)ｃのとおり，甲９３文献は増悪椎体骨折が組織学的な変化を有することを明らかにする文献である旨主張する が，この主張を採用できないことについては，前記イ(イ)ａにおいて既に判示したとおりである。 (オ) 被告は，前記第３の３⑵イ(イ)ｄのとおり，用量用法が変わった場合には効果も変わるとみるのが自然であり，甲１５の１文献，甲５７文献及び甲９８文献における知見を甲７発明にそのまま適用することは適切 でないし，これら文献には，新規椎体骨折よりも増悪椎体骨折は抑制し難い結果が示されている旨主張する。 しかしながら，安全性や効果の程度等は別異として，同一の薬理作用を持つ薬剤が，用量用法が変わったことにより，その効果を全く失うと予測することが自然であるとは考え難く，甲１５の１文献，甲５７文献 及び甲９８文献における知見が甲７発明に適用できないとはいえない。 また，仮に増悪椎体骨折の抑制効果が新規椎体骨折の抑制効果よりも低いとしても，骨折抑制効果があるのであれば，当業者は，甲７発明の骨粗鬆症治療剤を，疾病の質や病態等が異なるものではない増悪椎体骨折の抑制のためのものとすることを妨げられないというべきである。 したがって，被告の上記主張を採用することはできない。 (カ) そのほか被告がるる主張するところも，前記イ及びウの判断を左右するも ることを妨げられないというべきである。 したがって，被告の上記主張を採用することはできない。 (カ) そのほか被告がるる主張するところも，前記イ及びウの判断を左右するものではない。 ⑷ 発明の効果についてア予測できない顕著な効果について発明の効果が予測できない顕著なものであるかについては，当該発明の 特許要件判断の基準日当時，当該発明の構成が奏するものとして当業者が予測することのできなかったものか否か，当該構成から当業者が予測することのできた範囲の効果を超える顕著なものであるか否かという観点から検討する必要がある（最高裁判所平成３０年（行ヒ）第６９号令和元年８月２７日第三小法廷判決・集民２６２号５１頁参照）。もっとも，当該発 明の構成のみから，予測できない顕著な効果が認められるか否かを判断することは困難であるから，当該発明の構成に近い構成を有するものとして選択された引用発明の奏する効果や技術水準において達成されていた同種の効果を参酌することは許されると解される。なお，予測できない顕著な効果の立証責任は特許権者にあるから，当該発明の構成から奏する効果 が不明であるからといって，直ちに予測できない顕著な効果があるとすることはできない。 前示のとおり，相違点１及び２の構成は容易想到であるが，これに対し，被告は，本件発明が，①増悪椎体骨折抑制効果は新規椎体骨折抑制効果よりも低いと予測されるところ，本件発明の構成では新規椎体骨折抑制効果 と同等以上に増悪椎体骨折抑制効果が高いこと（効果①），②本件発明の構 成による増悪椎体骨折の相対リスク減少率（ＲＲＲ）が連日投与のフォルテオの同ＲＲＲと比較して予想外に高いこと（効果②），③増悪椎体骨 制効果が高いこと（効果①），②本件発明の構 成による増悪椎体骨折の相対リスク減少率（ＲＲＲ）が連日投与のフォルテオの同ＲＲＲと比較して予想外に高いこと（効果②），③増悪椎体骨折抑制効果がＰＴＨ連日投与から想定されるＢＭＤ増加率から予測できないか，又は本件発明の構成から想定されるＢＭＤ増加率から予測されるものよりも高いこと（効果③）を当業者が予測をすることができなかった顕著 な効果である旨主張するから，その主張する各効果が認められるか否かを検討する。 イ効果①について(ア) 増悪椎体骨折抑制の点についてａ 効果①を認めるための前提となる新規椎体骨折抑制効果とは，本件 発明において，プラセボ投与群の骨折発生率と対比した場合の骨折発生率の低下割合を指すものであるが，まずは，本件明細書の記載からでは，本件３条件の全てを満たす患者と定義付けられる高リスク患者に対する新規椎体骨折抑制効果が，本件３条件の全部又は一部を欠く者と定義付けられる低リスク患者に対する新規椎体骨折抑制効果より も高いということを理解することはできない。 すなわち，本件発明は，ＰＴＨ投与群の中で特に優れた効果を奏する患者群に投与することに進歩性を見出したとするものであるから，本件３条件の全てを満たす患者について新規椎体骨折抑制効果を確認するためには，高リスク患者に対する骨折抑制効果と低リスク患者（高 リスク患者以外の患者）に対する新規椎体骨折抑制効果とを対比する必要があり，単に高リスク患者とプラセボ投与患者を対比して高リスク患者に対する新規椎体骨折抑制効果があることを示しただけでは，それはＰＴＨ投与群に含まれる一群がプラセボ投与群に対して新規椎体骨折抑制効果が優れることを示しただ とプラセボ投与患者を対比して高リスク患者に対する新規椎体骨折抑制効果があることを示しただけでは，それはＰＴＨ投与群に含まれる一群がプラセボ投与群に対して新規椎体骨折抑制効果が優れることを示しただけであり，高リスク患者群が それ以外の患者群に比較して，ＰＴＨ投与群の中で特に効果を奏する 患者群であることを明らかにしたことにはならない。 このことを前提にして本件明細書を見ると，実施例１において，高リスク患者では，１００単位週１回投与群における新規椎体骨折の発生率は，いずれも実質的なプラセボである５単位週１回投与群における発生率に対して有意差が認められるが，低リスク患者では，１００ 単位週１回投与群における新規椎体骨折の発生率は，いずれも，５単位週１回投与群における発生率に対して有意差が認められなかったと記載されているのにとどまる（【００８６】ないし【００９６】，【表６】ないし【表１１】）ところ，低リスク患者の新規椎体骨折についていえば，１００単位週１回投与群１１人と５単位週１回投与群１０人（令 和３年５月２８日付け被告第１準備書面３１頁における再解析の数値による。）について，それぞれ，ただ１人の骨折例数があったというものであり，有意差がなかったことが，症例数が不足していることによることを否定できない（そもそも低リスク患者を対象とする以上，症例数が不足すると，５単位週１回投与群であっても骨折例数が少ない ことは当然のことといえる。）。そうすると，低リスク患者において，１００単位週１回投与群の新規椎体骨折の発生率が５単位週１回投与群のそれらの発生率に対して有意差がなかったとの結論が，上記のような少ない症例数を基に導かれている以上，高リスク患者における新規椎体骨折発生の抑制の程度を低リスク患 体骨折の発生率が５単位週１回投与群のそれらの発生率に対して有意差がなかったとの結論が，上記のような少ない症例数を基に導かれている以上，高リスク患者における新規椎体骨折発生の抑制の程度を低リスク患者における新規椎体骨折発 生の抑制の程度と比較して，前者が後者よりも優れていると結論付けることはできない。 したがって，実施例１をみても，高リスク患者に対するＰＴＨの新規椎体骨折抑制効果が，低リスク患者に対するＰＴＨの骨折抑制効果よりも高いということを理解することはできず，さらに，本件明細書 のその他の部分をみても，高リスク患者に対するＰＴＨの新規椎体骨 折抑制効果が，低リスク患者に対するＰＴＨの新規椎体骨折抑制効果よりも高いということを理解することはできない。 ｂ 次に，甲５７文献の記載にそのまま従えば，ＰＴＨ２０μｇ連日投与群のプラセボ投与群に対する新規椎体骨折の相対リスク減少率は６５％と，同増悪椎体骨折の相対リスク減少率は３３％と，また，ＰＴ Ｈ４０μｇ連日投与群のプラセボ投与群に対する新規椎体骨折の相対リスク減少率は６９％と，同増悪椎体骨折の相対リスク減少率は５６％と算定される（表９，表１６）。また，甲９８文献では，「新規ＳＱ３骨折」（Ｇｒａｄｅ０からＧｒａｄｅ３になった患者。甲９８の４０２９頁右欄１６ないし２０行目）は本件発明の新規椎体骨折に該当 するので，本件発明のＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折に相当する患者は「増悪ＳＱ３骨折」の患者に限られるところ，甲９８文献の記載にそのまま従えば，プラセボ投与群に対するＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の相対リスク減少率は，テリパラチド２０μｇ連日投与群で６２％，テリパラチド４０μｇ連日投与群で４８％となる。したがって， そのまま従えば，プラセボ投与群に対するＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の相対リスク減少率は，テリパラチド２０μｇ連日投与群で６２％，テリパラチド４０μｇ連日投与群で４８％となる。したがって， これらの数値に照らせば，増悪椎体骨折の抑制効果が新規椎体骨折の抑制効果よりも低い傾向にあることが推認できないではない。 これに対し，本件明細書の記載にそのまま従えば，７２週投与後のＰＴＨ２００単位週１回投与群のプラセボ投与群に対する増悪椎体骨折の相対リスク減少率は８３％と（【０１１８】，【表２０】），７２週投 与後のＰＴＨ２００単位週１回投与群のプラセボ投与群に対する新規椎体骨折の相対リスク減少率は７９％と（【０１３１】，【表３４】），７２週投与後のＰＴＨ２００単位週１回投与群のプラセボ投与群に対する新規椎体骨折及び増悪椎体骨折の相対リスク減少率は７９％と（【０１３３】），一応算定することができ，被告は，これらの結果に照らせ ば，骨折抑制効果がより低い増悪椎体骨折について，本件発明は高い 効果を有している旨主張する。 しかしながら，本件明細書【表２０】の増悪椎体骨折に関する相対リスク減少率８３％を見ると，ＰＴＨ２００単位投与群の増悪椎体骨折発生例数が評価例数２６１名（途中打ち切り例数６０名を含む。）に対して１名，プラセボ投与群の増悪椎体骨折発生例数が評価例数２８ １名（途中打ち切り例数３７名を含む。）に対して６名（【表２０】）といずれもごく少数であり，算定された相対リスク減少率は，骨折発生患者数のわずかな変動によって上下に著しく振れるものといえる。 ｃ ここで，「ＭＲ サポートシリーズ① エビデンス」（２００３年。 甲５８）には，次の記載がある。 ① 「相 数のわずかな変動によって上下に著しく振れるものといえる。 ｃ ここで，「ＭＲ サポートシリーズ① エビデンス」（２００３年。 甲５８）には，次の記載がある。 ① 「相対リスク減少（率），絶対リスク減少（率），ＮＮＴとは何ですか？ 相対リスク減少（率）は治療効果の指標です。また，絶対リスク減少（率）とＮＮＴは有益性を示す指標です。相対リスク減少（率）は１から相対リスクを引いた値であり，絶対リスク減少（率）は対 照群の発症率と治療群の発症率の差です。そして，ＮＮＴは，絶対リスク減少（率）の逆数で表されます。 ・・・相対リスク減少（率） [ＲｅｌａｔｉｖｅＲｉｓｋＲｅｄｕｃｔｉｏｎ：ＲＲＲ]治療（実験）群と対照群の治療効果の差をわかりやすくするため に，相対リスク減少（率）がよく用いられます。 相対リスク減少（率）は，対照群における発症率と治療群における発症率の差を対照群における発症率で除した値，すなわち１－相対リスクで求められます。 ・・・ 絶対リスク減少（率）[ＡｂｓｏｌｕｔｅＲｉｓｋＲｅｄｕｃｔｉｏｎ：ＡＲＲ] 絶対リスク減少（率）は，差によって求められます。つまり，対照群における発症率と治療群における発症率の差そのものです。 ・・・ＮＮＴ（ＮｕｍｂｅｒＮｅｅｄｅｄｔｏＴｒｅａｔ，治療必要数）ＮＮＴとは，「何人治療すれば，１人の患者を救えるか」を表して います。ＮＮＴは絶対リスク減少（率）の逆数，つまり１／絶対リスク減少（率）で求められます。」（２４頁） ＮＮＴとは，「何人治療すれば，１人の患者を救えるか」を表して います。ＮＮＴは絶対リスク減少（率）の逆数，つまり１／絶対リスク減少（率）で求められます。」（２４頁）② 「相対リスク減少（率）と絶対リスク減少（率）の乖離の理由なぜ，このようなことが起きるかというと，２つの理由があります。１つは，相対リスク減少（率）は比から求められるからです。 治療群と対照群の発症率の比が０.０１／０.０２でも，０.１５／０.３０でも，１－０.５＝０.５で相対リスク減少(率）は５０％，５０％減少と表されます。つまり治療群と対照群の発症者数の差が１人のような臨床上のわずかな差が，大きな数字に置き換えられてしまったからです。・・・ もう１つの理由は，絶対リスク減少（率）は対照群の発症率と治療群の発症率の差から求められることから，０.０２－０.０１＝０.０１，０.３０－０.１５＝０.１５と発症率によって大きな差が生まれてくることがあります。・・・試験結果は，相対リスク減少（率）だけが強調されがちですが， 正しい判断をするには絶対リスク減少（率）やＮＮＴをみる必要があります。」（４４ないし４５頁）上記記載に照らすと，本件基準日において，治療効果を表す指標として相対リスク減少（率）（ＲＲＲ）が，有益性を示す指標として絶対リスク減少（率）（ＡＲＲ）とＮＮＴが知られており，ＲＲＲだけでは， 臨床上のわずかな差が大きな数字に置き換えられてしまうことがある ので，治療効果を正しく判断するためには，ＲＲＲのみでなく，ＡＲＲやＮＮＴをみる必要があることが技術常識であったといえる。 そして，本件明細書【 まうことがある ので，治療効果を正しく判断するためには，ＲＲＲのみでなく，ＡＲＲやＮＮＴをみる必要があることが技術常識であったといえる。 そして，本件明細書【表２０】及び【表３４】にも，それぞれ，増悪椎体骨折発生率又は新規椎体骨折発生率に関し，「投与７２週後の被験薬投与群の骨折発生率と対照薬投与群の骨折発生率の差（％）」（Ａ ＲＲに相当）が記載されているところである。 ｄ そこで，本件明細書に記載された絶対リスク減少率をみてみると，ＰＴＨ２００単位週１回投与群のプラセボ投与群に対する新規椎体骨折の絶対リスク減少率は１１.４と（【表３４】），ＰＴＨ２００単位週１回投与群のプラセボ投与群に対する増悪椎体骨折の絶対リスク減少 率は１.８（【表２０】）となっている。また，甲５７文献の記載にそのまま従って絶対リスク減少率を算定してみると，ＰＴＨ２０μｇ連日投与群のプラセボ投与群に対する新規椎体骨折の絶対リスク減少率は９.３と，同増悪椎体骨折の絶対リスク減少率は１.５と算定され，ＰＴＨ４０μｇ連日投与群のプラセボ投与群に対する新規椎体骨折の絶 対リスク減少率は９.９と，同増悪椎体骨折の絶対リスク減少率は２.５と算定され（表９，表１６），さらに，甲９８文献の記載にそのまま従って，ＰＴＨ２０μｇ連日投与群のプラセボ投与群に対するＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の絶対リスク減少率は１.１と，テリパラチド４０μｇ連日投与群のプラセボ投与群に対するＧｒａｄｅ３への増悪 椎体骨折の絶対リスク減少率は０.９となる（なお，増悪椎体骨折抑制との関係で仮に甲９９証明書の記載を参酌するとしても，同証明書におけるＰＴＨ２００単位週１回投与群のプラセボ投与群に対するＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の絶対 率は０.９となる（なお，増悪椎体骨折抑制との関係で仮に甲９９証明書の記載を参酌するとしても，同証明書におけるＰＴＨ２００単位週１回投与群のプラセボ投与群に対するＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の絶対リスク減少率は１.０と算定されるのみである。）。 このように，【表２０】で示される増悪椎体骨折の絶対リスク減少率 の値と，甲５７文献および甲９８文献で示される増悪椎体骨折の絶対リスク減少率の値が似通ったものであり，【表３４】で示される新規椎体骨折の絶対リスク減少率の値と甲５７文献で示される新規椎体骨折の絶対リスク減少率の値が似通ったものであることを併せ鑑みると，【表２０】及び【表３４】から，ＰＴＨ２００単位週１回投与群のプ ラセボ投与群に対する新規椎体骨折の相対リスク減少率が７９％と，同増悪椎体骨折の相対リスク減少率が８３％と算定されるからといって，単純に，本件発明における増悪椎体骨折抑制効果が新規椎体骨折抑制効果と同等又はそれ以上であるとは即断できるものではなく，さらに，本件明細書全体をみても，本件発明における増悪椎体骨折抑制 効果が新規椎体骨折抑制効果と同等又はそれ以上であるとする記載はなく，それを説明する作用機序についての技術的説明等もない。 そうすると，増悪椎体骨折について，予測できない顕著な効果として効果①を認めることはできない。 ｅ 被告は，前記第３の３(2)ウ(ウ)のとおり，るる主張するが，前記判 断を左右するものではない。 なお，被告は，本件発明の増悪椎体骨折についてのＲＲＲは８３％であり，しかも，投与２４週後という早期から発現している点を強調するが，ＲＲＲのみによって効果を評価することが相当でない点は措くとしても，本件明細書によると，確かに２００単 についてのＲＲＲは８３％であり，しかも，投与２４週後という早期から発現している点を強調するが，ＲＲＲのみによって効果を評価することが相当でない点は措くとしても，本件明細書によると，確かに２００単位投与群について ２４週後から７２週までの間に増悪椎体骨折の発生が認められないが（【表２０】），甲７発明の骨粗鬆症治療剤も４８週で腰椎骨密度を８.１％増大させ，その骨密度の増加率は１２週から２４週までにかけてが最も増加率が高いのであるから（３００頁左欄１１行ないし右欄６行目，図１），２４週までに増悪椎体骨折抑制の効果が生じたとしても 予想の範囲内であるから，いずれにしても投与２４週後８３％との相 対リスク減少率を直ちに予測できない顕著な効果の裏付けとして採用することはできない。 (イ) Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制の点について被告は，Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制効果が，新規椎体骨折抑制効果と対比して，増悪椎体骨折抑制の場合よりも更にその効果が優れ ているとの主張をしているものではないと理解され，そして，本件発明の治療剤の増悪椎体骨折抑制効果が新規椎体骨折抑制効果と同等又はそれ以上と認めるには足りないことは前記(ア)のとおりであるから，Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折について，効果①を認めることはできない。 ウ効果②について (ア) 増悪椎体骨折抑制の点について前記イのとおり，甲５７文献又は甲９８文献に記載されたＰＴＨ連日投与のフォルテオ（テリパラチド）の相対リスク減少率との対比により本件発明の予想外の顕著な効果を裏付けることはできない。 なお，被告は，前記第３の３(2)ウ(エ)のとおり，甲９８文献の記載か ら，ＰＴＨ ラチド）の相対リスク減少率との対比により本件発明の予想外の顕著な効果を裏付けることはできない。 なお，被告は，前記第３の３(2)ウ(エ)のとおり，甲９８文献の記載か ら，ＰＴＨの投与量が増加するとＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の抑制効果は低減することが予想されるところ，より用量の増加した本件発明の２００単位週１回投与で骨折相対リスク減少率が増強したことは予想外の顕著な効果である旨主張する。 しかしながら，４０μｇ連日投与（週当たり９３１単位）と２００単 位週１回投与とを比較して２００単位週１回投与がより用量が増加したものとは一概にはいえないから，被告の上記主張は，まず，この前提からして疑わしい。のみならず，甲９８文献の記載からは，２０μｇ連日投与群でＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折を発生したのは４４４名中３名（０.６８％），４０μｇ連日投与群でＧｒａｄｅ３へ増悪椎体骨折を発 生したのは４３４名中４名（０.９２％）であり，両者に統計上の意味あ る相違を見出し難いから，甲９８文献の記載によれば，ＰＴＨの投与量が増量するとＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折の抑制効果が低減すると結論を導き出すこともできず，被告の上記主張は，この点からしても前提を欠くものというべきである。 以上のとおりであるから，増悪椎体骨折について，予測できない顕著 な効果として効果②を認めることはできない。 (イ) Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制の点について本件明細書には本件発明の骨粗鬆症治療剤がＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制に特に優れた効果を奏する旨の記載は無いから，甲９９証明書は明細書に記載のない効果を明らかにしようとするものであって，こ れを参酌することはでき 粗鬆症治療剤がＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制に特に優れた効果を奏する旨の記載は無いから，甲９９証明書は明細書に記載のない効果を明らかにしようとするものであって，こ れを参酌することはできない。そして，甲９９証明書を除くと，本件発明の治療剤とＧｒａｄｅ３への増悪椎体骨折抑制効果との関係について摘示する証拠はない。 したがって，Ｇｒａｄｅ３への増悪椎体骨折について，予測できない顕著な効果として効果②を認めることはできない。 エ効果③について被告は，前記第３の３(2)ウ(オ)のとおり，ＰＴＨの連日投与から想定されるＢＭＤ増加率に対する骨折相対リスクと対比して，ＢＭＤ増加率が低くてもより低い骨折相対リスクが得られるとの効果が生ずるとして，これを本件発明の予測できない顕著な効果とする。 しかしながら，被告の上記主張は，本件訴訟における原告の主張に対抗して，本件明細書とは異なる文献に記載された試験の結果と本件明細書の記載を被告が独自に組み合わせて予測したものであり，当然ながら，本件明細書には，ＰＴＨの連日投与から想定されるＢＭＤ増加率と骨折相対リスクとの関係を記載した部分は見当たらず，上記主張は，明細書に記載さ れていない効果を主張するものであって失当というほかない。 オまとめそのほか被告がるる主張するところも，前記イないしエの判断を左右するものではなく，効果の程度等につき更に検討を加えるまでもなく，本件発明が，当業者が予測をすることができなかった顕著な効果を奏するものであると認めることはできない。 ⑸ 小括以上のとおりであるから，相違点１及び２に係る本件発明１及び２の構成を想到することは容易と認められ， とができなかった顕著な効果を奏するものであると認めることはできない。 ⑸ 小括以上のとおりであるから，相違点１及び２に係る本件発明１及び２の構成を想到することは容易と認められ，本件発明１及び２の効果も当業者において予測できない顕著なものとは認められないから，結局，相違点１及び２は当業者が容易に想到し得たものというべきであり，相違点１及び相違点２が 容易に想到できないと認定した本件審決の判断には誤りがある。そうすると，本件発明１及び２の進歩性を認めた本件審決の判断には誤りがあり，取消事由３－１及び３－２は，理由がある。 ３ 結論以上のとおり，取消事由３－１及び３－２には理由があるから，その他の点 について判断するまでもなく，本件審決を取り消すこととして，主文のとおり判決する。 知的財産高等裁判所第４部 裁判長裁判官菅野雅之 裁判官本吉弘行 裁判官中村恭 （別紙１）本件明細書の記載事項（抜粋）（表は末尾に一括して掲記した。） 【発明の詳細な説明】 【技術分野】【０００１】本発明はＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症の治療剤ないし予防剤に関する。また，本発明はＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤に関する。特に本発明は，１回当たり１００ ０００１】本発明はＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症の治療剤ないし予防剤に関する。また，本発明はＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤に関する。特に本発明は，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されるこ とを特徴とする，前記薬剤に関する。 【背景技術】【０００２】骨粗鬆症は「骨強度の低下を特徴とし，骨折のリスクが増大している疾患」である。現在，骨粗鬆症の治療剤の一つとしてＰＴＨ（ＰａｒａｔｈｙｒｏｉｄＨｏ ｒｍｏｎｅ； パラサイロイドホルモン）製剤が知られている。 【０００３】ＰＴＨは，カルシトニン類やビタミンＤ類とともに，血中カルシウム濃度の調節に関与するホルモンである。例えば，ＰＴＨは，生体内において，腎臓における活性型ビタミン Ｄ３生成を増加させることにより，腸管でのカルシウム吸収を促進 する作用を有することも知られている（非特許文献１）。 【０００４】特許文献１は，骨粗鬆症患者に対して１週間に１回の頻度で２６週間の投与期間にわたり１回の投与あたり１００又は２００単位のＰＴＨを皮下投与することにより，当該骨粗鬆症患者の海面骨の骨密度を増加させかつ皮質骨の骨密度を減少させ ない骨粗鬆症の治療方法を開示している。 【０００５】このように，特許文献１は，これらの治療方法が単に骨密度の増加を誘導することを開示する一方，骨粗鬆症患者の骨強度を増大させること又は骨折のリスクを軽減させることが可能な治療方法であるか否かについて明示していない。また，ＰＴＨを単独使用したのみで，カルシウム剤を併用していない。 【０００６】非特許文献１は，ＰＴＨによる骨粗鬆症治療に関する臨床試験において，患者にＰＴＨ（２ ついて明示していない。また，ＰＴＨを単独使用したのみで，カルシウム剤を併用していない。 【０００６】非特許文献１は，ＰＴＨによる骨粗鬆症治療に関する臨床試験において，患者にＰＴＨ（２０μｇ／ａｙ）投与後４～６時間後採血した際に高カルシウム血症がその患者の１１％にみられ，持続性の高カルシウム血症はその３％に観察されたことを開示している。 さらに，非特許文献１は，次ぎのＰＴＨ投与前には血清カルシウ ムが殆ど全ての患者において正常に戻ったものの５４１人の患者の中で１名については持続性の血清カルシウム上昇が観察された為治療中止に至った旨も開示している。 【０００７】非特許文献２は，カルシウム剤を併用下でＰＴＨの連日皮下投与製剤に関して， 本剤投与後の血清カルシウムは臨床的に問題ないと開示するものの，投与後の血清カルシウムが上昇したことも報告している。非特許文献３は，非特許文献２に開示の連日皮下投与製剤の添付文書である。本文書は，臨床試験において，当該製剤投与後の様々な有害事象を開示する中で該製剤投与後の一過性の高カルシウム血症が観察された旨を報告している。さらに，非特許文献３は，当該製剤の市販後調査に おいて，高カルシウム血症の副作用報告があった旨を開示している。 【０００８】このように，非特許文献１～３は，ＰＴＨの骨粗鬆症治療における高カルシウム血症の副作用事例等を開示しており，これらに開示の治療方法は安全性の面から十分ではないといえる。 【０００９】 このような背景の下，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法が求められていた。 【先行技術文献】【非特許文献】【００１１】 【非特許文献９】Ｍａｒｃｕ このような背景の下，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法が求められていた。 【先行技術文献】【非特許文献】【００１１】 【非特許文献９】Ｍａｒｃｕｓ．＆ Ａｕｒｂａｃｈ，Ｇ．Ｄ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ８５，８０１－８１０，１９６９【非特許文献１４】ＧｅｎａｎｔＨ．Ｋ．ｅｔａｌ ，Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，８，１１３７－１１４８，１９９３【発明の概要】 【発明が解決しようとする課題】【００１２】本発明の課題は，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れたＰＴＨによる骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供することである。さらに，本発明の課題は，安全性の高いＰＴＨによる骨折抑制ないし予防方法を提供することである。 【課題を解決するための手段】【００１３】前記課題を解決するために，本発明者らは鋭意研究開発を重ねた結果，驚くべきことに，ＰＴＨの投与量・投与間隔を限定することにより，効能・効果及び安全性の両面で優れた骨粗鬆治療ないし予防方法となることを見出した。また，ＰＴＨの 投与量・投与間隔を特定することにより，安全性の高い骨折抑制／予防方法となることを見出した。さらに，それらの方法において，高リスク患者に対して特に効果を奏することも見出した。 【００１４】すなわち，本発明は，以下に関するものである。 〔１〕カルシウム剤と併用され，かつ，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが 週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔２〕併用されるカルシウム剤が週１回以上投与されることを特徴とする，前記〔１〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔３〕併用 とを特徴とする，ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔２〕併用されるカルシウム剤が週１回以上投与されることを特徴とする，前記〔１〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔３〕併用されるカルシウム剤が，カルシウムとして１日あたり２００～８００ｍ ｇ投与されることを特徴とする，前記〔１〕または〔２〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔４〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔１〕～〔３〕のいずれかである骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔５〕２４週または４８週を超過する期間にわたり投与するための，前記〔１〕～ 〔４〕いずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔６〕下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための，前記〔１〕～〔５〕のいずれかである骨粗鬆症治療ないし予防剤；（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 〔７〕ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症，あるいは，糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予防するための，前記〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤 。 〔８〕 下記（１）～（８）の少なくともいずれか１の疾病を合併症として有する骨粗鬆症を治療ないし予防するための，〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤；（１）糖尿病，（２）高血圧， （３）高脂血症， （４）関節痛，（５）変形性脊椎症，（６）変形性腰痛症，（７）変形性股関節症，（８）変形性顎関節症。 〔９〕 下記（１）～（６）の少なくともいずれか１つの骨粗鬆症治療薬の投与歴がある骨粗鬆症患 （５）変形性脊椎症，（６）変形性腰痛症，（７）変形性股関節症，（８）変形性顎関節症。 〔９〕 下記（１）～（６）の少なくともいずれか１つの骨粗鬆症治療薬の投与歴がある骨粗鬆症患者に投与するための，〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤；（１）Ｌ－アスパラギン酸カルシウム（２）アルファカルシドール， （３）エルカトニン，（４）塩酸ラロキシフェン，（５）メナテトレノン，（６）乳酸カルシウム〔１０〕 軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための， 〔１〕～〔６〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１１〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔６〕～〔１０〕のいずれか１の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１２〕前記ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤が皮下注射剤である，前記〔６〕～〔１１〕のいずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１３〕 前記〔１〕～〔１２〕のいずれか１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤と下記 （１）～（６）の少なくともいずれか１つの薬剤からなる合剤または医療用キット。 （１）メトクロプラミド，（２）ドンペリドン， （３）ファモチジン， （４）クエン酸モサプリド，（５）ランソプラゾール，（６）六神丸。 〔１４〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする， ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，下記 （１）～（３ ）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤；（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均 って，下記 （１）～（３ ）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤；（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が 萎縮度 Ｉ度以上である。 〔１５〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする， ＰＴＨを有効成分として含有する，骨折の危険性の高い骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１６〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴と する， ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症，あるいは，糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予防するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１７〕１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする， ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度 腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔１８〕カルシウム剤と併用され，かつ，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする，ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤 。 〔１９〕併用されるカルシウム剤が週１回以上投与されることを特徴とする，前記 〔１８〕の骨折抑制ないし予防剤。 〔２０〕併用されるカルシウム剤が，カルシウムとして１日当たり２００～８００ｍｇ投与されることを特徴とする，前記〔１８〕または〔１９〕の骨折抑制ないし予防剤。 〔２１〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔１８〕～〔２０〕の いずれかである骨折抑制剤。 ｍｇ投与されることを特徴とする，前記〔１８〕または〔１９〕の骨折抑制ないし予防剤。 〔２１〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔１８〕～〔２０〕の いずれかである骨折抑制剤。 〔２２〕下記（１）～（３）の全ての条件を満たす対象者に投与するための，前記〔１８〕～〔２１〕のいずれかである骨折抑制ないし予防剤；（１）年齢が６５歳以上である（２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 〔２３〕前記ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）である，前記〔２２〕の骨折抑制ないし予防剤。 〔２４〕前記ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤が皮下注射剤 である，前記〔２２〕または〔２３〕の骨折抑制ないし予防剤。 〔２５〕骨折抑制ないし予防剤が多発骨折抑制ないし多発骨折予防剤である，前記〔１８〕～〔２４〕のいずれか１に記載の骨折抑制ないし予防剤。 〔２６〕骨折抑制ないし予防剤が増悪骨折抑制ないし増悪骨折予防剤である，前記〔１８〕～〔２５〕のいずれか１に記載の骨折抑制ないし予防剤。 〔２７〕前記〔１４〕または〔１５〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症，あるいは，糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予防するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔２８〕前記〔１４〕または〔１５〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療 ないし予防剤 。 〔２９〕前記〔２７〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療ない 予防剤 。 〔２９〕前記〔２７〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔３０〕前記〔１６〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって，軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための，骨粗鬆症治療ないし予防剤。 〔３１〕上記〔１〕～〔３０〕のいずれかに記載の治療剤，予防剤，薬剤，合剤， またはキットを用いる，予防または治療方法。 【発明の効果】【００１５】本発明の骨粗鬆症治療剤は，安全性が高くかつ効能・効果の面で優れている。また，本発明の骨折抑制ないし予防剤は，安全性が高く，有用である。 【図面の簡単な説明】【００１６】【図１】図１は，投与群（高リスク者，低リスク者）別での血清カルシウム濃度推移の結果を示すグラフである。 【図２】新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響を示す。被験薬 投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。 【図３】新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響を示す。被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。 【図４】被験薬（「ＰＴＨ２００群」）または対照薬（「Ｐ群」）を週１回の頻度で７２週間患者に投与した際の尿中カルシウム値の変動について試験した結果を示す。 尿中カルシウム値／尿中クレアチン値の比を投与開始前と観察週で比較した。尿中カルシウムの測定は，開始時，１２週後，２４週後，４８週後，７２週後に実施した。標準併用薬（カルシウム ６１０ｍｇ，ビタミンＤ３ ４００ＩＵ，及びマグネシウム ３０ｍｇ）を同意取得時から治験終了まで１日１回夕食後服用した。 【図５】 ，２４週後，４８週後，７２週後に実施した。標準併用薬（カルシウム ６１０ｍｇ，ビタミンＤ３ ４００ＩＵ，及びマグネシウム ３０ｍｇ）を同意取得時から治験終了まで１日１回夕食後服用した。 【図５】被験薬（「ＰＴＨ２００群」）または対照薬（「Ｐ群」）を週１回の頻度で７ ２週間患者に投与した際の補正血清カルシウム値の変動について試験した結果を示 す。血清カルシウムの測定は，開始時，１２週後，２４週後，４８週後，７２週後に実施した。血清カルシウム基準値：８．４－１０．４ｍｇ/ｄＬ。標準併用薬（カルシウム ６１０ｍｇ，ビタミンＤ３ ４００ＩＵ，及びマグネシウム ３０ｍｇ）を同意取得時から治験終了まで１日１回夕食後服用した。 【発明を実施するための形態】 【００１７】本発明について，具体的に説明する。 【００１８】本発明は，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回（以下，「週１回」を「隔週」と称することもある。）投与されることを特徴とする，ＰＴＨによる骨粗鬆 症治療ないし予防方法又は骨折抑制ないし予防方法を提供する。また，本発明は，１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが隔週投与されることを特徴とする，ＰＴＨを有効成分とする骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤を提供する。さらに，本発明は，前記骨粗鬆症治療ないし予防剤又は前記骨折抑制ないし予防剤の製造のためのＰＴＨの使用を提供する。 【００１９】Ｉ 有効成分本発明の有効成分であるＰＴＨ（以下，単に「ＰＴＨ」ということもある。）は，ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトＰＴＨ（１－８４），及び，ヒトＰＴＨ（１－８４）と同等又は類似の活性を有する分子量約４，０００～１０，０００程度のペプチド 類 ＰＴＨ」ということもある。）は，ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトＰＴＨ（１－８４），及び，ヒトＰＴＨ（１－８４）と同等又は類似の活性を有する分子量約４，０００～１０，０００程度のペプチド 類を包含する。 【００２０】ＰＴＨは，天然型のＰＴＨ，遺伝子工学的手法により製造されたＰＴＨ，及び化学合成法により合成されたＰＴＨのいずれをも含む。ＰＴＨは，自体公知の遺伝子工学的手法により製造され得る（非特許文献８）。あるいは，ＰＴＨは，自体公知の ペプチド合成法により合成されることができ（非特許文献１１），例えば，不溶性の 高分子担体上でペプチド鎖をＣ末端から伸長していく固相法（ｓｏｌｉｄｐｈａｓｅｍｅｔｈｏｄ）によっても合成され得る（非特許文献４）。なお，本発明のＰＴＨの由来は，ヒトに限られず， ラット，ウシ，ブタ等であってもよい。 【００２１】本願明細書において，ヒトＰＴＨ（ｎ－ｍ）というときには，ヒトＰＴＨ（１－ ８４）のアミノ酸配列第ｎ番目から第ｍ番目までからなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドを意味する。例えば，ヒトＰＴＨ（１－３４）は，ヒトＰＴＨ（１－８４）のアミノ酸配列第１番目から第３４番目からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドを意味する。 【００２２】 本発明の有効成分であるＰＴＨは，１種又は２種以上の揮発性有機酸と形成した塩でもあってもよい。揮発性有機酸として，トリフルオロ酢酸，蟻酸，酢酸などが例示され，好ましくは酢酸を挙げることができる。フリー体のＰＴＨと揮発性有機酸が塩を形成する際の両者の比率は，当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。例えば，ヒトＰＴＨ （１－３４）は，その分子中に９分子の塩基性アミノ酸 残基と４分子の 体のＰＴＨと揮発性有機酸が塩を形成する際の両者の比率は，当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。例えば，ヒトＰＴＨ （１－３４）は，その分子中に９分子の塩基性アミノ酸 残基と４分子の酸性アミノ酸残基を有するため，それらの分子内における塩形成を考慮に入れると，塩基性アミノ酸５残基を酢酸の化学当量とすることができる。例えば，酢酸量に酢酸重量×１００（％）／ヒトＰＴＨ（１－３４）のペプチド重量，で表される酢酸含量を用いれば，一つの理論として，フリー体であるヒトＰＴＨ（１－３４）に対する酢酸の化学当量は約７．３％（重量％）となる。本願明細書にお いて，フリー体であるヒトＰＴＨ（１－３４）はテリパラチド ，テリパラチドの酢酸塩はテリパラチド酢酸塩と，それぞれ称されることもある。テリパラチド酢酸塩における酢酸含量は，テリパラチドと酢酸が塩を形成する限りにおいて特に限定されず，例えば，前記の理論化学等量である７．３％以上であってもよく，０～１％でもよい。より具体的には，テリパラチド酢酸塩における酢酸含量として，１～７％， 好ましくは２～６％を例示され得る。これらの塩は自体公知の方法（特許文献４～ ５）に従って製造可能である。 【００２３】ＰＴＨとして，ヒトＰＴＨ（１－８４），ヒトＰＴＨ（１－３４），ヒトＰＴＨ（１－ ３８），ｈＰＴＨ（非特許文献５），ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２，〔Ｎｌｅ８， １８ 〕ヒトＰＴＨ（１－３４），〔Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４〕ヒトＰＴＨ（１－３ ４）， 〔Ｎｌｅ８，１８〕ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２ ，〔Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４〕 ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２，ラットＰＴＨ（１－８４），ラットＰＴＨ（１－３４） ，ウシＰＴＨ（１－８４），ウ ， 〔Ｎｌｅ８，１８〕ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２ ，〔Ｎｌｅ８，１８，Ｔｙｒ３４〕 ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２，ラットＰＴＨ（１－８４），ラットＰＴＨ（１－３４） ，ウシＰＴＨ（１－８４），ウシＰＴＨ（１－３４），ウシＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２等が例示される。好ましいＰＴＨとして，ヒトＰＴＨ（１－８４），ヒトＰＴＨ（１－３８ ），ヒトＰＴＨ（１－３４），ヒトＰＴＨ（１－３４）ＮＨ２が例 示される（特許文献３等）。特に好ましいＰＴＨとして，ヒトＰＴＨ（１－３４）が挙げられる。さらに好ましいＰＴＨとして，化学合成により得られたヒトＰＴＨ（１－３４），最も好ましいＰＴＨ として，テリパラチド酢酸塩（実施例１）が挙げられる。 【００２４】 ＩＩ 他の薬剤との併用本発明者らは，カルシウム剤併用下でのＰＴＨに関し，骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験を実施した結果，その効果は２４または２６週後という早期から発現され，さらに，有害事象として高カルシウム血症が確認されなかった（実施例１～２）。従って，本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤 は，他の薬剤と併用することを一つの特徴とする。ここで，他の薬剤との併用とは，本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と本剤とは別のある薬剤（他の薬剤）を併用することを意味する。 【００２５】本発明の他の薬剤としてはカルシウムを好適に例示できる。但し，本発明におい て他の薬剤との併用というときには，当該他の薬剤以外の別の薬剤のさらなる併用 を排除するものでない。従ってカルシウムとの併用として，例えば，カルシウムのみとの併用，カルシウムならびにビタミンＤ（その誘導体を含む）および／またはマグネシウム を排除するものでない。従ってカルシウムとの併用として，例えば，カルシウムのみとの併用，カルシウムならびにビタミンＤ（その誘導体を含む）および／またはマグネシウムのみとの併用，も好ましく例示できる。よって，他の薬剤の具体的様態として，カルシウム剤を例 示でき，好ましくは，（１）カルシウムを薬効成分として含むカルシウム剤，（２）カルシウム，ビタミンＤ（その誘導体を含む）およびマグネシウムをそれぞれ薬効成分として含むカルシウム剤を好ましく例示できる。 【００２６】 上記の本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と他の薬剤との併用の形態（投与頻度，投与経路，投与部位，投与量等）は，特に限定されず，患者に応じた医師の処方等により適宜決定することができる。 【００２７】たとえば，上記他の薬剤としてカルシウム剤を併用する場合，当該カルシウム剤 は，ＰＴＨを有効成分とした本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制／予防剤と同時に投与されてもよいし（すなわち週１回），それ以上の頻度で投与されても差し支えはなく，１日１回ないし数回の頻度で投与されてもよい。従って，上記の他の薬剤は，本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤と組合せてなる合剤としてもよく，本発明に係る骨粗鬆症治療剤／予防又は骨折抑制／予防剤と他 の薬剤とが別々の製剤であってもよい。このようなカルシウム剤として，「新カルシチュウ（商標）Ｄ３」（販売元：第一三共ヘルスケア，製造販売元：日東薬品工業株式会社）を例示できる。 【００２８】また，他の薬剤は，発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤と一 緒に又は逐次に（すなわち別々の時間に），同一の又は異なる投与経路で投与され得 示できる。 【００２８】また，他の薬剤は，発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤と一 緒に又は逐次に（すなわち別々の時間に），同一の又は異なる投与経路で投与され得 る。従って ，他の薬剤の剤形も特に限定されないが，例えば，錠剤，カプセル剤，細粒剤等を例示できる。他の薬剤がカルシウム剤の場合，単位剤形あたり１００～４００（好ましくは１５０～３５０）ｍｇをカルシウムとして含むカルシウム剤であることが好ましい。しかして，単位剤形あたりカルシウムとして１００～４００ｍｇを含むカルシウム錠剤を，たとえば本発明の実施例に従って１日あたり２錠投 与するとすれば，カルシウムとして２００～ ８００ｍｇが一日あたり投与されることになるが，これに限定されない。 【００２９】上記の他の薬剤の具体的な例としては，カルシウム剤の場合，たとえば沈降炭酸カルシウム，乳酸カルシウム，炭酸カルシウム，塩化カルシウム，グルコン酸カル シウム，アスパラギン酸カルシウム，燐酸カルシウム，燐酸水素カルシウム，クエン酸カルシウム等を有効成分とする公知の薬剤が例示できる。沈降炭酸カルシウムを含む薬剤が好ましい。なお，当該他の薬剤には，賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤，制酸剤等が適宜含まれていてもよい。 【００３０】 ＰＴＨ投与患者のある一定の割合に，嘔吐，悪心，嘔気，胃もたれ，胃部不快感，胸焼けなどの消化器症状が一過的に観察されることが知られている（特許文献６）。 【００３１】本発明者らは，被験薬投与に伴う一過性の悪心・嘔吐に対する様々な制嘔剤の投与時期と有効性について試験した結果，プリンペラン（その薬効成分の一般名はメ トクロプラミド），ナウゼリン（その薬効成分の一般名はドン 被験薬投与に伴う一過性の悪心・嘔吐に対する様々な制嘔剤の投与時期と有効性について試験した結果，プリンペラン（その薬効成分の一般名はメ トクロプラミド），ナウゼリン（その薬効成分の一般名はドンペリドン），ガスターＤ（その薬効成分の一般名はファモチジン），ガスモチン（その薬効成分の一般名はクエン酸モサプリド），タケプロンＯＤ（その薬効成分の一般名はランソプラゾール）および六神丸がＰＴＨ投与に伴う悪心または嘔吐に対して有効であることを確認した（実施例２）。従って，更なる他の薬剤としてこれらの制嘔剤を好ましく，ナウゼ リン（その薬効成分の一般名はドンペリドン），ガスモチン（その薬効成分の一般名 はクエン酸モサプリド）および／または六神丸をより好ましく，挙げることができる。これらの制嘔剤の用法用量は患者の症状等に応じて医師等が適宜設定することができる。 【００３２】ＩＩＩ 投与期間 本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤の投与期間は特に限定されず，患者に応じた医師の処方等により適宜決定することができる。本発明者らは，投与期間を１５６または７２週間として，骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験を実施した。本試験において，当該投与による有意な骨折抑制効果を確認でき，その効果は２４または２６週後という早期から発現した（実施例１ ～２）。さらに，投与後４８週を超えてからの新規椎体骨折は認められなかった（実施例２）。従って，投与期間として，２４週以上，２６週以上，４８週以上，５２週以上，７２週以上，または７８週以上を例示することができ，最も好ましくは７８週以上である。また，本試験において，有害事象として高カルシウム血症は確認されなかった（実施例１）。 ４８週以上，５２週以上，７２週以上，または７８週以上を例示することができ，最も好ましくは７８週以上である。また，本試験において，有害事象として高カルシウム血症は確認されなかった（実施例１）。 【００３３】ＩＶ 投与量本発明者らは，１回当たり１００または２００単位のＰＴＨを用いた二重盲検比較臨床試験を実施した結果，当該投与による有意な骨折抑制効果と２４または２６週後という早期からの効果の発現を認め，一方で有害事象としての高カルシウム血 症は確認されなかった（実施例１～２）。 【００３４】従って，本発明は，その投与量として，１回当たり１００～２００単位であることを特徴の一つとする。ここでＰＴＨの１単位量は，自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）。投与量として，好ましく１回当たり１００又は ２００単位，最も好ましく１回当たり２００単位が例示される。 【００３５】Ｖ 投与間隔本発明者らは，１週間に１回の頻度でＰＴＨ投与する二重盲検比較臨床試験を実施した結果，当該投与による有意な骨折抑制効果と２４または２６週後という早期からの効果の発現を認め，一方で有害事象としての高カルシウム血症は確認されな かった（実施例１～ ２）。従って，本発明は，その投与間隔を隔週とすることを特徴の一つとする。 【００３６】ＶＩ 投与経路本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤は，その製剤形態に応じた適 当な投与経路により投与され得る。例えば，本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤或いは骨折抑制ないし予防剤が注射剤の場合には，静脈，動脈，皮下，筋肉内などに投与され得る。本発明者らは，ＰＴＨを皮下注射した結果，優れた効能・効果及び安全性を ば，本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤或いは骨折抑制ないし予防剤が注射剤の場合には，静脈，動脈，皮下，筋肉内などに投与され得る。本発明者らは，ＰＴＨを皮下注射した結果，優れた効能・効果及び安全性を示すことを立証した（実施例１～２）。従って，本発明は，その投与経路として皮下投与経路を好ましく例示可能である。 【００３７】ＶＩＩ 対象疾患本発明に係る骨粗鬆症は特に限定されず，原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症のいずれをも含む。原発性骨粗鬆症としては，例えば，退行期骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症及び老人性骨粗鬆症），特発性骨粗鬆症（妊娠後骨粗鬆症，若年性骨粗鬆症など） が例示される。 続発性骨粗鬆症は，特定の疾病や特定の薬剤等の原因により誘発される骨粗鬆症であり，例えば，特定の薬剤，関節リウマチ，糖尿病，甲状腺機能亢進症，性機能異常，不動性，栄養性，その他先天性疾患などが原因として挙げられる。特定の薬剤として，例えば，ステロイドが例示される。本発明に係る骨粗鬆症として骨折の危険性の高い骨粗鬆症を好ましく例示できる。骨折の危険性の高い骨 粗鬆症への本発明の適応は下記の高リスク患者への本発明の適応を意味する。 【００３８】本発明者らは，原発性骨粗鬆症の患者を対象とした臨床試験において，本発明の効果・効能や安全性を確認した（実施例１～２）。従って，本発明に係る骨粗鬆症として好ましく原発性骨粗鬆症を例示でき，最も好ましく退行期骨粗鬆症を例示できる。 【００３９】本発明者らは，続発性骨粗鬆症を誘発するステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者を対象とした臨床試験において，本発明の効果を確認した（実施例２）。従って，本発明に係る原発性骨粗鬆症患者として，続発性骨粗鬆症を誘発 ，続発性骨粗鬆症を誘発するステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者を対象とした臨床試験において，本発明の効果を確認した（実施例２）。従って，本発明に係る原発性骨粗鬆症患者として，続発性骨粗鬆症を誘発するステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者を好ましく例示できる。 【００４０】本発明者らは，合併症（糖尿病，高血圧，または高脂血症）を有する原発性骨粗鬆症患者を対象にした臨床試験において，本発明の効果を確認した（実施例２）。 従って，本発明に係る骨粗鬆症患者として，糖尿病，高血圧および高脂血症の少なくともいずれか１の合併症を有する骨粗鬆症患者を好ましく例示でき，糖尿病，高 血圧および高脂血症の少なくともいずれか１の合併症を有する原発性骨粗鬆症患者をさらに好ましく例示できる。 【００４１】糖尿病は骨粗鬆症性骨折リスク要因である可能性が高いことが知られている（非特許文献１６）。 【００４２】糖尿病性骨粗鬆症とＰＴＨの関係については動物実験において次の報告が認められる。 １） 糖尿病性の骨減少症示すｓｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ処理ラットに対してｈＰＴＨを投与することによって，ｃａｎｃｅｌｏｕｓｅｎｖｅｒｏｐｅにおい て『骨量』，『骨梁幅』，『類骨表面』，『石灰化面』，『骨石灰化速度』，『骨形成速度』 の増加が見られ，さらに，ｅｎｄｏｃｏｒｔｉｃａｌｅｎｖｅｌｏｐｅでは『類骨表面』，『石灰化面』，『骨石灰化速度』，『皮質骨厚』の増加が見られたことが報告されている（非特許文献２１）。ただし，本ラットは，他の原因による骨減少症ラットと異なり，吸収面の顕著な減少は見られていない。 ２） ｓｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ処理ラットに対して８週間に渡ってＰＴＨを 非特許文献２１）。ただし，本ラットは，他の原因による骨減少症ラットと異なり，吸収面の顕著な減少は見られていない。 ２） ｓｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ処理ラットに対して８週間に渡ってＰＴＨを 投与した結果，海面骨量とターンオーバーの回復を認めたことが報告されている（非特許文献２２）。 ３） 培養細胞における実験では高濃度のグルコースに曝露されるとｈＰＴＨ（１－３４）に対する反応が落ちる（ＰＴＨの効きが悪くなる）ことが報告されている（非特許文献２０）。 【００４３】発明者は，糖尿病性骨粗鬆症ヒト患者へのＰＴＨ投与の効果を期待する医師等の多くの見解が存在している（例：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｉｃｈｂｏｎｅ．ｃｏｍ／ｋｏｔｓｕｓｏｓｈｏｓｈｏ／ｂａｓｉｃ＿ｓｈｉｎｄａｎ／ｔｏｎｙｏ．ｈｔｍ）ことを理解している一方で，その効果を実証した論文を見出せなかった。 【００４４】従って，本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤により，原発性骨粗鬆症と糖尿病の合併症患者に対しての椎体骨折リスクが低減されることを，本願試験で実証したことは重要な知見である。 【００４５】 本発明に係る骨折は特に限定されず，椎体骨折及び非椎体骨折のいずれをも含み（実施例１），骨粗鬆症・骨形成不全・骨腫瘍などを原因とする病的骨折，交通事故・打撲などを原因とする外傷性骨折のいずれをも含む。好ましくは，骨粗鬆症を原因とする骨折，さらに好ましくは骨粗鬆症を原因とする椎体骨折への適用を例示可能である。骨折の部位も特に限定されないが，典型的には，脊椎圧迫骨折，大腿骨頸 部骨折，大腿骨転子間部骨折 ，大腿骨骨幹部骨折，上腕骨頸部骨折，橈骨遠位端骨 折を挙げることもでき，特に脊椎圧迫骨折が例示され 圧迫骨折，大腿骨頸 部骨折，大腿骨転子間部骨折 ，大腿骨骨幹部骨折，上腕骨頸部骨折，橈骨遠位端骨 折を挙げることもでき，特に脊椎圧迫骨折が例示され得る。 【００４６】本発明に係る骨折の回数は特に限定されず，単発骨折及び多発骨折のいずれをも含む。単発骨折とは，骨が１箇所だけ折れるまたは亀裂が入る病状を意味し，多発骨折とは，骨が２箇所以上折れるまたは亀裂が入る病状を意味する。多発骨折にお ける骨折数は特に限定されないが，２個～４個へ適用される場合が好ましい。 【００４７】本発明に係る椎体骨折は新規骨折および増悪骨折のいずれをも含む。例えば，椎体全体の形態をみてその変形の程度はＧｒａｄｅ分類されることができ，Ｇｒａｄｅ０（正常），Ｇｒａｄｅ１（椎体高約２０～２５％減少，かつ，椎体面積１０～２ ０％減少），Ｇｒａｄｅ２（椎体高約２５～４０％減少，かつ，椎体面積２０～４０％減少），Ｇｒａｄｅ３（椎体高約４０％以上減少，かつ，椎体面積４０％以上減少）とすることが一般的である。新規・増悪の区分はＧｅｎａｎｔの判定基準に従いＧｒａｄｅの増加パターンに沿って実施可能である。具体的には，Ｇｒａｄｅ０からＧｒａｄｅ１，２，または３への変化が認められた場合には新規骨折と診断され， Ｇｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ２または３，Ｇｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合には増悪骨折とみなすことができる。さらにＧｒａｄｅの変化を正確に判断するために，Ａら（非特許文献３５）の方法，およびＢら（非特許文献３６）の方法に従って，椎体高の計測を行った。 【００４８】 本発明者らは，既存骨折を有する患者を対象とした臨床試験において，本発明の増悪骨折抑制効果を確認した（実施例２）。従 特許文献３６）の方法に従って，椎体高の計測を行った。 【００４８】 本発明者らは，既存骨折を有する患者を対象とした臨床試験において，本発明の増悪骨折抑制効果を確認した（実施例２）。従って，本発明においては，骨粗鬆症患者として， 好ましく既存骨折を有する患者，さらに好ましく既存骨折およびその増悪骨折の可能性を有する患者への適用を例示できる。 【００４９】 ＰＴＨの骨強度増強作用のメカニズムについては未だ不明な点が多い。骨強度は 骨密度のみならず骨質の状態を反映するが，これは骨密度のみならず骨微細構造や石灰化など骨質要因が骨強度を規定することを意味する（非特許文献１７）。本発明者は，骨質は骨強度のみならず骨粗鬆症とは異なる疾病の発症リスクやその合併症の治癒成績に影響を及ぼす可能性があると考える。本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤は，従前の治療剤（特許文献２）と比較してこれらの点で優位で ある可能性が示唆された。 【００５０】特許文献２は，ｒｈＰＴＨ（１－３４）を骨粗鬆症患者に投与した結果，骨塩含有量（ＢＭＣ）や骨塩密度（ＢＭＤ）のみならず，腰椎や大腿骨等の骨面積を増加させたことを開示する。骨面積の増加は骨が外側に向かって肥厚することを意味す る。 【００５１】ところが，本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤を骨粗鬆症患者に投与した結果，皮質骨厚が骨の外側ではなく骨の内側に増加した。すなわち，骨全体の厚さは殆ど変化が認められなかった。本メカニズムは例えば下記に示される重 要な臨床的意義を示すと考えられる。 【００５２】（１）長管骨肥厚による関節破壊がない長管骨（四肢を構成する長形状の骨）の一つである大腿骨は，その骨 カニズムは例えば下記に示される重 要な臨床的意義を示すと考えられる。 【００５２】（１）長管骨肥厚による関節破壊がない長管骨（四肢を構成する長形状の骨）の一つである大腿骨は，その骨端が関節軟骨と接触してその他滑膜や半月板とともに膝関節を形成している。その接触面は厚 さ数ミリ程度の軟骨に覆われる関節面と称される。膝関節痛の原因となる疾病として例えば変形性膝関節症が例示される。 【００５３】一方，プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）誘発骨粗鬆症と関節痛の合併症患者に対してフォサマック（Ｆｏｓａｍａｘ）と比較してフォルテオ（Ｆｏｒｔｅｏ； 毎日投与のＰＴＨ）がより強い骨強化作用を示したことが知られている（非特許文 献２３～２４）。 【００５４】しかし，このフォルテオ投与は特許文献２に記載のＰＴＨ投与と実質的に同等の従来の治療方法であり，先に述べたように本従来方法は骨の外側に肥厚させる治療方法である。 大腿骨の外側への肥厚は関節面の面積増大を意味し，軟骨細胞数は骨 の肥厚と比して増加しない為，この従前治療法に起因する大腿骨の外側への肥厚は，関節面の増大で惹起または増悪される軟骨細胞の損傷を介して関節の破壊を促進する可能性がある。 【００５５】ところが，本発明のように大腿骨の内側への肥厚は，関節面増大がなく，軟骨を より安定化させ，結果として，軟骨への負担を増やさずに関節破壊を実質的に促進させない可能性があると発明者は考えている。本剤による骨粗鬆症治療が前記従来法による骨粗鬆治療と比較して関節に優しい治療である可能性を示唆するものである。 【００５６】 （２）椎体肥厚による変形性脊椎症の増悪または発症がない加齢等の何らかの原因 前記従来法による骨粗鬆治療と比較して関節に優しい治療である可能性を示唆するものである。 【００５６】 （２）椎体肥厚による変形性脊椎症の増悪または発症がない加齢等の何らかの原因によって正常な椎体骨量が減少すると椎体が不安定化する。 不安定化は終板の変形によって始まる。椎体の不安定化とは，具体的には，終盤の薄化や終盤孔（ハバース管）の拡大である。その不安定化が進むと，椎間板の終盤孔への進入や椎間板狭小化が見られる。さらに症状が進めば，椎骨同士の衝突によ る骨棘（こつきょく）生成にいたる。このような脊椎の変性が変形性脊椎症といわれる疾病である。変形性脊椎症になると，椎間が安定化して椎間板の進入に起因する痛みや周辺の筋肉膨張による痛みなどが生じることになる。 【００５７】しかし，特許文献２に記載のようにＰＴＨを毎日投与して骨の外側に肥厚させる 場合，終盤孔の拡大に対して十分な抑制作用が見られない可能性がある。あるいは， 椎体と椎間板の接触面積の増大によって，椎体間の距離が縮小し，椎体の不安定化が進み，結果として，変形性脊椎症の発症や増悪リスクが高くなる可能性もある。 【００５８】一方，本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤投与により，皮質骨厚が骨の外側ではなく骨の内側に増加していくため，終盤孔の拡大や椎間板の終盤孔への進 入に対して十分に抑制できる可能性がある。 【００５９】（３）変形性股関節症・変形性顎関節症を増悪または発症促進させない変形性股関節症は，関節に対する血流不良や極度の加重や酷使を理由として，股関節を形成している臼蓋と大腿骨頭の接触面の関節軟骨が摩耗，変性，不可逆性の 変化を起こした状況である。変形性股関節症患者の大腿骨皮質 は，関節に対する血流不良や極度の加重や酷使を理由として，股関節を形成している臼蓋と大腿骨頭の接触面の関節軟骨が摩耗，変性，不可逆性の 変化を起こした状況である。変形性股関節症患者の大腿骨皮質骨面積は健常者のそれと比較して有意に大きい（非特許文献１８）。大腿骨皮質骨面積の増大は，大腿骨の外側への肥大化を意味し，従ってこれが変形性股関節症の発症または増悪に関与している可能性がある。本発明のように大腿骨の内側への肥厚化をさせる場合には，大腿骨の外側への肥大化をさせることはないので，変形性股関節症の発症または増 悪リスクを増大させない可能性がある。変形性顎関節症は顎関節の変形を主徴候とするものであるが，皮質骨の肥厚が診断所見の一つとなっている（非特許文献１９）。 従って，皮質骨のさらなる外側への肥大化が症状を悪化または発症させる可能性がある。本発明のように骨の内側へ肥厚させる場合には，このような変形性顎関節症の発症または増悪リスクを増大させない可能性が推定される。 【００６０】以上，（１）～（３）を纏めると，関節痛，変形性脊椎症，変形性腰痛症，変形性股関節症，および変形性顎関節症の少なくともいずれか１の疾病を合併症として有する骨粗鬆症患者（好ましくはそのうち原発性骨粗鬆症患者）を本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤の適応患者として好ましく例示できる。 【００６１】 本発明者らは，１年以内の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が本剤有効性に与える影響を評価した。その結果，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある原発性骨粗鬆症患者は服薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いことが明らかになった（実施例２）。 従って，本発明においては，骨粗鬆症患者として，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴 の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある原発性骨粗鬆症患者は服薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いことが明らかになった（実施例２）。 従って，本発明においては，骨粗鬆症患者として，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある骨粗鬆症患者への適用を好ましく例示でき，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴があ る原発性骨粗鬆症患者への適用をさらに好ましく例示できる。 【００６２】また，他の骨粗鬆症治療薬として，Ｌ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシドール，塩酸ラロキシフェン，エルカトニン，メナテトレノン，乳酸カルシウム，が例示され，好ましくは，Ｌ－アスパラギン酸カルシウム，アルファカルシド ール，エルカトニンが例示される。他の骨粗鬆症治療薬は単独または併用して投薬実績があってもよい。 【００６３】他の骨粗鬆症治療薬の投与歴のある骨粗鬆症患者に対して，本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤を２４週～７２週またはそれ以上にわたり投与することが 好ましい。特にそのうち腰椎の骨折リスクの高い患者に対しては２４週またはそれ以上にわたり投与することが好ましく，大腿骨頚部または大腿骨近位部の骨折リスクの高い患者に対しては７２週またはそれ以上投与することが好ましい。 【００６４】骨粗鬆症および腎障害は加齢とともにその有病率が上昇する。女性の骨粗鬆症患 者の８５％は軽度～中程度の腎障害を有しているという大規模な疫学研究報告もある（非特許文献３２）。従って，腎障害を有する骨粗鬆症患者に対して有効かつ安全な薬剤を提供することは重要である。 【００６５】本発明者らは，腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症 患者群，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても本発明の骨粗 本発明者らは，腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症 患者群，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても本発明の骨粗 鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤が有効であることを示した（実施例２）。さらに加えて，血清カルシウムに関する安全性において全ての群に対して本発明の骨粗鬆症治療剤・骨折抑制／予防剤は同等であることが明らかとなった。 【００６６】腎機能正常，障害，および障害の程度は，クレアチニンクリアランスに基づき区 別可能である。具体的には，クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上を腎機能正常， ５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎを軽度腎機能障害，３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎを中等度腎機能障害と判定可能である。 【００６７】一般的には，血清カルシウムの正常上限濃度は１０．６ｍｇ／ｍｌでありこれを 超える１１．０ｍｇ／ｍｌはやや高値といえる。従前のＰＴＨ毎日投与では，中程度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群の１１．７６％の患者に投与後にやや高値である１１．０ｍｇ／ｍｌを超える血清カルシウムが認められていた（非特許文献３２）。ところが，本発明においては，中程度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群に本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤を投与した結果，１１．０ｍｇ／ ｍｌを超える血清カルシウムが認められる患者は投与開始～最終時まで全ての検査時において一人も見出すことができなかった（実施例２）。すなわち，有効性のみならず安全性の面でも，本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤が優れていると考えられる。従って，本発明の適用対象患者として，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者および／または中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者を 本発明の骨粗鬆症治療／予防剤・骨折抑制／予防剤が優れていると考えられる。従って，本発明の適用対象患者として，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者および／または中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者を好まし く例示でき，さらに好ましくは軽度腎機能障害を有する原発性骨粗鬆症患者および／または中等度腎機能障害を有する原発性骨粗鬆症患者を例示できる。 【００６８】本発明に係る薬剤投与ないし治療方法が適用されるべき対象者の人種・年齢・性別・身長・体重等は特に限定されないが，当該対象者として，骨粗鬆症患者が例示 され，或いは骨粗鬆症における骨折の危険因子を多くもつ骨粗鬆症患者に対して本 発明の方法を適用し，或いは本発明の骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制ないし予防剤を投与することが望ましい。骨粗鬆症における骨折の危険因子としては，年齢，性，低骨密度，骨折既往，喫煙，アルコール飲酒，ステロイド使用，骨折家族歴，運動，転倒に関連する因子，骨代謝マーカー，体重，カルシウム摂取などが挙げられている（非特許文献１０）。しかして，本発明においては，下記（１）～（３）の全ての 条件を満たす骨粗鬆症患者（ないし対象者）を「高リスク患者」として定義する。 （１）年齢が６５歳以上である（２）既存骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である，および／または，骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。 【００６９】ここで，骨密度とは，典型的には腰椎の骨塩量を指す。但し，腰椎骨塩量の評価が困難な場合では，橈骨，第二中手骨，大腿骨頸部，踵骨の骨塩量値により当該骨密度を示すことができる。また，若年成人平均値とは２０～４４歳の骨密度の平均値を意味する。骨密度は，例えば，二重エネルギーＸ線吸収測定法， は，橈骨，第二中手骨，大腿骨頸部，踵骨の骨塩量値により当該骨密度を示すことができる。また，若年成人平均値とは２０～４４歳の骨密度の平均値を意味する。骨密度は，例えば，二重エネルギーＸ線吸収測定法，ｐｈｏｔｏｄ ｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｙ法 ，光子吸収測定法，定量的ＣＴ法，定量的超音波法など自体公知の方法により測定可能である。また，本発明において骨萎縮度とはＸ線上骨量減少度を意味する。骨萎縮度は，骨萎縮なし，骨萎縮度Ｉ度，骨萎縮度ＩＩ度，及び骨萎縮度ＩＩＩ度に分類される。当該骨萎縮度における骨萎縮なしとは，正常状態を指し，具体的には，縦・横の骨梁が密であるため骨梁構造を認識することが できない状態を意味する。骨萎縮度Ｉ度とは，縦の骨梁が目立つ状態を意味し，典型的には，縦の骨梁は細くみえるがいまだ密に配列しており，椎体終板も目立ってくる状態を意味する。当該骨萎縮度における骨萎縮度ＩＩ度とは，縦の骨梁が粗となり，縦の骨梁は太くみえ，配列が粗となり，椎体終板も淡くなる状態を意味する。 当該骨萎縮度における骨萎縮度ＩＩＩ度とは，縦の骨梁も不明瞭となり，全体とし て椎体陰影はぼやけた感じを示し，椎間板陰影との差が減少する状態を意味する（骨 粗鬆症治療，５／３，２００６年７月号，「単純Ｘ線写真による骨粗鬆症の診断」）。 骨萎縮度は，例えば，腰椎側面Ｘ線像から判定可能である。本発明でいう椎体骨折数は，例えば ，Ｇｅｎａｎｔらの方法（非特許文献１４）により容易に計測可能である。椎体以外の部位の骨折は，例えば，レントゲンフィルムを用いて容易に確認され得る。 【００７０】本発明においては，特に高リスク患者に対して本発明の方法を適用し，或いは本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折 は，例えば，レントゲンフィルムを用いて容易に確認され得る。 【００７０】本発明においては，特に高リスク患者に対して本発明の方法を適用し，或いは本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤を投与することが特に好ましい（実施例１）。 【００７１】 一方，一般的に，下記（１）～（６）の少なくともいずれかに該当する患者（対象者）に対しては本発明の方法を適用すること，及びそれに従う本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤の投与を避けることも好ましい。 （１）気管支喘息，発疹（紅班，膨疹等）などの過敏症を起こしやすい体質の患者（２）高カルシウム血症患者 （３）妊婦または妊娠している可能性のある婦人（４）甲状腺機能低下症または副甲状腺機能亢進症の患者（５）過去に薬物過敏症を呈したことのある患者（６）心疾患，肝疾患，腎障害など重篤な合併症を有する患者従って，本発明においては，上記高リスク患者であって，かつ，上記（１）～（６） 全てに該当しない骨粗鬆症患者等を適用対象とすることが好ましい。 【００７２】ＶＩＩＩ 製剤本発明に係る骨粗鬆症治療／予防剤又は骨折抑制／予防剤（以下，単に「本剤」ということもある。）は，種々の製剤形態をとり得る。一般的には，本剤は，ＰＴＨ 単独又は慣用の薬学的に許容される担体とともに注射剤等とされ得る。本剤の剤形 として注射剤が好ましい。 【００７３】例えば，本剤が注射剤の場合，ＰＴＨを適当な溶剤（滅菌水，緩衝液，生理食塩水等）に溶解した後，フィルター等で濾過および／またはその他適宜の方法にて滅菌して，次いで無菌的な容器に充填することにより調製され得る。その際にＰＴＨ ととも 当な溶剤（滅菌水，緩衝液，生理食塩水等）に溶解した後，フィルター等で濾過および／またはその他適宜の方法にて滅菌して，次いで無菌的な容器に充填することにより調製され得る。その際にＰＴＨ とともに必要な添加物（例えば，賦形剤，安定化剤，溶解補助剤，酸化防止剤，無痛化剤，等張化剤，ｐＨ調整剤，防腐剤等）を添加しておくことが好ましい。このような添加物として，例えば，糖類，アミノ酸，又は食塩等を挙げることができる。 添加剤として糖類を用いる場合には， 糖類として，マンニトール，グルコース，ソルビトール，イノシトール，シュークロース ，マルトース，ラクトース，トレハロ ースをＰＴＨ１重量に対して１重量以上（好ましくは５０～１０００重量）添加することが好ましい。添加剤として糖類及び食塩を用いる場合には，糖類１重量に対して１／１０００～１／５重量（好ましくは１／１００～１／１０重量）の食塩を添加することが好ましい。 【００７４】 例えば，本剤が注射剤の場合，本剤は凍結乾燥等の手段により固形化されたもの（凍結乾燥製剤等）でもよく，用時に適当な溶剤で溶解すればよい。あるいは，本剤が注射剤の場合，本剤は予め溶解されてなる液剤であってもよい。 【００７５】また，好ましくは，本剤は，骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制／予防剤として，１回 当たり １００～２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）を隔週で投与すべき旨を記載したパッケージに収容されるか，そのような旨を記載した添付文書とともにパッケージに収容された薬剤とすることができる。 【００７６】なお，本願発明の有用性は，実施例に示される臨床試験の結果を慣用の方法で統 計処理等することによっても容易に確認することができる。また，以下，本発明を なお，本願発明の有用性は，実施例に示される臨床試験の結果を慣用の方法で統 計処理等することによっても容易に確認することができる。また，以下，本発明を 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが，本発明の範囲は以下の実施例に限定されることはない。 【実施例】【００７７】（実施例１） 原発性骨粗鬆症と診断された男女の患者（非特許文献１２）に対して，Ｔａｋａｉの方法（特許文献４～５，非特許文献１１）により調製した，５あるいは１００単位のテリパラチド酢酸塩をそれぞれ週に１回間欠的に皮下投与した（それぞれを５あるいは１００単位投与群とする）。なお，テリパラチド酢酸塩の活性測定はＭａｒｃｕｓらの論文（非特許文献９）に従った。 【００７８】５または１００単位投与群は，１バイアル中にテリパラチド酢酸塩を５または１００単位含有する凍結乾燥製剤を生理食塩水１ｍＬに用時溶解してその溶液全量を投与した。さらに，５または１００単位投与群共に，カルシウム剤（１錠中に沈降炭酸カルシウムを５００ｍｇ［カルシウムとして２００ｍｇ］含有）を１日１回 ２錠投与した。 【００７９】骨粗鬆症患者は，非特許文献１３に示された，骨折の危険因子の保有状況により，表－１に示す条件で区分して比較した。高リスク患者（以下，単に高リスク者と称することもある）は，年齢，既存の椎体骨折，骨密度あるいは骨萎縮度の３因子を すべて有するものと定義し，低リスク者はそれ以外のものとした。 【００８０】【表１】（後記）患者背景は表－２，３に示す通りであり，両群の背景に統計学的な有意差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。 【００８１】 【表１】（後記）患者背景は表－２，３に示す通りであり，両群の背景に統計学的な有意差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。 【００８１】 【表２】（後記）【表３】（後記）【００８２】投与期間中はカルシトニン製剤，活性型ビタミンＤ３製剤，ビタミンＫ製剤，イプリフラボン製剤，ビスホスホン酸塩製剤，エストロゲン製剤，蛋白同化ホルモン 製剤，医師の処方によるカルシウム製剤（ただし，上記の１日１回２錠投与されるカルシウム剤は除く），その他骨代謝に影響を及ぼすと考えられる薬剤の併用は禁止した。骨評価としては， 腰椎骨密度と骨折の発生の確認を実施した。腰椎骨密度は，二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ法）を用いて第２～第４腰椎骨密度の測定を開始時と以降６ヶ月毎に実施した。骨折発生頻度は，椎体では，第４胸椎か ら第５腰椎までの正面，側面のＸ線撮影を開始時と以降６ヶ月毎に実施し，Ｇｅｎａｎｔらの方法（非特許文献１４）を参考に，開始時と以降の時点のレントゲンフィルムを比較して，新規椎体骨折を評価した。また椎体以外の部位では，レントゲンフィルムでの確認で評価した。また，全症例において投与開始時および投与期間中に採血を行い，カルシウム濃度を含む一般臨床検査値を測定した。（ＤＸＡ，新規 椎体骨折は中央で一括判定し，椎体以外の骨折は担当医師がレントゲンフィルムにより判定）高リスク者における投与期間は，５単位投与群で８５．１±２０．８週，１００単位投与群で８３．７±１９．８週であり両群間で有意な差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。また低リスク者は，５単位投与群で７２．７±１９．４週，１００単位投与群で８８．３±２１．３週であり両群間で有意な差は認められなか った り両群間で有意な差は認められなかった（ｐ＜０．０５）。また低リスク者は，５単位投与群で７２．７±１９．４週，１００単位投与群で８８．３±２１．３週であり両群間で有意な差は認められなか った（ｐ＜０．０５）。 【００８３】表－４，５に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の腰椎骨密度の推移を示した 。高リスク者においては，１００単位投与群の骨密度は投与開始時に比較し有意に高い骨密度の増加が認められ，５単位投与群と比較しても有意に高い値を示 した（ｐ＜０．０５）。一方低リスク者においては，投与開始時との比較および群間 での比較において有意差は認められなかった（ｐ＞０．０５）。 【００８４】【表４】（後記）【００８５】【表５】（後記） 【００８６】表－６，７に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の新規椎体骨折発生の結果を示した。高リスク者においては，１００単位投与群は５単位投与群に比べ骨折発生は有意に低かった（ｐ＜０．０５）。一方低リスク者においては，群間で有意差は認められなかった（ｐ＞０．０５）。 【００８７】【表６】（後記）【００８８】【表７】（後記）【００８９】 表－８，９に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の２６週毎の新規椎体骨折発生の結果を示した。高リスク者においては，１００単位投与群は５単位投与群に比べ，２６週後から骨折発生を抑制した。一方，低リスク者においては群間の差は認められなかった。 【００９０】 【表８】（後記）【００９１】【表９】（後記）【００９２】表－１０，１１に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の椎体以外の部位で の骨折発生の結果を示した。高リスク 【表８】（後記）【００９１】【表９】（後記）【００９２】表－１０，１１に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の椎体以外の部位で の骨折発生の結果を示した。高リスク者においては，１００単位投与群は５単位投 与群に比べ骨折発生は有意に低かった。一方低リスク者においては，群間で有意差は認められなかった。 【００９３】【表１０】（後記）【００９４】 【表１１】（後記）【００９５】図１に高リスク者，低リスク者の別での，投与群別の血清カルシウム濃度推移の結果を示した。実施した採血サンプルを用いた臨床検査値の結果のうち，低リスク者の５単位投与群において薬剤投与開始前より高値であった１症例を除き，全例で 高カルシウム血症は認められず，また，血清カルシウムが上昇する傾向も認められなかった。 【００９６】以上の表から分かる通り，原発性骨粗鬆症患者のうち，新規骨折の危険因子を有する患者において，テリパラチド酢酸塩を週１回１００単位間欠的に皮下投与する ことによって，有意な腰椎の骨密度の増加が認められ，さらに新規椎体骨折の抑制が認められた。即ち，本発明の新規骨折の高リスク患者に対する，テリパラチド酢酸塩の週１回１００単位投与は，有用な骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制ないし予防剤となり得ることが確認された。 【００９７】 また，投与期間中，本発明テリパラチド酢酸塩の週１回投与では，いずれの投与量においても高カルシウム血症の発症はなく，既に知られているテリパラチド酢酸塩の連日投与に比較し，有用であるものと考えられた。 【００９８】（実施例２） 原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して，Ｔａｋａｉの方法（特 ているテリパラチド酢酸塩の連日投与に比較し，有用であるものと考えられた。 【００９８】（実施例２） 原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して，Ｔａｋａｉの方法（特 許文献４～５，非特許文献１１）により調製した被験薬（１バイアル；１バイアルにテリパラチド酢酸塩２００単位を含む注射用凍結乾燥製剤）または対照薬（１バイアル；１バイアルにテリパラチド酢酸塩を実質的に含まないプラセボ製剤）をそれぞれ生理的食塩水１ｍＬで用時溶解して７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与した。 【００９９】上記患者は，併せて，カルシウム剤２錠を１日１回夕食後に服薬した。本カルシウム剤は，２錠中にカルシウム６１０ｍｇ，ビタミンＤ３４００ＩＵ及びマグネシウム３０ｍｇを含有するソフチュアブル製剤であり，成分として，沈降炭酸カルシウム，炭酸マグネシウム，コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）等を含み，「新カ ルシチュウ（商標）Ｄ３」（販売元：第一三共ヘルスケア，製造販売元：日東薬品工業株式会社）の商品名として市販されているものである。 【０１００】なお，上記患者は全て自立歩行可能な外来患者であり，かつ，以下の（１）～（１９）いずれの基準にも該当しない患者である。 （１) 所定の原因により続発性骨粗鬆症と診断された患者。ここで所定の原因とは，内分泌性（甲状腺機能亢進症，性腺機能不全，Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群），栄養性（壊血病，その他（タンパク質欠乏，ビタミンＡまたはＤ過剰）），薬物（副腎皮質ホルモン，メトトレキサート（ＭＴＸ），へパリン，アロマターゼ阻害剤，ＧｎＲＨアゴニスト），不動性（全身性（臥床安静，対麻痺，宇宙飛行），局所性（骨折後等））， 先天性（骨形 ，薬物（副腎皮質ホルモン，メトトレキサート（ＭＴＸ），へパリン，アロマターゼ阻害剤，ＧｎＲＨアゴニスト），不動性（全身性（臥床安静，対麻痺，宇宙飛行），局所性（骨折後等））， 先天性（骨形成不全症，Ｍａｒｆａｎ症候群等），その他（関節リウマチ，糖尿病，肝疾患，消化器疾患（胃切除）等）を意味する。 （２）骨粗鬆症以外の骨量減少を呈する所定の疾患を有する患者。ここで所定の疾患とは ，各種の骨軟化症，原発性，続発性副甲状腺機能亢進症，悪性腫瘍の骨転移，多発性骨髄腫，脊椎血管腫，脊椎カリエス，化膿性脊椎炎，その他を意味する。 （３）椎体の強度に影響を及ぼすと考えられる所定のＸ線所見を有する患者。ここ で所定とは６個以上の連続した椎体が架橋を形成している，椎体周辺の靱帯に著しい骨化が認められる，脊椎に著しい脊柱変形を有する，椎体の手術が施行されている，ことを意味する。 （４）胸腰椎体全体を覆うコルセットを装着している患者。 （５）同意取得前５２週（３６４日）以内にビスホスフォネート製剤の投与を受け た患者。 （６）同意取得日に以下の骨粗鬆症治療薬の投与を受けている患者（ただし，治療開始までに８週（５６日）以上の休薬（ウォッシュアウト）が可能ならば，対象として選択可とする）。カルシトニン製剤，活性型ビタミンＤ３製剤，ビタミンＫ製剤，イプリフラボン製剤，エストロゲン製剤，ＳＥＲＭ製剤，蛋白同化ホルモン製剤。 （７）気管支喘息，発疹（紅斑，膨疹等）等の過敏症状を起こしやすい体質の患者。 （８）ＰＴＨ製剤に対して過敏症の既往歴のある患者。 （９）骨バジェット病の患者。 （１０）悪性骨腫瘍の既往または過去５年以内に悪性腫瘍の既往のある患者。 （１１）多発性外骨腫症の患者。 。 （８）ＰＴＨ製剤に対して過敏症の既往歴のある患者。 （９）骨バジェット病の患者。 （１０）悪性骨腫瘍の既往または過去５年以内に悪性腫瘍の既往のある患者。 （１１）多発性外骨腫症の患者。 （１２）骨格への放射線外照射療法歴または放射線組織内照射療法歴を有する患者。 （１３）血清カルシウム値が１１．０ｍｇ／ｄＬ以上の患者。 （１４）アルカリフォスファターゼ値が基準値上限の２倍以上の患者。 （１５）重篤な腎疾患，肝疾患または心疾患を有する患者。各疾患の基準は次の通り。 腎疾患：血清クレアチニン値が２ｍｇ／ｄＬ以上肝疾患：ＡＳＴ（ＧＯＴ）またはＡＬＴ（ＧＰＴ）値が基準値上限の２．５倍以上または１００ＩＵ／Ｌ以上心疾患：「医薬品の副作用の重篤度分類基準について（平成４年６月２９日薬安発第８０号）」に示すグレード２を参考に判断する。 （１６）問診の信頼性が低いと判断された患者（少なくとも認知症の患者は必ず除 外する ）。 （１７）他の治験薬を同意取得前２６週（１８２日）以内に投与された患者。 （１８）過去に治験でＰＴＨ製剤の投与を受けた患者。 （１９）その他，治験責任（分担）医師が本治験の実施にあたり不適当と判断した患者。 【０１０１】また，上記患者は，治験への同意時から治験終了時までの間，以下の（１）～（６）いずれの薬剤の投与が禁止された。 （１） テリパラチド酢酸塩以外の骨粗鬆症治療薬（具体的には，ビスホスフォネート製剤，カルシトニン製剤，活性型ビタミンＤ３製剤，カルシウム製剤（ただし， 上記の１日１回夕食後に服薬するカルシウム製剤は除く），ビタミンＫ製剤，イプリフラボン製剤，エストロゲン製剤，ＳＥＲＭ製剤，蛋白同化ホルモン製剤 型ビタミンＤ３製剤，カルシウム製剤（ただし， 上記の１日１回夕食後に服薬するカルシウム製剤は除く），ビタミンＫ製剤，イプリフラボン製剤，エストロゲン製剤，ＳＥＲＭ製剤，蛋白同化ホルモン製剤）（２） 副腎皮質ホルモン製剤（ただし，筋注，静注または経口投与，ブレドニゾロン換算で，１週間平均として５ｍｇ／日を超える場合，１日投与量として１０ｍｇ／日を超える場合，または総投与量が４５０ｍｇを超える場合） （３） アロマターゼ阻害剤（４） ＧｎＲＨアゴニスト（５） 他の治験薬【０１０２】被験薬および対照薬の投与例数は，それぞれ，２９０例（実施例において被験薬 投与群と称することもある）および２８８例（実施例において対照薬投与群と称することもある）であり，投与総症例数は５７８例であった。ただし，試験の種類に応じてそれぞれの投与群の例数が異なることがあり，例えば（ｎ＝＊＊）や評価例数等の表現で示すことがある。 【０１０３】 骨評価としては，骨密度と骨ジオメトリー，骨折の発生の確認を実施した。 【０１０４】腰椎骨密度は，二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ法）を用いて第２～第４腰椎骨密度の測定を開始時と以降２４週毎に実施した。 【０１０５】大腿骨骨密度は，二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ法）を用いて大腿骨近 位部を２０度内旋し，左側のみの測定を開始時と以降２４週毎に実施した。 【０１０６】ＤＸＡジオメトリーは担当医が測定した開始時と以降２４週毎の大腿骨骨密度データで評価した。 【０１０７】 ＣＴジオメトリーはマルチスライスＣＴを用いて大腿骨近位部の測定を開始時，４８週後，７２週後に実施した。 【０１０８】骨 ２４週毎の大腿骨骨密度データで評価した。 【０１０７】 ＣＴジオメトリーはマルチスライスＣＴを用いて大腿骨近位部の測定を開始時，４８週後，７２週後に実施した。 【０１０８】骨折発生頻度は，椎体では，第４胸椎から第４腰椎までの正面，側面のＸ線撮影を開始時と以降２４週毎に実施し，Ｇｅｎａｎｔらの方法（非特許文献１４）を参 考に，開始時と以降の時点のレントゲンフィルムを比較して，新規および増悪椎体骨折を評価した。また椎体以外の部位では，レントゲンフィルムでの確認で評価した(ＤＸＡ，骨ジオメトリー，新規および増悪椎体骨折は中央で一括判定し，椎体以外の骨折は担当医がレントゲンフィルムにより判定）。 【０１０９】 （Ａ）椎体多発骨折に対する被験薬の有効性ここで椎体多発骨折を新規の２箇所以上の椎体骨折と定義して，投与７２週後における被験薬投与群（ｎ＝２６１）と対照薬投与群（ｎ＝２８１）それぞれにおける椎体多発骨折発生比率（例数）を比較したところ，対照薬投与群は２．１％（６例），被験薬投与群は０．８％（２例）であった。すなわち，被験薬は椎体多発骨 折に対して抑制ないし予防効果を有することが示された。 骨折発生個数別の症例数を下記表に示す。 【表１２】（後記）【０１１０】（Ｂ）ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対する被験薬の有効性ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対する被験薬投与の効果を試験した。 その結果，下記の表のとおり，ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対して被験薬が有効であることが示された。 【０１１１】【表１３】（後記）【表１４】（後記） 【０１１２】ステロイドは続発性骨粗鬆症の原因となる薬 服用する原発性骨粗鬆症患者に対して被験薬が有効であることが示された。 【０１１１】【表１３】（後記）【表１４】（後記） 【０１１２】ステロイドは続発性骨粗鬆症の原因となる薬剤であることから，上記の結果は，ステロイドの続発性骨粗鬆症を誘発する薬剤に起因する続発性骨粗鬆症に対して被験薬が効果を奏する可能性を示唆するものであると考えられる。 【０１１３】 （Ｃ）大腿骨３部位に対する被験薬の有効性大腿骨３部位（大腿骨頚部，大腿骨転子間部，大腿骨骨幹部）に対する被験薬の効果を一般的なＣＴ法に準じて試験した。その結果，下記の表のように，大腿骨各部位に対して被験薬は有効であることが示された。 【表１５】（後記） 【表１６】（後記）【表１７】（後記）【０１１４】（Ｄ）被験薬投与に伴う悪心・嘔吐に対する処方検討被験薬投与に伴う悪心・嘔吐に対する様々な処置薬の投与時期と有効性について 試験した。 【表１８】（省略）【０１１５】上記の通り，プリンペラン，ナウゼリン，ガスターＤ，ガスモチン，タケプロンＯＤ， 六神丸が有効であった。特に，ナウゼリン，又はガスモチン，六神丸が好ましかった。 【０１１６】（Ｅ）合併症の種類またはその有無が被験薬効果に与える影響評価上記患者の中には合併症を有している者もいる。そこで，合併症の種類（糖尿病，高血圧，高脂血症）やその有無が被験薬効果に与える影響を評価した。その結果，下記の表の通り，これら合併症の種類や有無に関わらず，さらに投与後２４週時点 以降において，被験薬は新規椎体骨折発生を抑制することが明らかになった。 【表１９】（後記）【０１１７】糖尿病を原疾患とする糖尿病 併症の種類や有無に関わらず，さらに投与後２４週時点 以降において，被験薬は新規椎体骨折発生を抑制することが明らかになった。 【表１９】（後記）【０１１７】糖尿病を原疾患とする糖尿病性骨粗鬆症は続発性骨粗鬆症の一つであるが，糖尿病を合併症として有する原発性骨粗鬆症患者に被験薬効果が認められたことは，被 験薬が糖尿病性骨粗鬆症に対しても治療効果を示す可能性を示唆するものと考えられる。 【０１１８】（Ｆ）増悪骨折に対する被験薬の有効性増悪骨折に対する被験薬の有効性を試験した。その結果，下記の表のように，増 悪骨折に対して被験薬は有効であることが示された。 【表２０】（後記）【０１１９】（Ｇ）他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響の評価前述のように，上記患者に対して，治験への同意時から治験終了時までの間，テ リパラチド酢酸塩以外の骨粗鬆症治療薬の投与は原則的に禁止された。しかし，治 験への同意時以前においては，所定の条件の下，他の骨粗鬆症治療薬の服薬を受けている患者も存在していた。そこで，当該他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響を，新規椎体骨折発生率および骨密度変化率の観点から評価した。 【０１２０】新規椎体骨折発生率に関する評価結果を下表に示す。該表中，被験薬投与後７２ 週時において，当該他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者について被験薬投与群の骨折率が２．９％であり対照薬投与群の骨折率が１６．１％であったが，服薬歴のない患者について被験薬投与群の骨折率が３．２％であり対照薬投与群の骨折率が１２．９％であった。すなわち，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者は服薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いこと 薬歴のない患者について被験薬投与群の骨折率が３．２％であり対照薬投与群の骨折率が１２．９％であった。すなわち，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者は服薬歴のない患者よりも被験薬有効性が高いことが明らかになった。 【表２１】（後記）【０１２１】次に骨密度変化率についての評価結果を下表に示した。該表中，腰椎骨密度に関しては ，いずれの他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者においても，被験薬投与後４８週で当該骨密度の増加が顕著になっており，特に，他の骨粗鬆症治療薬がＬ -アスパラギン酸カルシウム，エルカトニン，アルファカルシドール，メナテトレノン及びカルシトリオールである被験薬投与群においては，投与後２４週という早期段階での腰椎骨密度の顕著な増加が見られた。更に注目されるのは，他の骨粗鬆症治療薬がＬ-アスパラギン酸カルシウム及びエルカトニンの場合，被験薬投与後７２週時点の大腿骨頚部及び近位部骨密度の顕著な増加がみられ，特に，他の骨粗鬆 症治療薬がエルカトニンの場合では，大腿骨近位部骨密度が被験薬投与後２４週時点から既に大幅に増加している点は特筆に値するであろう。 【表２２】（後記）【０１２２】また，他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響を，個別の当該 他の骨粗鬆症治療薬について，新規椎体骨折発生率の観点から詳しく評価した結果 を下表に示したが，その表からわかるとおり，カルシトリオール以外の骨粗鬆症治療薬服用歴のある患者において，被験薬投与による新規骨折の顕著な抑制が見られた。 【表２３】（後記）【０１２３】 （Ｈ）腎機能障害を有する骨粗鬆症患者への被験薬の有効性及び安全性腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する 規骨折の顕著な抑制が見られた。 【表２３】（後記）【０１２３】 （Ｈ）腎機能障害を有する骨粗鬆症患者への被験薬の有効性及び安全性腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，および中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群に対する被験薬の有効性及び安全性を試験した。 【０１２４】 （Ｈ－１）各患者群の背景因子の分布（詳細）腎機能正常の骨粗鬆症患者群を「Ｎｏｒｍａｌ（８０≦）」，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群を「Ｍｉｌｄｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（５０≦＜８０）」，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群を「Ｍｏｄｅｒａｔｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（＜５０）」 と表記した。また，被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与 群を「Ｐ群」と表記した。また，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群と中度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群を併せて「Ａｂｎｏｒｍａｌ （＜８０）」と表記することもある。各患者はその患者のクレアチニンクリアランスをもとに上記群に分類した。具体的には，クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上を腎機能正常，５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎを軽度腎機能障害，３０以上５０未満ｍ ｌ／ｍｉｎを中等度腎機能障害とみなした。 【０１２５】（Ｈ－１）各患者群の背景因子の分布各患者群の背景因子の分布は次のようになる。 【表２４】（後記） 【０１２６】 （Ｈ－２）各患者群に対する被験薬の有効性（骨折抑制）腎機能正常の骨粗鬆症患者群および腎機能障害（軽度・中程度）を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が新規椎体骨折抑制効果を有することが明らかとなった。 【表２５】（後記） 【０１２７】（ 常の骨粗鬆症患者群および腎機能障害（軽度・中程度）を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が新規椎体骨折抑制効果を有することが明らかとなった。 【表２５】（後記） 【０１２７】（Ｈ－３）各患者群に対する被験薬の有効性（骨密度増加）腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が腰椎骨密度増加効果を有することが明らかとなった。 【表２６】（後記）【０１２８】（Ｈ－４）各患者群に対する被験薬の安全性（補正血清カルシウム）腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬を投与した結果，どの 群に対しても被験薬と対照薬間で有意差は認められなかった。すなわち，血清カルシウムに関する安全性において全ての群に対して被験薬は同等であることが明らかとなった。 【表２７】【０１２９】 （Ｈ－５）各患者群に対する被験薬の安全性（有害事象発現率）腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群それぞれに被験薬を投与した後の有害事象発現率を試験した。 【表２８】（後記） 【表２９】（後記） 【表３０】（後記）【０１３０】（Ｈ－６）各患者群に対する被験薬の安全性（副作用発現率）腎機能正常の骨粗鬆症患者群，軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬を投与した結果，どの群 に対しても被験薬は対照薬の約２倍の発現率を示した。すなわち，副作用発現率に関する安全性において 鬆症患者群，中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬を投与した結果，どの群 に対しても被験薬は対照薬の約２倍の発現率を示した。すなわち，副作用発現率に関する安全性において全ての群に対して被験薬は同等であることが明らかとなった。 【表３１】（後記）【表３２】（後記）【表３３】（後記） 【０１３１】（Ｉ）新規椎体骨折発生率の経時変化に対する被験薬投与の影響被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。 【表３４】（後記）【表３５】（後記） 【０１３２】上記の表が示すように，半年ごとの新規椎体骨折発生率は，Ｐ群では，いずれの区間も約５％でほぼ一定であった。それに対して，ＰＴＨ２００群では，投与期間が長くなるにつれて区間毎の発生率が低下しており，４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかった。また，ＰＴＨ２００群の新規椎体骨折発生率は，２４週 以内，２４週～４８週，４８週～７２週のいずれの区間でもＰ群より低く，プラセボに対する相対リスク減少率（ＲｅｌａｔｉｖｅＲｉｓｋＲｅｄｕｃｔｉｏｎ；ＲＲＲ）は投与を継続するにつれて増加した。このように，本剤２００単位の週１回投与は，新規椎体骨折の発生を早期から抑制し，２４週後には既に骨折発生リスクをプラセボに対して５３，９％低下させた。また，本剤による骨折抑制効果は， 投与とともに増強する傾向が認められた。 【０１３３】その他，骨折試験のＦＡＳにおいて，Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定法による７２週後の椎体骨折（新規＋増悪）発生率は，ＰＴＨ２００群３．５％，Ｐ群が１６． ３％であり，本剤２００単位の発生率はプラセボ群より低かった（ｌｏｇｒａｎｋ検定，ｐ＜０ ｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定法による７２週後の椎体骨折（新規＋増悪）発生率は，ＰＴＨ２００群３．５％，Ｐ群が１６． ３％であり，本剤２００単位の発生率はプラセボ群より低かった（ｌｏｇｒａｎｋ検定，ｐ＜０，０００１）。また，本剤２００単位は，７２週後には，椎体骨折（新 規＋増悪）の発生リスクをプラセボに比べて７８．６％低下させた。半年毎の椎体骨折（新規増悪）発生率を群間で比較すると，２４週以内，２４週～４８週，４８週～７２週のいずれの区間でも，ＰＴＨ２００群の発生率はＰ群より低かつた。 【０１３４】（Ｊ）骨粗鬆症患者の尿中カルシウムおよび血清カルシウムに与える被験薬投与の 影響被験薬投与群を「ＰＴＨ２００群」，対照薬投与群を「Ｐ群」と表記した。被験薬あるいは対照薬を週１回の頻度で７２週間患者に投与した際の尿中カルシウム値および補正血清カルシウム値の変動について試験した結果を示す（図４～５）。 尿中カルシウム値変化率の平均値（および中央値）は，開始時に比較７２週後で ＰＴＨ２００群３．２％（－１４．７％），Ｐ群２３．６％（１．６％）で，Ｐ群に比べＰＴＨ ２００群で減少傾向が見られた。 補正血清カルシウム値は，両群共に平均９．３～９．６ｍｇ／ｄＬの範囲で推移した。 ＰＴＨ２００群の投与後の補正血清カルシウムは最小値で８．５ｍｇ／ｄＩ（４８および７２週後），最大値で１１．６ｍｇ／ｄｌ（４週後）であり，Ｐ群では， 最小値で８．５ ｍｇ／ｄＬ（４週後），最大値で１２．ｌｍｇ／ｄＩ（１２週後）であつた。両群共に，大きな変動は認められなかつた。 本試験で血清カルシウム上昇および低下の有害事象は認められなかった。 本試験でＰＴＨ２００群はＰ群と比較して高Ｃａ血症および高Ｃａ尿症のいずれの発現も認められなかった。 られなかつた。 本試験で血清カルシウム上昇および低下の有害事象は認められなかった。 本試験でＰＴＨ２００群はＰ群と比較して高Ｃａ血症および高Ｃａ尿症のいずれの発現も認められなかった。 【産業上の利用可能性】 【０１３５】本発明の骨粗鬆症治療／予防及び骨折抑制／予防方法は効能・効果及び安全性の両面で優れ，本発明の骨折抑制方法は安全性が高く，いずれも骨粗鬆症等治療や骨折抑制／予防のために大きく貢献する画期的な医療技術である。従って，当該目的のための本発明の骨粗鬆症治療／予防剤及び骨折抑制／予防剤は，医薬品産業にお いて極めて有用である。 （表） （図面） （別紙２）甲７文献の記載事項（抜粋）（表及び図は末尾に一括して掲記した。） ［２９６頁左欄１行ないし右欄７行目］ 要約ヒト副甲状腺ホルモンのアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の骨粗鬆症治療に対する効果を検討するために，７１施設にて骨粗鬆症患者２２０名を対象として無作為に二重盲検下にて３群に割り付け，ｈＰＴＨ（１－３４）の５０単位（Ｌ群），１００単位（Ｍ群）または２００単位（Ｈ群）を，毎週皮下注射し， 骨形成促進剤としての可能性について検討した。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）で測定したところ，投与後４８週目には，腰椎骨密度（ＢＭＤ）はＬ，ＭおよびＨ群でそれぞれ，０．６％，３．６％および８．１％増加した。また，ＭとＨ群での薬物への応答はＬ群より有意に高かった（ｐ＜０．０５，マン・ホイットニーのＵ検定）。腰椎測定の変動係数が１～２．５％に留まることから，３．６％およ び８．１％の増加は有意で また，ＭとＨ群での薬物への応答はＬ群より有意に高かった（ｐ＜０．０５，マン・ホイットニーのＵ検定）。腰椎測定の変動係数が１～２．５％に留まることから，３．６％およ び８．１％の増加は有意であると思われる。ラジオグラメトリによる中手骨のＢＭＤと皮層の厚さの測定では，有意な変化はみられなかった。血清カルシウムはそれぞれの群で減少し，血清リンはＭとＨ群で減少した。尿中カルシウム／クレアチニンが，Ｈ群では治療後１２週目に，ＭとＬ群では治療後２４と４８週目に減少した。 それぞれの群で，血清２５（ＯＨ）ビタミンＤと１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤが治 療４８週目に減少した（ｐ＜０．０５）。血清中の骨型アルカリホスファターゼが，ＨとＭ群で４週目に増加し，Ｈ群では４８週目に減少した。尿中のヒドロキシプロリン，ピリジノリンおよびデオキシピリジノリンはそれぞれの群で有意に減少した。 各群の３０～４０％で，背部痛の改善がみられた。試験期間中を通じて，重篤な副作用はみられなかった。ｈＰＴＨ（１－３４）の間欠的毎週投与によって，骨粗鬆 症で腰椎のＢＭＤが増加し，骨粗鬆症治療に有用であることを示唆していた。 ［２９６頁右欄１０行ないし２９７頁左欄２５行目］序説閉経後および退行期の骨粗鬆症を治療するためには，主にエストロゲン，ビスホスホネートおよびカルシトニンなどの骨吸収抑制剤に頼っている。ここに挙げた薬 剤を投与することによって骨密度（ＢＭＤ）が増加するため，骨折予防は飛躍的に進歩したことから，骨形成の刺激によって，幾つかの骨吸収抑制剤の迅速かつ時には一時的な効果が補完されることが考えられ，骨吸収抑制剤の骨同化効果が長期間にわたり，退行期骨粗鬆症，特に低回転型の疾患に対して注目すべき有効な治 成の刺激によって，幾つかの骨吸収抑制剤の迅速かつ時には一時的な効果が補完されることが考えられ，骨吸収抑制剤の骨同化効果が長期間にわたり，退行期骨粗鬆症，特に低回転型の疾患に対して注目すべき有効な治療となり得ることが期待できる。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が骨形成促進作用を有す ることが動物とヒトで示されており，特に間欠的投与でその効果が認められている。 しかし，原発性副甲状腺機能亢進症でみられるように，骨が大量のＰＴＨに持続的に曝されることによって線維性骨炎を発症する懸念がある。ヒトＰＴＨのアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の１００または２００単位を皮下注射で単回投与した予備試験の結果によると，血清リンの下降，血清サイクリックＡＭ Ｐの上昇，尿中のカルシウムとサイクリックＡＭＰ排泄の増加をはじめとする重要な代謝系に対する効果が示された。１００または２００単位を毎週投与すると，治療後２６週目で腰椎ＢＭＤが有意に増加したが，５単位毎週投与では効果がなかった。 この結果を踏まえて本試験では，骨粗鬆症患者２２０名を対象として，ｈＰＴＨ （１－３４）の５０，１００または２００単位を毎週投与した時の効果をみるために，無作為化，前向き，二重盲検，多施設試験を実施した。主要評価項目は，二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）を用いた腰椎ＢＭＤの評価とし，ラジオグラメトリによる中手骨皮質のＢＭＤ，および骨代謝回転の生化学的マーカーを副次評価項目とした。ここに挙げた濃度のｈＰＴＨ（１－３４）の１週１回投与が―これ までに検討されたことがない低濃度の間欠的投薬計画を意味するものだが―骨粗鬆 症治療に便益性をもたらすかどうかを検討した。 ［２９７頁左欄２７行ないし右欄４２行 されたことがない低濃度の間欠的投薬計画を意味するものだが―骨粗鬆 症治療に便益性をもたらすかどうかを検討した。 ［２９７頁左欄２７行ないし右欄４２行目］試験対象７１施設が参加した多施設試験を実施した。試験は，厚生省による委員会が提唱 した診断基準で骨粗鬆症と定義された年齢範囲が４５から９５歳の被験者２２０名を対象として実施した。このシステムは，単に骨粗鬆症を非外傷性脊椎骨折が存在する，または脊椎骨折が２箇所に存在するものとして定義するのではなく，複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義するものである。スコアの計が４より高い場合（骨粗鬆症と定義）をこの治験への組み入れ基準とした。日 本の大部分で，医療関係者が骨粗鬆症の診断に使用できる方法が未だに脊椎のＸ線撮影に限られていることから，Ｘ線撮影は骨粗鬆症の診断基準として実施せざるを得なかった。Ｘ線上の骨減少は，腰椎の側面Ｘ線写真で骨梁の菲薄化，つまり（１）横骨梁欠損による縦骨梁の明瞭化，（２）縦骨梁が粗となるおよび（３）縦骨梁の減少が認められた場合とした。Ｘ線上の骨減少は，ＢＭＤで若年成人の平均値から２ ０％または２．５ＳＤの減少に相当する。本試験では，たとえば，腰椎ＢＭＤの平均値がＬｕｎａｒ社製ＤＰＸデンシトメーターで測定した時に０．７３６ｇ／ｃｍ２，Ｈｏｌｏｇｉｃ社製ＱＤＲデンシトメーターで測定した時に０．６９４ｇ／ｃｍ２，Ｎｏｒｌａｎｄ社製ＸＲデンシトメーターで測定した時に０．６２４ｇ／ｃｍ２を示す者を試験対象に含めた。なお，この基準は現在用いられている他の基準 と一致している。Ｘ線上の骨減少度がグレード１から３，またはＢＭＤが若年成人の平均値から２．５ＳＤ未満の場合はスコア３とした。椎体 試験対象に含めた。なお，この基準は現在用いられている他の基準 と一致している。Ｘ線上の骨減少度がグレード１から３，またはＢＭＤが若年成人の平均値から２．５ＳＤ未満の場合はスコア３とした。椎体骨折が１箇所の場合はスコア１，骨折が２箇所以上の場合はスコア２とした。大腿骨頸部骨折がある場合はスコア３とし，橈骨遠位端骨折がある場合はスコア１とした。骨量減少の原因となる骨軟化症，原発性副甲状腺機能亢進症および腎性骨異栄養症などを除外するた めに，骨粗鬆症の診断を支持する因子として，正常血清カルシウム，リンおよびア ルカリホスファターゼ値がスコア１であることとした。ただし，ひとつ以上の異常がある場合にスコア１を差し引いた。同様に，被験者が閉経前である場合には，スコア１を差し引いた。 血清クレアチニンが２ｍｇ／ｄｌより高いかまたはＢＵＮが３０ｍｇ／ｄｌより高い値を示し，腎機能の低下が示唆される被験者，過敏症の既往歴がある被験者ま たは自覚症状の自己評価の信頼性が疑われる被験者は除外した。今後の試験参加予定者それぞれに，０．００３単位のｈＰＴＨ（１－３４）の皮内試験を実施した。 １５分後に紅斑部が直径１０ｍｍを超える陽性結果を示した被験者は除外した。 他の薬物の効果とｈＰＴＨ（１－３４）の効果との混同を避けるために，骨代謝および骨粗鬆症の進行に影響すると思われる薬剤は試験開始３ヵ月前から自粛し， 試験期間中も投与をさし控えた。このような薬剤には，エストロゲン，カルシトニン，活性型ビタミンＤ，ビタミンＫ２，イプリフラボン，ビスホスホネートおよび同化ステロイドがある。 担当医師の判断によって必要な場合には，鎮痛薬および筋弛緩薬を投与した。理学療法および合併症に対する薬物は，患者の状態 ビタミンＫ２，イプリフラボン，ビスホスホネートおよび同化ステロイドがある。 担当医師の判断によって必要な場合には，鎮痛薬および筋弛緩薬を投与した。理学療法および合併症に対する薬物は，患者の状態が許す限り，試験前も試験後も変 えることなく引き続き投与した。 試験開始に先立ち，ｈＰＴＨ（１－３４）製剤の特質と起こりうる副作用を含む試験の重要性を参加予定者に詳細に説明し，口頭または書面にて被験者の同意を得た。本臨床試験は，それぞれの参加施設の施設内治験審査委員会から承認されたものである。 ［２９７頁右欄４３行ないし２９８頁左欄２４行目］ｈＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド酢酸塩）の調製と投与方法旭化成工業株式会社により合成されたｈＰＴＨ（１－３４）の純度と生物学的効果を，国際標準のウシＰＴＨ（１－８４）に対するラット腎臓の皮質膜によるサイ クリックＡＭＰの生成を指標として評価したところ，３３００単位／ｍｇを得た。 各バイアルは５０，１００および２００単位のテリパラチド酢酸塩を含むものとした。なお，これは約１５，３０および６０μｇのペプチドに相当した。１回のバッチから３個のロットを調整し，５０，１００および２００単位を含むバイアルを作成した。このようにして調整することで，１種類の濃度を含む５０００本のバイアルには，常にひとつのロットから由来するものを用いた。製剤は２５℃で３年間安 定であった。バイアルの内容物は，無作為に抽出したサンプルについて中立機関で測定され，コントローラ（Ｄ医師とＥ医師）によって３バイアルが識別不能であることを確認された。使用直前に，バイアル内容物を生理食塩水１ｍｌで溶解したものを，４８週間にわたり１週１回皮下注射した。 本試験のコン トローラ（Ｄ医師とＥ医師）によって３バイアルが識別不能であることを確認された。使用直前に，バイアル内容物を生理食塩水１ｍｌで溶解したものを，４８週間にわたり１週１回皮下注射した。 本試験のコントローラは，５０，１００および２００単位のサンプルを１０２セ ット準備し，セット内で無作為に割付け（１，２および３と番号を割り付けた），それぞれのセットを参加施設に先着順に送付した。各セットは施設で開かれ，サンプル番号１，２および３を逐次患者に経時的に投与した。試験の二重盲検性を確実にするために，コードは試験終了まで鍵をかけて保管した。 予備試験の結果によると，ｈＰＴＨ（１－３４）を１００または２００単位，２ ６週間，１週１回投与したところ腰椎ＢＭＤが増加していた。そこで，試験期間を４８週間に設定した。この期間は，骨折の危険性と不安が常にある患者を対象として通常の骨測定，血液と尿の採取を行っても脱落率が過度とならずに，十分な制御下で多施設試験を実施できる限界であると思われた。Ｆらは，ヒトに対するＰＴＨ（１－８４）５μｇ／ｋｇ投与の安全性についても報告している。 ［２９８頁左欄２５行ないし２９９頁左欄９行目］集積データ治療開始前のデータ。年齢，性別，閉経時の年齢，身長，体重，入院の有無または歩行状況，一般病歴，ｈＰＴＨ（１－３４）の抗原性の皮内テストの結果，骨粗 鬆症診断のためのスコア，既往歴，治験前の骨粗鬆症の治療および骨粗鬆症の合併 症，試験期間中に投与された試験薬剤以外の薬物，非処方カルシウム製剤および乳製品について記録した。 自覚症状。骨粗鬆症による痛みを休息時の自発性疼痛と運動時の痛みに分類して，治療後０，２，４，１２，２４および４８週間目または試 以外の薬物，非処方カルシウム製剤および乳製品について記録した。 自覚症状。骨粗鬆症による痛みを休息時の自発性疼痛と運動時の痛みに分類して，治療後０，２，４，１２，２４および４８週間目または試験終了時に以下に示すグ レードに従って評価した。休息時の痛みは，以下のとおりのグレードで表示した。 １：痛みなし，２：中等度の痛み，３：無視できないが耐えられる痛み，４：重度の耐え難い痛み。運動時の痛みは以下のとおりのグレードで表示した。１：痛みなし，２：中等度の痛み，３：運動を妨げる無視できない痛み，４：動けないほどの重度の痛み。患者は，自身の痛みの度合いをアナログ尺度で自己評価した。 骨所見。（ａ）腰椎ＢＭＤの測定。治療後０，１２，２４および４８週目または試験終了時に，骨塩量，腰椎（Ｌ２－４）の骨面積およびＢＭＤをＤＸＡ（ＱＤＲ（Ｈｏｌｏｇｉｃ社），ＤＰＸ（Ｌｕｎａｒ社）またはＸＲ（Ｎｏｒｌａｎｄ社））を用いて前後方向を撮影することによって測定した。多数の参加施設で，適切な精度管 理を維持するのが困難であった。各施設では，装置に付随の推奨に従って，ＢＭＤ測定を日常的に毎日ファントムを用いて実施した。その結果，変動係数（ＣＶ）を１％から２．５％の範囲で維持できた。 患者の年齢が高いことから，脊椎ＢＭＤの前後方向の測定上，圧迫骨折とそれに伴う変化に加えて，脊椎の退行性変化が重大な支障となった。この理由から，Ｌ２， Ｌ３またはＬ４の骨棘や圧迫変形などの脊椎の退行性変化を有する被験者全員を，薬物の効果の根拠となるデータから除外した。このため，脊椎ＢＭＤ測定における組み入れ前の脱落率が高くなった。 （ｂ）中手骨ＢＭＤの測定。非利き手側の第２中手骨のラジオグラメトリを実施するために，前後方向の手のＸ線写真をファントムと一 した。このため，脊椎ＢＭＤ測定における組み入れ前の脱落率が高くなった。 （ｂ）中手骨ＢＭＤの測定。非利き手側の第２中手骨のラジオグラメトリを実施するために，前後方向の手のＸ線写真をファントムと一緒に，治療０，１２，２４お よび４８週後または試験終了時に撮影した。試験終了時に，７１施設で撮影された すべてのフィルムをコンピューター化されたデジタル画像処理を用いて，東洋検査センターにて測定した。ひとりの観察者が中手骨ＢＭＤ（∑ＧＳ／Ｄ）を同一フィルムを用いて１０回連続で測定した場合のデジタル画像処理法の精度は，ＣＶが０． ５９であり，同一処理を３人の観察者で実施した場合は１．４７であった。同一被験者の手のフィルムを４枚撮影した場合，測定は個々に実施され，ＣＶは１．７２ であった。 （ｃ）椎体骨折の評価。腰椎および胸部脊椎の側面Ｘ線写真は，それぞれＬ３とＴ８に焦点を合わせ，ひとりの放射線科医が椎体の圧迫骨折や変形を評価した。前縁高／後縁高の比率が２５％以上減少および中央高／後縁高の比率が２０％以上減少した場合を，有意な変形と定義した。 生化学的パラメーター。治療開始前および治療後２，４，１２，２４および４８週目または試験終了時に，血清中のカルシウム（Ｃａ），リン（Ｐ），２５（ＯＨ）ビタミンＤ（競合タンパク結合分析による測定），１．２５（ＯＨ）２ビタミンＤ（ラジオリセプターアッセイによる測定），オステオカルシン，中間部ＰＴＨ（ラジオイ ムノアッセイによる測定），総アルカリホスファターゼと骨型アルカリホスファターゼ，アルブミンおよび尿中のＣａ，Ｐ，ヒドロキシプロリン，ピリジノリン，デオキシピリジノリン（ＨＰＬＣによる測定）とクレアチニンを日本最大の臨床検査会社ＳＲＬにて測 ターゼと骨型アルカリホスファターゼ，アルブミンおよび尿中のＣａ，Ｐ，ヒドロキシプロリン，ピリジノリン，デオキシピリジノリン（ＨＰＬＣによる測定）とクレアチニンを日本最大の臨床検査会社ＳＲＬにて測定した。各施設で治療後０，１２，２４，３６および４８週目または試験終了時に，血球算定（ＲＢＣ，ＷＢＣと血球分画，ヘマトクリット，ヘモ グロビンおよび血小板），血清生化学的試験（ＧＯＴ，ＧＰＴ，Ａ／Ｇ，ＢＵＮ，クレアチニン，総コレステロール，ＣＰＫ，Ｎａ，Ｋ，Ｃｌおよびグルコース）および尿検査（潜血，タンパク質，糖，ウロビリノーゲン，ビリルビンおよびｐＨ）を実施した。 副作用と有害事象の調査。試験期間中の有害事象を記録し，詳細を検査した。総合 的な経過の評価，重症度，治療および転帰に基づいて，有害事象を以下に示すグレードに分類した。（１）試験薬剤が原因のもの，（２）試験薬剤が原因と考えられるもの，（３）試験薬剤が原因とは考えにくいもの，（４）試験薬剤が原因ではないもの。副作用は暫定的に（１）から（３）を含むものとした。 統計解析患者群の背景は，カイ二乗検定にて，両側検定の危険率１０％で評価した。測定値はマン・ホイットニーのＵ検定およびフィッシャーの直接確率法にて，両側検定の危険率５％で検定した。 ［２９９頁１０行ないし３００頁左欄３行目］結果表１は，試験への参加が許可された被験者における治験組み入れ基準の詳細をまとめたものである。 試験に当初登録した被験者２２０名を無作為に二重盲検下で割り付け［５０単位 投与群（Ｌ）に７３名，１００単位投与群（Ｍ）に７５名および２００単位投与群（Ｈ）に７２名］，そのうち４１名は骨粗鬆症の診断基準に適合せず 験者２２０名を無作為に二重盲検下で割り付け［５０単位 投与群（Ｌ）に７３名，１００単位投与群（Ｍ）に７５名および２００単位投与群（Ｈ）に７２名］，そのうち４１名は骨粗鬆症の診断基準に適合せず，また試験前に投与されていた薬の休薬期間が不十分であったため不適格とした。 正確なＢＭＤ測定を阻害する腰椎の退行性変化と圧迫変化を有する患者および指定時間以外に測定した患者を除外したところ，不適格者にはさらに６４名が含まれ た。このため，腰椎ＢＭＤに及ぼす効果の分析は被験者１１５名で実施した。内訳はＬ群で３９名，Ｍ群で３８名およびＨ群で３８名であった（表２）。被験者６１名が，副作用，中途での心変わりにより試験を拒絶，合併症の悪化などの理由で試験を完了できなかったが，最初の３ヵ月以内に脱落しない限り，分析グループに含むものとした。 被験者の治療開始時の特徴を各グループで比較したものを表３に示した。３群と も被験者が一様に分布していることを確認した。 ［３００頁左欄４ないし１０行目］自覚症状主として背部痛からなる自覚症状は，Ｌ群で被験者５２名中２１名（４０％），Ｍ 群で被験者６０名中１８名（３０％）およびＨ群で被験者４７名中１７名（３６％）に，中等度またはやや改善がみられた。群間に有意な差は認められなかった（表４）。 ［３００頁左欄１１行ないし右欄６行目］骨測定 試験期間４８週間中の腰椎ＢＭＤにおける変化を図１に示した。腰椎ＢＭＤは，試験開始時と比較して，治療後２４と４８週目に用量依存的に増加し，Ｌ，ＭおよびＨ群でそれぞれ０．６％，３．６％および８．１％であった。２４週目と４８週目でＭとＨ群で増加の程度がＬ群より大きく，４８週目ではＭ群よりＨ群の方が 療後２４と４８週目に用量依存的に増加し，Ｌ，ＭおよびＨ群でそれぞれ０．６％，３．６％および８．１％であった。２４週目と４８週目でＭとＨ群で増加の程度がＬ群より大きく，４８週目ではＭ群よりＨ群の方が大きかった（ｐ＜０．０５）。年齢が６４歳以下と６５歳以上，体重が４９ｋｇ以下と ５０ｋｇ以上，閉経後１０年未満，１０から２０年，２０年以上，および脊椎骨折が０，１および２箇所以上を有するサブグループに被験者を分類して比較したところ，サブグループ間で薬物に対する応答は同程度であった。第２中手骨（皮質骨からなる）のＸ線写真上の骨密度には有意な差は何ら認められず，皮質骨と各群のＸ線写真上の骨量減少度が変化せずに一定に保たれていることを示していた。Ｌ群で 被験者３名，Ｍ群で５名およびＨ群で０名に椎体骨折が発生したが，各群間の差は有意ではなかった。 ［３０１頁左欄１行ないし右欄４行目］生化学的パラメーター 図２に示すように，血清Ｃａは治療後２週目から減少し始め，４週目以降は治療 開始前の基準値より有意に低かった。血清Ｐも治療後２週目に減少した。尿中Ｃａは２週目から減少し，試験期間中を通じて基準値より低いままであった。尿中Ｐも減少した。血清２５（ＯＨ）ビタミンＤと１．２５（ＯＨ）２ビタミンＤ値は，図３に示すように，各群で４８週目に治療開始時よりやや減少した。図４に示すように，骨型アルカリホスファターゼは，治療開始後４週目で治療開始時の値より高く，２ ４週目と４８週目ではＨ群のみ低かった。尿中へのピリジノリン，デオキシピリジノリンおよびヒドロキシプロリン排泄は，図５に示すようにＬ群とＨ群で２４週目と４８週目に治療開始時の値より減少した。 表５に示すように，各群で試験期間中，異 。尿中へのピリジノリン，デオキシピリジノリンおよびヒドロキシプロリン排泄は，図５に示すようにＬ群とＨ群で２４週目と４８週目に治療開始時の値より減少した。 表５に示すように，各群で試験期間中，異常な試験結果が出現したが，いずれも明白ではないか一過性のものであり，試験薬剤が原因であるとは明示できなかった。 表６は治療中に発生した副作用をまとめたものである。２９例で，被験者が幾つかの症状のため試験から脱落した。副作用の総数はｈＰＴＨ（１－３４）の用量が増加するのに合致して増加したものの，重篤な有害事象は認められなかった。 ［３０１頁右欄５行ないし３０３頁右欄２３行目］ 考察原発性副甲状腺機能亢進症では過剰量のＰＴＨが持続的に分泌され，著明な骨，特に皮質骨の欠損を特徴とするものの，組織形態計測の結果によると海綿骨は比較的，良く保存されている。ＰＴＨはおそらく骨芽細胞活性と骨形成も刺激し，骨に対して同化作用を及ぼすものと思われる。 動物試験で，ＰＴＨの同化作用が頻繁に確認されており，骨質の物理的な改善をすることが報告されている。このような同化作用は，Ｎ末端からアミノ酸をひとつ除去するだけで効果がほとんど消失することから，ＰＴＨのＮ末端部アミノ酸の全長に依存していると思われる。 海綿骨が増加することについては，一貫して報告されているが，皮質骨の応答は 不良である。間欠投与は，ＰＴＨの骨同化作用を生成に対してより効果的であると 思われる。これまで，骨粗鬆症の治療には，主にエストロゲン，カルシトニンとビスホスホネートのような骨吸収抑制剤が投与されており，骨吸収を刺激する骨形成促進剤は低回転型骨粗鬆症に有効であると思われている。ＢＭＤの増加を予想をはるかに上回る 主にエストロゲン，カルシトニンとビスホスホネートのような骨吸収抑制剤が投与されており，骨吸収を刺激する骨形成促進剤は低回転型骨粗鬆症に有効であると思われている。ＢＭＤの増加を予想をはるかに上回る程度に誘導する活性があるにも拘わらず，フッ化物に問題がない訳ではない。つまり，骨折発生率を減少させることができずに骨痛などの副作用を惹き 起こす。しかし，ＰＴＨは依然として骨形成促進剤の候補として有望視されている。 ＰＴＨを大量に投与すると，ヒトでもＢＭＤの増加がみられたが，ヒトで好ましい効果を奏する間歇投与法は未解決の課題である。Ｇらが，骨粗鬆症患者１２名を対象として多施設試験を実施したところ，ｈＰＴＨ（１－３４）を７日間投与し２１日間休薬するというサイクルを１６回繰り返す間欠投与によって，全身のＣａがや や増加したがさまざまな部位のＢＭＤでは有意な増加はみられなかったと報告している。連日投与は，持続点滴に比べると間欠的であり，好ましい影響がみられた。 Ｇらによると，ｈＰＴＨ（１－３４）約２５０単位を患者２１名に６から２４ヵ月間，連日投与したところ，重篤な副作用もみられず，血清アルカリホスファターゼが１５％増加し，著明な骨増加がみられた。Ｈらは，ホルモン補充療法を受けてい る閉経後の女性１７名を対象として，ｈＰＴＨ（１－３４）２５μｇを連日皮下注射投与する３年の無作為化対照試験を実施し，その結果をコントロールとしてホルモン補充療法単独を投与した女性１７名と比較した。脊椎のＢＭＤはＰＴＨ投与群で１３．０％増加したが，コントロール群では有意な増加はみられなかった。ＰＴＨは他の試験では，エストロゲンと共に投与して効果があった。 ビタミンＤ誘導体と併用してＰＴＨの効果を増強することも検討されている。実際に，４００－５００単位の 増加はみられなかった。ＰＴＨは他の試験では，エストロゲンと共に投与して効果があった。 ビタミンＤ誘導体と併用してＰＴＨの効果を増強することも検討されている。実際に，４００－５００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を０．２５μｇの１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３と一緒に投与すると，海綿骨で増加がみられた。カルシトニンとの併用投与も実施されている。Ｉらは，ｈＰＴＨ（１－３７）７２０－７５０単位を８週間連日投与し，同時にカルシトニンを２〜４，６〜８および８〜１０日目に 鼻腔内投与し，このサイクルを４回繰り返した。Ｊらは，８００単位のＰＴＨを連 日，２ヵ月の間隔を置いて１ヵ月間投与するサイクルを繰り返し，この投薬サイクルを２年間続けたところ，腰椎ＢＭＤが８〜１０％増加したことを認めている。 ｈＰＴＨ（１－３４）の単位体重当たりの生物学的活性は試験間でばらつきがあるようである。Ｈらの試験では，たとえば，ｈＰＴＨ（１－３４）４００単位（２５μｇ）が使用されている。試験に用いられている調製法が異なっているため，ｈ ＰＴＨ（１－３４）の投与量について本試験の結果を他の試験のものと比較することは容易ではないが，これまでの試験の多くに比べると，本試験で用いられた週１回の間欠投与の方が，ｈＰＴＨ（１－３４）の総投与量を明らかに少なく抑えられる。ｈＰＴＨ（１－３４）が中手骨（ほとんどが皮質骨からなる）の骨密度を減少させることなく，腰椎ＢＭＤ（主に海綿骨からなる）を，４８週という比較的短期 間で有意に用量依存性に増加させたことから，ｈＰＴＨ（１－３４）による骨粗鬆症治療はきわめて将来有望であると思われる。 表1 本試験の参加者における組み入れ 存性に増加させたことから，ｈＰＴＨ（１－３４）による骨粗鬆症治療はきわめて将来有望であると思われる。 主文 表1 本試験の参加者における組み入れ基準の詳細組み入れ基準 L群(50単位) M群(100単位) H群(200単位) 骨密度減少 骨萎縮 グレード1 グレード2 グレード3 不明 DXA DPX ≥0.831 <0.831 QDR ≥0.711 <0.711 不明 XR ≥0.701 <0.701 不明 椎体骨折数 ≥2 不明 大腿骨骨折数 ≥1 橈骨遠位端骨折数 ≥1 総スコア=<2 ≥5 スコア=<2 ≥5 表2 本試験における各評価項目別の症例数 群総症例数脱落症状評価腰椎BMD評価中手骨BMD評価(副作用による) L (50単位)　73 12 (3) M (100単位)　75(10) H (200単位)　72 24 (16) 合計　220 61 (29) 表3 各群の治療開始時の背景比較 L 群(50 単位)M 群(100 単位)H 群(200 単位)χ2 検定 年齢(歳)70.2±9.84 (73)70.1±9.64 (75)71.7±10.78 (72) NS体重(kg)47.7±7.49 (73)49.2±7.54 (75)45.8±8.21 (72)NS身長(cm)148.2±8.01 (73) 148.9±7.77 (75) 147.3±6.97 (72) NS閉経後年数19.0±8.52 (73)18.8±8.35 (75)20.6±9.43 (72)NS椎体骨折数1.86±2.65 (62)1.62±1.89 (61)1.82±2.65 (55)NS 18.8±8.35 (75)20.6±9.43 (72)NS椎体骨折数1.86±2.65 (62)1.62±1.89 (61)1.82±2.65 (55)NS腰椎BMD (g/cm2)DPX0.746±0.123 (13) 0.753±0.089 (10) 0.711±0.159 (11) NSQDR0.719±0.103 (19) 0.723±0.140 (17) 0.640±0.132 (19) NSXR0.637±0.115 (7) 0.680±0.130 (11) 0.556±0.064 (8) NS中手骨BMD (∑GS/D)1.875±0.350 (60) 1.917±0.404 (58) 1.850±0.446 (50) NS データは平均値±標準偏差、カッコ内は症例数 表4 自覚症状群 症例数中等度軽度不変悪化 U-検定 Fisher の 以上改善改善検定中等度以上L (50単位) 52　21 (40)　16 (31)　14 (27) 1 (2)M (100単位) 18 (30)　28 (47)　14 (23) 0 (0)　NSNSH (200 単位) 47　17 (36)　21 (45)　9 (19)　0 (0)カッコ内の数値はパーセント図1 治療週数と腰椎BMD の変化率（平均±標準偏差）。 □はL 群(50 単位)、●はM 群(100 36)　21 (45)　9 (19)　0 (0)カッコ内の数値はパーセント図1 治療週数と腰椎BMD の変化率（平均±標準偏差）。 □はL 群(50 単位)、●はM 群(100 単位)、○はH 群(200 単位)のデータ。 aL 群の値との比較でp<0.05 の有意差、bM 群の値との比較でp<0.05 の有意差、マンホイットニーのU 検定による*治療開始時との比較でp<0.05 の有意差の有意な増加、マンホイットニーのU 検定による 図2 治療週数と血清カルシウム(左)とリン(右)(平均±標準偏差)。 □はPTH50 単位(L 群)、●はPTH100 単位(M 群)、○はPTH200 単位(H 群)のデータ。 *治療開始時との比較でp<0.05 の有意差、マンホイットニーのU 検定による 図3 治療週数と血中25(OH)ビタミンD(左)と1,25(OH)2ビタミンD(右) (平均±標準偏差)。 シンボルの表記は図2 と同様。 図4 治療週数と血中骨型アルカリフォスファターゼ(平均±標準偏差)。 シンボルの表記は図2 と同様。 表5 被験者における治療期間中の臨床検査値異常L群(50単位)M群(100単位)H群(200単位)総症例数 臨床検査異常例数(%) (11%) (5%) (17%)異常データ数 赤血球数の低下 分節核球上昇 異常データ数 赤血球数の低下 分節核球上昇 リンパ球減少 好酸球減少 好塩基球減少 ヘマトクリット低下 ヘモグロビン低下 血小板数減少 GOT上昇 GPT上昇 A/G低下 BUN上昇 総コレステロール上昇 CPK上昇 Naの下降 Kの上昇 Kの下降 Clの上昇 Clの下降 血糖上昇 尿潜血 尿蛋白 尿ビリルビン 図5 治療週数とクレアチニン補正後の尿中ピリジノリン(a)、デオキシピリジノリン(b)、ヒドロキシプロリン(c)血中骨型アルカリフォスファターゼ(平均±標準偏差)。シンボルの表記は図2 と同様。 表6 被験者における治療期間中の副作用 L群(50単位) M群(100単位) H群(200単位) 総症例数 表6 被験者における治療期間中の副作用 L群(50単位) M群(100単位) H群(200単位) 総症例数 副作用発現例数a(%) 14 (3b) 14 (10b) 30 (16b)(19%) (19%)(42%) 重症度と件数 軽度中等度計 軽度中等度計 軽度中等度計 8 6 14 13 10 23 19 18 37 皮下出血 1 1 全身潮紅 1 1 顔面潮紅 1 1 湿疹 1 1 そう痒 1 1 腰痛 1 1 1 1 頭痛 1 1 2 3 3 2 2 4 めまい 1 1 1 1 2 1 1 悪心 3 1 4 5 2 7 9 6 15 嘔吐 1 1 2 2 4 腹痛 1 1 1 1 おくび 1 1 あくび 1 1 口渇 おくび あくび 口渇 食欲不振 熱感 発熱 脱力感 全身倦怠感 悪寒 眠気 臨床検査値異常を含む副作用による脱落症例数 （別紙３－１）甲１５の１文献の記載事項（抜粋） [８５頁３０行ないしか８６頁９行目] 新規椎体骨折予防効果 申請者は以下のように説明している。ＧＨＡＣ試験において、本剤併合群（本剤２０μｇ群及び本剤４０μｇ群の併合）ではプラセボ群に対して新規椎体骨折が生じた被験者の割合が有意に減少した（ｐ＜０.００１，Ｐｅａｒｓｏｎのχ２検定）。・・・以上より機構は、・・・本剤の新規椎体骨折の予防効果は期待できると考える。 （別紙３－２） 甲５７文献の記載事項（抜粋）（表及び図は末尾に一括して掲記した。） ・・本剤の新規椎体骨折の予防効果は期待できると考える。 （別紙３－２） 甲５７文献の記載事項（抜粋）（表及び図は末尾に一括して掲記した。） [５頁１ないし２２行目]ＧＨＡＣ試験（１２／９６から１２／９８）デザインＧＨＡＣ試験は，テリパラチド（ＰＴＨ）が閉経後女性の新規椎体骨折の発生率（主要エンドポイント）を減少することを示すためにデザインされた第Ⅲ相，多施 設，二重盲検，プラセボ対照，無作為化試験である。 本試験は以下の４段階から構成されるように計画された。 １．Ｃａ（～１０００ｍｇ／日）とビタミンＤ（４００～１２００ＩＵ／日）を２週から６か月まで投与２．ＣａとビタミンＤ投与に，プラセボを２週間注射 ３．ＣａとビタミンＤ投与に，無作為化された注射治療を３年間４．約２年間までの３段階目の任意の延長本試験は２３か月後に治験依頼者によって中止され，薬剤投与期間の中央値は約１９か月であった。いずれの患者も３段階目が完了しなかった。 本試験の組み入れ基準は以下を含むものであった： ・３０～８５歳の閉経後女性である・中等度の非外傷性椎体骨折を１つ以上または軽度の非外傷性椎体骨折を２つ以上有する・７つ以上の評価可能な骨折していない椎体を有するプロトコルにおける，主要および副次目的を以下に記載する。 主要目的 ・プラセボと比較してＰＴＨによる新規椎体骨折患者の割合の減少を示す。（このプロトコルは，ＰＴＨ群（２０μｇおよび４０μｇ）の組合せと各群について，別々にプラセボとの比較を示すことを意味する。） [１８頁１ないし３４行目] プロトコルに 合の減少を示す。（このプロトコルは，ＰＴＨ群（２０μｇおよび４０μｇ）の組合せと各群について，別々にプラセボとの比較を示すことを意味する。） [１８頁１ないし３４行目] プロトコルに定義されていない追加の効果測定以下のプロトコルに定義されていない３つの変数が治験依頼者によって分析された。 ・多発新規椎体骨折・中等度および重度新規椎体骨折 ・椎体骨折を防ぐための治療が必要な患者の数・背中の痛み・・・本件評価者は治験依頼者に増悪骨折についてデータを求めた。プロトコルは，既存の骨折がベースラインとエンドポイントで評価されると示しているが（これを説明 するプロトコルの抜粋は２０ページの上部を参照），分析されていない。新規および増悪骨折患者の割合が他の骨粗鬆症治療薬について分析されており，それがこの申請に利用可能であったため，本件の評価者はこのエンドポイントの結果を求め，ここに提示した。 [２１頁１３ないし２０行目]新規椎体骨折および増悪椎体骨折本試験では，新規および増悪椎体骨折はあらかじめ指定されたエンドポイントではなかったが，このセクションに記載されている他の変数と同様に，この変数についてもデータが収集された。この結果が他の骨粗鬆症薬で報告されてきたため，本 件評価者はこれを検討することに決めた。 治験依頼者は表１６に示す結果を提示した。増悪骨折のみについて，薬剤治療群は，有意に異なる。新規及び増悪骨折について，それぞれのＰＴＨの用量はプラセボ群とは有意に異なる（ｐ＜０.０１，ピアソンのカイ二乗検定）。 [１１頁表７] [２１頁表１６] れのＰＴＨの用量はプラセボ群とは有意に異なる（ｐ＜０.０１，ピアソンのカイ二乗検定）。 [１１頁表７] [２１頁表１６] （別紙３－３） 甲９８文献の記載事項（抜粋）（表及び図は末尾に一括して掲記した。 [４０３２頁左欄８ないし２６行目]プラセボ群（ｎ＝４４８）においては，１４名の患者が新規ＳＱ３骨折を経験し，８名の患者が増悪ＳＱ３骨折を経験した。なお，この中には１新規ＳＱ３骨折と１増悪骨折を経験した患者が含まれる。２０μｇ／日テリパラチド投与群（ｎ＝４４４）においては，新規ＳＱ骨折を経験した患者はおらず，３名の患者が増悪ＳＱ３ 骨折を経験した。４０μｇ／日テリパラチド投与群（ｎ＝４３４）においては，３名の患者が新規ＳＱ３骨折を経験し，４名の患者が増悪ＳＱ３骨折を経験した。全般に，新規又は増悪ＳＱ３椎体骨折は２０μｇ／日テリパラチド投与群では３名（０．７％），４０μｇ／日テリパラチド投与群では７名（１．６％）生じることと比較して，プラセボ群においては２１名（４．７％）も生じた（図３）。このよ うに，プラセボと比較して，毎日テリパラチドを２０μｇ又は４０μｇ処置すると，新規又は増悪ＳＱ３椎体骨折になるリスクが，各々８６％（Ｐ＜０．００１）及び６６％（Ｐ＜０．００１）と有意に減少した（図３）。 [４０３２頁図３] 骨折抑制試験における，無作為に割り付けられた２０μｇ／日テリパラチド投与群（ＴＰＴＤ２０），４０μｇ／日テリパラチド投与群（ＴＰＴＤ４０）もしくはプラセボ投与群（Ｐｌａｃｅｂｏ）の，新規もしくは増悪ＳＱ３骨折。ＲＲＲ＝骨折相対リス 付けられた２０μｇ／日テリパラチド投与群（ＴＰＴＤ２０），４０μｇ／日テリパラチド投与群（ＴＰＴＤ４０）もしくはプラセボ投与群（Ｐｌａｃｅｂｏ）の，新規もしくは増悪ＳＱ３骨折。ＲＲＲ＝骨折相対リスク減少 （別紙４） （別紙５）

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